Farmacocinética: Estudo e Caso Clínico

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AULA 3: FARMACOCINÉTICA
A farmacocinética é uma das divisões da farmacologia e ela compreende no estudo
do que o organismo faz o fármaco ou seja como o organismo processa
compreender o seu movimento (cinética) dentro
do corpo.
A farmacocinética é conhecida com a sigla ADME
referente aos processos de absorção, distribuição,
metabolização ou biotransformação e excreção.
CASO CLÍNICO: Mariana tem 20 anos e foi
diagnosticada com epilepsia "tônico-clônico
generalizada" e por isso utiliza cronicamente o
medicamento fenobarbital, só que a Mariana tava
apresentando uma reação adversa do
medicamento de sonolência e o médico optou por
trocar esse medicamento pela fenitoína um outro anticonvulsivante em doses
habituais de 300mg/dia.
Depois de duas semanas de troca desse esquema a paciente apresentou
convulsão. Após a dosagem dos níveis plasmáticos de fenitoína foi observado uma
concentração plasmática de 5 microgramas por ml.
Por que será que houve falha no tratamento farmacológico? qual possível causa
para essa falha? Será que há alguma correlação entre a falha e a concentração do
medicamento encontrada no sangue da paciente?
Para que o medicamento desempenhe seu efeito é necessário que ele consiga
atingir o local para ação deste medicamento, as substâncias receptoras a qual ele
vai se ligar para que esse efeito seja desencadeado, além de atingir esse local a
quantidade de medicamento que atinge esse local precisa ser suficiente para que
esse efeito seja desencadeado.
Então uma determinada dose do fármaco ela é administrada por uma determinada
via, por exemplo pela via oral que é uma das principais vias de administração
utilizadas e ela vai ser absorvida ou seja ela passa do local de administração até a
circulação sistêmica, por exemplo medicamento que é administrado por via oral
quando ele atinge o intestino ele será absorvido e passa para circulação local e daí
para circulação sistêmica, a partir da circulação sistêmica esse fármacos será
distribuído para os tecidos dos diversos locais do corpo incluindo aqueles locais
onde está a substância receptora qual fármaco vai se ligar para desempenhar o
efeito que se espera, além disso o fármaco também pode-se distribuir para outros
tecidos. Além de um fármaco para ser distribuído uma parcela desse fármaco
também é metabolizada e outra ainda já está sendo
excretada, ele é metabolizado e então excretado.
Esses processos esses são os quatro processos
farmacocinéticos de absorção, distribuição, metabolização e
excreção eles acontecem todos ao mesmo tempo, não é
necessário que um processo finalize para outro se iniciar na
verdade enquanto algumas moléculas de fármacos já foram
absorvidas elas já estão sendo distribuídas parte
metabolizado uma parte excretada e ainda uma parcela permanece para ser
absorvida.
Perceba que o fármaco ele precisa se movimentar entre diferentes compartimentos
e para que ele consiga se movimentar ele precisa atravessar e passar através das
barreiras biológicas sendo portanto a membrana plasmática a barreira principal a
qual fármaco precisa vencer para que ele consiga ter acesso a esses diferentes
compartimentos.
Por isso o fármaco precisa então passar através da membrana e isso é feito por
diferentes processos sejam eles passivos sem gasto de energia ou ativos com gasto
de energia, dentre os processos passivos se destaca o processo de difusão
simples nesse processo fármacos que são lipofílicos conseguem passar através da
bicamada lipídica e atinge outros compartimentos outros locais esse processo
acontece a favor de um gradiente de concentração.
Então acontece de um local onde o fármaco está mais concentrado em direção a
um local onde ele está menos concentrado.
No processo de difusão não há envolvimento de transportadores, não ocorre gasto
de energia esse processo não é saturável e ele tem baixa especificidade em relação
a aquelas substâncias que estão sendo transportadas. Já as moléculas que são
hidrossolúveis e de baixo peso molecular a possibilidade de transporte por exemplo
através de canais, já algumas proteínas de transporte poderão fazer também um
mecanismo de transporte por difusão facilitada, nesse caso essa proteína ela capta
o fármaco do local onde ele tá mais concentrado, ela muda de conformação e ela
leva o fármaco para um local onde ele está menos concentrado, por depender de
proteínas é um processo que é saturável e que também pode ser inibida por
compostos que vão competir por esse mesmo sistema de transporte. Já os
transportes ativos eles dependem da hidrólise do atp veja que nesse situação
diferente o transporte passivo pode ocorrer o movimento do fármaco contra um
gradiente de concentração ou seja do local onde o fármaco está menos concentrado
para o local onde ele está mais concentrado é um processo saturável e também
pode ser inibido por substâncias que são co-transportadas por essa mesma
proteína.
Além de sistema de transporte o outro possível é o transporte para celular que
ocorre entre os espaços intercelulares no entanto em alguns locais como por
exemplo no sistema nervoso central a presença de junções compactas entre as
células impossibilita esse tipo de transporte, dificulta ou impossibilita esse tipo de
transporte, e além desses também há a possibilidade de transporte por endocitose
ou por exocitose.
Processo de difusão simples
É uma das principais formas de transporte dos fármacos nos quatro processos
farmacocinéticos, nesse processo essa transferência vai ser rápida para fármacos
que são lipofílicos para aqueles que têm baixo peso molecular e aqueles que estão
na sua forma não ionizada e serão mais lentos para fármacos que não são lipofílicos
, aqueles que têm maior peso molecular e
que estão na sua forma ionizada.
A maioria dos fármacos comerciais que nós temos são ácidos fracos ou bases
fracas neste exemplo temos representado fármaco que é um ácido fraco que é
representado aqui por HA como poderia ser por exemplo aspirina, em meio aquoso
esse fármaco ácido fraco se dissocia do ano próton H+e formando uma espécie e
ionizada A-, veja que nós temos o fármaco na sua forma não ionizada e o fármaco
na sua forma ionizada sendo que o fármaco na forma não ionizada mais facilmente
consegue passar através da barreira lipídica e atingir outros compartimentos
quando comparada a sua forma e ionizada portanto um fármaco ele atravessa mais
facilmente as barreiras lipídicas se ele estiver na sua forma não ionizada, por que
essa é a forma mais permeável.
O que determina a concentração de forma ionizada e não ionizada de um fármaco ?
Ele é determinado pelo PKA (constante de dissociação) desse fármaco e pelo PH
do local onde esse fármaco está.
Processo farmacocinéticos
Absorção: compreende na transferência do fármaco desde o local onde ele foi
administrado até a corrente sanguínea, entendendo a corrente sanguínea como a
circulação local e a partir daí a transferência para circulação sistêmica.
A absorção pode ser influenciada por vários fatores incluindo o PH do local onde o
fármaco foi administrado, suponhamos que tenha sido administrar um fármaco um
ácido fraco através do trato gastrointestinal por exemplo por via oral, o fármaco
representado HÁ dentro do trato gastrointestinal e para que esse fármaco
desempenha sua ação, por exemplo, para que aspirina desempenha sua função,
para que é fenitoína desempenha sua função ela vai precisar ser absorvida e entrar
dentro do sangue, para que a partir daí ela seja distribuída. A forma não ionizada
como discutido anteriormente é permeável enquanto a forma ionizada do fármaco
não consegue com facilidade atravessar as barreiras lipídicas nessa situação um
ambiente ácido por exemplo do estômago onde a alta concentração de íons H + ao
favorecimento da manutenção do fármaco na sua forma não imunizada, portanto
mais facilmente absorvida. Fármacos que são ácidos fracos são melhor absorvidos
em PH ácido, por outro lado fármacos que são bases fracas em ambiente ácido eles
são protonados formando uma espécie catiônica que têm dificuldade de passar
através da bicamada lipídica, porisso fármacos que são bases fracas são melhor
absorvidos em ph básico será que isso aqui explica por que que a anestesia local
não pega em tecido inflamado.
Além da influência do PH no local de absorção outros fatores que influenciam a
absorção e incluem o
Fluxo de sangue no local de absorção sendo que qual o maior fluxo de sangue
maior absorção.
Área ou a superfície disponível para absorção e se explica por exemplo por que que
o intestino ele absorve muito mais os fármacos do que o estômago porque ele é
uma área especializada na absorção além de receber centenas de vezes maior do
que o estômago além desses a
Concentração do fármaco também influencia sendo que quão maior a concentração
maior também absorção o
Tamanho da partícula e o tipo de formulação Solubilidade do fármaco nos líquidos
orgânicos.
Velocidade de dissolução.
Somado a esses fatores que influenciam na absorção nós poderíamos incluir fatores
específicos de cada uma das vias de administração que também podem influenciar
por exemplo se estivermos falando da vida de ministração oral sabemos que a
presença de alimentos no estômago ou a presença de fármacos que podem
interferir na motilidade do trato gastrointestinal, podem também influenciar na
quantidade de fármaco que está sendo absorvida, se falarmos por exemplo da
administração por via retal sabe-se que a presença de fezes no intestino também
pode influenciar na absorção por exemplo de um medicamento a partir de um
supositório, então dependendo da via de administração específica que tivesse
sendo tratada outros fatores podem se somar.
Distribuição e após o fármaco ser absorvido então entrar na corrente sanguínea na
circulação sistêmica ou ele ser diretamente administrado no sangue, por exemplo
através da via intravenosa o fármaco será distribuído na corrente sanguínea e por
meio dela ele vai alcançar os
líquidos intersticiais células dos
tecidos do organismo.
No primeiro momento tem-se o
fármaco dentro dos vasos no sangue
e depois esse fármaco vai se
distribuindo para outros locais, no
primeiro momento o fármaco se distribui para aqueles locais onde há maior perfusão
sanguínea por exemplo o coração, pulmões, fígado, cérebro, rim e posteriormente
ele atinge outros locais com menor irrigação outros órgãos internos pele, tecido
adiposo.
A dose de um fármaco é administrado e absorvida atingindo o compartimento
central, no compartimento central parte do fármaco vai se manter livre e outra parte
vai ficar ligada proteína plasmática e que está localizado ali no compartimento
central, somente a fração livre do fármaco consegue atingir os locais para ação
esperada do medicamento somente a fração livre do fármaco ela consegue sair do
compartimento central e atingir outros tecidos, porque a ligação do fármaco
proteínas plasmáticas limite essa saída limita esse transporte limita a difusão uma
vez que a proteína plasmática é grande e situações normais ela não consegue se
deslocar, o fármaco ligado outra tem ele acaba ficando confinado nesse
compartimento central, essa fração livre do fármaco também é capaz de ser
transportado e consequentemente metabolizado ou filtrada através do processo de
filtração ou também depositada em reservatórios teciduais, a ligação do fármaco a
proteína plasmática limita então a sua concentração dos tecidos uma vez que
apenas essa fração livre está em equilíbrio nos dois lados da membrana limita
filtração glomerular, limita reduza o transporte e também o metabolismo a principal
proteína a qual os fármacos irão se ligar no compartimento central é albumina
que é uma importante proteína ligadora de fármacos ácidos como a fenitoína e o
ácido acetilsalicílico e a glicoproteína ácida ao ??? e também é possível carregar
fármacos básicos como a lidocaína e o propranolol, percebam então que no sangue
uma parte do fármaco estará ligada a proteína plasmática em uma fração dele
estará livre.
O que determina a quantidade de fármaco que vai estar livre e a quantidade de
fármaco que vai estar ligado? Então dos principais fatores determinantes para essa
porcentagem de ligação proteína plasmática é a própria afinidade do fármaco pela
proteína plasmática existem fármacos que têm baixa a ligação à proteína plasmática
como por exemplo paracetamol dipirona amoxicilina em que menos de 30% do
fármaco presente na circulação estará na sua forma ligada proteína plasmática
então se tivermos por exemplo 100 mg na circulação apenas 30% ou seja cerca de
30 mg estariam ligados a proteína plasmática e os outros 70% estariam livres na
sua forma livre, já outros fármacos apresentam alta ligação a proteínas plasmáticas
a exemplo do diclofenaco da varfarina,do diazepam a varfarina, por exemplo,
apresenta cerca de 98% ligado à proteína plasmática isso quer dizer que apenas
2% da quantidade total presente no sangue estará na sua forma livre , outros fatores
que influenciam na proporção de fármaco ligado pretendo plasmática é a
concentração do fármaco e a quantidade de proteína plasmática disponível sendo
que algumas condições fisiológicas ou patológicas podem influenciar na quantidade
de proteína disponível, lembrando que também além dessas necessitadas existem
algumas outras proteínas as quais os fármacos também podem se ligar, e uma outra
situação tão bem importante é que caso seja co-administrado fármacos que têm alta
ligação a proteína plasmática e isso pode também gerar competição pela ligação ao
sítios da proteína plasmática podendo de forma transitórias aumentar a fração livre
de ambos os fármacos, além da ligação do fármaco às proteínas plasmáticas eles
também podem se ligar à tecidos a proteínas ou aos fosfolipídios presentes nos
tecidos, isso simplesmente pode funcionar como um reservatório no qual fármaco
vai ficar durante um tempo naquele local e ele pode então retornar para circulação
sanguínea ou essa presença do fármaco no tecido pode gerar efeitos tóxicos,
exemplos importantes é a presença de fármacos lipossolúveis no tecido adiposo e
também é um exemplo de efeito Tóxico é por exemplo a utilização de gentamicina
que é um fármaco aminoglycoside que pode levar a lesão renal desempenhando um
efeito tóxico importante nos rins e também ototoxicidade podendo levar a prejuízos
da audição e também relacionadas à prejuízos do equilíbrio.
O fármaco ele apresenta e encontra algumas barreiras a sua é difusão pelo pelo
corpo seu transporte pelo corpo sendo que sem dúvida a principal barreira a
passagem de fármacos é a barreira hemato-encefálica sendo que essa barreira
limita entrada de fármacos no sistema nervoso central, quanto mais lipofílico é o
fármaco maior a chance de ele conseguir chegar até o sistema nervoso central
sendo que também algumas condições podem facilitar ou permitir as entrada, como
por exemplo é inflamação das meninges outra situação que também pode permitir
entrada do fármaco no sistema nervoso central seu transporte através de
carreadores específicos uma outra barreira extremamente importante a placenta ela
não limita totalmente entrada de fármacos para o feto sendo extremamente
relevante a avaliação criteriosa de fármacos administrados durante a gestação.
Metabolização ou biotransformação: esse processo envolve a transformação
química de um fármaco com seu metabólito dentro do organismo um exemplo é
bastante característico da transformação da aspirina em que ela vai sofrer hidrólise
formando ácido acético e ácido acetilsalicílico el ácido salicílico el ácido salicílico a
partir dessa hidroxila vai ser conjugado a uma molécula de ácido glicurônico essa
estrutura é muito mais popular do que a anterior aumentando as chances de ela ser
excretado. O principal órgão de metabolização sem sombra de e dúvidas é o fígado
mas outros tecidos em locais também tem certa habilidade de metabolizar os
fármacos como trato gastrointestinal, pulmões, pele, rins até o próprio sangue no
geral os fármacos ao serem metabolizados formam metabólitos inativos por
exemplo a varfarina anticoagulante que se tem interiormente ao ser metabolizado as
formas da varfarina hidroxilado que não tem maisa mesma atividade do que a
molécula original, já outras situações podem existir como por exemplo fármacos que
formam metabólitos que também tem atividade assim como uma molécula original
por exemplo diazepam ele forma metabólitos como oxazepam e o nordiazepam que
também são ativos como ele prolongando a vida de ação desse medicamento, outro
exemplo interessante a codeína que que parte dela é metabolizado formando a
morfina que tem uma potência maior do que até o próprio fármaco original em geral
um efeito analgésico, uma terceira situação são fármacos administrados na sua
forma inativa que precisam ser metabolizados para formar o metabólito que tem
atividade,nesse caso nós chamamos de pró fármaco que é administrado na forma
inativa por exemplo enalapril anti-hipertensivo ele precisa ser metabolizado por
mando enalaprilato que tem atividade anti-hipertensiva, um outro exemplo é o
tamoxifeno usado no tratamento do câncer de mama precisa formar o endoxifeno
que é o seu metabólito ativo, uma quarta situação também importante é de um
fármaco que ao ser metabolizado forma um metabólito tóxico, por exemplo altas
concentrações de paracetamol se situações específicas de interação
medicamentosa ou susceptibilidade do paciente levam à formação de uma via de
metabolização alternativa do paracetamol fazendo com que esse metabólito
formado leve uma lesão hepática gerando esse risco de hepatotoxicidade.
Tradicionalmente a metabolização dos fármacos ocorrem através de reações de
fase 1 e reações de fase 2 fazendo o quê o fármaco o que é de lipofílico forme um
metabólito mais hidrossolúvel e portanto mais facilmente excretado as reações de
fase 1 elas no geral incluem reações de oxidação ou redução ou hidrólise formando
então composto mais polar que o anterior,no geral é essa esse metabólito ele não
tem atividade mas isso pode ser diferente conforme os diversos tipos de fármacos.
Já as reações de fase 2 são reações de adição no qual uma molécula é adicionada
a essa anterior normalmente adição é de uma molécula com por exemplo o ácido
glicurônico ou sulfato são grupamentos é um pouco maiores que vão aumentar a
característica polar dessas substâncias aumentando então a chance de excreção.
Um fármaco ele também pode passar por exemplo direto para as reações de fase 2
não necessariamente temos que passar por algumas reações de fase 1 e a ainda
que eles falaram que eles não são metabolizados ou são poucos metabolizados e
são excretados praticamente da forma como eles são administrados as enzimas de
fase 1 são diferentes das enzimas de fase 2 logicamente que as reações podem ser
espontâneos ou não catalisadas mas a maioria das reações metabólicas da são são
reações catalisadas por enzimas sendo que se destaca e as reações de fase 1 as
enzimas do citocromo p450 que são a grande família de enzimas conhecidas como
CYP, essas enzimas se diferem em relação às suas sequências de dna e
consequentemente a sequência de aminoácidos que a forma o que as torna
também diferente em relação aos substratos que elas viram metabolizar ou irão
favorecer essa reação de transformação nesse cenário chama então atenção aqui
dezenas de cyp3 4 e a 5 citocromo cyp 2 de 6, cyp2, cyp 8 cyp 9 e respondem por
mais de 50% da metabolização dos fármacos que a gente conhece e usa na prática.
As enzimas de fase 2 então são enzimas diferentes das enzimas de fase 1 e elas
incluem por exemplo um UGT que é o DP glucoroniltransferase que justamente
transfere esse agrupamento esse ácido glicurônico para molécula aumentando
então as roupas da idade essas enzimas principalmente enzima citocromo p450
elas podem ser inibidas ou induzidas pela presença de outras substâncias incluindo
outros fármacos,
Processo de indução enzimática
Trata-se então de que algumas substâncias (incluem fármacos) são capazes de
aumentar a sua própria metabolização ou de outros fármacos um exemplo
importante do antimicrobiano rifampicina usado no tratamento da tuberculose que
conhecidamente ativa transcrição do gene de Cyp3a4 aumentando então a
quantidade dessa enzima do citocromo p450, a consequência disso é que fala os
que são metabolizados por essa enzima podem ser mais metabolizados uma vez
que vai ter mais enzima, um exemplo de fármaco é metabolizado por essa enzima
de medicamentos, são os anticoncepcionais hormonais formados de estrogênio e
progesterona e com isso por serem mais metabolizados diminui a sua concentração
no sangue, então isso pode levar por exemplo a falha na contracepção uma vez que
ao diminuir a concentração no sangue pode-se ter redução da concentração do local
de ação do medicamento e com isso falha do efeito terapêutico. E isso explica em
parte o por que houve falha também do tratamento da Mariana porque o
fenobarbital importante indutor enzimático e ele induz as enzimas que são
responsáveis pela metabolização da fenitoína, então como fenobarbital tava sendo
utilizado pela Mariana e a sua são tempo de vida no sangue é muito longo mesmo
que ela tenha interrompido o tratamento já algumas semanas é o fenobarbital
continuou ainda é uma parte dele ainda dentro do corpo e foi capaz de induzir as
enzimas e aumentar o conteúdo de enzimas responsáveis pela metabolização da
fenitoína isso fez com que a fenitoína reduzisse a sua concentração no sangue há
uma concentração tal que não foi possível obter o efeito terapêutico esperado. Além
da indução enzimática um outro processo muito importante e que pode gerar
importantes interações medicamentosas é inibição enzimática nele algumas
substâncias que se encontrem fármacos também são capazes de reduzir a
metabolização de outros fármacos exemplo a fluoxetina inibe cyp2 e c9 que é uma
enzima importante na metabolização de fármacos, incluindo a varfarina é
anticoagulante, então ao deixar de ser metabolizada aumenta a concentração dela
no sangue e com isso o risco de hemorragia.
Também o fluoxetina inibe Cyp2 e C6 que é um importante para metabolizar o
tamoxifeno então conheço diminui-se a formação do endoxifeno que é um
metabólito ativo do tamoxifeno e reduz também a possibilidade de ter um efeito
terapêutico esperado.
Excreção: Compreende a saída do fármaco do organismo e ele é o inverso da
absorção atenção que excreção e eliminação não são sinônimos uma vez que
eliminar um fármaco significa perdê-lo irreversivelmente do local de medida ou seja
do sangue e como é que se pode perder-se farmacologicamente t
pode perder a medida que ele sai do organismo mas também informa que pode ser
perdido ou ser metabolizado então o fármaco deixa de existir mas passa a existir o
seu metabólito então a eliminação além da excreção ela também cuida a
metabolização o principal sítio de excreção sem sombra de dúvida sem é o rim mas
outros locais podem ser importantes em situações específicas como por exemplo o
pulmão ele é importante para eliminação de gases incluindo aí os anestésicos
gerais e os outros locais são quantitativamente menos é importante por exemplo
fezes, excreção biliar, suor, saliva e o leite materno mas o leite materno a gente tem
a situação especial relacionado então a amamentação no qual mesmo em
concentrações baixas, muito pequenas esse medicamento que tá sendo excretado
pode impactar na criança que tá sendo amamentado uma vez que ela tem toda uma
condição específica ali que faz com que ela seja mais susceptível a ação daquele
medicamento então mais uma vez a amamentação a lactação é considerada uma
situação especial na farmacologia. Em relação ao rim, no córtex renal que contém
milhares de unidades como essa que que é um néfron, néfron é formado do
glomérulo túbulo proximal, alça de henle, túbulo contorcido, distal e o ducto coletor o
que é filtrado passe no glomérulo é vai para dentro do filtrado glomerular o filtrado
glomerular pode-se somar também substâncias que são excretados através de
secreção ativa e o que permanece dentro do filtrado vai para bexiga e vai ser
excretado na urina, o que tá dentro do filtrado glomerular pode ser absorvido e pode
voltar para dentro da circulação é o processo de filtração e o processode secreção
ativa ele envolve então a passagem do fármaco de dentro do sangue para dentro do
filtrado glomerular em relação ao processo de filtração conseguem ser filtrados
fármacos com pequeno peso molecular e que não estejam ligados a proteínas
plasmáticas uma vez que elas são grandes não conseguem passar através desta
membrana basal no geral gente não deve encontrar grande quantidade de albumina
por exemplo dentro da urina né então por isso que os fármacos não ligados que
conseguem ser filtrada que ele tem baixo peso molecular mas a maioria dos
fármacos eles são secretados da ativamente por transportadores, então fármacos
presentes no sangue lição então excretados e vão para dentro do filtrado glomerular
é um dentro do filtrado fármaco que ainda pode retornar por reabsorção sendo que
algumas características são importantes para que esse processo aconteça de
reabsorção, são características físico-químicas do fármaco mais uma vez
relacionada a lipossolubilidade se o fármaco que tiver na sua forma não isadora que
é mais permeável e também dependendo do PH da urina que vai permitir essa
reabsorção.
Temos por exemplo ácido fraco então aqui dentro da urina separado pela
membrana basal e aqui dentro do sangue perceba que o fármaco dentro do filtrado
glomerular ele vai ser então excretado ou ele pode ser que é absorvido é
reabsorvido apenas o que estiver na sua forma não é ionizada enquanto a forma
ionizada ela tem dificuldade de passar e ela então excretada então não tem em PH7
acerta equilíbrio entre as formas e ionizada não ionizada no entanto situações de
alcalinização da urina tão aumentando o ph da urina 300 ao favorecimento da
formação ionizada que é mais dificilmente consegue ser reabsorvido favorecendo
então a sua excreção veja que aumentando assim as sete para que ele seja
excretado. alcalinizar a urina uma estratégia interessante em caso de intoxicação
por salicilatos por acetilsalicílico por por favor vai aumentar sua taxa de inscrição por
outro lado se o ph da urina foi diminuído reduzido isso vai favorecer a formação da
espécie não imunizada que tem maior intensidade pode ser reabsorvido além do
rim, a excreção através das fezes e da bile e também podem ser importantes em
algumas situações. então no fígado principalmente ocorre as reações de fase 1 e 2
e aquele metabólico conjugado, então ele vai ser excretado pela bile para o
intestino, no intestino ele pode ir pelas fezes ou então é quando ele está presente
no intestino ele pode sofrer ação de enzimas que são produzidas por bactérias
residentes neste local e as enzimas quebra a ligação do fármaco com conjugado e
esse vai fazer com que o fármaco se torna disponível e possa ser reabsorvido e
volte para o fígado onde ele pode voltar para circulação sistêmica ou ele pode ainda
ser novamente metabolizado e voltar para o intestino isso se chama ciclo entero
hepático e isso pode ser importante para alguns fármacos como por exemplo para
o etinilestradiol.
Então nós vimos que a farmacocinética compreende no estudo do movimento do
fármaco no corpo então estuda o que o corpo faz com o fármaco ela é conhecida
pela sigla adme referente então absorção distribuição metabolização e excreção em
relação ao processo de absorção nascemos que fatores importantes são ph local
fluxo de sangue no local a área de superfície absortiva concentração do fármaco
tamanho solubilidade e a velocidade de dissolução do fármaco em relação à
distribuição para o parâmetro muito importante é a ligação do fármaco extensão de
ligação do fármaco a proteína plasmática mas isso não exclusivamente algum outro
fator importante relacionada a distribuição também se relaciona a transporte através
da membrana repor solubilidade do fármaco e ainda vimos que em relação a
metabolização ela acontece principalmente no fígado tradicionalmente em reações
de fase 1 e 2 e processos importantes de indução e inibição enzimática eles devem
ser considerados em relação a interações medicamentosas e vimos por fim que a
excreção que a saída do fármaco do corpo ele se dá principalmente através dos
rins.
FARMACOCINÉTICA CLÍNICA
A farmacocinética clínica correlaciona efeitos de um fármaco com as concentrações
encontradas desse fármaco dentro de um compartimento que é acessível para ser
medido normalmente o sangue, então as concentrações do fármaco no local de
ação normalmente se correlaciona com essas concentrações do fármaco na
circulação sistêmica.
Importância da farmacocinética clínica
vamos observar caso clínico da Mariana .
Faixa ou janela terapêutica é definida como
a variação das concentrações sanguíneas
de um fármaco entre a concentração efetiva
mínima para o efeito desejado e a
concentração efetiva mínima para o efeito
desejado a concentração efetiva mínima a
partir da qual as reações adversas com intensas. Temos nos eixos diferentes
concentrações do fármaco crescentes medida então do plasma no sangue do
paciente que a gente tem o tempo decorrido após administração de medicamento a
concentração do fármaco no sangue é crescente no primeiro momento, porque o
fármaco está sendo absorvido esse processo farmacocinético se sobrepõe os
demais nesse primeiro momento. É necessário uma concentração mínima para que
ocorra o início do efeito do medicamento para que ele possa ser observado a partir
dessa concentração no sangue esse efeito continua sendo observado esse essa
concentração cai, né para baixo da concentração de novo mínimo necessário
prefeito o efeito já não é mais observado. Então a janela ou faixa terapêutica ela
compreende as concentrações é dentro da concentração efetiva mínima desejada e
a concentração efetiva mínima para as reações de resistência a fármacos que
apresentam grande ou larga janela terapêutica, são fármacos cuja concentração
necessário pro efeito elas ficam muito distantes das concentrações para as reações
adversas intensos então se forma os mais seguros de serem utilizados na prática
clínica, por outro lado você já deve imaginar que falamos com janela terapêutica
estreita são fármacos que é necessário um monitoramento muito maior do paciente
que está utilizando uma vez que a concentração que precisa se obter do tratamento
ela fica muito próximo aquela concentração onde as reações adversas intensas,
existe uma chance maior de elas acontecerem. O objetivo de um tratamento então é
conseguir atingir e manter o fármaco dentro da janela terapêutica.
O caso da Mariana concentrações da janela terapêutica de fenitoína são entre 10 e
20 microgramas por ml acima dessa concentração de 20 microgramas por ml a
correlação, por exemplo em relação a fenitoína nistagmo e acima de 30 também
ataxia e abaixo de 10 baixo de 10 foi justamente o que aconteceu com ela onde foi
encontrado uma concentração de 5 microgramas por ml, que não é suficiente para o
efeito esperado do medicamento e por isso ocorreu a convulsão pela falha em
relação ao tratamento uma vez que a concentração não foi suficiente, não foi a
mínima para obtenção do efeito esperado.
Um outro conceito bem importante dentro da farmacocinética é o de
biodisponibilidade e nesse momento a gente entende que disponibilidade é não só
com a extensão com que o fármaco atinja circulação mas também a velocidade com
que ele consegue atingir a circulação sistêmica.
Perceba que ao aumento da concentração do fármaco no sangue a medida que o
tempo passa,porque nesse momento absorção se sobrepõe às demais etapas até
que o fármaco atinge uma concentração máxima chamada c-max obtido um tempo
chamado t-max a partir daqui essa concentração cai porque o fármaco está sendo
distribuída e posteriormente está sendo eliminado esses são três parâmetros
importantes da farmacocinética que são c-max relacionada a biodisponibilidade é de
tmax e área embaixo da curva área sob a curva obtida a partir dos valores obtidos
de concentração do fármaco no sangue do paciente ao longo do tempo a
biodisponibilidade ela vai ser diferente conforme a via de administração utilizada por
exemplo em relação a via intravenosa que se observa que as maiores
concentrações sãoobtidas próximas ao momento da administração uma vez que ele
é feio diretamente no compartimento central a biodisponibilidade de dois produtos
também pode ser comparada e ela é exigida por exemplo em testes para aprovação
de medicamento genérico do qual se compare a disponibilidade, biodisponibilidade
de medicamento original medicamento referência com candidato a medicamento
genérico.
Um grupo de pacientes recebem o
medicamento original e outro grupo de
pacientes recebem o medicamento
genérico, isso sobre as mesmas
condições experimentais e esses dados
são então plotados e comparados
estatisticamente, dois produtos então
dois fármacos, dois medicamentos são
considerados bioequivalentes quando as suas porcentagens e amplitude de
biodisponibilidade não são estatisticamente é diferentes essas diferenças elas
precisam estar dentro dos limites regulatórios e legais aceitáveis para esta
avaliação.
Um outro parâmetro também importante é o Volume de distribuição.
Volume de distribuição
VD reflete a extensão com
que o fármaco vai estar
distribuído no corpo lá nesse
primeiro desenho que a
gente tem um fármaco que tá
mais concentrado no sangue
que nos tecidos e nesse
outro momento aqui a gente
tem um fármaco mais concentrado nos tecidos do que no sangue, o volume de
distribuição é definido como o volume teórico ou aparente porque não é o volume
real de plasma ou de sangue necessário para diluir ou para conter o
homogeneamente todo fármaco presente no organismo o vd é calculado a partir da
dose administrada por um fármaco dividido pela concentração desse fármaco
medida no sangue, porque no sangue ? porque o sangue é mais fácil de ser
acessado do que os tecidos, então por isso que se faz a comparação o em relação
a concentração encontrada no sangue o volume de distribuição é dado em unidades
de litro ou litros por quilo então fármacos e tem alta concentração no sangue VD=
dose fármaco/[sangue] (fórmula volume de distribuição da dose do fármaco dividido
pela concentração desse fármaco no sangue), a concentração do fármaco no
sangue está no denominador logo se a concentração for alta ou vd vai ser baixo se
a concentração for baixa o vd vai ser alto, então fármacos com alta concentração no
sangue baixa o volume de distribuição reflete então que se forma que tá mais
concentrado no sangue do que nos tecidos extravasculares e o raciocínio contrário
para fármacos com alto volume de distribuição, por exemplo ácido acetilsalicílico
volume de distribuição é de 11L para uma pessoa de 70kg ou 02 L por quilo x 70
que vai dar um valor próximo a 11 L, veja que 11L está próximo do volume corporal
real isso significa que o fármaco está mais concentrado no sangue, por outro lado o
volume de distribuição da fluoxetina é de 2500L veja bem é um volume virtual é o
volume aparente o volume teórico milhares de vezes de sangue que a gente tem
mas ele reflete a quantidade de sangue seria necessário para diluir igualmente todo
fármaco que tá fora do tecido comparado aquele que está diluído no sangue. O
volume de distribuição ele é útil por exemplo para calcular dose de ataque de
medicamento ou também para calcular dose única quando os medicamentos são
assim de ministrados, ele varia conforme muitos fatores diferentes, mas o principal
fator relacionada à determinação do volume de distribuição é a extensão que o
fármaco tá ligado a proteína plasmática, outros fatores ocorrem a incluem
lipossolubilidade do fármaco transporte de carreadores e também a ligação dele aos
tecidos esses valores são padronizados para os medicamentos mas na vida real
eles variam com a idade, com sexo, peso, condições patológicas e fisiológicas como
por exemplo a própria gestação.
Outro parâmetro muito importante é que é a meia vida de um fármaco, meia vida é o
tempo necessário para que as concentrações plasmáticas desse fármaco sejam
reduzidas em 50%.
Se tivermos inicialmente a concentração de 32 mg por litro de um fármaco e o
tempo necessário em horas, para que a concentração caia pela metade ou seja de
32 para 16 é a meia vida por exemplo duas horas foram necessárias para a
concentração caísse de 32 para 16 essa meia vida de um fármaco, então após
passados mais 2:00 essa concentração de 16 ela vai cair pela metade de novo que
ela vai para 8 depois de mais duas horas essa concentração cai pela metade de
novo de oito para quatro, a gente percebe que esse decaimento ele é exponencial e
após 4 a 6 meias-vidas praticamente todo fármaco foi eliminado do corpo, a meia
vida varia muito conforme os fármacos que são usados clinicamente sendo que para
alguns a minha vida é curta por exemplo amoxicilina antimicrobiano, diazepam,
paracetamol analgésico e para outras a minha vida bem longa olha só sua fluoxetina
53 horas, fenobarbital 99 horas ou seja ele demora 4 dias para sua concentração cai
pela metade em 8 dias a sua concentração ainda ta 25% daquela concentração
inicial no momento da interrupção do tratamento, isso explica por que que a
paciente não teve convulsão durante a primeira semana de tratamento com
fenitoína porque ela ainda tinha fenobarbital circulante porque o fenobarbital como
ele tem uma meia vida muito longa e aí essa é uma das explicações né porque a
meia vida é tão utilizada em algumas situações se correlaciona duração do efeito do
fármaco com a meia vida, então como o fármaco tem minha vida muito longa né ele
ainda permaneceu dentro da circulação com a possibilidade de atuar nos locais de
ação no sítio para ação do medicamento, mas depois de certo tempo essa
concentração foi diminuindo é somado ao fato de que é indutora enzimática
concentração de fenitoína também tava muito baixo e foi então que insuficiente para
atingir a concentração mínima efetiva para o efeito desejado e levou permitir então
esse quadro de convulsão no paciente.
Uma outra aplicação importante do conhecimento da minha vida é que em alguns
casos ela também permite o cálculo do intervalo entre as doses de medicamento ou
pelo menos uma idéia sobre isso uma vez que por exemplo fármacos que tem meia
vida menor eles normalmente são administrados em intervalos menores de tempo
ou administrados mais vezes ao dia, por outro lado fármacos que tem uma meia
vida maior são administrados em intervalos maiores ou menos vezes ao dia e
quando a gente fala de administrar fármacos mais menos vezes ao dia a gente tá
falando de uma administração repetida do fármaco isso é diferente de administração
em dose única até agora a gente viu sobre administração do fármaco uma única
vez, a administração em dose única fármaco que foi administrado, atingiu uma
determinada concentração máxima o tempo máximo e essa concentração foi
diminuindo.
Bom imagina então um fármaco quando administrado uma única vez não foi capaz
de atingir a concentração mínima efetiva que vai precisar de ministrar uma segunda
vez, uma terceira vez,uma quarta vez né então vai se repetindo administração e de
se falar normalmente a administração sem intervalos entre administração e listam
prós temos ao valor da meia-vida do fármaco em algumas situações e se acontece
alguma imaginar que se forma que tem uma meia vida de 6 horas, então quando
tiver chegando aqui 6 horas a primeira minha vida que a concentração dele tá
caindo e tá na hora de administrar de novo e aí o paciente vai usar o medicamento é
com a situação vai aumentar aí consideração vai cair de novo até que chega um
momento que tá na hora de administrar pela terceira vez que é isso concentração
vai aumentar, então a gente tem mais ou menos isso aqui ó então a primeira vez
mira dose segunda, terceira, quarta, quinta, sexta e que que a gente percebe que a
partir da segunda terceira dose do fármaco é já atinge uma concentração dentro da
faixa terapêutica e nessa situação considerando esta dose administrada que é o
intervalo entre as dores então nós observamos também que a partir de certo
administração o fármaco ele vai atingir um estado de equilíbrio essas variações vão
acontecer de concentração mas em torno de uma concentração de equilíbrio é para
atingir o estado de equilíbrioo fármaco demora entre quatro a cinco meias vidas
desse fármaco isso considerando fixa a taxa de administração deste medicamento,
então para que ele atinge o
estado de equilíbrio demora
entre 4 e 5 meias vidas.
Nesse estado de equilíbrio a
taxa de administração do
medicamento é igual a taxa
de eliminação é essa
comparação interessante no
qual tem o homem colocando
pedras dentro de uma caixa
então é essa imagem ela faz então a comparação com uma pessoa é bom colocar
quem que é essa caixa é o corpo da pessoa que tem uma determinada
concentração de um medicamento então quando a pessoa toma esse medicamento
é ela tá recebendo para sendo administrada que as pedrinhas e por outro lado esse
corpo ele também tem habilidade de eliminar esse esse fármaco, através dos
processos aí de eliminação, então quem tiver manter essa concentração fixa dentro
da faixa terapêutica quando a taxa de administração estiver igual a taxa de
eliminação no equilíbrio a taxa de administração é igual a taxa de eliminação, e se o
paciente usou 3 vezes a dose que estava prescrita ou se ele ao invés usar de 6 em
6 horas ele tá usando de 4 horas em 4 horas ou tá usando de hora em hora e que
vai acontecer é um fármaco se acumula é poder gerar o risco de toxicidade se por
outro lado ele tá usando aparelho usar 6 em 6 ele tá usando só uma vez ao dia e
que acontece o fármaco ele pode não atingir a concentração mínima para aquela
necessário para o efeito e isso se for mantida essa taxa de eliminação se por outro
lado essa taxa de administração aqui tá se mantendo mas por alguma razão algum
prejuízo em relação eliminação esse fármaco também ele pode passar se acumular
e se por um lado essa taxa de eliminação aqui aumentada seja por exemplo por que
induziu enzima e aí é eles vão começar a trabalhar mais, essa concentração pode
ser diminuído então a taxa de eliminação estado de equilíbrio ela se correlaciona
com a depuração ou com clearance de um fármaco.
clearance é uma medida da eficácia do organismo para eliminar o fármaco da
circulação sanguínea. Conhecer a depuração de um fármaco ela é muito importante
porque ela vai ajudar o clínico definir qual que é a dose do fármaco a ser
administrada ou intervalo entre as doses um sentido de manter o fármaco na
concentração de equilíbrio dentro de uma faixa terapêutica evitando com isso risco
de sub dose com risco de toxicidade com concentrações acima daquela da faixa
terapêutica, o clearance ele é dado em unidade de volume deputados do fármaco
ao longo de uma unidade de tempo é normalmente nos referimos ao clearance total
que reflete o clearance renal hepático ou de outras vezes que podem ser
importantes para eliminação do fármaco, então quando a gente está falando de
eliminação do fármaco a gente pensa em dois processos que é o processo de
excreção e aí por isso o rim tem um papel fundamental e também no processo de
metabolização normalmente o valor do clearance vai ser constante dentro de uma
faixa de concentração de medicamentos usados na prática clínica nesse situações
normalmente onde as enzimas metabolizadoras e os transportadores não estão
saturados a taxa de eliminação do fármaco é uma função da sua concentração
sanguínea nesse caso a gente tá falando de fármacos que seguem a cinética de
primeira ordem o que é diferente para os fármacos que seguem a cinética de ordem
zero no qual os processos de eliminação podem ser faturáveis e nessa condição a
variação da concentração do fármaco não vai interferir na sua taxa de eliminação
ele vai ser sempre eliminado uma taxa fixa o que vai levar a um impacto diferente
em relação a concentração do fármaco que é encontrado na o que é mantida na
circulação em relação às variações que podem levar a alteração da depuração pero
corpal a superfície de área corporal o débito cardíaco é a taxa de extração fatores
genéticos, ligação à proteína plasmática e também alteração de função renal e de
função hepática, então qual que é alteração e significativamente possa interferir na
função renal na função hepática podem alterar na depuração de circulação é
importante também que seja visto pacientes em condições especiais que têm
alteração de função renal função hepática porque para alguns fármacos portão
eliminados por essas vias é necessário que haja um ajuste da dose do fármaco ou é
do intervalo entre as doses e aí tem que trabalhar possibilidade de mudar a dose ou
o intervalo entre as doses no sentido de permitir que a concentração do fármaco no
sangue seja tal que seja efetiva mas não leva a toxicidade então em alguns casos é
necessário fazer o ajuste da administração do medicamento conforme os clearance
desse paciente renal e hepático principalmente e um outro fator que interfere na
depuração e também a interação fármaco com fármaco nesse a interação
medicamentosa leva indução enzimática e diminuição da concentração de retorno
abaixo da concentração do fármaco no corpo abaixo da faixa terapêutica levou a
falha terapêutica por outro lado também é existem situações no qual pode ocorrer
inibição enzimática e isso leva acúmulo do fármaco podendo levar o risco de
toxicidade então tema interação medicamentosa ele é de fato muito importante
muito significativo é o objetivo que se tem ao fazer um tratamento com doses
repetidas é que o fármaco seja mantido então dentro de uma faixa terapêutica
porque se a dose de manutenção ela foi excessiva ou com maior frequência pode
haver uma acumulo o risco de toxicidade se por outro lado a dose de manutenção
ou a frequência insuficiente isso pode levar a concentração subterapêutica.
A farmacocinética clínica ela correlacione então a concentração do fármaco
encontrado no sangue concentração no local de ação e o efeito esperado para o
medicamento vimos que a janela terapêutica se correlaciona variação das
concentrações sanguíneas de um fármaco entre a concentração efetiva mínima é
aquela com aparecimento de reações adversas mais intensas menos que a
biodisponibilidade se relaciona com extensão e qual a velocidade com que o
fármaco atinja circulação o volume de distribuição é um parâmetro importante para
que a gente tem uma dimensão da distribuição do fármaco com corpo a meia vida é
um parâmetro muito útil e ela se relaciona então ela mina o tempo necessário para
que a concentração caia pela metade e a depuração ela é uma medida da eficácia
do organismo eliminar um fármaco da circulação sistêmica.