ANTIBIÓTICO E ANTINFLAMATÓRIO

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I. FÁRMACOS ANTI-INFLAMATÓRIOS
A inflamação é caracterizada pela resposta / reação do organismo a infecções causadas por agentes físico-químicos e biológicos, levando a danos celulares e teciduais (ABBAS et al., 2012). Nesse sentido, o estabelecimento do estado inflamatório consiste em restaurar a homeostase do organismo e eliminar os patógenos de doenças celulares e teciduais.
Essa reação inflamatória é formada por uma cascata complexa de eventos, entre eles aumento do fluxo sanguíneo e permeabilidade vascular na região afetada, exsudação, edema, dor e acúmulo de leucócitos, além disso, inclui a participação de diferentes tipos celulares provenientes do sistema imunológico tais como neutrófilos, mastócitos, linfócitos, macrófagos, plaquetas, células endoteliais e fibroblastos, entre outras que geralmente estão associados a inflamação periférica (BALBINO et al,2005).  
As manifestações clínicas do processo inflamatório são dor, hiperalgesia, eritema, edema e limitação funcional. Os antiinflamatórios só são indicados quando o desconforto advindo das manifestações inflamatórias (dor, edema, limitação funcional) suplanta o benefício da regeneração tecidual determinado pela reação inflamatória. Em trauma e em infecção não parece racional antagonizar a inflamação, componente indispensável à reparação tecidual no primeiro caso e à defesa do organismo no segundo. O tratamento, então, deve ser direcionado especificamente à gênese do problema (por exemplo, administração de antimicrobianos na infecção).
A diferença entre eles está em seu local de atuação, frente a qualquer estímulo traumático seja de origem física ou química, o lesionamento tecidual faz com que haja a ativação da fosfolipase A2, uma substância ativa no sangue, e essa ativação leva a degradação de fosfolipídeos que irá da origem ao ácido araquidônico que tem duas enzimas lipoxigenase e cicloxigenase 2 (COX-2). A reação com lipoxigenase, cria leucotrienos, que são ligados /inflamação e processo alérgicos. Os AINEs são grupos de fármacos que tem como capacidade de controlar a inflamação, reduzir a dor e combater a hipertermia, sua função é inibir a COX-2, assim impedindo a síntese de eicosanoides pela via metabólica das cascatas de ácido araquidônico, e seu efeito inibe a formação de prostaglandinas, sendo ele um mediador do SNS. Os AIES são drogas que mimetizam os efeitos do hormônio cortisol, sendo ele responsável por vários processos, que suprimem o sistema imunológico em pessoas com patologias auto imune e transplantados, eles inibem a transcrição de citocinas diminuindo a inflamação, como a interleucinas, interferon e T24, diminuindo a ação das células que participam da inflamação.
Cascata do ácido araquidônico
A cascata do ácido araquidônico é uma via metabólica no corpo humano. Ela usa o ácido araquidônico para sintetizar uma grande quantidade de mediadores lipídicos de importância inevitável na fisiologia e patologia humana. A cascata do ácido araquidônico inclui: Prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos. O ácido araquidônico é um composto lipídico. A cascata do ácido araquidônico depende da oxidação desse composto lipídico e pode ser dividida em duas vias principais: vias dependentes da ciclooxigenase (COX) e dependentes da lipoxigenase (LOX).
A importância da cascata do ácido araquidônico reside na série de funções que seu produto, o ácido araquídico, desempenha na bioquímica das células humanas. Seu efeito mais notório pode ser a via pró-inflamatória e o alvo terapêutico dos antiinflamatórios não esteroidais (como a aspirina). No entanto, o efeito dos eicosanóides vai além de suas propriedades pró-inflamatórias: eles são hormônios autócrinos e parácrinos em vários tecidos e desempenham um papel fundamental na hemorreologia, hemostasia e regulação da temperatura corporal e transmissão neuronal.
ANTINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDAIS (AINE)
Os AINES são medicamentos sintomáticos e inespecíficos, sendo assim, não modificam a história natural da doença.
A ação antiinflamatória dos AINEs decorre da inibição da síntese de prostaglandinas, efetuada mediante a inativação das cicloxigenases constitutiva (COX-1) e induzível (COX-2). A primeira é responsável pelos efeitos fisiológicos das prostaglandinas em sítios gástricos e renais. A segunda surge nos locais de inflamação. Os AINES podem ser seletivos ou não para COX-2. Tendo como sítio de ação as cicloxigenases, os AINES não inibem a via das lipoxigenases, não suprimindo a formação dos leucotrienos, que possuem ação broncoconstritora e aumentam a permeabilidade vascular.
Os AINEs possuem três ações principais, todas as quais decorrem da inibição das cicloxigenases (COX-1 e COX-2) do ácido araquidônico das células inflamatórias, e da conseqüente redução na síntese de prostanóides (PGE2 e PGI2 e tromboxanos):
Ação antinflamatória: os AINEs inibem a ciclooxigenase e, consequentemente, provocam a redução das prostaglandinas vasodilatadoras (PGE2 e PGI2) o que está associada a menor vasodilatação e, indiretamente, menos edema. Não há redução do acúmulo de células inflamatórias, porém os AINES impedem a saída do exsudato (enzimas, células de defesa, citocinas, proteínas do complemento). O paracetamol não possui ação antinflamatória considerável.
Ação antipirética: Devido, em parte, à diminuição da prostaglandina do tipo “E” (PGE2) que é responsável pela elevação do ponto de ajuste hipotalâmico para o controle de temperatura na febre. Os estímulos inflamatórios ativam o hipotálamo e este induz a expressão de COX2 que por sua vez produz as prostaglandinas. Os antipiréticos só estão indicados quando a temperatura se acerca de 39ºC.
Ação analgésica: A diminuição na produção de prostaglandinas significa menor sensibilização das terminações nervosas nociceptivas a mediadores inflamatórios, como a bradicinina. O alívio da cefaléia é provavelmente devido à menor vasodilatação cerebral mediada pelas prostaglandinas. As prostaglandinas são responsáveis por diminuir o limiar de excitabilidade dos nociceptores das fibras C e Ag responsáveis pela sensação de dor.
Classes dos AINEs
	CLASSE
	MEDICAMENTOS
	Salicilatos
	AAS, Diflunisal.
	Propiônicos
	Ibuprofeno, Naproxeno
	Oxicams
	Peroxicam, Tenoxicam
	Pirazolônicos
	Dipirona, Fenilbutazona
	Ácido Acético
	Diclofenacos
	Outros
	Paracetamol, Nimesulida, etc.
Todos os AINEs não seletivos possuem eficácia antiinflamatória similar. A escolha deve basear-se visando a menor intensidade dos efeitos adversos. Desta maneira, os derivados da pirazolona (dipirona e fenilbutazona) só devem ser administrados como último recurso. 
Vale ressaltar que nas gestantes, os AINEs não são recomendados. Se forem necessários, o AAS em baixas doses é provavelmente o mais seguro, pois não está associado à teratogênese. Todavia, deve ser suspenso antes do prazo previsto para o parto a fim de evitar complicações como trabalho de parto prolongado, aumento de hemorragia pós-parto e fechamento intrauterino prematuro do ducto arterial. Um outro AINE indicado durante a gestação é o paracetamol.
ANTINFLAMATÓRIO ESTEROIDAIS (AIES)
Drogas que mimetizam os efeitos do hormônio cortisol. Além de possuir efeitos metabólicos próprios, também age amplificando o efeito de outros hormônios no organismo humano. Possui ação anti-inflamatória e imunossupressora.
Os receptores deste hormônio (cortisol) são intracelulares do tipo IV. Seus principais efeitos estão relacionados à indução ou inibição da transcrição gênica, com reflexos diretos sobre o sistema cardiovascular, endócrino, urinário, digestório e o metabolismo de forma geral. Os produtos finais da transcrição gênica (proteínas) inibidos ou induzidos pela ação do cortisol, na maioria das vezes, são chaves de importantes vias enzimáticas. 
A sua principal ação sobre o processo inflamatório é inibir a enzima fosfolipase A2. Como resultado da sua atividade, ocorre a liberação do ácido araquidônico no meio intracelular que, então, pode ser metabolizado tanto pela via das prostaglandinassintetases, como pelas vias das lipooxigenases (LOX). 
A ação anti-inflamatória dos AIEs se dá, através da indução da expressão do gene da liporcortina que, depois de sintetizada, inativa a fosfolipase A2. Assim, além de produzir efeitos paralelos semelhantes aos dos AINEs, também, influenciam as ações fisiológicas dos derivados da via das lipooxigenase (ex.: leucotrienos). Desta forma, os efeitos adversos esperados pela ação dos AIEs estão relacionados à inibição das atividades fisiológicas das prostaglandinas, prostaciclinas, tromboxanos e, também, dos leucotrienos.
Exemplo de AIEs: Betametasona, Dipropionato de beclometasona, Budesonida, Hidrocortisona, Succinato sódico de metilprednisolona, Fosfato sódico de prednisolona e Prednisona.
FARMÁCOS ANTIBIÓTICOS
Os antibióticos têm sido usados há milênios para tratar infecções, embora até o século passado as pessoas não soubessem que as infecções eram causadas por bactérias. Paul Ehrlich, um médico alemão, observou que certos corantes químicos coloriam algumas células bacterianas, mas não outras. Ele concluiu que, de acordo com esse princípio, deve ser possível criar substâncias que possam matar certas bactérias seletivamente, sem prejudicar outras células. Em 1909, ele descobriu que uma substância química chamada arsfenamina era um tratamento eficaz para a sífilis. Este se tornou o primeiro antibiótico moderno, embora o próprio Ehrlich se referisse à sua descoberta como “quimioterapia” – o uso de uma substância química para tratar uma doença. A palavra “antibióticos” foi usada pela primeira vez mais de 30 anos depois pelo inventor e microbiologista ucraniano-americano Selman Waksman, que em vida descobriu mais de 20 antibióticos.
Os antibióticos são fármacos utilizados para o tratamento das infecções bacterianas. No sentido mais estrito, os antibióticos são substâncias produzidas por diversas espécies de microrganismos que suprimem o crescimento de outros microrganismos. Porém, as sulfonamidas e as quinolonas são exemplos de antibióticos sintéticos.
Os antibióticos são classificados de acordo com a sua potência. Os antibióticos bactericidas destroem as bactérias, enquanto os antibióticos bacteriostáticos evitam apenas que aquelas se multipliquem e permitem que o organismo elimine as bactérias resistentes. Para a maioria das infecções, ambos os tipos de antibióticos parecem igualmente eficazes; porém, se o sistema imune está enfraquecido ou a pessoa tem uma infecção grave, como uma endocardite bacteriana ou uma meningite, um antibiótico bactericida costuma ser mais eficaz.
Os quatros mecanismos básicos de ação dos antibióticos são:
I. Ruptura da parede celular bacteriana por inibição da síntese de peptídeoglicanos (penicilina, cefalosporinas, glicopeptídeos, monobactano e carbapenens);
II. Inibição da síntese das proteínas bacterianas (aminoglicosídeos, macrolídeos, tetraciclinas, cloranfenicol, oxizolidinonas, estrepetograminas e rifampicina);
III. Interrupção da síntese do ácido nucléico (fluoroquinolona, ácido malidixico); e
IV. Interferência no metabolismo normal (sulfonamidas e trimetoprima).
Resistência Bacteriana
Os mecanismos de resistência bacteriana consistem na produção das enzimas que inativam os antibióticos (como as beta-lactamases); mutações genéticas que alteram os locais de ligação dos antibióticos; vias metabólicas alternativas que contornam a atividade antibiótica e alterações na qualidade de filtração da parede celular bacteriana, que impede o acesso de antibióticos ao local alvo do microrganismo.
Principais classes de fármacos antibióticos:
I. Sulfonamidas: (Sulfadiazina, Sulfametoxazol, Sulfametopirazina, Sulfasalazina)
As sulfonamidas competem com o PABA pela enzima diidropteroato sintetase; sulfonamidas são análogos estruturais e antagonistas competitivos do ácido paraaminobenzóico, um precursor do ácido fólico, que por sua vez é essencial para síntese dos precursores do DNA e RNA bacterianos.
A ação da sulfonamida consiste em inibir o crescimento das bactérias: é um bacteriostático. A eficácia terapêutica dos antimicrobianos bacteriostáticos depende do estado imunológico do hospedeiro.
II. Trimetroprima
A trimetroprima inibe a ação do folato, impedindo a formação do tetraidrofolato e, consequentemente, impossibilitando a formação do DNA.
III. Penicilinas: (Benzilpenicilina, Fenoximetilpenicilina, Cloxacilina, Meticilina, Ampicilina, Amoxicilina, Carbenicilina e Pipericilina)
Todos os antibióticos betalactâmicos interferem na síntese do peptidioglicano da parede celular bacteriana, após se ligarem à proteína de ligação da penicilina (PLP - transpeptidases e carboxipeptidases). Além disso, o evento bactericida final consiste na inativação de um inibidor das enzimas autolíticas na parede celular, levando à lise da bactéria.
IV. Cefalosporina: (Cefalexina, Cefuroxima, Cefotaxima, Cefalotina)
Interfere na síntese de peptidioglicanos bacterianos após ligação às proteinas de ligação de betalactâmicos.
· As cefalosporinas possuem sensibilidade variável a betalactamases.
· Resistência bacteriana ocorre devido às betalactamases codificadas por plasmídeos ou cromossomos. 
1ª GERAÇÃO: CEFALEXINA, CEFALOTINA
2ª GERAÇÃO: CEFUROXIMA
3ª GERAÇÃO: CEFTRIAXONE
4ª GERAÇÃO: CEFEPIME 
V. Tetraciclinas: (Oxitetraciclina, Doxiciclina, Minociclina e Tetraciclina)
As tetraciclinas inibem a síntese de proteínas ao competirem com tRNA pelo local de ligação.
VI. Cloranfenicol:
Inibe da síntese protéica. Liga-se à subunidade 50S do ribossomo bacteriano.
· O uso clínico do cloranfenicol deve ser reservado para infecções graves nas quais os benefícios da droga são maiores do que o risco de toxicidade. 
· Não deve ser usado em recém-nascidos.
VII. Aminoglicosídeos: (Gentamicina, Estreptomicina, Amicacina, Tobramicina, Netilmicina, Neomicina, Framicetina)
Os aminoglicosídios inibem a síntese de proteínas bacterianas. Sua penetração através da membrana celular da bactéria depende, em parte, do transporte ativo oxigênio-dependente por um sistema transportador poliamínico. O cloranfenicol bloqueia esse sistema, portanto, quando administrados concomitantemente, ocorre antagonismo farmacocinético.
· Resistência se dá pela falha na penetração do fármaco na parede celular, ou pela sua inativação por enzimas microbianas.
· Espectro antimicrobiano: os aminoglicosídios são eficazes contra microrganismos aeróbicos gram negativos e alguns gram positivos. A gentamicina é o mais usado, porém a tobramicina é mais indicada no combate a P. aeruginosa.
VIII. Macrolídeos: (Eritromicina, Claritromicina, Azitromicina)
Os macrolídeos ligam-se à subunidade 50S do ribossomo bacteriano inibindo a síntese de proteínas bacterianas através de um efeito sobre a translocação. Sofrem competição pelo cloranfenicol e pela clindamicina.
IX. Lincosamidas (clindamicina):
A clindamicina inibe a síntese de proteína, semelhante ao observado para os macrolídios e o cloranfenicol.
· A clindamicina é ativa contra cocos gram positivos, incluindo estafilococos resistentes à penicilina, e contra muitas bactérias anaeróbicas.
X. Fluoroquinolonas: (Ciprofloxacina, Ofloxacina, Norfloxacina, Acrosoxacina, Pefloxacina)
As fluoroquinolonas inibem a topoisomerase II (DNA girase que é a enzima que produz superespiralamento negativo no DNA), não permitindo a transcrição ou a replicação do genoma bacteriano.
XI. Glicopeptídeos: (Vancomicina - é um bactericida, exceto estreptococos)
A vancomicina atua ao inibir a síntese da parede celular. É eficaz contra bactérias gram positivas, incluindo o MRSA (Staphilococus aureus resistente a meticilina. A meticilina é uma penicilina semi-sintética resistente às betalactamases). A vancomicina age de modo sinérgico com aminoglicosídios. 
XII. Quinolonas: antimicrobiano?
REFERÊNCIAS
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Goodman & Gilman. Brunton, Laurence L. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. Editora McGraw-Hill, Artmed, 13ª edição, 2019.
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Rang, H.P; Dale, M.M. Farmacologia. Editora Elsevier, 8aedição, 2016.