Processos farmacocineticos

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DEFINIÇÃO
Processos farmacocinéticos e suas principais características. Significado
deste ramo da Farmacologia, os principais fatores capazes de alterá-los e a
aplicação clínica. 
PROPÓSITO
Compreender os processos farmacocinéticos para gerar decisões acertadas
acerca da terapia e dos esquemas terapêuticos, evidenciando como o
organismo é capaz de reagir na presença dos fármacos em relação à
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absorção, distribuição, eliminação e ao metabolismo. 
OBJETIVOS
MÓDULO 1
Definir o conceito e os princípios de farmacocinética, o processo de
absorção de fármacos e suas vias de administração
MÓDULO 2
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Descrever os processos farmacocinéticos de distribuição e metabolismo e
seus fatores de interferência
MÓDULO 3
Reconhecer os processos farmacocinéticos de eliminação e a
farmacocinética clínica
INTRODUÇÃO
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Moléculas estranhas ao organismo precisam ultrapassar diferentes barreiras
para que tenham acesso à circulação e, posteriormente, aos tecidos.
Dependendo do local de introdução, os agentes externos (farmacológicos ou
não) precisam ultrapassar membranas celulares e, na maioria das vezes,
alcançar tecidos via vasos sanguíneos e circulação linfática. 
Portanto, seguida a administração, um agente farmacológico precisa ser
absorvido e distribuído para o tecido alvo, a fim de gerar seu efeito. Em
conjunto com os métodos citados, é preciso superar o constante trabalho do
fígado no processo de metabolismo e, em alguns casos, eliminação. 
Neste tema, veremos que os processos farmacocinéticos compreendem
absorção, distribuição, metabolismo e eliminação dos fármacos (ADME).
Para todos os processos, há um fator em comum: para que eles sejam
realizados, precisam da passagem do fármaco através das membranas
plasmáticas que compõem as células. 
Poucas são as situações em que o fármaco poderá ser administrado no
local previsto para sua ação, a exemplo de um anti-inflamatório tópico na
pele ou na mucosa inflamada. Com muito mais frequência, um agente será
administrado em um compartimento corporal (como o trato gastrointestinal)
e deverá se deslocar até o seu sítio de ação (por exemplo, o coração). Isso
exige a absorção do fármaco no trato gastrointestinal; depois, o sangue irá
distribuí-lo para o coração, passando pelo metabolismo hepático. Por fim,
será eliminado a uma taxa que possibilite uma concentração plasmática
eficaz, sem o risco elevado de efeitos adversos ou tóxicos. 
O estudo da farmacocinética, portanto, é importante para a identificação das
características que favorecem a passagem dos fármacos pelos diferentes
compartimentos e por suas barreiras, como também para entendimento do
quão afetado é o sistema fisiológico na presença dos fármacos.
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OS PROCESSOS
FARMACOCINÉTICOS
A farmacocinética é o estudo do percurso dos fármacos no organismo.
Nesse ramo da Farmacologia, os processos farmacocinéticos se preocupam
em descrever as características de cada processo e, dessa forma, definir os
fatores capazes de alterá-los. 
Como descrito na introdução, a passagem dos fármacos por diferentes
barreiras celulares é um processo importante para assegurar sua chegada
ao tecido-alvo. Para tanto, algumas características precisam ser
consideradas: permeação e grau de ionização.
Fonte: Shutterstock
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PERMEAÇÃO
A permeação dos fármacos pode ser realizada através de dois mecanismos:
MECANISMOS PASSIVOS
Sem necessidade de gasto de energia. 
Difusão simples, aquosa e lipídica. 
Configuração do transporte dos fármacos pelos compartimentos
aquosos (espaço intersticial, citosol, poros aquosos presentes na
parede dos vasos sanguíneos).
MECANISMOS ATIVOS
Necessidade de gasto de energia. 
Configuração do transporte dos fármacos pelas membranas
plasmáticas. 
Fator limitante mais significativo na permeação dos fármacos, uma vez
que são inúmeras as barreiras lipídicas que separam os
compartimentos corporais.
Nesse sentido, entende-se que, para cada fármaco, o coeficiente de
partição lipídeo/água é que definirá quão fácil será o deslocamento entre os
ambientes aquosos e lipídicos.
Ainda de forma passiva, os fármacos podem utilizar componentes
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facilitadores, quando sua estrutura química é grande demais para atravessar
membranas, como as proteínas transmembranares. Da mesma forma, o
transporte ativo de fármacos é possível, mas é realizado por transportadores
que atuam contra o gradiente de concentração e despendem energia para
alimentar esse processo. A endocitose também é possível.
Todos esses processos estão ilustrados na imagem a seguir. 
Fonte: Shutterstock
 Fármacos se movem através das barreiras das membranas e da célula
por diferentes vias. BRUNTON et al ., 2018.
Nesse contexto, pode-se dizer que alguns fatores definem a taxa e
penetração dos fármacos nos tecidos, sendo eles: o coeficiente de partição
(lipossolubilidade x hidrossolubilidade); tamanho da molécula e espessura
(da área de contato). Esses fatores são utilizados para previsão do fluxo
passivo de moléculas ao longo de um gradiente de concentração, a
conhecida Lei de difusão de Fick:
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GRAU DE IONIZAÇÃO
Principalmente importante para ácidos e bases fracas, a carga eletrostática
de uma molécula definirá a atração por dipolos de água e, dessa forma, sua
hidrossolubilidade. Como visto anteriormente, a lipossolubilidade é uma
característica que facilita a difusão dos fármacos pelas membranas, sendo,
portanto, a ionização do fármaco um fator que compromete essa difusão. De
maneira geral, o pH do meio onde os fármacos são disponibilizados definirá
quão ionizados eles estarão, favorecendo ou não sua difusão pelas
membranas.
BASES FRACAS
Compõem grande parte dos fármacos.
LEI DE DIFUSÃO DE FICK
Onde C1 é a concentração mais alta; C2, a concentração mais baixa;
a área é a área na qual está ocorrendo a difusão; o coeficiente de
permeabilidade é a medida de mobilidade das moléculas da droga; e
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espessura é a espessura da via de difusão.
ENDOCITOSE
Nesse caso, o fármaco é englobado por uma vesícula formada pela
membrana plasmática e, posteriormente, liberado no citosol da célula
que o englobou.
A forma não ionizada sempre será a mais lipossolúvel, e assim:
Em pH ácido (pH7): os fármacos básicos ficam mais lipossolúveis, pois a
maior parte suas moléculas estão na forma não ionizada.
Em urina ácida, drogas de caráter básico são mais bem eliminadas, e o
contrário também é verdadeiro. Se a droga, ainda que filtrada pelo rim,
estiver na sua forma não ionizada e, portanto, lipossolúvel, ao alcançar o
túbulo renal, poderá ser reabsorvida, e, assim, não será eliminada.
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Fonte:Shutterstock
 EXEMPLO
A utilidade desse conceito pode serexemplificada no processo de
eliminação renal dos fármacos. A eliminação de uma droga é um processo
que, por vezes, deve ser favorecido na clínica, em quadros de intoxicação.
A estratégia de alcalinizar a urina para favorecer a eliminação de um agente
de caráter ácido, por exemplo, justifica-se pelo fato de se aumentar, em
ambiente alcalino, a porção da droga ácida na sua forma ionizada,
impedindo sua reabsorção e, consequentemente, garantindo a permanência
no túbulo renal e sua eliminação na urina, como ilustrado a seguir:
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 Retenção de uma base fraca na urina quando a urina é mais ácida do
que o sangue.
concentração total da droga na urina é sete vezes maior que no sangue.
(KATZUNG, 2010).
ABSORÇÃO E VIAS DE
ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACOS 
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Fonte:Shutterstock
 Etapa biofarmacêutica necessária para disponibilizar o fármaco
administrado na forma sólida ao TGI, para que haja o processo de absorção.
É definida como o movimento do fármaco de seu sítio de administração para
a circulação sistêmica. Sabe-se que fármacos sólidos administrados pela via
oral, antes de sofrerem absorção, necessitam se libertar da formulação, que
deve se desintegrar nos fluidos luminais, liberando o fármaco. A absorção
dos fármacos pode ser quantificada pela biodisponibilidade, que é definida
como a fração da dose administrada que efetivamente alcança o sítio de
ação, ou a circulação sistêmica, que levará o fármaco até seu sítio.
A formulação é um dos fatores que afetam a absorção, como mencionado
acima. Fármacos sólidos precisam passar por uma etapa chamada de
biofarmacêutica, onde se tem a desintegração, desagregação e dissolução
do fármaco antes que ele esteja disponível para absorver. Tal etapa já não é
necessária para formulações líquidas, conforme esquema ao lado. 
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BIODISPONIBILIDADE
Para fármacos administrados pela via oral, tendo dessa forma o trato
gastrointestinal como local de administração, muitos fatores podem
interferir na absorção, afetando, assim, a biodisponibilidade.
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Dessa forma, parte do que é administrado pode não estar disponível para
absorção e ser eliminado nas fezes. Além disso, as propriedades físico-
químicas do fármaco (já discutidas acima), o metabolismo de ataque no
próprio intestino e a passagem pelo fígado podem reduzir significativamente
a porção do fármaco que alcançará a circulação sistêmica. 
O que é retirado do lúmen do TGI é inicialmente levado para a circulação
porta. Chegando ao fígado, onde o metabolismo e a excreção biliar ocorrem,
parte dos fármacos já pode ser eliminada. 
Portanto, se a capacidade metabólica e excretória do fígado e do intestino
para o fármaco forem altas, a biodisponibilidade é reduzida
substancialmente, é o que chamamos de efeito de primeira passagem.
Para tanto, a biodisponibilidade pode ser calculada na forma de um fator (F),
como a seguir:
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É importante ressaltar que a via intravenosa, diferente da via oral, não
submete o fármaco a todas essas interferências citadas, sendo, portanto,
uma via cujo fator de biodisponibilidade é = 1. Para as outras vias de
administração, mesmo parenterais, o fator de biodisponibilidade pode se
aproximar de 1, ou ficar bem abaixo disso. É preciso considerar as
características de cada via. 
VIA
PADRÃO
DE
ABSORÇÃO
UTILIDADE
ESPECIAL
LIMITAÇÕES E
PRECAUÇÕES
Intravenosa
A absorção
é evitada.
Valiosa para
uso em
emergências.
Aumenta o
risco de efeitos
adversos.
Subcutânea
Imediata, no
caso de
soluções
aquosas.
Adequada
para
algumas
suspensões
Inadequada
para grandes
volumes.
Intramuscular
Imediata, no
caso das
soluções
Adequada
para volumes
Contraindicada
durante o
tratamento
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aquosas. moderados. anticoagulante.
Ingestão oral
Variável.
Depende de
muitos
fatores.
Conveniente
e econômica.
Depende da
adesão do
paciente.
 Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem
horizontal
Fonte: Adaptado de BRUNTON et al ., 2018.
VIA
Intravenosa
F=1 por definição
VIA
Subcutânea
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VIA
Intramuscular
VIA
Ingestão oral
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PADRÃO DE ABSORÇÃO
A absorção é evitada. Os efeitos podem ser imediatos. Adequada para
grandes volumes e substâncias irritantes, ou misturas complexas,
desde que diluídas.
PADRÃO DE ABSORÇÃO
Imediata, no caso de soluções aquosas. Lenta e prolongada, no caso
das preparações de depósito.
PADRÃO DE ABSORÇÃO
Imediata, no caso das soluções aquosas. Lenta e prolongada, no caso
das preparações de depósito.
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PADRÃO DE ABSORÇÃO
Variável. Depende de muitos fatores.
UTILIDADE ESPECIAL
Valiosa para uso em emergências. Permite a titulação da dose.
Geralmente é necessária para proteínas de alto peso molecular e
fármacos peptídicos.
UTILIDADE ESPECIAL
Adequada para algumas suspensões pouco solúveis e para instilação
de implantes de liberação lenta.
UTILIDADE ESPECIAL
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Adequada para volumes moderados, veículos oleosos e algumas
substâncias irritantes. Adequada para a autoadministração (p. ex.,
insulina).
UTILIDADE ESPECIAL
Mais conveniente e econômica; geralmente é mais segura.
LIMITAÇÕES E PRECAUÇÕES
Aumenta o risco de efeitos adversos. Em geral, as soluções precisam
ser injetadas lentamente. Inadequada para soluções oleosas ou
substâncias pouco solúveis.
LIMITAÇÕES E PRECAUÇÕES
Inadequada para grandes volumes. As substâncias irritantes podem
causar dor ou necrose.
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LIMITAÇÕES E PRECAUÇÕES
Contraindicada durante o tratamento anticoagulante. Pode interferir
com a interpretação de alguns exames diagnósticos (creatinocinase).
LIMITAÇÕES E PRECAUÇÕES
Depende da adesão do paciente. A biodisponibilidade pode ser
errática.
Além da biodisponibilidade, outro conceito importante a ser tratado em
farmacocinética é a bioequivalência. Clique para conhecer o conceito.
BIOEQUIVALÊNCIA
Dois medicamentos são considerados equivalentes farmacêuticos se eles
tiverem os mesmos ingredientes ativos, na mesma concentração ou dose e
via de administração. Serão considerados bioequivalentes quando tiverem a
mesma biodisponibilidade, alcançando a mesma concentração plasmática
máxima no mesmo tempo.
Quando bioequivalentes, as duas formulações serão intercambiáveis. Tais
estudos são realizados observando-se as concentrações plasmáticas
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alcançadas a partir de amostras de sangue recolhidas dos indivíduos em
intervalos de tempo específicos. Os dados são apresentados graficamente,onde são apresentadas, no eixo vertical, as concentrações plasmáticas do
fármaco e, no eixo horizontal, os tempos relacionados à evidenciação
dessas concentrações (tempo em que a amostra foi coletada), sendo o
tempo zero o momento em que o fármaco foi administrado.
INTERCAMBIÁVEIS
Intercambiável define que algumas fórmulas podem substituir outras, é
a relação dos medicamentos genéricos com os medicamentos de
referência.
PARA ADMINISTRAÇÃO VIA ORAL
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O fármaco deve passar pelo estômago e/ou intestino, ser libertado da sua
forma de dosagem (formulação), dissolver-se totalmente ou parcialmente e
ser absorvido. As amostras de sangue revelam concentrações aumentadas
de fármaco até atingirem um pico máximo de concentração (Cmáx),
declinando após alcançar o pico, e, se não administradas novas doses, esse
declínio chega a zero.
PARA ADMINISTRAÇÃO INTRAVENOSA
O fármaco manifesta sua concentração plasmática máxima pouco tempo
depois de sua administração, e, a partir daí, as amostras que se seguem
revelam concentrações cada vez menores com o tempo.
No gráfico da concentração de fármaco versus tempo, a area under the
curve ((AUC – área sob a curva) ) (AUC) representa a quantidade total
de fármaco absorvido na circulação sistêmica, e, portanto, o fator de
biodisponibilidade (F) pode ser calculado pela razão entre a AUC da
formulação com o fármaco na qual se pretende identificar a
biodisponibilidade e a AUC para a forma intravenosa desse mesmo fármaco
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(que por definição é de 100%; F=1). 
VIA ORAL (VO)
É o método mais comum, mais seguro e mais conveniente. Apesar disso,
possuiu desvantagens. A absorção dos fármacos pode ser prejudicada por
suas características físico-químicas (baixa lipossolubilidade e
permeabilidade pelas membranas), êmese (por irritação da mucosa
gástrica), destruição do fármaco pelo pH ácido estomacal e interação com
alimentos (quimicamente ou fisicamente, onde a presença do alimento por si
só impede o contato do fármaco com a parede do TGI). Além disso, o
metabolismo hepático, dependendo da intensidade, pode reduzir
drasticamente a absorção do fármaco, como já visto anteriormente. 
A absorção no TGI é ainda direcionada pelos seguintes fatores: área de
superfície de contato, fluxo sanguíneo no sítio de absorção e concentração
do fármaco nesses sítios. A maior parte da absorção é por difusão passiva,
que é favorecida quando o fármaco é lipossolúvel e está em maior parte na
forma não ionizada. Apesar de entendermos que fármacos ácidos fracos
estarão menos ionizados no estômago, pelo fato de o intestino ser um
compartimento com extensa área de superfície de contato (~200m2_ por
conta das microvilosidades), a absorção de fármacos será maior no
intestino, mesmo que o fármaco esteja predominantemente ionizado nessa
região. Dessa forma, quanto mais rápido o fármaco chegar ao i ntestino,
melhor será a absorção, ou seja, quanto maior for o esvaziamento gástrico,
mais rápido o fármaco será absorvido (com raras exceções). Por vezes,
quando um fármaco gera irritação gástrica ou é extensamente degradado
nesse compartimento, estratégias como formas farmacêuticas com
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revestimento entérico são preconizadas.
VIA SUBLINGUAL (SL)
A absorção se dá pela mucosa oral e por vasos drenados para a veia cava
superior. O fármaco é protegido do metabolismo de primeira passagem e
alcança rapidamente tanto a circulação sistêmica como seu sítio de ação. A
exemplo, tem-se a nitroglicerina, um vasodilatador de urgência usado em
pacientes com angina de peito. 
VIA RETAL (VR)
Por essa via, há menor submissão dos fármacos ao metabolismo de
primeira passagem. A mucosa do reto é extensamente vascularizada,
permitindo absorção de fármacos administrados nesse compartimento.
Alguns fatores implicam em desvantagens; trata-se de uma via
desconfortável para o paciente, e alguns fármacos podem gerar irritação
local. Em geral, a absorção é boa, mas incerta. 
VIA SUBCUTÂNEA (SC)
Administração no tecido subcutâneo. É possível quando o fármaco não gera
irritação ou necrose no tecido. Normalmente, a absorção nesse local é
constante e gera um efeito sustentado do fármaco. A insulina, por exemplo,
possuiu diferentes preparações (usando complexos proteicos e variação de
pH), que permite sua liberação sustentada, o que é um benefício para a
insulinoterapia. 
VIA INTRAMUSCULAR (IM)
A absorção de fármacos por essa via dependerá da formulação e do fluxo
sanguíneo local. Formulações mais oleosas retardam a absorção dos
fármacos administrados por essa via, gerando um mecanismo de depósito
no músculo com liberação lenificada para a circulação sistêmica.
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Dependendo do local, e tendo ele melhor perfusão sanguínea, a absorção
também é melhorada. Em geral, é mais rápida a absorção quando a injeção
é feita no deltoide (ombro), quando comparado ao glúteo máximo.
VIA INTRAVENOSA (IV)
Como já descrito anteriormente, para essa via, a biodisponibilidade é
completa (F=1). É de grande valia quando há necessidade de efeito
imediato. Trata-se, portanto, de uma via que requer cuidados redobrados,
pois reações desfavoráveis podem acontecer. A dose a ser administrada
precisa estar rigorosamente acertada, pois não pode haver contaminação
microbiológica nem de partículas sólidas na preparação. Além disso,
fármacos em veículos oleosos e que tenham partículas que precipitem no
sangue não podem ser administrados, afinal, uma vez administrados, não
há recuo. 
VIA PULMONAR
Algumas drogas podem ser inaladas e absorvidas através do epitélio
pulmonar. O acesso à circulação é rápido e, dessa forma, a chegada ao sítio
de ação também, com a vantagem de evitar o metabolismo de primeira
passagem. Por essa via, pode-se administrar fármacos com intenção de
ação sistêmica e local. Quando se deseja uma ação no próprio
compartimento pulmonar, é preciso pensar em retê-lo nesse compartimento;
isso, em geral, é ajustado pela preparação que se utiliza ou por fármacos da
classe com menor lipossolubilidade, que tendem a permanecer no pulmão,
em vez de ir para a circulação sistêmica.
VIA TRANSDÉRMICA
A pele representa um órgão protetor bastante eficiente. Quando há a
pretensão de absorção pela via transdérmica, deve-se considerar fármacos
com lipossolubilidade capazes de atravessar as diferentes camadas
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celulares que formam os tecidos. A absorção pode ser aumentada quando o
fármaco é colocado em suspensão em veículos oleosos e sob fricção.
Patches tópicos são muito interessantes nessa via, a exemplo dos adesivos
de nicotina, para tratar abstinência de tabaco, e estrogênio, para terapia de
reposição.
NESTE VÍDEO, ABORDAREMOS AS DIFERENTES
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO E DIFERENTES
CURVAS DE ABSORÇÃO.
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VERIFICANDO O APRENDIZADO
1. OBSERVAMOS QUE, NA FARMACOCINÉTICA, ALGUMAS
CARACTERÍSTICAS DOS FÁRMACOS SÃO MUITO
IMPORTANTES PARA DEFINIR SUA PERMEABILIDADE
ATRAVÉS DAS BARREIRAS BIOLÓGICAS. NESSE
CONTEXTO, MARQUE A QUESTÃO VERDADEIRA:
A) As membranas plasmáticas permitem a passagem de fármacos
hidrossolúveis por difusão passiva simples, sem auxílio de nenhum
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componente facilitador. 
B) A definição do quão fácil será a movimentação do fármaco entre os
compartimentos biológicos dependerá do seu coeficiente de partição lipídeo/
água, pois, sendo lipossolúvel, terá melhor difusão por estruturas lipídicas,
e, sendo hidrossolúvel, por ambientes aquosos (espaço intersticial). 
C) A endocitose de fármacos é possível, entretanto exigirá energia para que
seja realizada. 
D) Quanto mais lipossolúvel, mais o fármaco se utilizará dos poros aquosos
presentes nas membranas e na parede vascular para se movimentar de um
ambiente biológico para outro. 
2. A BIODISPONIBILIDADE DE UM FÁRMACO É
INFLUENCIADA PELAS CARACTERÍSTICAS DO PRÓPRIO
FÁRMACO E PELA VIA DE ADMINISTRAÇÃO ESCOLHIDA.
ASSINALE A ALTERNATIVA CORRETA EM RELAÇÃO A
ESSE CONCEITO.
A) A via oral possuiu adversidades que comprometem a absorção dos
fármacos, como a interação com alimentos, reduzindo, dessa forma, a
biodisponibilidade. 
B) Não é possível atestar sobre a biodisponibilidade de fármacos
administrados pela via intravenosa, pois, após a administração, o fármaco
se dissolve na circulação, sendo impossível detectá-lo. 
C) A via transdérmica não gera absorção dos fármacos; sendo assim, eles
não serão biodisponíveis por essa via. 
D) Pela via pulmonar, espera-se que fármacos mais lipossolúveis
permaneçam no pulmão e fármacos mais hidrossolúveis atinjam a
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circulação sistêmica com mais facilidade. 
GABARITO
1. Observamos que, na farmacocinética, algumas características dos
fármacos são muito importantes para definir sua permeabilidade
através das barreiras biológicas. Nesse contexto, marque a questão
verdadeira:
A alternativa "B " está correta.
A lipossolubilidade permitirá a difusão dos fármacos por estruturas lipídicas
(membrana plasmática fosfolipídica), mas dificultará o acesso a ambientes
aquosos (citosol, espaço intersticial). A hidrossolubilidade complica,
portanto, a passagem de fármacos pelas membranas fosfolipídicas. Quanto
maior a lipossolubilidade, maior o coeficiente de partição, melhor a difusão
direta pelas membranas e menor a utilização de poros. Na alternativa C, o
erro está em dizer que a endocitose ocorrerá caso haja quebra de ATP. O
uso de ATP só é realizado em transporte ativo, que não é o caso da
endocitose. 
2. A biodisponibilidade de um fármaco é influenciada pelas
características do próprio fármaco e pela via de administração
escolhida. Assinale a alternativa correta em relação a esse conceito.
A alternativa "A " está correta.
Os alimentos podem interagir com os fármacos formando complexos
insolúveis e não absorvíveis, reduzindo suas biodisponibilidades. A via
intravenosa, ao contrário do que é descrito na alternativa B, é a de maior
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biodisponibilidade (100%). Pela via transdérmica, apenas fármacos muito
lipossolúveis sofrem absorção sistêmica, mas é um evento possível. A
alternativa C, portanto, está incorreta. Na alternativa D, o erro está em
considerar que a lipossolubilidade manterá os fármacos administrados pela
via pulmonar, aprisionados nesse órgão, quando sabemos que é o inverso. 
PROCESSO FARMACOCINÉTICO
DE DISTRIBUIÇÃO
Após a absorção ou a inserção do fármaco diretamente na circulação
sistêmica, é necessário que ele seja entregue ao tecido-alvo para que
exerça sua ação. O processo de saída do fármaco da circulação sistêmica
para os diferentes tecidos é denominado de distribuição. 
Dependendo de suas propriedades físico-químicas, o fármaco pode ser
distribuído para o espaço intersticial ou fluido intracelular. A chegada do
fármaco aos órgãos e tecidos é determinada por alguns fatores,
principalmente: fluxo sanguíneo e permeabilidade dos capilares que
irrigam o órgão/tecido. 
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Fonte:Shutterstock
Além do fluxo sanguíneo e da permeabilidade dos capilares que irrigam os
tecidos, outros eventos devem ser considerados no processo de distribuição
dos fármacos. Clique nos eventos que listamos a seguir.
FLUXO SANGUÍNEO 
Tecidos bem perfundidos de sangue recebem mais fármaco do que
tecidos menos perfundidos. Dessa forma, espera-se que fígado, rim e
cérebro recebam mais fármaco, pois o fluxo sanguíneo para esses
compartimentos é bastante pronunciado. Da mesma forma, é
esperado que a pele, o músculo e o tecido adiposo recebam menos
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fármaco, afinal o fluxo sanguíneo é menos pronunciado.
PERMEABILIDADE DOS CAPILARES
Outro fator que precisa ser considerado e a permeabilidade dos
capilares que irrigam tais compartimentos. No caso do cérebro, por
exemplo, tem-se a presença de capilares oclusivos, que compõem a
barreira hematoencefálica. Para alcançarem essa região, os fármacos
precisam permear esses capilares. Logo, apesar de ter um bom fluxo
sanguíneo, nem todos os fármacos são bem distribuídos para o
cérebro ou o sistema nervoso central como um todo; na realidade,
uma minoria o fará. 
LIGAÇÃO A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
Muitos fármacos circulam na corrente sanguínea ligados a proteínas
plasmáticas. Albumina é a principal carreadora de fármacos ácidos, e a α1-
glicoproteína ácida, a principal carreadora de fármacos básicos. Ocorre que
a fração do fármaco ligada a proteínas plasmáticas se torna, nesse
momento, uma fração, apesar de existente, farmacologicamente inativa,
enquanto a fração livre (não ligada) é a farmacologicamente ativa, capaz de
sair do vaso, alcançar o tecido alvo e gerar ação. 
A ligação é geralmente reversível, de forma que a retirada do fármaco da
circulação (por eliminação ou distribuição para o tecido) gere redução de
fármaco livre. Na mesma medida, o fármaco antes ligado se desliga da
proteína circulante, restaurando o equilíbrio entre as porções de fármacos
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ligados e desligados das proteínas.
Entende-se, portanto, que as frações livres e ligadas se mantêm constantes
em função desse equilíbrio dinâmico que é formado. A alta ligação às
proteínas circulantes infere em maior risco de efeitos adversos e tóxicos. 
A primeira consideração sobre esse evento é a redução da velocidade de
eliminação dos fármacos, uma vez que, ligados às proteínas circulantes, o
processo de filtração renal é impedido. Isso aumenta o tempo de
permanência do fármaco no organismo como veremos no esquema,
 Demonstração da ligação de fármacos às proteínas plasmáticas,
atentando para o fato de que fármacos mais ligados sofrem menor
depuração (clearance ), ou seja, eliminação renal, gerando concentração
total do fármaco maior na circulação sistêmica, apesar de mantidas as
porcentagens livres. Adaptado de Smith, Di e Kerns, 2010.
Além disso, é preciso considerar que muitos fatores podem alterar a ligação
do fármaco a essas proteínas: hipoalbuminemia; condições que resultem em
respostas de fase aguda (Câncer e infarto são exemplos dessa fase.) ;
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alterações nos níveis hormonais (Muitos hormônios são carreados pelas
proteínas circulantes.) . Qualquer fator que gere competição pela mesma
proteína na qual está ligado o fármaco pode, de forma repentina, aumentar
sua porção livre (Farmacologicamente ativa.) e, dessa forma, gerar um
aumento de efeito. Observe abaixo.
 Demonstração da competição entre dois fármacos pela mesma proteína
plasmática. Percebe-se que o fármacodeslocado da proteína (fármaco A)
passa a ter maior porção livre e, dessa forma, maior capacidade de ação no
tecido-alvo. Fonte: Adaptado de Portal da Educação.
LIGAÇÃO A TECIDOS
Alguns fármacos tendem a acumular-se em tecidos, adquirindo
concentrações até maiores do que as que atingem no sangue e no espaço
extracelular. A ligação nos tecidos normalmente ocorre por afinidade a
constituintes celulares, como proteínas, fosfolipídeos, e é um processo
reversível. 
Quando grande parte do fármaco se encontra ligado ao tecido, o mesmo
serve de reservatório, o que prolonga a ação do fármaco no organismo.
Além disso, o acúmulo no tecido pode gerar toxicidade local (a exemplo da
ototoxicidade produzida pelos aminoglicosídeos). Muitos fármacos
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lipossolúveis se acumulam no tecido adiposo. O percentual desse tecido em
alguns indivíduos, como em pessoas obesas, pode contribuir para acúmulo
de fármacos, aumentando o risco de gerar reservatório. 
Ainda nesse contexto, é importante ressaltar que alguns fármacos se ligam
a tecidos em um evento chamado de redistribuição. Muitas vezes, a redução
da concentração plasmática do fármaco é observada, mas não
necessariamente sua eliminação. Após o efeito primário, no tecido-alvo,
alguns fármacos podem se redistribuir para outros tecidos, o que, muitas
vezes, contribui para encerrar rapidamente seu efeito, a exemplo do
tiopental.
TAMANHO DOS FÁRMACOS
Outro fator que pode afetar a distribuição é o tamanho dos fármacos.
Fármacos demasiadamente grandes tendem a ficar retidos no espaço
intravascular pois não conseguem difundir pela parede dos vasos. 
Um exemplo claro desse evento é a heparina que fica contida ao espaço
intravascular por conta de seu alto peso molecular. 
No caso específico da heparina, que é um anticoagulante, isso não gera
prejuízos em sua ação, todavia, para os fármacos cujo receptor se encontra
nos diferentes tecidos é a presença do fármaco no espaço intersticial, que
garante o efeito farmacológico. 
O VOLUME APARENTE DE
DISTRIBUIÇÃO
Uma das medidas em farmacocinética utilizadas para mensurar, ainda que
de forma pouco realística, a distribuição do fármaco administrado após uma
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dose é o volume de distribuição (Vd). O volume aparente de distribuição,
Vd, é definido como o volume de líquido necessário para conter a
quantidade total da substância no corpo, na mesma concentração presente
no plasma. Dessa forma, o Vd pode ser medido a partir da seguinte
equação:
Observa-se que:
Fármacos muito ligados às proteínas plasmáticas ou de grande tamanho
possuem um Vd aparente menor (heparina Vd=0,05L/Kg);

Fármacos polares, que conseguem sair do espaço intravascular, mas
tendem a ficar no espaço extracelular, possuem um Vd mediano
(Vd=0,2L/Kg); 

Fármacos mais lipossolúveis, que conseguem se difundir pelas membranas
celulares, possuem Vd mais alto (morfina Vd=2L/Kg).
METABOLISMO/BIOTRANSFORMAÇÃO
DE FÁRMACOS
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O metabolismo dos fármacos é outro processo farmacocinético que contribui
para a retirada do fármaco da circulação sistêmica. Entretanto, ele faz isso
auxiliando na eliminação desses fármacos. 
Muitos agentes lipofílicos não passam rapidamente para o ambiente aquoso
da urina, diminuindo a gerência do rim sob sua eliminação. O metabolismo
dos fármacos contribui nesse sentido, pois os produtos formados
(metabólitos) são mais hidrossolúveis e, portanto, mais bem eliminados
pela via renal. Há casos ainda que tais metabólitos formados são inativos, o
que pode contribuir para o término da ação farmacológica. Em outros casos,
o metabólito gerado, apesar de mais polar e hidrossolúvel, possuiu atividade
biológica e até atividade tóxica.
Fonte: Shutterstock
A biotransformação dos fármacos é majoritariamente realizada pelo fígado e
ocorre por reações de fase 1 (oxidação, redução, hidrólise, e por ação das
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enzimas citocromo P450) e reações de fase 2 (conjugação). Como já
relatado anteriormente, o TGI pode metabolizar fármacos, além de outros
tecidos, como o pulmão, o rim e até mesmo as enzimas presentes no
sangue; por isso, são chamadas de vias secundárias. 
CLIQUE NOS ESQUEMAS E LEIA O TEXTO
 As duas fases do metabolismo de fármacos. Fonte: Adaptado de Rang
et al ., 2003. 
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 Ciclo da reação catalisada pela enzima da família CYP 450, onde DH é o
fármaco, e DOH, o produto (metabólito) oxidado. Fonte: Adaptado de Rang
et al ., 2003. 
ESQUEMA 1
As enzimas de fase 1 levam à introdução de grupos funcionais como –
OH, –COOH, –SH, –O– e NH2, o que aumenta a solubilidade em água
e altera a atividade biológica do fármaco, inclusive gerando inativação.
Em algumas situações, porém, a reação de fase 1 pode ser benéfica,
principalmente as reações de hidrólise, que podem favorecer a
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ativação de pró-fármacos. Pró-fármacos são compostos inativos que,
ao serem biotransformados, são convertidos em seus compostos
ativos. 
Essa estratégia pode favorecer a absorção de fármacos pouco
lipossolúveis, melhorando a disponibilidade do fármaco para o seu
sítio de ação. 
As reações de fase 2 são realizadas através da conjugação de
componentes biológicos que elevam significativamente a
hidrossolubilidade dos seus produtos. 
Alguns exemplos são os aminoácidos (glicina), derivados de
carboidratos (ácido glicurônico), sulfato, metil, acetil e glutationa. Esse
processo é limitado, pois depende da presença desses substratos,
necessitando de quantidades maiores de substratos para a fazer as
reações de fase 2. 
Um exemplo é quando um fármaco é administrado em sobredose,
pois, com isso, é possível que o processo fique saturado,
incapacitando o fígado de concluir a biotransformação do fármaco. 
ESQUEMA 2
As enzimas do citocromo P450 (enzimas da reação de fase 1) são
proteínas do heme, que formam uma grande família; cada uma é
designada pela abreviatura CYP, seguida de um conjunto de números
e letras. Já foram descritas mais de 74 famílias de genes CYP, das
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quais as três principais são CYP1, CYP2 e CYP3, e elas estão
envolvidas no metabolismo das substâncias no fígado. 
A formação de glicuronídio, por exemplo, envolve a constituição de um
composto de fosfato, a uridina difosfato, a partir do qual o ácido glicurônico é
transferido para um átomo rico em elétrons no substrato, formando uma
ligação amida, éster ou tiol. A UDP-glicuronil transferase catalisa essas
reações. 
Várias substâncias endógenas importantes, como a bilirrubina e os
corticosteroides suprarrenais, também são conjugadas pelo mesmo sistema,
conforme esquema ao lado.
Fonte:Shutterstock
Uma vez que algumas reações de fase 1 são realizadas por meio de
enzimas, alguns fatores podem interferir na capacidade delas. Em seres
humanos, já são descritas variações interindividuais nas enzimas P450. O
polimorfismo genético de algumas enzimas gera em determinados
indivíduos aumento ou redução da capacidade catalítica dessas enzimas,
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predispondo essesindivíduos a um risco maior de efeitos adversos ou
tóxicos. Uma variante do gene CYP2D6, por exemplo, resulta em
hidroxilação deficiente ou extensa da debrisoquina. 
Algumas consequências clínicas importantes relacionadas ao polimorfismo
genético da CYP estão disponíveis no quadro a seguir. É possível observar
os defeitos na biotransformação de fármacos devido a polimorfismo na
enzima CYP450, responsável pelo processo e por suas consequências
clínicas. 
Defeito Droga e Uso terapêutico
Consequências
clínicas*
Oxidação
Bufuralol (bloqueador dos
receptores β-
adrenérgicos)
Exacerbação do
bloqueio β, náusea
Oxidação
Debrisoquina (anti-
hipertensiva)
Hipotensão
ortostática
Oxidação Etanol
Rubor facial,
sintomas
cardiovasculares
N-
Acetilação
Hidralazina (anti-
hipertensiva)
Síndrome
semelhante ao lúpus
eritematoso
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N-
Acetilação
Isoniazida
(antituberculosa)
Neuropatia periférica
Oxidação Mefenitoína (antiepilético)
Toxicidade por
superdosagem
Oxidação Esparteína Sintomas oxitócicos
Hidrólise
de éster
Succinilcolina (bloqueador
neuromuscular)
Apneia prolongada
 Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem
horizontal
 Fonte: Adaptado de BRUNTON et al ., 2018
ALGUNS FATORES, INCLUSIVE OS AMBIENTAIS,
PODEM INDUZIR OU INIBIR AS ENZIMAS.
EXISTEM INIBIDORES E INDUTORES
ENZIMÁTICOS TANTO NA DIETA QUANTO NO
AMBIENTE. 
Alguns agentes farmacológicos atuam como inibidores, e fazem isso
competindo pelo sítio ativo da enzima, apesar de não serem substratos
(quinidina é um potente inibidor competitivo da CYP2D6). Outras inibem de
forma não competitiva (cetoconazol forma complexo estável com a forma
Fe3+ do ferro hêmico da CYP3A4). 
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INIBIDORES
A erva de São João e o suco de grapefruit e inibem o metabolismo de
alguns fármacos.

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INDUTORES
E a couve-de-bruxelas e o tabaco induzem as enzimas P450. 
FÁRMACOS INIBIDORES
Alguns agentes farmacológicos atuam como inibidores, e fazem isso
competindo pelo sítio ativo da enzima, apesar de não serem substratos
(quinidina é um potente inibidor competitivo da CYP2D6). 
Outras inibem de forma não competitiva (cetoconazol forma complexo
estável com a forma Fe 3+ do ferro hêmico da CYP3A4).
FÁRMACOS INDUTORES
No grupo dos indutores, temos as substâncias rifampicina, etanol e
carbamazepina, que aumentam a atividade das enzimas CYP450 e da
conjugação, quando administradas cronicamente. A indução enzimática
pode aumentar ou diminuir a toxicidade de substâncias. 
O paracetamol possui metabólitos (produto do metabolismo) de fase 1 que
geram toxicidade; portanto, a toxicidade aumenta após indução enzimática.
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Para os pró-fármacos, a indução enzimática por alimentos, os fatores
ambientais ou outros fármacos favorecem a biotransformação e, por
conseguinte, a produção da substância ativa. Alguns exemplos estão
organizados abaixo.
 Fármacos que produzem metabólitos ativos ou tóxicos após o processo
de biotransformação. Fonte: Adaptado de Rang et al ., 2003
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VÍDEO COM AVALIAÇÃO
Neste vídeo, abordaremos as duas fases da biotransformação:
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VERIFICANDO O APRENDIZADO
1. A DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS É UMA ETAPA QUE
DEFINE A ENTREGA DO FÁRMACO AO TECIDO. MARQUE
A OPÇÃO VERDADEIRA EM RELAÇÃO A ESSE PROCESSO
FARMACOCINÉTICO.
A) A ligação a proteínas plasmáticas favorece a saída do fármaco do vaso
sanguíneo, aumentando sua distribuição.
B) Alguns tecidos sofrem acúmulo dos fármacos, a exemplo do tecido
adiposo com fármacos hidrossolúveis.
C) A permeabilidade do capilar que irriga o tecido também define quanto do
fármaco será distribuído para ele, uma vez que, no caso da barreira
hematoencefálica, por exemplo, a oclusão promovida impede a entrega de
alguns fármacos para o SNC.
D) O fígado quase não recebe fármacos da circulação sistêmica, pois, além
de ter baixo fluxo sanguíneo, os vasos são pouco permeáveis.
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2. SABE-SE QUE A BIOTRANSFORMAÇÃO DOS
FÁRMACOS OCORRE, EM GRANDE PARTE, NO FÍGADO.
EM RELAÇÃO ÀS DIFERENTES REAÇÕES REALIZADAS,
ASSINALE A ALTERNATIVA CORRETA.
A) As reações de fase 1 são as de conjugação, substratos endógenos com
o ácido glicurônico se unem aos fármacos ou a seus metabólitos de fase 1.
B) As reações de fase 2 são as de oxidação, exigem a ação das enzimas da
citocromo P450 e são saturáveis.
C) As reações de fase 1 incluem as de oxidação, podem utilizar-se das
enzimas da citocromo P450 e são passíveis de indução e inibição.
D) As reações de fase 2 não são saturáveis, pois os substratos necessários
são sempre produzidos pela célula hepática em grandes quantidades.
GABARITO
1. A distribuição de fármacos é uma etapa que define a entrega do
fármaco ao tecido. Marque a opção verdadeira em relação a esse
processo farmacocinético.
A alternativa "C " está correta.
Alguns tecidos são irrigados por vasos que permitem maior permeabilidade
do conteúdo intravascular; outros, como no caso da barreira
hematoencefálica, são oclusivos, tornando difícil a passagem dos fármacos
e, portanto, sua chegada ao tecido. A ligação a proteínas plasmáticas
aprisiona o fármaco no vaso, diminuindo sua passagem para o tecido. O
tecido adiposo funciona como tecido de depósito para fármacos
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lipossolúveis, em razão da afinidade deles por esse ambiente. Ao contrário
do que é descrito na alternativa D, o fígado é bem perfundido de sangue e
possui capilares bastante permeáveis.
2. Sabe-se que a biotransformação dos fármacos ocorre, em grande
parte, no fígado. Em relação às diferentes reações realizadas, assinale
a alternativa correta.
A alternativa "C " está correta.
Nas reações de fase 1, as de oxidação incluem as catalisadas pelas
enzimas da família da citocromo P450. Alguns fatores, como alimentos,
fatores ambientais e fármacos, podem aumentar ou diminuir a capacidade
dessas enzimas. As reações de fase 2 são as de conjugação, que podem
utilizar substratos endógenos, como aminoácidos, ácido glicurônico e
glutationa. São, portanto, saturáveis, pois dependem da presença desses
substratos. 
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OS PROCESSOS
FARMACOCINÉTICOS DE
ELIMINAÇÃO
A saída dos fármacos do organismo pode ser realizada por diferentes vias.
Sabe-se que os processos de eliminação renal e hepático biliar são muito
importantes e que outras vias secundárias também são utilizadas. 
SUOR
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LÁGRIMAS
LEITE MATERNO
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VIA PULMONAR
VIA PULMONAR
É a principal para via de eliminação dos fármacos administrados
também por essa via. 
OBSERVAÇÕES IMPORTANTES
O fármaco pode ser eliminado na sua forma não alterada ouna forma
de metabólito.
Com exceção do pulmão, os órgãos excretórios eliminam melhor
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compostos polares do que altamente lipofílicos. 
Para que a eliminação seja eficiente, os que são lipossolúveis, em
geral, dependem de conversão a seus metabólitos mais
hidrossolúveis. 
A eliminação de fármacos no leite materno deve ser identificada, pois
isso é possível para alguns fármacos; dessa forma, o recém-nascido,
ao ser amamentado, fica vulnerável aos efeitos do fármaco. É
importante ressaltar que O pH do leite é mais ácido do que o pH do
plasma; assim, compostos básicos poderão concentrar-se nesse fluido
Em algumas situações, quando administrado pela via oral, boa parte
do fármaco sequer alcança a circulação, pois é eliminada nas fezes
antes de ser absorvida. 
O rim é o órgão mais comprometido com a eliminação dos fármacos,
porém apenas 30% deles são eliminados na sua forma não
modificada. O que quer dizer que o fígado precisa auxiliar o rim
metabolizando os fármacos, para que consigam ser eliminados. Além
disso, alguns alcançam o sistema porta e o fígado, que retorna o
fármaco para o TGI lançando-o diretamente no intestino ou pela bile,
eliminando-o. 
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Fonte:Shutterstock
Estando presente na circulação sistêmica e ao passar pelo glomérulo, o
fármaco, ou seu metabólito, pode ser filtrado. Isso dependerá da taxa de
filtração glomerular, de o fármaco estar na sua forma livre e ser menor que
20 mil dáltons para conseguir se difundir pelos capilares glomerulares.
Ainda que não tenha sido filtrado, é possível que o fármaco seja secretado
ativamente no túbulo renal por carreadores de ácidos ou de bases
existentes nessa região. 
O processo de secreção tubular representa grande parte da eliminação de
substâncias ligadas a proteínas plasmáticas. Ao alcançar o lúmen do túbulo,
existe a possibilidade de o fármaco permanecer e, assim, ser excretado na
urina ou retornar à circulação sistêmica pelo processo de reabsorção. 
As células tubulares são pouco permeáveis às formas ionizadas, e a
reabsorção passiva dessas substâncias depende do pH.
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NO TÚBULO RENAL
Nesse caso, portanto, a secreção dependerá da afinidade do fármaco
ou de seu metabólito através desses carreadores e quão disponível
eles estarão, já que podem saturar. 
PH
Quando o pH da urina está mais alcalino, ácidos fracos são ionizados
e excretados mais facilmente; em urina mais ácida, bases fracas serão
mais bem eliminadas. Isso ocorre porque formas ionizadas não são
reabsorvidas e permanecem no túbulo, sendo, por fim, eliminadas. Da
mesma forma, sendo lipossolúvel, o fármaco, ou o metabólito,
consegue sofrer reabsorção, retornando à circulação sistêmica e
sendo menos eliminado
Como observado, o pH da urina pode interferir na eliminação de fármacos.
Alimentos e/ou compostos que alterem o pH da urina podem favorecer ou
desfavorecer a eliminação de um fármaco pela via renal, pois, ao favorecer
sua forma ionizada, a permanência no túbulo é garantida, mas, ao favorecer
a forma não ionizada, há risco de reabsorção.
Alguns outros fatores devem ser considerados como interferentes na
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eliminação de fármacos:
 Escolha uma das Etapas a seguir.
FATOR 1
FATOR 2
FATOR 3
Idade (neonatos e idosos possuem menor taxa de filtração glomerular).
Quadros patológicos (insuficiência renal e hepática – este segundo pelo fato
de reduzir a capacidade do fígado de gerar os metabólitos hidrossolúveis,
que são mais bem eliminados).
Ligação a proteínas plasmáticas (quanto maior a ligação, menor será a
filtração no glomérulo). 
Para fármacos que dependem da secreção tubular, devemos considerar as
interações medicamentosas possíveis quanto à competição pelos
carreadores tubulares. Quando dois fármacos competem pelo mesmo
carreador, isso implica em menor secreção de um deles – a administração
de probenecida acompanhada de penicilina é um exemplo positivo dessa
interação (a probenecida reduz a eliminação da penicilina, fazendo-a
permanecer mais tempo em circulação). Entretanto, para outras interações,
há o risco de efeitos tóxicos.
De forma geral, pode-se pensar que a redução da concentração plasmática
do fármaco se deve à sua distribuição, redistribuição e eliminação. 
Em farmacocinética, a eliminação dos fármacos é descrita como depuração
ou clearance (CL). 
No nível mais simples, a depuração de um fármaco é um evento que prevê
sua taxa de eliminação em relação à sua concentração (C). Por sua vez, um
fármaco se retira do espaço intravascular, seja por distribui-se ao tecido,
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seja por eliminação, a concentração plasmática decresce. Observe
atentamente as etapas nas imagens a seguir, que ilustram modelos de
distribuição e eliminação dos fármacos.
 Clique nas figuras abaixo para ver as informações.
FIGURA A
Podemos comparar a injeção intravenosa de um fármaco com a adição dele
dentro de uma proveta. Quando não movimento de fármaco para fora da
proveta, o gráfico mostra apenas aumento na concentração até um máximo
e depois um platô.
FIGURA B
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Neste caso, existe uma via de eliminação (representada pela torneira) e por
isso o gráfico apresenta um declínio após atingir a concentração máxima. A
inclinação da curva diminui porque a redução do material na proveta faz
com que a eliminação também diminua, exponencialmente.
FIGURA C
O fármaco é colocado em um compartimento (sangue) e se distribui para um
segundo compartimento (volume extravascular). Neste caso, o gráfico
mostra um aumento íngreme (referente ao momento em que o fármaco é
adicionado), depois há um decaimento exponencial até um novo platô
(quando a quantidade de fármaco fica em quantidades equilibradas nos dois
compartimentos).
FIGURA D
Esta figura ilustra a representação mais condizente com o mecanismo de
eliminação e equilíbrio extravascular. No gráfico, perceba que há uma fase
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precoce de distribuição e posteriormente uma fase de eliminação mais lenta.
Ao administrar por via intravenosa uma quantidade específica do fármaco, o
mesmo se dispersa pela circulação sistêmica e para os compartimentos
extravaculares. A eliminação e a distribuição definem a redução progressiva
da quantidade do fármaco na circulação sistêmica.
A depuração é um evento que soma a eliminação do fármaco por todas as
vias. A eliminação do fármaco, como assinalado anteriormente, envolve
processos realizados no rim, no fígado, nos pulmões, no suor, no leite
materno, entre outros. 
A depuração total é o somatório da depuração em todas essas vias e
expressa o volume de fluido biológico, como o sangue ou plasma, do qual o
fármaco se livra por unidade de tempo. 
Fonte: Conhecimento Científico
É expressa em volume por tempo sobre por peso (ex: mL/min por Kg),
onde CL é depuração ou taxa de eliminação.
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Para a maioria dos fármacos, a depuração é constante na faixa de
concentração plasmática aferida em situações clínicas. Assim, a velocidade
de eliminação é proporcionalà concentração, logo: Taxa de eliminação =
CL X C
OBSERVAÇÕES IMPORTANTES
Esse tipo de eliminação é denominado eliminação de primeira
ordem e pode ser calculada pela razão entre a dose e a ASC
(CL=DOSE/ASC). Para poucos fármacos, ou quando a dose é
excessiva para os que realizam a eliminação de primeira ordem, a
eliminação é ou torna-se saturada, denominando-se eliminação
passível de saturação. Caso o fluxo sanguíneo não limite a eliminação,
a relação entre a velocidade de eliminação e a concentração será: 
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A equação é semelhante a de Michaelis-Menten, que expressa cinética
enzimática, onde Vmáx é a capacidade máxima de eliminação do
fármaco, e Km é a concentração do fármaco em que a velocidade é
50% da máxima. Substâncias como o etanol e a aspirina obedecem a
esse perfil de eliminação. Ao saturar a capacidade de eliminação, a
concentração continua crescendo com o aumento da administração da
droga. Não se pode utilizar a ASC no cálculo da depuração nesse
perfil. 
Outro parâmetro farmacocinético importante a ser considerado na
eliminação dos fármacos é o tempo de meia-vida (t1/2), que se refere
ao tempo necessário para se reduzir à metade a quantidade do
fármaco no organismo. É definido através da seguinte equação:
Existem dois principais modelos para definir a distribuição e o decaimento
da quantidade do fármaco na circulação. O modelo de um compartimento é
mais simples e estabelece que o fármaco se distribui igualmente para os
compartimentos corporais, como se todos fossem um só, comparado a um
compartimento central. 
Sendo assim, a verdadeira meia-vida terminal será maior do que a calculada
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pela equação, ou outros parâmetros podem se mostrar diferentes. Um
exemplo de como considerar o modelo certo faz diferença, como mostramos
a seguir.
COMPARTIMENTO CENTRAL
Este exemplo foi apresentado anteriormente. Observe a figura:
Na maioria dos casos, porém, o modelo de multicompartimento
descreve melhor a farmacocinética do fármaco, como se, por exemplo,
órgãos como o coração, fígado e pulmão, que são menores e bem
perfundidos, representassem o compartimento central, e tecidos com
perfusão mais lenta, como pele, gordura e osso, se comportassem
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como outro compartimento. Veja a figura:
CURVA DE CP X TEMPO SEGUIDA DE UMA
ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACO IV (500MG) PARA UM
PACIENTE DE 70KG.
Neste painel a concentração foi medida após e em intervalos de 2 horas
após a administração. Ao extrapolar a curva para concentração plasmática
no tempo zero (Cp0), o gráfico sugere que o fármaco é eliminado a partir de
um compartimento com um t1/2 de 4 horas. O volume de distribuição (V),
calculado a partir da Cp0 medida, foi de 31,3 L, e o clearance , de 90
mL/min. 
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CURVA DE CP X TEMPO SEGUIDA DE UMA
ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACO IV (500MG) PARA UM
PACIENTE DE 70KG.
Neste painel a amostragem antes de 2 horas indicou uma cinética
multiexponencial. O t1/2 não modificou (4 h), entretanto o clearance foi de
84 mL/min, e Vd, de 26,8 L. Houve um erro de 10% na estimativa do
clearance quando as duas horas iniciais foram ignoradas. 
FARMACOCINÉTICA CLÍNICA
EFEITO DE ESQUEMA DE DOSES
REPETIDAS
A administração de doses repetidas de um fármaco é um evento mais
comum do que a administração de uma única dose. A infusão contínua é um
esquema de doses repetidas mais extremo. 
Entende-se que a concentração plasmática aumenta até atingir uma
concentração em estado de equilíbrio dinâmico, onde a velocidade de
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administração torna-se igual à velocidade de eliminação. 
Fonte:Shutterstock
Fonte:Shutterstock
 Perfil de variação da concentração plasmática esperada para um
esquema de infusão contínua (A), injeções repetidas mais frequentes (B),
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injeções repetidas menos frequentes (C). Fonte: Adaptado de RANG et al .,
2003
A velocidade de eliminação, como já descrito acima, é igual ao CL
(clearance ) x C (concentração – nesse caso, a concentração no estado de
equilíbrio dinâmico), logo:
Um esquema de injeções repetidas possuiu um padrão mais oscilante, mas
o princípio é o mesmo. De forma geral, quanto menores e mais frequentes
as doses, mais próximo o perfil se parecerá com o da infusão contínua, e as
oscilações serão menores, conforme o gráfico ao lado.
O equilíbrio dinâmico é alcançado após quatro ou cinco tempos de meia-
vida.
 SAIBA MAIS
O alcance da concentração plasmática de equilíbrio é possível quando o
fármaco apresenta uma cinética de eliminação de primeira ordem, o que
gera uma taxa de eliminação proporcional à taxa de absorção, possibilitando
o alcance desse equilíbrio. 
Para fármacos com cinética de eliminação de ordem zero ou cinética de
saturação, quando a taxa de eliminação não é proporcional ao aumento da
concentração plasmática, o perfil de curva observado é diferente. 
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Fonte: Adaptado de Rang et al., 2003.
NA CINÉTICA LINEAR, A CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA
NO ESTADO DE EQUILÍBRIO DINÂMICO É DIRETAMENTE
PROPORCIONAL À DOSE.
Comparação do perfil da curva de fármacos administradas via oral a cada
12 horas com cinética de primeira ordem (linear), onde o equilíbrio dinâmico
é alcançado.
Fonte: Adaptado de Rang et al., 2003.
NA CINÉTICA DE SATURAÇÃO, UM PEQUENO
INCREMENTO NA DOSE RESULTA EM UM EFEITO
DESPROPORCIONAL SOBRE A CONCENTRAÇÃO
PLASMÁTICA. 
Comparação do perfil da curva de fármacos administradas via oral a cada
12 horas na cinética de saturação, onde o equilíbrio dinâmico é imprevisível.
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SOBRE DOSAGENS REPETIDAS
Para um esquema de doses repetidas, tem-se, portanto, que os fármacos
devem ser administrados de modo a manter uma concentração plasmática
de equilíbrio, que gere o efeito esperado e seja segura. Cada dose deve ser
suficiente para repor o fármaco eliminado na dose anterior. A dose a ser
administrada a cada tomada, para manter essa concentração-alvo, é
chamada de dose de manutenção. Uma vez que, no estado de equilíbrio, a
taxa de “entrada” (administração) iguala-se à taxa de “saída” (eliminação) do
fármaco no organismo, substituindo-se a concentração (C) pela
concentração-alvo (C alvo) (que se espera ter) na equação da taxa de
eliminação, temos que:
Para vias de administração, onde a biodisponibilidade não é 100%, ou seja,
Fda seguinte forma:
VÍDEO COM AVALIAÇÃO
Neste vídeo, apresentamos um estudo de caso para abordar um esquema
de doses repetidas.
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VERIFICANDO O APRENDIZADO
1. A ELIMINAÇÃO DE FÁRMACOS PODE SER REALIZADA
POR VIAS PRINCIPAIS (RIM, FÍGADO, PULMÃO – PARA
FÁRMACOS ADMINISTRADOS POR ESSA VIA) OU POR
VIAS SECUNDÁRIAS (LEITE MATERNO, SUOR,
LÁGRIMAS). NA DEPURAÇÃO RENAL, TRÊS PROCESSOS
ESTÃO ENVOLVIDOS. A RESPEITO DESTES, PODE-SE
DIZER QUE:
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A) A filtração glomerular é possível para fármacos de grande tamanho que
não conseguem ser secretados pelos carreadores tubulares.
B) A secreção ativa no túbulo renal é determinada pela lipossolubilidade do
fármaco, não importando seu caráter ácido ou básico.
C) Sendo lipossolúvel, é garantida a eliminação do fármaco pela via renal,
pois a probabilidade de reabsorção tubular é quase nula.
D) A filtração glomerular e a secreção tubular garantem a inserção do
fármaco no túbulo renal, mas é possível que ele não seja eliminado caso
ocorra a reabsorção.
2. PARA SE OBTER UMA CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA
DE TEOFILINA DE 10MG/L PARA TRATAMENTO DE ASMA
BRÔNQUICA – CONSIDERANDO CL 2,8L/H/70KG, UM
PACIENTE NORMAL SOB OS DEMAIS ASPECTOS –, DE
QUANTO DEVE SER A TAXA DE INFUSÃO DESSE
FÁRMACO? (HOLFORD ET AL ., 1993).
A) 50mg/h/70Kg.
B) 28mg/h/70Kg.
C) 15mg/h/70Kg.
D) 10mg/h/70Kg.
GABARITO
1. A eliminação de fármacos pode ser realizada por vias principais (rim,
fígado, pulmão – para fármacos administrados por essa via) ou por
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vias secundárias (leite materno, suor, lágrimas). Na depuração renal,
três processos estão envolvidos. A respeito destes, pode-se dizer que:
A alternativa "D " está correta.
Os três processos (filtração, secreção e reabsorção) definem a depuração
renal de fármacos. Apesar de filtrados e secretados, caso tenham
lipossolubilidade e estejam na forma não ionizada, os fármacos ou
metabólitos podem ser reabsorvidos e retornar à circulação sistêmica.
Fármacos de grande tamanho não são filtrados no glomérulo; a secreção
ativa no túbulo é independente da lipo ou hidrossolubilidade, depende do
caráter ácido ou básico do fármaco, pois é preciso afinidade dos
carreadores presentes no túbulo renal.
2. Para se obter uma concentração plasmática de teofilina de 10mg/L
para tratamento de asma brônquica – considerando CL 2,8L/h/70Kg,
um paciente normal sob os demais aspectos –, de quanto deve ser a
taxa de infusão desse fármaco? (Holford et al ., 1993).
A alternativa "B " está correta.
Pois a taxa de administração= CL x C alvo, logo taxa de infusão=
2,8mg/h/70Kg x 10mg/L = 28mg/h/70Kg. 
CONCLUSÃO
CONSIDERAÇÕES FINAIS
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Como observado ao longo de todo o conteúdo abordado, a farmacocinética
engloba um conjunto de processos e parâmetros importantes a serem
considerados no processo de administração de medicamentos. 
A forma como o organismo reage à presença do fármaco define a maneira
como vamos manuseá-lo e trabalhar seu uso nos diferentes indivíduos. É
importante observar que, apesar de muitos parâmetros farmacocinéticos
serem estimados a partir de medidas observadas na maioria dos indivíduos
testados, as características particulares, como presença de quadros
patológicos ou polimorfismo genético, podem distanciar o comportamento do
paciente do comportamento observado na maioria. Isso requer grande
atenção no momento da escolha e administração de fármacos pelos
profissionais da saúde.
AVALIAÇÃO DO TEMA:
REFERÊNCIAS
BRUNTON, L. L.; HILOW-DANDAN, R.; KNOWMAN, C. B. Goodman e
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Gilman’s: The Pharmacological Bases of Therapeutics . 13. ed. New York:
Mc Graw Hill, 2018.
BRUNTON, L. L.; LAZO, J. S.; PARKER, K. L. Goodman e Gilman’s : as
bases farmacológicas da terapêutica. 11. ed. Porto Alegre: Mc Graw
Hill/Artmed, 2010.
HOLFORD, N.; BLACK, P.; COUCH, R.; KENNEDY, J.; BRIANT, R.
Theophylline Target Concentration in Severe Airways Obstruction –
10 or 20 mg/L? A Randomised Concentration-Controlled Trial . Clin
Pharmacokinet. 1993, 6, 495-505.
KATZUNG, B. G. Farmacologia Básica e Clínica. 10. ed. Porto Alegre: Mc
Graw Hill/Artmed, 2010.
PAIVA, S. C. A.; DUARTE, S. A. F. Farmacologia – Exercícios teórico-
práticos. Portugal: Departamento de Biologia da Universidade do Minho,
2011. 
PORTAL DA EDUCAÇÃO. Ligação de Drogas a Proteínas Plasmáticas.
Consultado em meio eletrônico em: 21 maio 2020.
RANG, H. P; DALE, M. M; RITTER, J. M; MOORE, P. K. Farmacologia. 5.
ed. Rio de Janeiro: Elsevier: 2003. 
SMITH, D. A.; DI, L.; KERNS, E. H. The effect of plasma protein binding
on in vivo efficacy: misconceptions in drug discovery. In : Nat. Rev. Drug
Discovery 2010, 9, 929–939. 
EXPLORE+
Pesquise e leia o estudo Avaliação farmacocinética de comprimidos
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contendo lamivudina e zidovudina em plasma humano .
CONTEUDISTA
Luiza Villarinho Pereira Mendes
 CURRÍCULO LATTES
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