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Brasília-DF. Fisiopatologia e Farmacologia do sistema digestório e respiratório Elaboração Daniela Martins da Silva Produção Equipe Técnica de Avaliação, Revisão Linguística e Editoração Sumário APrESEntAção ................................................................................................................................. 4 orgAnizAção do CAdErno dE EStudoS E PESquiSA .................................................................... 5 introdução.................................................................................................................................... 7 unidAdE i Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema digestório.......................... 9 CAPítulo 1 FisioPatologias qUe envolvem o sistema digestório ....................................................... 9 CAPítulo 2 Fármacos Utilizados Para tratamento dos distúrbios qUe acometem o sistema digestório .......................................................................................................................... 26 CAPítulo 3 estUdo das interações Farmacológicas e seUs mecanismos: droga-droga/droga- nUtriente .............................................................................................................................. 56 unidAdE ii Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema resPiratório ..................... 67 CAPítulo 1 FisioPatologias qUe envolvem o sistema resPiratório .................................................. 67 CAPítulo 2 Fármacos Utilizados Para tratamento de distúrbios do sistema resPiratório ........... 76 CAPítulo 3 estUdo das interações Farmacológicas e seUs mecanismos: droga-droga/droga- nUtriente .............................................................................................................................. 88 unidAdE iii cUidados FarmacêUticos em relação às interações ................................................................ 92 CAPítulo 1 cUidados FarmacêUticos na Prevenção e resolUção de Problemas da teraPêUtica Farmacológica em relação às interações .................................................................. 92 PArA (não) FinAlizAr ..................................................................................................................... 98 rEFErênCiAS ................................................................................................................................. 99 4 Apresentação Caro aluno A proposta editorial deste Caderno de Estudos e Pesquisa reúne elementos que se entendem necessários para o desenvolvimento do estudo com segurança e qualidade. Caracteriza-se pela atualidade, dinâmica e pertinência de seu conteúdo, bem como pela interatividade e modernidade de sua estrutura formal, adequadas à metodologia da Educação a Distância – EaD. Pretende-se, com este material, levá-lo à reflexão e à compreensão da pluralidade dos conhecimentos a serem oferecidos, possibilitando-lhe ampliar conceitos específicos da área e atuar de forma competente e conscienciosa, como convém ao profissional que busca a formação continuada para vencer os desafios que a evolução científico-tecnológica impõe ao mundo contemporâneo. Elaborou-se a presente publicação com a intenção de torná-la subsídio valioso, de modo a facilitar sua caminhada na trajetória a ser percorrida tanto na vida pessoal quanto na profissional. Utilize-a como instrumento para seu sucesso na carreira. Conselho Editorial 5 organização do Caderno de Estudos e Pesquisa Para facilitar seu estudo, os conteúdos são organizados em unidades, subdivididas em capítulos, de forma didática, objetiva e coerente. Eles serão abordados por meio de textos básicos, com questões para reflexão, entre outros recursos editoriais que visam tornar sua leitura mais agradável. Ao final, serão indicadas, também, fontes de consulta para aprofundar seus estudos com leituras e pesquisas complementares. A seguir, apresentamos uma breve descrição dos ícones utilizados na organização dos Cadernos de Estudos e Pesquisa. Provocação Textos que buscam instigar o aluno a refletir sobre determinado assunto antes mesmo de iniciar sua leitura ou após algum trecho pertinente para o autor conteudista. Para refletir Questões inseridas no decorrer do estudo a fim de que o aluno faça uma pausa e reflita sobre o conteúdo estudado ou temas que o ajudem em seu raciocínio. É importante que ele verifique seus conhecimentos, suas experiências e seus sentimentos. As reflexões são o ponto de partida para a construção de suas conclusões. Sugestão de estudo complementar Sugestões de leituras adicionais, filmes e sites para aprofundamento do estudo, discussões em fóruns ou encontros presenciais quando for o caso. Atenção Chamadas para alertar detalhes/tópicos importantes que contribuam para a síntese/conclusão do assunto abordado. 6 Saiba mais Informações complementares para elucidar a construção das sínteses/conclusões sobre o assunto abordado. Sintetizando Trecho que busca resumir informações relevantes do conteúdo, facilitando o entendimento pelo aluno sobre trechos mais complexos. Para (não) finalizar Texto integrador, ao final do módulo, que motiva o aluno a continuar a aprendizagem ou estimula ponderações complementares sobre o módulo estudado. 7 introdução O nosso organismo constitui-se de diversos sistemas corpóreos. São eles: sistema digestório, respiratório, circulatório, excretor, nervoso, locomotor, reprodutor e endócrino. Nas pessoas saudáveis, eles devem funcionar, em total sincronia, como numa linha de produção. Para isso, é necessário que ocorra uma interdependência entre eles. Neste material, vamos ver um pouco da fisiologia e da farmacologia dos sistemas respiratório e digestório. De forma sucinta, a digestão se inicia na boca, onde o alimento é cortado, mastigado e triturado. Em seguida, vai para faringe e desce pelo esôfago até o estômago. Nesse local ocorre uma grande transformação, pois o alimento sofre a ação de enzimas e sucos gástricos para ser “quebrado” em partículas menores. Depois, segue para o intestino delgado, onde a digestão é finalizada. Os resíduos vão ao intestino grosso e são eliminados pelo ânus. Ao contrário, os nutrientes são absorvidos no intestino delgado e caem na circulação sanguínea. Aí está a primeira interdependência a ser apontada: é necessário que ocorra a ingestão de nutrientes (os mais variados e equilibrados) para que estes sejam levados, através da circulação sanguínea, a todas as células de nosso corpo, de modo que elas, as células, tenham condições de exercer as suas respectivas funções. Quanto à respiração, ela ocorre da seguinte forma: inspiramos o gás oxigênio, juntamente com outros gases existentes na atmosfera, mas o primordial para nossa sobrevivência é o oxigênio. Nos alvéolos pulmonares ocorrem, então, as trocas gasosas, ou seja, troca-se o gás carbônico (CO2) por gás oxigênio (O2) e este último é levado para todas as células de nosso organismo através do sangue. Qual é a relação da digestão com a respiração? Simples, os produtos finais de cada processo, principalmente a glicose (proveniente da digestão) e o oxigênio (proveniente da respiração) precisam chegar a uma parte da célula específica, a mitocôndria (esta é uma organela citoplasmática), que realiza diversas reações químicas, transformando a glicose e o oxigênio em energia (ATP), que, por sua vez, é necessária para realizarmos todas as nossas funções vitais, como andar, correr, estudar, namorar etc. objetivos » Apresentar conceitos gerais das doenças que afetam os sistemas digestório e respiratório. 8 » Compreender a importância do correto uso dos medicamentos. » Favorecer o aprendizado de uso dos fármacos. » Refletir sobre o uso dos fármacos nas doenças digestivas e respiratórias. 9 unidAdE i FármACoS utilizAdoS PArA o trAtAmEnto dE diStúrbioS do SiStEmA digEStório CAPítulo1 Fisiopatologias que envolvem o Sistema digestório introdução O Sistema Digestório humano é formado por um longo tubo oco musculoso que se estende da cavidade bucal ao ânus, sendo também chamado de canal alimentar ou trato gastrintestinal, ao qual estão associados órgãos e glândulas que participam da digestão. Apresenta os seguintes órgãos: cavidade oral, faringe, esôfago, estômago, intestino delgado, intestino grosso e ânus (Figura 1). Os órgãos anexos são os dentes, a língua, as glândulas salivares, o fígado, a vesícula biliar e o pâncreas. Os dentes auxiliam no rompimento físico do alimento e a língua auxilia na mastigação e na deglutição. Os outros órgãos nunca entram em contato direto com o alimento. Esses órgãos produzem ou armazenam secreções que passam para o trato gastrintestinal e auxiliam na decomposição química do alimento. O Trato Gastrointestinal (TGI) tem como função armazenar, digerir e absorver nutrientes, eliminando os resíduos que não são aproveitados pelo organismo. Tal função é regulada pelo sistema nervoso central, sistema nervoso entérico e hormônios localizados no próprio TGI. 10 UNIDADE I │ FármAcos UtIlIzADos PArA o trAtAmENto DE DIstúrbIos Do sIstEmA DIgEstórIo Figura 1. sistema digestório. Fonte: graaff, 2013. As paredes do tubo gastrintestinal são estruturadas em quatro camadas: a mucosa, a submucosa, a muscular e a serosa. A mucosa é a camada mais interna do tubo alimentar e consta de três componentes: revestimento epitelial, lâmina e músculo. A submucosa constitui-se de tecido conjuntivo frouxo, no qual há fibras elásticas e nervosas. A terceira camada da parede do tubo alimentar compõe-se de feixes de músculos lisos: externamente, de natureza circular; internamente, de natureza longitudinal. A camada mais externa do tubo gastrintestinal é de natureza fibrosa, na porção situada acima do diafragma, e serosa abaixo dele (peritônio). Os alimentos fornecem nutrientes para construção de estruturas celulares e, ainda, liberação de energia para as atividades celulares. A função da digestão é converter os alimentos em componentes menores e solúveis, para serem mais bem absorvidos pelo organismo. A fragmentação dos alimentos ocorre por processos mecânicos, à mastigação (dentes). Após a fragmentação, as partículas menores sofrem tratamento químico, pela ação das enzimas, em presença da água. A digestão química inicia-se na boca pela ação das enzimas da saliva. A principal enzima da saliva é a ptialina (amilase salivar); ela acelera a hidrólise de polissacarídeos (amido e derivados). Posteriormente, o alimento, que se transforma em bolo alimentar, é empurrado pela língua para o fundo da faringe, sendo encaminhado para o esôfago, impulsionado pelas ondas peristálticas, e chega ao estômago; nesse caminho, o alimento não sofre nenhum tipo de ação química. 11 Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema digestório │ Unidade i Os movimentos gastrintestinais podem ser divididos em dois tipos funcionais distintos: 1. peristaltismo e; 2. movimentos de mistura. O peristaltismo propele o conteúdo gastrintestinal ao longo do tubo digestivo; consiste em constrições circulares, em torno da víscera, que se propagam ao longo de sua parede, o que empurra o conteúdo visceral para diante. O peristaltismo é controlado, em sua maior parte, por ação nervosa intrínseca do plexo mioentérico na parece visceral, que representa o sistema nervoso controlador do próprio tubo digestivo. Os movimentos de mistura variam conforme a região do tubo digestivo. No estômago, são, principalmente, movimentos peristálticos locais, propagados apenas por pequenas distâncias na parede gástrica produzindo, como resultado, a mistura com as secreções gástricas. No intestino delgado, a mistura é realizada, em sua maior parte, por múltiplos anéis de contração, espaçados de 6 cm a 10 cm ao longo do intestino, ocorrendo várias vezes por minuto, dividindo o conteúdo intestinal, de modo repetitivo, em pequenas frações. No estômago, o alimento sofre a ação da pepsina, principal enzima do suco gástrico. A pepsina é produzida na forma inativa de pepsinogênio, que é ativado pelo HCl (ácido clorídrico). Esta enzima digere as proteínas. Para lubrificação do bolo alimentar e proteção da parede estomacal contra a ação das enzimas e do HCl, ocorre a produção do muco. Saindo do estômago, o bolo alimentar termina a digestão no intestino delgado, onde recebe a ação do suco pancreático, da bile e do suco entérico. Os produtos finais da digestão serão absorvidos pela mucosa do intestino. Do intestino, o sangue rico em nutrientes é levado para o fígado (desintoxicação) e, posteriormente, para a circulação geral. O processo físico-químico da digestão culmina no duodeno, com a formação de unidades de nutrientes em condições de serem absorvidas. Exemplo: monossacarídeos, aminoácidos, ácidos graxos e mono e diglicerídeos etc. A absorção de água realiza-se durante todo o percurso do intestino delgado e do intestino grosso, e a quantidade de água determinará as características físicas da matéria fecal. Nos diferentes segmentos do tubo digestivo, têm lugar os processos de digestão, absorção e secreção de diferentes substâncias. O segmento final do tubo digestivo está constituído pelo intestino grosso, que está capacitado somente para absorver água e pode determinar a consistência da matéria fecal. A ingestão de líquidos, para este fim, deve ser de aproximadamente 1.200 ml/ 12 UNIDADE I │ FármAcos UtIlIzADos PArA o trAtAmENto DE DIstúrbIos Do sIstEmA DIgEstórIo dia, porém a esta quantidade deve-se adicionar quase 7.000 ml/dia para as secreções, fígado e trato intestinal. Dessa quantidade, eliminam-se aproximadamente 100 ml com a matéria fecal, e o resto é absorvido, em sua totalidade, pela mucosa intestinal. Mudanças na velocidade do trânsito intestinal vão determinar maior ou menor absorção de água. Assim, quanto menor a velocidade, maior quantidade de água absorvida e, consequentemente, maior a secura da matéria fecal. São poucas as camadas de células que separam o conteúdo intestinal do sangue nas paredes centrais. Milhões de prolongamentos digitiformes, denominadas vilosidades, aumentam a área de contato entre o conteúdo e a superfície intestinal. As microvilosidades presentes na zona apical aumentam, ainda mais, a área superficial de intercâmbio de nutriente e água. O trato gastrintestinal contém, em suas paredes, um sistema nervoso “próprio”, ou seja, de grande autonomia, que determina pela liberação de mediadores químicos a aceleração ou o atraso dos movimentos peristálticos propulsados. Essa autonomia não é total, já que as situações emocionais ou de estresse podem ativar neurotransmissores intestinais. Às vezes, esses fenômenos alternam, constituindo uma forma clínica que se conhece como colo irritável ou instável. Existe também importante influência hormonal local (hormônios produzidos pelo próprio tubo digestivo) ou geral (o hormônio tireoidiano que é acelerador do peristaltismo). Os hormônios digestivos são, em geral, moléculas proteicas que influem nos fenômenos da secreção e mobilidade intestinal. No estômago, forma-se a gastrina, hormônio cuja função é estimular a produção de ácido clorídrico. Já no intestino, ocorre a produção de três hormônios essenciais ao processo digestivo. A secretina atua sobre o pâncreas, estimulando a liberação de bicarbonato, enquanto o hormônio colecistoquinina estimula a liberação de bile pela vesícula biliar e a liberação de enzimas pelo pâncreas. Por fim, o hormônio enterogastrona atua sobre o estômago, inibindo o peristaltismo estomacal. Os distúrbios gastrintestinais são definidos como condições em que ocorrem combinações de sinais e sintomas recorrentes ou crônicos do aparelho digestório sem que uma causa seja detectada. Essas desordens são muito frequentes na prática clínica diária. Dentre os principais distúrbios gastrintestinais destacam-se: constipação, diarreia,disbiose, náuseas e vômitos, gastrite, refluxo gastroesofágico e doenças intestinais inflamatórias. 13 Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema digestório │ Unidade i úlceras e gastrite O estômago possui o muco secretado por células especializadas, além de secretar o bicarbonato, que forma uma camada inerte semelhante a um gel que protege a mucosa contra o suco gástrico. O desequilíbrio entre a produção de muco e a secreção ácida pode resultar em lesão da mucosa, que se manifesta como uma inflamação (gastrite), podendo progredir para a erosão (úlceras). Gastrite é a inflamação do epitélio gástrico. É uma dispepsia não ulcerosa, que ocorre devido à exposição excessiva à secreção de ácido pepsina. Nesse caso, ocorre um desequilíbrio entre agentes agressores da mucosa e os agentes de defesa da mucosa gástrica. Os sintomas mais comuns da gastrite são: » Fome (sensação de vazio no estômago, pode desenvolver hiperfagia compensatória). » Dor epigástrica. » Azia (sensação de queimação, ardência). » Perda de apetite (sensação de saciedade). » Náuseas e vômito (casos mais graves, geralmente associados a ulcerações). » Desconforto da região superior do abdome. Os agentes causadores da gastrite aguda são: » Anti-inflamatórios não-esteroidais: inibição da COX fisiológica que produz prostaglandina que estimula a formação da mucosa gástrica. » Tabagismo: agressão crônica, que ativa a via inflamatória sistêmica gerando inflamação secundária na mucosa gástrica. » Álcool: devido à acidez e toxicidade que ativa a via inflamatória gástrica. » Estresse: alterações no Sistema Nervoso Autônomo. Os agentes causadores da gastrite crônica são: » Helicobacter pylori. » Autoimune. 14 UNIDADE I │ FármAcos UtIlIzADos PArA o trAtAmENto DE DIstúrbIos Do sIstEmA DIgEstórIo » Idiopáticas (causa desconhecida). » Envelhecimento. A bactéria Helicobacter pylori (H.pylori) é uma bactéria espiral, presente em cerca de 20 a 60% da população. Vive e se multiplica na camada mucosa do epitélio gástrico. Pode ou não causar erosões. A bactéria H. pylori possui uma enzima chamada urease que transforma ureia em amoníaco, com o objetivo de neutralização do pH da região que é ácido e que assim torna-se alcalino. Em compensação a esse mecanismo, o estômago produz quantidades maiores de ácido gástrico, baixando mais o pH (MOBLEY et al., 1988). COELHO, L. G. V.; ZARERKA, S. II Consenso Brasileiro sobre Helicobater pylori. Arquivos de Gastroenterologia, v. 42, no 2, pp. 128-132, 2005. Disponível em: <http://www.scielo.br/pdf/%0D/ag/v42n2/a12v42n2.pdf> MOBLEY, H.L; CORTESIA, M.J.; ROSENTHAL, L.E.; JONES, B.D. Characterization of urease from Campylobacter pylori. Journal of Clinical Microbiology, v.26, no 5, pp.831-836, 1988. Disponível em: <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC266469/pdf/jcm00077-0063. pdf> Úlcera é o agravamento da inflamação (gastrite). São orifícios na mucosa do trato gastrointestinal ocasionado por erosões ou destruição da mucosa. A úlcera péptica desenvolve-se dentro do revestimento do estômago ou intestino delgado. De 5% a 10% dos norte-americanos apresentam úlcera péptica em alguma fase da vida. Há dois tipos de úlcera péptica. A que ocorre no estômago é chamada de úlcera gástrica. Se a úlcera desenvolve-se no intestino delgado, ela é denominada de acordo com o local em que se apresenta. A mais comum é a úlcera duodenal, que se desenvolve no duodeno, primeira porção do intestino delgado. As complicações são perfurações e hemorragia. Agentes agressivos que provocam úlceras: » Acidez gástrica. » Atividade péptica. » Infecção por H. pylori. » Estimulação excessiva da secreção de ácido-pepsina. 15 Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema digestório │ Unidade i Falhas dos mecanismos protetores fisiológicos: » Comprometimento da mucosa. » Redução da secreção de bicarbonato e muco. » Capacidade regenerativa epitelial. » Redução das prostaglandinas. O paciente que desenvolve úlcera pode apresentar os sintomas: » Corrosão epigástrica. » Queimação. » Dor constante. » Náuseas e vômito. » Distensão abdominal. » Emagrecimento. O refluxo também pode produzir dor e queimação semelhantes à gastrite e à úlcera, mas nesse caso, a dor está localizada no esôfago. Isso pode ocorrer quando o indivíduo come excessivamente no jantar ou deita-se imediatamente após a refeição noturna. Quando o paciente apresenta azia e refluxo frequente pode tratar-se de doença do refluxo gastroesofagiano; nesse caso, o tratamento é semelhante ao indicado para os pacientes com gastrite e úlcera. As substâncias do trato gastrintestinal que regulam a secreção ácida gástrica podem ser liberadas na corrente sanguínea como a gastrina (fator endócrino), histamina (fator parácrino) ou acetilcolina (fator neuronial), possuem receptores específicos localizados na membrana basolateral das células parietais no corpo e no fundo gástrico como CCK2, H2 e M3 respectivamente (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMAN, 2012). O mecanismo de ação dos três secretagogos sobre a célula parietal não está bem esclarecido, mas os farmacologistas apresentam a hipótese da célula única. De acordo com essa hipótese, a célula parietal possui receptores para a histamina, receptores M2 muscarínicos para a acetilcolina e receptores de gastrina. A ação desses receptores estimula uma bomba de prótons que secreta hidrogênio para o lúmen. O cloro utilizado para formação de ácido clorídrico é ativamente transportado para o interior de canalículos existentes na célula, que se comunica com a luz das glândulas gástricas e, 16 UNIDADE I │ FármAcos UtIlIzADos PArA o trAtAmENto DE DIstúrbIos Do sIstEmA DIgEstórIo portanto, com a luz do estômago. O tratamento da úlcera, quando causada pela bactéria H. pylori é uma associação de antibióticos e antiácidos ou antiulcerosos e, quando não é causada pela bactéria, utilizam-se apenas antiácidos ou antiulcerosos. refluxo gastroesofágico Segundo o conceito adotado pelo I Consenso Brasileiro da Doença do Refluxo Gastroesofágico, Doença do Refluxo Gastroesofágico (DRGE) é a afecção crônica decorrente do fluxo retrógrado de parte do conteúdo gastroduodenal para o esôfago e/ou órgãos adjacentes a este, acarretando variável espectro de sintomas e/ou sinais esofagianos e/ou extraesofagianos, associados ou não a lesões teciduais. Normalmente, a estrutura anatômica da transição esôfago-gástrica encontra-se posicionada no sentido de impedir que haja significativo refluxo do conteúdo gástrico para o esôfago. Contribuem para essa defesa a angulação oblíqua do esôfago abdominal em relação a sua entrada no estômago, o pilar diafragmático direito ou diafragma crural, o ligamento freno-esofágico, a roseta de mucosa gástrica junto à cárdia e a prega de Gubaroff. O material que reflui, apesar dessas barreiras, é remetido de volta ao estômago por meio de eficientes ondas peristálticas (depuração esofágica). A lesão induzida no esôfago pelo refluxo é constituída por erosões no epitélio escamoso (esofagite de refluxo), detectável pela endoscopia. Ulcerações, estenoses e metaplasia colunar (esôfago de Barrett) representam complicações da esofagite de refluxo. Além disso, o material refluído pode atingir áreas dos tratos digestivo e respiratório determinando sintomas extraesofágicos. Nem todas as pessoas que sofrem de doença do refluxo apresentam lesões no esôfago. Desse modo, podemos distinguir dois tipos de doença ou esofagite de refluxo: » Esofagite não erosiva: quando não se observam erosões (feridas) no esôfago. » Esofagite erosiva: quando é possível observar erosões (feridas) no esôfago inflamado. Fatores de risco que levam ao desenvolvimento da doença Algumas situações e hábitos de vida, em conjunto, tornam mais prováveis o aparecimento de refluxo gastroesofágico. 17 Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema digestório │ Unidadei Entre eles, destacam-se: » Hábitos tabágicos. » Obesidade. » Consumo de bebidas alcoólicas. » Alguns alimentos (por exemplo: derivados do tomate, citrinos, chocolate e bebidas com cafeína). » Hérnia do hiato: doença em que uma parte do estômago passa do abdômen (barriga), local da sua localização normal, para o tórax, por meio do diafragma (que separa o abdômen do tórax). Nem todas as pessoas que sofrem desta doença têm refluxo. No entanto, essa situação favorece o aparecimento de refluxo. » Uso de roupa apertada na zona da barriga. » Gravidez. » Tosse. » Obstipação. » Uso de alguns medicamentos (nitratos, estrogênios, contraceptivos orais, bloqueadores dos canais de cálcio, beta-agonistas, anticolinérgicos, entre outros). » Obstipação e diarreia. Evacuações infrequentes, bolo fecal de pequeno volume, consistência endurecida das fezes e dor anorretal são, isoladamente ou em associação, sinais e sintomas de constipação intestinal (SCHILLER, 2001). Sua manifestação ocorre, especialmente, nas mulheres, nas quais a prevalência é três vezes maior que a dos homens, e em pessoas com idade acima de 40 anos (ANDRE et al., 2000; NAVARRO-RODRIGUES; ROCHA; ZANANDRÉA, 2004), podendo ser de origem funcional ou orgânica (MAHAN; SCOTT- STUMP, 2005). A obstipação é definida por diversos autores como uma sensação, com certa carga subjetiva, que o indivíduo tem acerca de uma lentidão de seu ritmo evacuatório fecal. Quando se interroga a quem padece de obstipação, obtêm-se diferentes definições sobre o assunto. Algumas pessoas sentem-se obstipadas, porque suas fezes são pequenas ou duras, ou ambas, ao mesmo tempo; são difíceis de evacuar, pouco frequentes ou menos 18 UNIDADE I │ FármAcos UtIlIzADos PArA o trAtAmENto DE DIstúrbIos Do sIstEmA DIgEstórIo frequentes que antes, ou mesmo porque ficam com a sensação de uma evacuação incompleta. O aparecimento da constipação intestinal funcional é resultante de vários fatores, tais como o sedentarismo, hábitos alimentares, desvios de postura e ausência de regularidade para o esvaziamento intestinal (CHEHTER, 2012). A constipação orgânica pode ser decorrente de anormalidades anatômicas, bioquímicas, endócrinas, neurológicas ou musculares, alterações colorretais e uso de medicamentos (AMBROGINI; MISZUTEN, 2003). Na maior parte dos pacientes obstipados, não se detecta uma causa orgânica que a explique. São denominados obstipados idiopáticos crônicos. O farmacêutico, quando presta assistência a um paciente que se considera obstipado, levanta uma série de interrogações sobre a etiologia do problema. Trata-se da manifestação de uma doença orgânica digestiva? Ou extradigestiva? Provocada por mudança na dieta? Por medicação? Ou se trata de obstipação idiopática? É importante reconhecer entre a mudança recente do hábito defecatório, a modificação no aspecto das fezes, aparecimento de perda sanguínea ou de alterações evacuárias de longa data, que podem preocupar, mas de relativa significação clínica. Como é uma evacuação normal? Não é fácil avaliar se uma evacuação é normal ou não. O tamanho é variável; depende da deformação imposta pela musculatura anorretal, do peso, o tipo de dieta e as variações geográficas. Se avaliarmos a consistência, devemos recordar que o homem tem disposições mais macias. Essa característica é ainda notória nos vegetarianos que nos omnívoros. Especialmente, o caso da mulher, que vive a obstipação mais intensamente que o homem, principalmente aquelas que trabalham fora de casa. Qual é a frequência considerada fisiológica? Nesse lado do planeta, três a cinco vezes por semana. Entretanto, a normalidade da evacuação não deve ser considerada com relação à frequência, mas com relação à sensação de bem-estar que o ato fisiológico proporciona. O que fazer diante de uma obstipação? Descartada uma patologia orgânica, devemos avaliar se estamos na presença de um estado constipatório, ou se se trata de uma atitude de hipocondria ou supervalorização de sintoma. Muitas vezes, ao conhecer o núcleo da família, é possível saber se a obstipação existe realmente ou se simplesmente é supervalorizada, ou se existe um histórico familiar de abuso de agentes evacuantes e se podemos oferecer modos mais fisiológicos para solucionar o problema. Por aconselhamentos familiares, muitas pessoas utilizam desnecessariamente laxantes, às 19 Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema digestório │ Unidade i vezes, convencidos de que quanto maior o número de evacuações, mais eficiente será o nível de depuração das toxinas. tipos de obstipação Pode ser ocasional ou crônica. A ocasional está relacionada às mudanças de estilo de vida, ex.: viagem, mudança, já a crônica pode estar relacionada à doença crônica (a tratar) ou a algum desequilíbrio da função intestinal por maus hábitos na alimentação ou no estilo de vida. O sintoma principal que os idosos apresentam é o esforço para defecar. No sexo feminino, mas também no masculino, a depressão, bem como o sedentarismo, as doenças crônicas, o emprego de medicamentos (antiespasmódicos, antidepressivos, anti-histamínicos, anti-hipertensivos, antiparkinsonianos, opiáceos, antiácidos, compostos de ferro etc.) associam-se, com frequência, à obstipação. Os pacientes obstipados queixam-se constantemente de dor abdominal e distensão, configurando um quadro do gênero colo irritável. Em crianças obstipadas, podemos observar, e é motivo de aconselhamento, a aparição de perda involuntária de matéria fecal em importantes dimensões que ocupa o reto e rebaixa a sua capacidade. Em idosos, bem como em pacientes com pós-operatório prolongado ou imobilizados, são frequentes as consultas por pseudodiarreias causadas pela acumulação de matéria fecal, ocupando grande parte do reto e sigmoide, que constituem os chamados bolos fecais ou fecalomas, que podem requerer tratamentos especiais, inclusive a cirurgia. Andrade, M. A.; Silva, M. V. S.; Mendonça, S.; Freitas, O. Assistência farmacêutica frente à obstipação intestinal no idoso. Infarma, v. 15, no 9-10, 2003. Disponível em: < http://www.cff.org.br/sistemas/geral/revista/pdf/86/infarma004.pdf > Dado que o colo pelviano é atravessado pelos sistemas geniturinário e digestivo, e é a sustentação desses tecidos, é lógico considerar que a retenção de matéria fecal, em tempo e volume, possa provocar sintomas em outros aparelhos. Ante todo o exposto, é necessária uma avaliação individualizada do quadro patológico, entrevistando o usuário, com vistas à identificação correta dos sintomas para o aconselhamento farmacêutico. Para isso, é necessário saber o que perguntar, como e 20 UNIDADE I │ FármAcos UtIlIzADos PArA o trAtAmENto DE DIstúrbIos Do sIstEmA DIgEstórIo quando perguntar. Em síntese, efetuar um conjunto de perguntas, de modo a obter respostas que nos permitam agir corretamente. Na análise de sua intervenção, no processo saúde/doença, deve o farmacêutico obter as seguintes informações, em relação aos sintomas apresentados pelo usuário: » Questionar há quanto tempo o paciente encontra-se constipado e quais são os sintomas: › Assim é possível determinar se o paciente sofre de obstipação. As respostas do paciente podem indicar se é necessário orientá-lo a procurar um médico. › Sintomas graves que indicam a necessidade de procurar o médico: sangramento retal, perda de peso abdominal. › Laxantes não devem ser usados por pessoas que apresentem sintomas abdominais graves ou sintomas de apendicites. » Verificar se o paciente modificou os hábitos alimentares devido a alguma dieta ou por outros motivos: › Procurar investigar quais são os agentes estimuladores dos movimentos de evacuação desse paciente. Muitos casos de obstipação são resultado de mudanças nos hábitos alimentares ou ambientais, bem como viagens e situações de estresse. › O paciente pode precisar de informações sobre a prevenção da obstipação, por meio de dieta adequada, ingestãode líquidos e exercícios. › É importante reforçar que os laxantes não devem ser usados para manter hábitos regulares de evacuação fecal. » Questionar se o paciente está sendo tratado de alguma doença, crônica ou aguda: › Algumas vezes, a terapia por meio de medicamentos é a causa da obstipação e, talvez, seja necessário o uso, ocasional, de laxante mais ameno. › Certas condições crônicas, como a hipertensão, necessitam de consideração especial, devido aos eletrólitos contidos nos sais laxantes. 21 Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema digestório │ Unidade i › Se o paciente tem histórico de desordens intestinais ou outras doenças conhecidas que possam ser associadas com a obstipação, então, o paciente deve ser aconselhado para não se automedicar. » Questionar se o paciente tentou abrandar a obstipação: › É importante certificar-se se o paciente já tentou abrandar a sua constipação com laxantes. › O farmacêutico deve decidir se recomenda outro laxante para o paciente ou o encaminha a um médico. » Perguntar se o paciente já usou laxante anteriormente; em caso afirmativo, com que periodicidade: › Uma das causas mais importantes da obstipação é o abuso dos laxantes. Se o farmacêutico encontra pacientes com o “hábito de laxantes”, deve prevenir o paciente dos efeitos colaterais inerentes a essa prática, e informá-lo ao sobre como manter a evacuação fecal regular, sem utilização desse tipo de agente. Soares, A. K.A.; Rolim, L. R.; Dias, M. M.; Moraes, M. E.A. Hábitos alimentares e uso de laxantes em pacientes com constipação funcional. Infarma, v.22, no 1/4, pp. 67-72, 2010. Disponível em: <http://www.cff.org.br/sistemas/geral/revista/ pdf/125/ infarma_pb75.pdf> náusea e vômito Náuseas e vômitos não são sinônimos. É importante distingui-los, uma vez que alguns fármacos são mais eficazes contra náuseas e outros contra vômitos. Náusea é a sensação desagradável associada à necessidade de vomitar, enquanto o vômito é a expulsão forçada de conteúdo gástrico. O ato de vomitar é controlado pelo centro do vômito, localizado na formação reticular lateral na medula. Recebe aferências da zona quimiorreceptora (assoalho do 4o ventrículo), aparelho vestibular, cerebelo, núcleo do trato solitário e ainda de centros corticais superiores. São vários os tipos de receptores envolvidos na transmissão de impulsos ao centro do vômito: os acetilcolínicos muscarínicos, os dopaminérgicos (D2), os histamínicos (H1), os opioides, os serotoninérgicos (5HT3) e neurocinínicos (NK-1). As vias envolvidas no vômito podem ser acionadas por numerosos estímulos que se integram e ativam o centro do vômito. 22 UNIDADE I │ FármAcos UtIlIzADos PArA o trAtAmENto DE DIstúrbIos Do sIstEmA DIgEstórIo Náusea e o vômito são sintomas comuns e podem estar associados a quase todas as doenças ou situações de estresse. Suas causas comuns são: distúrbios gastrintestinais, cardiovasculares, infecciosos, neurológicos ou metabólicos; farmacoterapia; álcool; dor; estímulos nocivos centrais e periféricos; radioterapia; cinetose (labirintite) e estados pós-operatórios. O diagnóstico de náusea é clínico, baseado na história relatada pelo paciente e seus familiares, uma vez que se trata de sensação subjetiva. É importante questionar o paciente a respeito de seu desejo de se alimentar, sensação de fraqueza, eventual dificuldade mecânica para deglutir, presença de sede e/ou fome, reação a determinados alimentos e odores, e fatores desencadeantes do sintoma. A avaliação do estado nutricional do paciente e dos sinais de desidratação pode contribuir para o diagnóstico de náuseas crônicas e/ou intensas. A etiologia de náuseas e vômitos é sempre sugerida pela história clínica, porém de acordo com a suspeita deve-se iniciar uma investigação complementar, conforme sugestão: » Etiologia gastrintestinal. Indagar sobre disfagia e proceder ao exame adequado da cavidade oral. O critério clínico, a endoscopia digestiva alta pode ser útil. Questionar o hábito intestinal, incluindo eliminação de gases e fezes. Examinar por completo o abdome: inspeção, palpação, percussão e ausculta, em busca de sinais e sintomas de obstrução intestinal, podendo-se diferenciar distensão gasosa de ascite. Nesses casos, a investigação radiológica do abdome pode estar indicada. » Drogas. Indagar sobre medicações em uso e sua associação com o início do quadro de náuseas e vômitos. » Metabólicas. Questionar sobre o hábito urinário, medicações em uso e solicitar dosagem sérica de ureia, creatinina e eletrólitos, quando indicada. » Toxinas. Indagar sobre tratamentos oncológicos em curso (radioterapia, quimioterapia) e sua associação com o início dos sintomas. Indagar sobre febre, surgimento ou mudança do aspecto do escarro, disúria e outros sintomas de infecção. Solicitar exames complementares, conforme a suspeita clínica. » Metástases no sistema nervoso central. Indagar sobre cefaleia, vertigem, convulsões, déficit motor localizado, alterações da visão e da marcha. 23 Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema digestório │ Unidade i » Psicossomáticos. Considerar causa psicológica nos pacientes em que nenhuma das causas anteriores foi evidenciada, bem como naqueles com antecedentes de transtorno comportamental e/ou do humor. disbiose A ingestão do alimento não garante que seus nutrientes estarão biodisponíveis para serem utilizados pelas células. Para que isso realmente ocorra, é fundamental o equilíbrio entre a quantidade e a qualidade e condições químicas, bioquímicas e fisiológicas adequadas para que ele possa ser degradado e utilizado. O intestino humano é o habitat natural de uma população diversa e dinâmica de microrganismos que, pela evolução, foram adaptados para viver e colonizar as mucosas e o lúmen intestinal. No organismo saudável, várias espécies de bactérias estão presentes no intestino, a maioria delas anaeróbias estritas. A microbiota intestinal exerce influência considerável sobre inúmeras reações bioquímicas do hospedeiro. Paralelamente, quando em equilíbrio, impede que microrganismos potencialmente patogênicos presentes exerçam seus efeitos. Por outro lado, o desequilíbrio da microbiota pode resultar na proliferação de patógenos, com consequente infecção bacteriana (OLIVEIRA et al., 2002). A disbiose pode ser definida como um desequilíbrio na microbiota intestinal que produz efeitos prejudiciais, interferindo profundamente na integridade do intestino. É caracterizado por uma disfunção colônica, na qual ocorre predomínio das bactérias patogênicas sobre as bactérias benéficas. Foram levantados alguns fatores que possivelmente podem ser atribuídos às causas dessa alteração da microbiota intestinal, entre os quais estão: » Uso indiscriminado de antibióticos, que matam tanto as bactérias úteis como as nocivas. » Uso de anti-inflamatórios hormonais e não hormonais. » Abuso de laxantes. » Consumo excessivo de alimentos processados em detrimento de alimentos crus. » Excessiva exposição a toxinas ambientais. » Doenças consumptivas, como câncer e Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (Aids); 24 UNIDADE I │ FármAcos UtIlIzADos PArA o trAtAmENto DE DIstúrbIos Do sIstEmA DIgEstórIo » Disfunções hepatopancreáticas. » Estresse. » Diverticulose. » Outros fatores, como a idade, o tempo de trânsito e pH intestinal, a disponibilidade de material fermentável, o estado imunológico do hospedeiro e a má digestão (ALMEIDA et al., 2008). Estudos mostram que inúmeras doenças estão relacionadas à disbiose intestinal. Alto número de bactérias patogênicas desequilibra a produção das secreções dos órgãos do TGI, levando à insuficiência pancreática, diminuição da função biliar, deficiência de ácido clorídrico e danos ao funcionamento intestinal. A falta de enzimas também afeta a capacidade de absorção dos nutrientes, causando um déficit nutricional que, entre outros prejuízos, concorrerápara a perda de peso. Esse distúrbio também pode levar à hipovitaminose, pois a microbiota intestinal é responsável pela síntese de vitaminas, principalmente as do complexo B (ALMEIDA et al., 2008). A disbiose torna-se ainda mais perigosa quando se associa, ou até mesmo provoca outros distúrbios, como o aumento da permeabilidade intestinal. Uma das principais funções da mucosa intestinal é sua atividade de barreira, que impede as moléculas ou microrganismos antigênicos ou patógenos de entrarem na circulação sistêmica. Quando essa proteção é rompida, a permeabilidade intestinal pode ocorrer e as bactérias do intestino, alimento não digerido ou toxinas podem translocar por meio dessa barreira. Assim, a integridade intestinal deve ser mantida para que haja o equilíbrio das bactérias intestinais e a nutrição saudável de enterócitos e colonócitos (ALMEIDA et al., 2008). doença inflamatória intestinal A doença inflamatória intestinal é considerada uma doença crônica classificada em 2 subtipos: Colite Ulcerativa (CU) e Doença de Crohn (DC). Embora essas doenças tenham algumas manifestações gastrointestinais comuns e possam responder a fármacos similares, Xavier e Podolski (2007) sugerem que elas resultam de mecanismos patogenéticos diferentes. Em análises histológicas, as lesões da doença de Crohn apresentam infiltrações de linfócitos e macrófagos, formação de granulomas e fibromas da submucosa, enquanto as lesões da colite ulcerativa apresentam infiltrados de linfócitos e neutrófilos. De forma mais simples podemos dizer que na Doença de Crohn, o perfil das citocinas inclui altos níveis de interleucinas IL-12 e IL-23, interferonas e fator de necrose tumoral alfa, 25 Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema digestório │ Unidade i que são características de processos inflamatórios mediados por linfócitos auxiliares T1 (TH1), em compensação na colite ulcerativa, a resposta inflamatória é semelhante às reações mediadas por linfócitos TH2. Na atualidade vários estudos apresentam melhores explicações sobre o processo inflamatório das doenças intestinais crônicas porém podemos resumir apontando as células TH17 com um papel importante na inflamação intestinal, principalmente na Doença de Crohn (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMAN, 2012). Fatores de risco: » Fatores ambientais: Tabaco. » Medicamentos: alguns estudos apontam os contraceptivos orais, porém ainda é contraditório. » Dieta. » Fatores genéticos. » Agentes infecciosos. » Fatores imunológicos. » Estresse. Sintomas: » Dor abdominal grave ou crônica. » Diarreia. » Perda de peso. » Falta de apetite. » Sangramento retal. » Dor nas articulações. » Problemas de pele » Febre. 26 CAPítulo 2 Fármacos utilizados para tratamento dos distúrbios que acometem o Sistema digestório tratamento de úlcera e gastrite Classes de medicamentos utilizados Podemos dividir os medicamentos utilizados para regulação da secreção ácida gástrica pelo seu mecanismo de ação, assim dividimos em 4 grupos: » Inibidores da bomba de prótons. » Antagonistas dos receptores H2. » Agentes que aumentam as defesas da mucosa. » Antiácidos. Figura 2. regulação fisiológica e farmacológica da secreção gástrica. Fonte: brUnton; cHabner; Knollman, 2012. 27 Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema digestório │ Unidade i Na figura acima, podemos visualizar uma célula semelhante às células enterocromafins (ECL) que secreta histamina, uma célula ganglionar do Sistema Nervoso Entérico (SNE), uma célula parietal que secreta ácido e uma célula epitelial superficial, que secreta muco citoprotetor e bicarbonato. As vias fisiológicas podem ser estimulatórias (+) ou inibitórias (-). Em 1 e 3, podemos ver influxos de fibras colinérgicas pós-ganglionares, e em 2 verificamos um influxo neural do nervo vago. quadro 1. os agonistas fisiológicos e seus respectivos receptores de membrana. receptor agonistas fisiológicos Muscarinico (M) Nicotínico (N) Acetilconina CCK2 Colecistocinina 2 H2 Histamina EP3 Prostaglandina E2 (PGE2) Fonte: Própria. inibidores da bomba de prótons Pertencem a esse grupo, os medicamentos: omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol e esomeprazol. São benzimidazólicos substituídos que se assemelham aos antagonistas dos receptores de Histamina (H2) na sua estrutura, porém possuem mecanismo de ação bem diferente. Os inibidores da bomba de prótons (iBP) são pró-fármacos ativados em ambiente ácido, o que explica o motivo da necessidade de ser administrado em jejum, cerca de 30 minutos antes das refeições. Após sua absorção na circulação sistêmica, na forma de pró-fármaco difunde-se nas células parietais do estômago e acumula-se nos canalículos secretores ácidos, onde é ativado pela formação de uma sulfenamida tetracíclica catalisada por prótons, retendo o fármaco. Assim, a forma ativada pode ligar-se por ligação covalente a grupos sulfidrila de cisteínas na H+, K+-Atpase, inativando de forma irreversível a molécula da bomba. Dessa forma, somente após a síntese de novas moléculas da bomba, a secreção de ácido poderá voltar ao normal, com isso ocorre uma supressão prolongada da secreção ácida, em torno de 24 a 48h. Mesmo com meia-vida plasmática muito curta, entre 0,5 a 2h do composto original, como bloqueiam a etapa final na produção de ácido, essa classe de medicamentos são eficazes na supressão ácida. 28 UNIDADE I │ FármAcos UtIlIzADos PArA o trAtAmENto DE DIstúrbIos Do sIstEmA DIgEstórIo Figura 3. inibidores da bomba de prótons. inibidores da H+, K+-atpase (bomba de prótons). b. conversão do omeprazol em uma sulfenamida nos canalículos secretores de ácido da célula parietal. Fonte: brUnton; cHabner; Knollman, 2012. O Omeprazol é uma mistura racêmica de isômeros R e S; sendo o isômero S, o Esomeprazol (S-omeprazol) eliminado mais lentamente que o R-Omeprazol, pois possui meia-vida maior. Devido a essa e outras vantagens, o Omeprazol hoje também é comercializado na sua forma pura, como Esomeprazol (Nexium®). Na maioria das vezes o fármaco administrado na forma racêmica possue características farmacológicas bem inferiores ao seu enantiômero puro. tabela 1. Farmacocinética dos inibidores da bomba de prótons. Fármaco pKa Biodisponibilidade (%) T1/2 (h) Tmáx (h) Dose habitual para úlcera péptica ou DRGE Omeprazol 4 40 a 65 0,5 a 1,5 1 a 3,5 20 a 40mg/dia Esomeprazol 4 >80 1,2 a 1,5 1,6 20 a 40mg/dia Lansoprazol 4 >80 1,5 1,7 30mg/dia Pantoprazol 3,9 77 1,0 a 1,9 2,5 a 4,0 40mg/dia Rabeprazol 5 52 1,0 a 2,0 2,0 a 5,0 20mg/dia Fonte: Katzung, 2010. Os inibidores da bomba de prótons são considerados medicamentos seguros e raramente provocam reações adversas. Os efeitos mais comuns são náuseas, dores abdominais, diarreia ou constipação e cefaleia. 29 Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema digestório │ Unidade i Para saber mais sobre os inibidores da bomba de prótons, veja as referências abaixo: BRAGA, M. P.; SILVa, C. B.; ADAMS, A. I. H. Inibidores da bomba de prótons: revisão e análise farmacoeconômico. Saúde (Santa Maria), v. 37, no 2, pp. 19-32, 2011 COTA et al. Uso racional de Omeprazol. Infarma, v. 23, no 9/12, 2011. HOEFER, R; LEITE, B. F. Segurança do uso contínuo de inibidores da bomba de prótons. Boletim Farmacoterapêutica, ano XIV, números 1 e 2, 2009. YANAGIHARA et al. Efeitos da administração em longo prazo do omeprazol sobre a densidade mineral óssea e as propriedades mecânicas do osso. Revista Brasileira de Ortopedia, v. 50, no 2, pp. 232-238, 2015. tabela 2. nomes comerciais dos inibidores da bomba de prótons. Nome genérico Nome de referência Nome dos similares Omeprazol Peprazol® Losec®, Omep®, Victrix®, Peprazol® Esomeprazol Nexium® Exobloc® Lansoprazol Prazol® Lanzol®, Ogastro®, Diprox® Pantoprazol Pantozol® Pantocal®, Zurcal®, Noprop® Rabeprazol Pariet® Inipariet® Fonte: Própria. Antagonistas dos receptores de Histamina (H2)Pertencem a esse grupo, os medicamentos: Cimetidina, Ranitidina, Famotidina e Nizatina (Figura 4). São rapidamente absorvidos pelo intestino. Inibem a produção de ácido, competindo de modo reversível com a Histamina pela ligação aos receptores H2 na membrana basolateral das células parietais. São menos potentes que os inibidores da bomba de prótons, entretanto suprimem a secreção de ácido gástrico em 70% durante 24 horas. Geralmente os antagonistas dos receptores de H2 são indicados para uso noturno, já que o determinante mais importante da cicatrização de úlceras duodenais consiste no nível de acidez noturna. 30 UNIDADE I │ FármAcos UtIlIzADos PArA o trAtAmENto DE DIstúrbIos Do sIstEmA DIgEstórIo tabela 3. doses usuais dos antagonistas de H2. Fármaco Potência relativa Dose usual para a úlcera duodenal ou gástrica aguda Dose usual para a doença do refluxo gastroesofágico Cimetidina 1 800mg ao deitar ou 400mg 2x ao dia 800mg 2x ao dia Ranitidina 4 a 10x 300mg ao deitar ou 150mg 2x ao dia 150mg 2x ao dia Nizatina 4 a 10x 300mg ao deitar ou 150mg 2x ao dia 150mg 2x ao dia Famotidina 20 a 50x 40mg ao deitar ou 20mg 2x ao dia 20mg 2x ao dia Fonte: Katzung, 2010. São absorvidos após administração oral, com concentrações séricas máximas de 1 a 3h. A absorção pode ser aumentada pela presença de alimento ou diminuída por antiácidos. Os níveis terapêuticos são alcançados rapidamente após uma dose intravenosa e se mantém por 4 a 5 horas (cimetidina), 6 a 8 horas (ranitidina) ou 10 a 12 horas (famotidina). A meia-vida dos 4 agentes varia de 1,1 a 4h e a duração de ação depende da dose administrada. Figura 4. antagonistas do receptor de H2. Fonte: brUnton; cHabner; Knollman, 2012. Os efeitos adversos são mínimos e incluem diarreia ou constipação, cefaleia, fadiga e dor muscular. Com a administração via intravenosa podem ocorrer efeitos no SNC como delírios e alucinações. O uso de Cimetidina em altas doses e por longo tempo promove efeitos androgênicos como galactorréia e ginecomastia, redução da contagem de espermatozóides e impotência nos homens. Os Antagonistas do receptor de H2 podem promover o desenvolvimento de discrasias sanguíneas como trombocitopenia. Atravessam a placenta e são excretados no leite 31 Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema digestório │ Unidade i materno. Não foram relatados casos de teratogenia, porém seu uso na gravidez deve ser bem avaliado. tabela 4. nomes comerciais dos antagonistas do receptor de H2. Nome genérico Nome de referência Nome dos similares Cimetidina Tagamet Carbostrite®, Cimedax®, Cimetetax®, Cimetilab®, Gastrocine®, Novacimet®, Prometidine®, Ulcerase®, Ulcimet®, Ulcinax® Ranitidina Antak Antidin®, Label®, Logat®, Neosac®, Raniflex®, Ranitil®, Ranitinol®, Ranitrat®, Ranitzen®, Ranytisan®, Tazepin®, Ulcerit®, Ulcerocin®, Ulcoren®, Zylium® Nizatina Axid® Famotidina Famox Famoset®, Famotid®, Famoxil® Fonte: Própria. Agentes que aumentam a defesa da mucosa Alguns agentes são chamados de citoprotetores pois potencializam os mecanismos de proteção da mucosa e/ou proporcionam uma barreira física sobre a superfície. Fazem parte de grupo os medicamentos: Misoprostol, Sucralfato, Quelato de Bismuto e Carbenoxolona. » Misoprotol: conhecido com o nome comercial Citotec®, é um análogo metílico da PGE. Após administração oral, sofre rápida absorção e metabolismo num ácido livre metabolicamente ativo. A meia-vida sérica é de menos de 30 minutos, assim o misoprotol deve ser administrado 3 a 4x ao dia. É excretado na urina. Os efeitos indesejáveis consistem em diarreia e cólica abdominais; além disso, podem ocorrer contrações uterinas e provocar aborto. Devido a esse motivo, o misoprotol foi proibido, sendo utilizado apenas em ambiente hospitalar. A prostaglandina E2 (PGE2) e a prostaciclina (PGI2) constituem as principais prostaglandinas sintetizadas pela mucosa gástrica. A PGE2 pode evitar a lesão gástrica por meio de efeitos citoprotetores, que incluem a secreção de mucina e bicarbonato e o aumento do fluxo sanguíneo da mucosa. Dessa forma, o Misoprostol sendo um análogo da Prostaglandina, promove os mesmos efeitos. » Sucralfato: é um sal de sacarose complexado com hidróxido de alumínio sulfatado. Em água e em soluções ácidas, forma uma pasta viscosa e de consistência firme que se liga seletivamente a úlceras ou erosões por um período de até 6h. Alguns estudos in vitro, apontam que o sucralfato pode inibir a ação da pepsina, além de estimular os mecanismos protetores 32 UNIDADE I │ FármAcos UtIlIzADos PArA o trAtAmENto DE DIstúrbIos Do sIstEmA DIgEstórIo da mucosa como a secreção de muco e de bicarbonato e produção de prostaglandinas (RANG et al., 2010). » É importante lembrar que o Sucralfato pode reduzir a absorção de alguns medicamentos como: fluoroquinolona, teofilina, tetraciclina, digoxina e amitriptilina. Já o efeito indesejável mais comum é a ocorrência de constipação. Os efeitos colaterais menos comuns são ressecamento da boca, náusea, vômito, cefaleia e exantema. » Quelato de bismuto: utilizado em esquemas de combinação no tratamento da infecção por H. pylori na úlcera péptica, por possuir efeitos tóxicos sobre o bacilo e também por impedir sua aderência à mucosa ou inibir suas enzimas proteolíticas. Assim como o Sucralfato, o Quelato de Bismuto forma uma camada protetora contra o ácido e a pepsina. » Pequena parte do Quelato de Bismuto é absorvida e assim, excretada pela urina. O bismuto promove um escurecimento das fezes, o que pode ser confundido com um sangramento. Assim deve-se alertar o paciente que esse efeito é normal. Esse medicamento não deve ser usado por tempo prolongado devido a provocar toxicidade. » Carbexolona: derivado da raiz do alcaçuz. Promove a produção de muco, que reveste e protege o estômago. Antiácidos É muito comum a automedicação com antiácidos de venda livre devido a propagandas por meio de diversos veículos de comunicação, recomendados para azia, má digestão e excessos cometidos após as refeições. Dentre os mais populares estão os sais de magnésio e alumínio e o bicarbonato de sódio (Tabela 5). O hidróxido de magnésio é um sal presente em antiácidos, em associação com o hidróxido de alumínio, pois produz diarreia quando utilizado sozinho. 33 Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema digestório │ Unidade i tabela 5. antiácidos. NOME DO ANTIÁCIDO NOMES COMERCIAIS Hidróxido de magnésio Leite de magnésia®, Natusgel®, Alcaluftal®, Gastrol®, Maalox Plus®, Gelmax®, Mylanta Plus® Hidróxido de alumínio Pepsamar®, Alca-Luftal®, Engov®, Maalox Plus®, Gastran®, Gastrogel®, Gelmax®, Mylanta Plus® Bicarbonato de sódio Alka-Seltzer®, Estomazil®, Sal de Andrews®, Sonrisal® Fonte: Própria. Os antiácidos são bases fracas que reagem com o ácido clorídrico gástrico, formando sal e água. Seu principal mecanismo consiste em reduzir a acidez intragástrica, porém os antiácidos também podem promover os mecanismos de defesa da mucosa através da estimulação da produção de prostaglandinas na mucosa (KATZUNG, 2010). Os sais de magnésio não absorvidos podem causar diarreia osmótica e os sais de alumínio podem provocar prisão de ventre, sendo assim esses medicamentos podem ser indicados para tratamento de constipação ou diarreia. Porém, como esses sais são excretados pelos rins, não devem ser utilizados por pacientes com insuficiência renal por muito tempo. A Dimeticona, por ser um surfactante que diminui a formação de espuma, pode promover um efeito benéfico no refluxo esofágico, dessa forma, é incluída em preparações de antiácidos. tratamento do refluxo gastroesofágico Segundo o Consenso Brasileiro da Doença do Refluxo Gastroesofágico (DRGE), o refluxo gastroesofágico (RGE) é definido como “uma afecção crônica decorrente do fluxo retrógrado de parte do conteúdo gastroduodenal para o esôfago e/ou órgãos adjacentes a ele, acarretando um espectro variávelde sintomas e/ou sinais esofagianos e/ou extraesofagianos, associados ou não a lesões teciduais” (CORSI et al., 2007). Tal fenômeno pode ocorrer em circunstâncias fisiológicas ou patológicas e em qualquer indivíduo, seja criança ou adulto. Quando não está associado a doenças ou complicações, é denominado RGE fisiológico. O RGE patológico, ou Doença do Refluxo Gastroesofágico (DRGE), possui prognóstico mais grave, além de abordagens diagnóstica e terapêutica diferentes. Os sintomas típicos são pirose e regurgitação, mas também pode se apresentar com as manifestações atípicas: dor torácica, sintomas respiratórios e otorrinolaringológicos (FRAGA; MARTINS, 2012). 34 UNIDADE I │ FármAcos UtIlIzADos PArA o trAtAmENto DE DIstúrbIos Do sIstEmA DIgEstórIo O objetivo do tratamento clínico é promover o alívio dos sintomas e a cicatrização das lesões. O tratamento divide-se em farmacológico e não farmacológico (NORTON; PENNA, 2000). As medidas não farmacológicas são: » Elevar a cabeceira da cama. » Orientações nutricionais, como evitar alguns alimentos como por exemplo: café, bebidas alcoólicas, frituras e alimentos gordurosos em geral, alimentos cítricos, tomate e chocolate. » Evitar alguns medicamentos antidepressivos tricíclicos, bloqueadores do canal de cálcio, agonistas beta-adrenérgicos, alendronato, entre outros. » Evitar deitar-se até 2 horas após as refeições. » Evitar fumar. O tratamento farmacológico consiste em: » Antiácidos. » Inibidores da bomba de prótons. » Antagonistas do receptor de Histamina H2. » Agentes procinéticos que aceleram o esvaziamente gástrico (Ex. Cisaprida). » Antagonistas dopaminérgicos (Ex. Domperidona). tratamento da obstipação e diarreia Condutas em casos de obstipação Uma vez constatada a existência de uma obstipação de origem orgânica, deve-se procurar controlar a situação, através de medidas farmacológicas. Muitas vezes, uma adequada ingestão hídrica ou a correção de alimentação, bem como certa atividade física, pode levar à solução do problema. 35 Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema digestório │ Unidade i Beber diariamente oito a dez copos de líquidos. O líquido ajuda a manter suas fezes moles. A água é preferível. Comer alimentos ricos em fibras. A fibra confere volume e amolece as fezes para que passem suavemente através do trato digestivo. Deve-se consumir diariamente 20 a 35g de fibra. Grãos integrais, frutas e vegetais são as melhores fontes de fibras. Para evitar gases abdominais, cólicas e distensão que podem resultar da adição rápida de muita fibra à sua dieta, é melhor aumentar gradativamente, no período de duas semanas, a quantidade de fibra que se consome. Comer em horários regulares favorece a função intestinal normal. Praticar exercícios regularmente: o exercício estimula os músculos digestivos e acelera a passagem do alimento pelo trato digestivo. Praticar exercícios por pelo menos trinta minutos por dia. Evitar protelar as idas ao banheiro: ao sentir a urgência em evacuar, mais água será absorvida das fezes e mais duras elas se tornarão. Não se apressar no banheiro, permanecer relaxado e ficar o tempo suficiente para completar a evacuação. Reduzir o estresse: o estresse pode tornar a digestão lenta. Para algumas formas de constipação crônica, a prática da ioga, massagens, compressão digital e aromaterapia podem reduzir os sintomas, ao aliviar o estresse e promover o relaxamento. Entretanto, nenhuma destas terapias tem sido comprovada cientificamente. Quando estas medidas não são suficientes, devemos passar ao emprego de um agente evacuante, que reproduza fisiologicamente a evacuação e cuja performance farmacológica traga benefícios e, na medida do possível, não gere complicações. Agentes evacuantes intestinais Os evacuantes intestinais são agentes que devem produzir exoneração intestinal de consistência similar à normal. Deve-se conseguir este efeito terapêutico, através de uma ação farmacológica que não altere os diferentes fatores responsáveis da propulsão ou avanço do conteúdo intestinal, a mucosa do intestino delgado ou o colo, a musculatura digestiva, o equilíbrio eletrolítico, a flora intestinal, que induza ao hábito e não provoque, em nível local ou a distância, dano potencial ou real do tipo inflamatório ou tumoral. Vários medicamentos são responsáveis por causar obstipação como efeito adverso (Tabela 4), como por exemplo, analgésicos narcóticos e anti-inflamatórios não esteroidais; os antiácidos hidróxidos de alumínio e carbonato de cálcio; anti- 36 UNIDADE I │ FármAcos UtIlIzADos PArA o trAtAmENto DE DIstúrbIos Do sIstEmA DIgEstórIo hipertensivos e antiarrítmicos bloqueadores do canal de cálcio; metais como bismuto, ferro e metais pesados; anti-histamínicos (difenidramina e clorfeniramina); Antiespasmódicos (oxibutina, compostos opiáceos ou barbituráceos); antilipêmicos (colestiramina e colestipol); diuréticos hidroclorotiazídicos, furosemida e indapamida) (LOZANO, 2000). Medicamentos que atuam no sistema nervoso, também, são meros causadores de constipação. A exemplo disto constam os anticolinérgicos; antidepressivos tricíclicos e lítio; simpatomiméticos como pseudoefedrina; anticonvulsivantes tal a fenitoína, carbamazepina e fenobarbital; antiparkinsoniano como bromocriptina, carbidopa/ levodopa e amantadina; antipsicóticos (haloperidol, risperidona e fenotiazínicos); bloqueadores ganglionares como trimetafan; sedativos (diazepam, flurazepam e tiotixene) (SCHAFFER; CHESKIN, 1998; EDWARDS et al., 1998; SOARES et al., 1991; DIAS et al., 2000; HYAM ; HOYLANCE, 1985). tabela 6. medicamentos que podem produzir obstipação. Classe terapêutica Fármacos Analgésicos e narcóticos Dihidrocodeína, codeína Antiácidos Sais de alumínio Anticolinéergicos Hioscina Anticonvulsivos Fenitoína Antidepressivos Amitriptilina Antihistamínicso Clorfeniramina Antihipertensivos Clonidina, metildopa Agentes antiParkinson Levodopa Betabloqueantes Propanolol Diuréticos Bendrofluacida Minerais Ferro Drogas IMAO Fenelzina Psicotrópicos Clorpromazina Abuso de laxantes Fonte: Própria. Existem evacuantes que cumprem, parcialmente, com estes preceitos em diferentes extensões. Os mais drásticos, caracterizam-se pela transgressão destes objetivos, podendo produzir alterações da mucosa, alterar a fisiologia do músculo liso intestinal, modificar o equilíbrio hidrosalino do organismo. 37 Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema digestório │ Unidade i tabela 7. casos mais comuns da obstipação. Patologia do colo Trânsito lento produzido por medicamentos Doenças sistêmicas/metabólicas Câncer de colo Drogas para Parkinson Hipercalcemia Tumores extraluminares Opiáceos Uremia Estenose colônica Sulfato de bário Diabetes melitus Patologia anoretal Anicolinérgicos Hipotireoidismo Hemorróidas Antidepressivos Distrofia miotônica Estenosis anal Antiácidos Esclerose sistêmica Fisura anal Composto de ferro Porfiria Bismuto Feocromocitoma Neurogênicas Psicogênicas Idiopáticas Doença de Hirschprung Depressão Trânsito colórico lento Neuropatia autonômica Anorexia nervosa Hipercontração do colo Lesões do SNC Anorexia nervosa Hipocontração do colo Esclerose múltipla Mal de Parkinson Outras condições Ganglioneuromatose Gravidez Doença de Chagas Pseudo-obstrução intestinal Miopatia visceral Neuropatia visceral Fonte: Própria. Uma das maneiras de produzir efeito evacuante é produzir um estímulo ou reflexo de defecação, como por exemplo, o emprego de supositórios e os enemas. Esta resposta pode obter-se, através da provocação da distensão ou irritação da mucosa retal. Estes agentes são empregados somente para o tratamento da obstipação aguda (febre, viagens, hospitalização, mudanças de hábitos alimentares), para facilitar um estudo endoscópico ou radiológico do abdômen ou para amaciar fezes endurecidas no canal retal. Outra maneira de induzir à evacuação é mediante o emprego de drogas,que uma vez absorvidas, estimulam a atividade motora do intestino, especialmente os movimentos propulsivos. Estes medicamentos foram caindo em desuso como a neostigmina e outros agentes colinérgicos. Os termos laxantes, catárticos, purgantes, laxativos e evacuantes frequentemente são utilizados como sinônimos. Porém, existe uma diferença entre laxação (evacuação do material fecal formado no reto) e catarse (evacuação do material fecal não formado, geralmente na forma líquida, de todo o intestino grosso). Os fármacos usados mais comumente produzem laxação, mas alguns são realmente catárticos que funcionam como laxantes em doses baixas (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMAN, 2012). 38 UNIDADE I │ FármAcos UtIlIzADos PArA o trAtAmENto DE DIstúrbIos Do sIstEmA DIgEstórIo Os laxantes podem atuar pelos seguintes mecanismos: » Aumentar a retenção dos líquidos intraluminais por mecanismos hidrofílicos ou osmóticos. » Redução da absorção global de líquidos por ações no transporte de líquidos e eletrólitos nos intestinos delgado e grosso. » Alteração da motilidade por inibição das contrações segmentares (não propulsoras) ou estimulação das contrações propulsoras. Assim os laxantes podem ser classificados da seguinte forma: 1. Fármacos ativos no lúmen intestinal: › Coloides hidrofílicos. › Fármacos formadores do bolo fecal (farelo de cereais, psilio). › Fármacos osmóticos (sais inorgânicos, açúcares não absorvíveis). › Fármacos umectantes (surfactantes). › Emolientes fecais (Docusato, óleo mineral). 2. Estimulantes ou irritantes inespecíficos › Difenilmetanol (Bisacodil). › Antraquinonas (Sene e Cáscara sagrada). › Óleo de rícino. 3. Fármacos procinéticos (atuam principalmente na motilidade) » Agonistas do receptor 5-HT4. » Antagonistas dos receptores da dopamina. » Motilídeos (Eritromicina). Os denominados agentes catárticos são medicamentos que provocam evacuações líquidas. Uma vez ingeridas, essas drogas podem ter duas ações farmacológicas: a. Aumentar o volume do conteúdo intestinal, atuando como formadores de massa. É o caso dos sais inorgânicos, pouco absorvíveis, que retêm água 39 Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema digestório │ Unidade i pela ação osmótica, esta distensão do tubo intestinal é estimulante da atividade motora, acelerando a propulsão do conteúdo e determinando um menos tempo de contato para absorção de água, gerando, assim, fezes, líquidas. b. Por irritação da mucosa do trato intestinal, devido à estimulação do peristaltismo. Com estes purgantes, é frequente a aparição de cólicas originárias em espasmos intestinais e fenômenos de distensão, por um peristaltismo e antiperistaltismo de um segmento intestinal. Esta atividade farmacológica deve, às vezes, neutralizar-se com agentes anticolinérgicos. Os agentes catárticos podem, paradoxalmente, produzir ou agravar a obstipação. Se uma pessoa toma um agente catártico e evacua todo o seu intestino, devem-se transcorrer dois a três dias, até que se produza uma nova evacuação. Se o paciente se considera obstipado, seguirá empregando o catártico, até provocar a irritação e inflamação da mucosa, com espasmo e constipação secundárias. Deste modo, gera-se o hábito dos purgantes. Fármacos ativos no lúmen intestinal Os agentes evacuantes intestinais são formados pelos medicamentos não absorvíveis, como os coloides hidrófilos, que se embebem de água, modificando o volume e a consistência da matéria fecal. O ágar é uma substância mucilaginosa e hidrofílica, que é obtida de algas do gênero Gelidium. Trata-se de um polissacarídeo, formado por moléculas de galactose em suas formas D (dextrógira) e L (levógira), que pode gelificar-se com água, aumentando seu volume mais de cinco vezes. O plântago seed (Psyllium seed) e o coloide hidrofílico de psyllium são preparações com as sementes integrais ou em pó, de três espécies de Plântago (P1. psyllium, P1. indica e P1. ovata) ou constituídas pelo coloide refinado, obtido a partir das sementes de psyllium. São ricos em hemicelulose, mucilagem não digerida e não absorvida. Aumentam o volume fecal por inibição aquosa. Os lubrificantes intestinais ou emolientes intestinais como o óleo mineral e outros óleos de plantas (exemplos são o óleo de semente de algodão e o azeite de oliva) amolecem a matéria fecal pelo retardamento na absorção da água. Os óleos minerais em forma de emulsão aumentam o paladar e as propriedades das secreções, porém a quantidade absorvida de óleos também aumenta. 40 UNIDADE I │ FármAcos UtIlIzADos PArA o trAtAmENto DE DIstúrbIos Do sIstEmA DIgEstórIo Tanto os coloides hidrófilos, como os lubrificantes, são considerados como evacuantes intestinais mecânicos. Os coloides hidrófilos, ao embeberem-se e formar uma grande massa gelatinosa, que não se absorve, aumentam volume fecal. Essa massa atua como um estímulo da atividade motora por distensão do colo, provocando uma evacuação de fezes de consistência similar à normal. A passagem da matéria fecal é facilitada pela ação de lubrificante da massa mucilaginosa. Estes agentes não são irritantes, e geralmente resultam-se efetivos, apesar de que podem fracassar parcialmente, em casos de atonia colônica e podem provocar flatulência. Os lubrificantes, em especial a vaselina líquida, não se pode digerir e são escassamente absorvidos no tubo digestivo, amaciam as fezes, evitando o seu endurecimento, aumentando o volume fecal e lubrificando a mucosa, facilitando, assim, o percurso das mesmas. Estes agentes não são aceleradores do trânsito intestinal. Estas moléculas, consideradas relativamente inócuas, podem diminuir a absorção de vitaminas, e dado que podem concentrar-se em tecidos, como os gânglios linfáticos enterais, podendo produzir uma reação inflamatória crônica. A aspiração pulmonar pneumonia ou outras complicações. Os evacuantes salinos, como o sulfato de magnésio ou o leite de magnésia agem como evacuantes osmóticos, dado que são sais que se absorvem lentamente pela mucosa enteral. Essa dificuldade de absorção, associada ao aumento da atividade peristáltica determinam uma corrente de água em direção à luz enteral, hidratando o conteúdo fecal e muitas vezes causando fezes líquidas. Estes agentes não provocam ações irritantes nas paredes intestinais. Finalmente, consideramos os agentes osmóticos açucarados, que incluem como principais medicamentos, o sorbitol e a lactulose. A lactulose é um dissacarídeo que não é digerido, nem muito é absorvido no trato enteral. Está constituído por uma molécula de galactose e uma de frutose. Ao chegarem intactas ao intestino grosso, as bactérias sacarolíticas do colo metabolizam estas moléculas e produzem ácido lático. Uma consequência favorável desta ação é a criação de um pH ideal para o desenvolvimento de uma flora protetora do equilíbrio ecológico intestinal. Evita-se também a produção de amoníaco, que pode difundir através da parede do colo e, já no meio interno, agir nocivamente sobre o tecido encefálico e muscular. A presença do dissacarídeo, bem como do ácido lático produzido, 41 Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema digestório │ Unidade i determina dois efeitos farmacológicos que permitem uma evacuação fisiológica, pela ação retentora da água do colo e um suave efeito peristáltico. A lactulose, diferente dos outros grupos evacuantes, reproduz fisiologicamente as condições de exoneração fecal, respeita a ecologia da microflora bacteriana e não provoca dependência. Este produto não se absorve então altera os níveis de glicemia. Por se tratar de componentes naturais dos açúcares, pode ser ministrado em pessoas de extremos opostos da vida, em gestantes e em lactantes. Estimulantes ou irritantes inespecíficos Os evacuantes irritantes são fármacos que irritam o colo, acelerando sua atividade propulsiva. Um tipo de catártico irritante pode ser encontrado em produtos vegetais tradicionais, que contémantraquinonas usadas como agentes peristálticos. São muitos utilizados, mas determinam abuso. O seu efeito laxantes observa-se ao fim de seis a 12 horas de ingestão. Neste grupo estão incluídos: » Cáscara sagrada. » Sene. » Ruibarbo. » Aloés. » Dantron. Os laxantes deste grupo agem, principalmente, para aumentar a atividade peristáltica do colo. Entretanto, o exato mecanismo desta ação é ainda desconhecido. Eles provocam o seus efeitos laxantes, normalmente, dentro de seis a 12 horas, após a sua ingestão. Antraquinonas são agentes que possuem diversas propriedades, dependendo do seu conteúdo de antraquinona e de quais princípios ativos são liberados de seus glicosídeos precedentes. Os glicosídeos sistematicamente absorvidos são eliminados na bílis, urina, saliva, mucosa colônica e no leite materno. Se usadas em longos períodos, os laxantes de antraquinonas, especialmente a cáscara sagrada, produzem o risco de aparecimento melanomas de pigmentação benignos da mucosa colônica, isto é normalmente reversível dentro de quatro a 12 meses, após a 42 UNIDADE I │ FármAcos UtIlIzADos PArA o trAtAmENto DE DIstúrbIos Do sIstEmA DIgEstórIo suspensão do medicamento. Esses agentes, bem como as preparações da sene crua, podem mudar a cor da urina e das fezes. Da lista dos potentes laxantes de antraquinona, a cáscara sagrada é o mais seguro, quando é tomado na forma de preparação líquida. O extrato líquido difere do extrato fluídico aromático da cáscara. Este é menos concentrado e menos potente que o extrato líquido da cáscara sagrada. De ação suave, é responsável pela emissão de fezes moles ou formadas, sem cólicas ou, quando elas surgem, são de fraca intensidade. O Dantron é um produto sintético, que possui antraquinonas livres, sendo ativo em altas doses. O seu efeito laxante observa-se ao fim de seis a oito horas de ingestão. Determina pigmentação reversível no cólon, alterando a cor da urina para rosa, quando esta se encontra e um pH elevado. Não se deve administrar a mães que amamentam, pois o Dantron é eliminado pelo leite. O ruibarbo e o aloés são os elementos mais potentes deste grupo, não sendo utilizados com frequência, como consequência das cólicas que provocam. Como já referimos para o Dantron, as antraquinonas podem modificar a cor da urina tornando-a amarela acastanhada, se tiver pH ácido e avermelhada se o pH for alcalino. A coloração da mucosa do cólon pode também apresentar-se alterada, no entanto parece ser um efeito inócuo e reversível ao fim de algum tempo de suspensão do fármaco. Existem também análogos sintéticos com uma atividade farmacológica semelhantes a dos antracênicos. Os principais agentes são a fenoftaleína, o bisacodil e o psicosulfato de sódio. Os agentes antracênicos estimulam a atividade propulsiva colônica, acelerando a velocidade da passagem do conteúdo enteral, podem com certa frequência, gerar fezes líquidas e cólicas, bem como provocar mucorrea. Os agentes antracênicos naturais se absorvem no intestino delgado, enquanto que os análogos sintéticos agem rapidamente sobre a mucosa do colo. Os polietilenoglicóis de diferente peso molecular compõem um outro grupo de importância, especialmente, porque agem como um enema oral, ou seja, por um efeito osmótico. 43 Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema digestório │ Unidade i Estas moléculas não absorvidas pelo intestino retiram o conteúdo enteral, água e íons da parede, provocando uma verdadeira limpeza intestinal. É geralmente empregado para a preparação de estudos endoscópicos, radiológicos ou para cirurgias. No estado de obstipação crônica, o objetivo a ser alcançado deve ser um ritmo evacuatório intestinal fisiológico, sendo habitualmente, obtido através de um planejamento alimentício adequado e personalizado, uma boa hidratação e certa atividade física. Se estas medidas não são suficientes, pensar em algum agente evacuante que não cause danos. Utilizar somente agentes que não influam no processo digestivo normal, não modifiquem o meio interno, não afetem a mucosa, nem a parede enteral, que provoquem dependência e que respeite o habitat microbiano, evitando que as bactérias que convivem com o nosso organismo, e favorecem funções biológicas importantes, se convertam em um risco para a nossa saúde. Fármacos procinéticos (atuam principalmente na motilidade) Os agentes procinéticos são fármacos que estimulam a motilidade gastrointestinal coordenada e favorecem o trânsito do bolo alimentar no trato GI. Os antagonistas do receptor de Dopamina são fármacos eficazes como procinéticos e com a vantagem de aliviar os sintomas de náuseas e vômito por agir na zona de gatilho. A Metoclopramida e a Domperidona são exemplos de fármacos desse grupo. A Metoclopramida (Plasil®), também age como agonista do receptor 5-HT4, é um dos procinéticos mais antigos e sua administração provoca contrações coordenadas que aceleram o trânsito. Os seus efeitos ocorrem boa parte no trato digestório superior, aumentando o tônus do esfíncter esofágico inferior, assim estimula as contrações do antro gástrico e do intestino delgado. Tem meia vida de 4 a 6 horas e suas concentrações máximas ocorrem 1 hora após a administração de uma dose oral e a duração do efeito gira em torno de 1 a 2 horas. Já a Domperidona antagoniza principalmente os receptores de dopamina D2, sem afetar significativamente os outros receptores e apresenta atividade procinética moderada nas doses de 10 a 20mg 3x ao dia. Também age nos centros que controlam o vômito, a temperatura e a secreção de prolactina. A serotonina (5HT) desempenha um papel importante nas funções motoras e secretoras do intestino. Cerca de 90% de todo 5HT do organismo estão no trato GI. 44 UNIDADE I │ FármAcos UtIlIzADos PArA o trAtAmENto DE DIstúrbIos Do sIstEmA DIgEstórIo A célula enterocromafínica, uma célula especializada encontrada no epitélio que reveste a mucosa intestinal, produz grande quantidade de 5HT e libera em resposta aos estímulos químicos e mecânico como por exemplo bolo alimentar, agentes nocivos, toxinas microbianas, entre outros. Os receptores de 5HT estão presentes em neurônios do sistema nervoso entérico, onde exercem efeitos estimuladores ou inibidores. A recaptação de serotonina pelos neurônios e pelas células epiteliais é mediada pelo mesmo transportador de recaptação da 5HT pelos neurônios serotoninérgicos do SNC. Por isso essa recaptação também e bloqueada pelos inibidores seletivos da recaptação de serotonina como a Fluoxetina por exemplo. Isso explica o efeito adverso desse grupo de medicamentos que provocam diarreia. Conhecendo a ação da serotonina na função motora intestinal, alguns fármacos foram desenvolvidos visando esse mecanismo de ação. Porém foi restringido o uso de fármacos procinéticos serotoninérgicos devido a graves eventos cardíacos, como o caso do Tagaserode que foi suspenso em 2007 e a cisaprida somente é utilizada em alguns casos. O medicamento Prucaloprida, agonista de 5-HT4, foi aprovado para uso na Europa com a finalidade de tratar constipação em mulheres nas quais os laxantes não produzem alívio adequado. Figura 5. medicamentos agonistas dos receptores de 5-Ht3 e 5-Ht4 que modulam a motilidade gastrointestinal. Fonte: brUnton; cHabner; Knollman, 2012. 45 Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema digestório │ Unidade i Antidiarreicos A diarreia consiste na eliminação frequente de fezes líquidas. Entre as causas, podemos citar os agentes infecciosos, toxinas, ansiedade e fármacos. Pode ocorrer o aumento da motilidade do trato gastrointestinal em conjunto com o aumento de secreções, redução da absorção de líquidos com perda de eletrólitos e água. As condutas para tratamento da diarreia são: » Manutenção do equilíbrio hidroeletrolíticos. » Uso de agentes anti-infecciosos. » Uso de agentes antidiarreicos não antimicrobianos. A prioridade é a reidratação oral e a administraçãode agentes anti-infecciosos geralmente não é necessária na gastroenterite simples. As infecções são normalmente de origem viral e quando são de origem bacteriana sofrem resolução sem uso de terapias antibacterianas. Segundo Rang et al. (2016), no caso de infecções graves é indicado o uso de eritromicina ou ciprofloxaxino. Os antidiarreicos não antimicrobianos são: » Agentes antimotilidade: os principais são os opiáceos (codeína, difenoxilato e loperamida) e os antagonistas dos receptores muscarínicos (escopolamina, propantelina, diciclomina e mebeverina). » Adsorventes: as principais preparações são o caolim, pectina, carvão e metilcelulose (silicato de magnésio e alumínio ativado). » Agentes que modificam o transporte de líquidos e eletrólitos. Eméticos e antieméticos Eméticos são drogas capazes de induzir o vômito. Servem para tratar intoxicações, porém é preferível a lavagem gástrica. Podem também expulsar corpos estranhos recém-ingeridos. Podem ser irritantes (ação local) ou de ação central. Irritantes: irritam a mucosa gástrica, desencadeando vômito, como, por exemplo, o uso do peróxido de hidrogênio (O2) a 10 vol. – 10 ml a 15 ml a cada 15 min., até ocorrer o vômito. Outra 46 UNIDADE I │ FármAcos UtIlIzADos PArA o trAtAmENto DE DIstúrbIos Do sIstEmA DIgEstórIo substância que pode ser utilizada é o sulfato de sódio (50 ml a 1%) e água morna com sal ou sabão. Ação central: atuação direta no SNC. Antieméticos evitam o vômito (usados em vômitos de origem patológica ou na cinetose), pois este pode causar exaustão, desidratação, hipocloremia etc. Os principais transmissores químicos do vômito são: » Acetilcolina. » Dopamina. » Histamina. » Serotonina. A principal droga é a Metoclopramida(Plasil®) que bloqueia receptores dopaminérgicos, resultando em estimulação da motilidade gástrica, duodeno, jejuno e relaxamento do esfíncter pilórico. Pode estimular a lactogênese, sendo indicado também para essa finalidade. A Domperidona (Motilium®) é outro antagonista do receptor de dopamina com ação procinética, indicado como antiemético. » Fenotiazínicos: antagonistas do receptor de dopamina, são antieméticos mistos, atuando no Sistema Nervoso Central (antipsicóticos) e na mucosa gástrica (antieméticos). São exemplos: Clorpromazina (Amplictil®) e Trifluoroperazina. » Butirofenonas: antagonistas do receptor de dopamina, são antipsicóticos com ação emética, como por exemplo o Haloperidol (Haldol®) e o Droperidol (Droperdal®), indicados para vômitos induzidos por quimioterapia. » Anti-histamínicos: antagonistas do receptor de histamina H1. São exemplos: Dimenidrinato (Dramim®), Meclizina (Meclin®), e Prometazina (Fenergan®). Bloqueio de vias aferentes histaminérgicas (H1) e colinérgicas dos órgãos vestibulares para o centro emético. » Antieméticos de ação periférica: sobre a mucosa gástrica, ação seletiva, antiespasmódica ou mesmo anestésicas locais sobre as terminações nervosas. 47 Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema digestório │ Unidade i quadro 2. classificação do uso de antieméticos – principais. Agente Local de ação Mecanismo de ação Anticolinérgicos: Atropina e Escopolamina Aparelho vestibular+trato digestivo (receptores M e M1) Diminuição na estimulação e condução das vias vestibulares Inibição da motilidade gastrintestinal Anti-histamínico: Dimenidrinato, Prometazina, Hidroxizina, Meclizina Centro do vômito, núcleo do trato solitário, aparelho vestibular (receptor H1) Alterações das vias neurais Antidopaminérgicos: Fenotiazinas, Metoclopramida, Bromoprida, Domperidona Zona de gatilho, núcleo do trato solitário Bloqueio dopaminérgico Fonte: rang et al., 2016 tratamento da disbiose Estudos mostram que a microbiota intestinal, adquirida no período pós-natal, é composta por uma variedade de bactérias que desempenham diferentes funções no hospedeiro humano, entre elas a absorção de nutrientes, proteção contra patógenos e modulação do sistema imune. Embora o conteúdo bacteriano intestinal ainda não seja totalmente conhecido, sabe-se que é influenciado por fatores internos e principalmente externos que modulam sua composição e função. Estudos indicam que a microbiota intestinal difere em indivíduos magros e obesos e ainda naqueles que mantêm hábitos alimentares diferentes. Há evidências de que as relações entre dieta, inflamação, resistência à insulina e risco cardiometabólico são em parte mediadas pela composição de bactérias intestinais. Segundo Moraes et al. (2014) maiores conhecimentos sobre a microbiota poderão reverter em diferentes estratégias para manipular as populações bacterianas e promover saúde. Aqui serão apresentadas alternativas de tratamento para disbiose, isto é, alterações na microbiota intestinal. Prebióticos e probióticos A saúde do sistema gastrointestinal está bem relacionada com o estilo de vida, embora alguns transtornos digestivos sejam hereditários ou se apresentam por causas desconhecidas. Os fatores relacionados com o estilo de vida que influenciam o bom funcionamento do sistema gastrointestinal são: os alimentos que consome, a quantidade de exercício que pratica, as atividades do dia e o nível de estresse (KING, 2003). Como é extremamente adaptável, o sistema digestório humano pode ajustar-se a uma variedade infinita de alimentos, a menos que microrganismos prejudiciais e potencialmente patogênicos dominem. Manter um equilíbrio apropriado da microbiota pode ser assegurado por uma suplementação sistemática da dieta com probióticos, prebióticos e simbióticos (BIELECKA; 48 UNIDADE I │ FármAcos UtIlIzADos PArA o trAtAmENto DE DIstúrbIos Do sIstEmA DIgEstórIo BIEDRZYCKA; MAJKOWSKA, 2002). Em virtude desse fato, nos últimos anos, o conceito de alimentos funcionais passou a concentrar-se de maneira intensiva nos aditivos alimentares que podem exercer efeito benéfico sobre a composição da microbiota intestinal (ZIEMER; GIBSON; 1998). Os prebióticos e os probióticos são atualmente os aditivos alimentares que compõem esses alimentos funcionais (Figura 6). Figura 6. os prebióticos como fatores bifidogênicos e os mecanismos de atuação dos probióticos. . Probióticos • Inulina • Oligofrutose Intestino delgado • Não digerido • Não absorvido Cólon Efeito bifidogênico Probióticos provenientes da dieta Cólon • Bifidobactérias endógenas • Bifidobactérias da dieta Intestino delgado • Lactobacilos endógenos • Lactobacilos da dieta Bifidobactérias Lactobacilos Efeitos probióticos: • Modulação da microbiota intestinal o Competição por sítios de adesão o Competição por nutrientes o Produção de compostos antimicrobianos • Alteração do metabolismo microbiano o Aumento ou diminuição da atividade enzimática • Estímulo da imunidade do hospedeiro o Aumento dos níveis de anticorpos o Aumento da atividade dos macrófagos • Estímulo da absorção de determinados nutrientes o Como o cálcio • Outros possíveis efeitos probióticos Estímulo Fonte: adaptado de saad, 2006. Existem várias definições na literatura para probióticos, prebióticos e simbióticos, mas segundo Saad (2006), as definições aceitas são: » Probióticos: são microrganismos vivos, administrados em quantidades adequadas, que conferem benefícios à saúde do hospedeiro. A influência benéfica dos probióticos sobre a microbiota intestinal humana inclui fatores como efeitos antagônicos, competição e efeitos imunológicos, resultando em um aumento da resistência contra patógenos. Assim, a utilização de culturas bacterianas probióticas estimula a multiplicação de bactérias benéficas, em detrimento à proliferação de bactérias 49 Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema digestório │ Unidade i potencialmente prejudiciais, reforçando os mecanismos naturais de defesa do hospedeiro. » Prebióticos: são componentes alimentares não digeríveis que afetam beneficamente o hospedeiro,por estimularem seletivamente, a proliferação ou atividade de populações de bactérias desejáveis no cólon. Além disso, o prebiótico pode inibir a multiplicação de patógenos, garantindo benefícios adicionais à saúde do hospedeiro. Esses componentes atuam mais frequentemente no intestino grosso, embora eles possam ter também algum impacto sobre os microrganismos do intestino delgado. » Simbiótico: é um produto no qual um probiótico e um prebiótico estão combinados. SAAD, S. M. I. Probióticos e prebióticos: o estado da arte. Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas, v. 42, no 1, pp.1-16, 2006. Disponível em: <http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1516-93322006000100002> Agora, após leitura do artigo, responda: Quais são as substâncias que entram na categoria de prebióticos? Quais são as principais bactérias empregadas nos alimentos funcionais probióticos? Quais são as vantagens nutricionais e os mecanismos de atuação dos prebióticos e probióticos? Quais são os benefícios dos prebióticos e probióticos na prevenção de doenças? Fibras solúveis e insolúveis Os alimentos derivados das plantas como frutas, vegetais e alimentos feitos com grãos integrais contém vitaminas e sais minerais e compostos como os fitoquímicos que podem proteger contra o câncer. As plantas são também uma excelente fonte de fibras, um nutriente especialmente importante para a digestão. A fibra vem em duas formas: solúvel e insolúvel. A forma solúvel absorve até 15 vezes seu peso em água e se desloca através do sistema digestório, produzindo fezes mais moles. http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1516-93322006000100002 50 UNIDADE I │ FármAcos UtIlIzADos PArA o trAtAmENto DE DIstúrbIos Do sIstEmA DIgEstórIo As fibras solúveis são abundantes na aveia, nos legumes e nas frutas, já a fibra insolúvel, que se encontra nos vegetais e grãos integrais, proporcionam volume às fezes. O amolecimento e o volume das fezes ajudam a prevenir a constipação, alguns tipos de diarreia e os sintomas do intestino irritável. Essas ações diminuem também a pressão no trato intestinal, reduzindo o risco de hemorroidas e doença diverticular, um transtorno no qual se formam bolsas na parede intestinal. A fibra tem outros benefícios, há evidências de que a fibra solúvel pode diminuir o colesterol, aumentando a quantidade de ácidos biliares excretados nas fezes. Para elaborar mais ácidos biliares, o fígado extrai mais colesterol do sangue. A fibra pode melhorar também o controle do diabetes, tornando mais lenta a liberação de açúcar no sangue. Esse efeito se deve tanto as fibras em si como também ao fato das dietas ricas em fibras geralmente serem baixas em gorduras e conter outros nutrientes que podem afetar o metabolismo do açúcar. Também existem diversos estudos mostrando os benefícios das fibras na prevenção do câncer. Os estudos sugerem que as dietas ricas em fibras protegem contra o câncer de cólon e de mama (KING, 2003). Recomendação para consumo de fibras: » Grãos: sete a oito porções – os grãos que podem ser consumidos através dos cereais, pão, arroz e massas, são ricos em carboidratos complexos cheios de energia e proporcionam importantes nutrientes, incluindo a fibra. Junto com os vegetais e as frutas, os grãos devem formar a base da dieta. » Vegetais: pelo menos três porções – os vegetais são naturalmente pobres em calorias e quase livres de gordura. Proporcionam fibra, vitaminas, sais minerais e fitoquímicos. » Frutas: pelo menos duas porções – as frutas geralmente têm poucas calorias e pouca ou nenhuma gordura e contém fibras, vitaminas, sais minerais e fitoquímicos. As frutas frescas são geralmente mais ricas em fibras, porém também em calorias. » Legumes: pobres em gordura e sem colesterol, os legumes como feijões, ervilhas e lentilhas secas são a melhor fonte de proteínas vegetais e excelentes fontes de fibras. 51 Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema digestório │ Unidade i doença inflamatória intestinal O tratamento de doenças inflamatórias intestinais se dividem em: tratamento farmacológico, nutricional e cirúrgico. O tratamento farmacológico tem como objetivo a prevenção e o controle da atividade da doença e podem ser utilizados fármacos de diversas classes: anti-inflamatórios, imunossupressores, antibióticos, probióticos e agentes biológicos (TRIANTAFILIDIS; MERIKAS; GEORGOPOULOS, 2011). tratamento não biológico Aminossalicilatos São os fármacos de primeira escolha para tratamento tanto de doença de Crohn como para colite ulcerativa leve e moderada. Derivados do ácido 5-aminossalicílico (5-ASA). Os principais são: » Sulfassalazina. » Mesalazina. » Olsalazina. » Balsalazina. Os mecanismos de ação apresentados na literatura incluem: » Inibição da produção de IL-1 e TNF-alfa. » Produção de radicais livres e oxidantes. » Inibição da via das lipoxigenases e do fator nuclear kappa B. 52 UNIDADE I │ FármAcos UtIlIzADos PArA o trAtAmENto DE DIstúrbIos Do sIstEmA DIgEstórIo Figura 7. estrutura da sulfassalazina e dos fármacos semelhantes. Fonte: brUnton; cHabner; Knollman, 2012. A Sulfassalazina é um pró-fármaco recíproco, utilizada em 1942 para tratamento de artrite reumatoide, hoje é indicada para colite ulcerativa. Trata-de de uma modificação molecular onde associou-se a molécula da Mesalazina com a Sulfapiridina, através de uma ponte azo, isto é, 2 nitrogênio ligados por uma dupla ligação (CHUNG et al., 2005). Quando administrado por via oral, é absorvido pelo sistema gastrointestinal, a ponte azo impede sua absorção pelo estômago e pelo intestino e assim o medicamento sofre ação enzimática no intestino grosso, e assim o medicamento torna-se ativo (PITHADIA; JAIN, 2011). Os Aminossalicilatos são salicilatos porém sua ação não se deve a inibição das cicloxigenases e sim aos mecanismos citados anteriormente. A Olsalazina e a Balsalazina também são considerados pró-fármacos e possuem a mesma ligação azotada da Sulfassalazina, porém não possui a molécula de Sulfapiridina responsável pelos efeitos adversos da Sulfassalazina. budesonida É um corticoide sintético indicado para tratamento de Crohn ativa leve a moderada envolvendo o íleo ou o colo (do latim cólon) ascendente. 53 Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema digestório │ Unidade i Antibióticos Como a microbiota intestinal pode estar alterada e bactérias podem ser encontradas na mucosa inflamada, algumas vezes são indicados antibióticos associado intercalando com probióticos, principalmente na colite ulcerativa (TRIANTAFILIDIS; MERIKAS; GEORGOPOULOS, 2011). Os antibióticos utilizados são: » Metronidazol. » Ornidazol. » Ciprofloxacino. » Tobramicina. » Claritromicina. » Cotrimoxazol. » Antibióticos utilizados no tratamento de tuberculose. Corticosteroides Quando o paciente não responde bem aos 5-ASA orais, é recomendado os medicamentos corticosteroides, tanto para DC u CU. São utilizados: Por via oral: » Prednisona. » Prednisolona. » Budesonida. Por via retal: » Valerato de 1 de prednisona. Via parenteral: » Prednisolona. » Metilprednisolona. » Hidrocortisona. 54 UNIDADE I │ FármAcos UtIlIzADos PArA o trAtAmENto DE DIstúrbIos Do sIstEmA DIgEstórIo tiopurinas: Azatioprina e 6-mercaptopurina (AzA/mP) São modificadores imunológicos usados como terapia de manutenção em: » Pacientes com DII após terapia indutora com corticosteroides ou cirurgia. » Pacientes com DII severa. » Pacientes dependentes ou resistentes à ação dos corticosteroides. » Tratamento de primeira linha para fístulas. Também são indicados para pacientes com colite ulcerativa grave, que precisam de tratamento com corticosteroides ou que precisam mudar o tratamento com corticosteroides em um ano. Alguns fármacos que foram desenvolvidos para a quimioterapia do câncer ou como imunossupressores tem sido adaptados para o tratamento das doençasintestinais inflamatórias. Os derivados citotóxicos da tiopurina conhecidos como 6-mercaptopurina e azatioprina são antimetabólitos da tiopurina, suprimem a biossíntese das purinas e inibem a proliferação celular. Ambos são pró-fármacos. A Azatioprina é convertida em mercaptopurina, que depois é biotransformada em nucleotídeos de 6-tioguanina, a molécula ativa. metotrexato Para pacientes resistentes ou dependentes de corticosteroides. O mecanismo de ação consiste em inibir a dihidrofolato redutase, bloqueando a síntese de DNA e causando morte celular. O benefício é o efeito anti-inflamatório adicional. tratamento biológico Existem 4 fármacos biológicos aprovados pela FDA: » Infliximab (agentes anti-TNF-α). » Adalimumab (agentes anti-TNF-α). » Certolizumab pegol(agentes anti-TNF-α). » Anticorpo monoclonal (Acm) Natalizumab. 55 Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema digestório │ Unidade i Na Europa, a EMA (European Medicines Agency) recusou a comercialização do CZP e do Natalizumab. O Infliximabe é uma imunoglobulina quimérica composta por 25% murina e 75% humana, que se liga e neutraliza o TNF-α. O alvo se deve ao fato da citocina TNF-α ser encarregada de mediar a resposta imune TH1, característica da doença de Crohn (TARGAN; HANAUER; DEVENTER, 1997). As reações agudas são febre, calafrios, urticárias e em alguns casos, anafilaxia. É comum o desenvolvimento de taquifilaxia. O Adalimumabe é um anticorpo monoclonal IgG1 humano recombinante humanizado contra TNF-α, eficaz na indução de remissões de doença de Crohn leve a moderada, grave e fistulada (RUTGEERTS; VERMEIRE; VAN ASSCHE, 2009). Já o Certolizumabe pegol é um fragmento humanizado peguilhado do antígeno (Fab) que liga o TNF-α. Em ambos a imunogenicidade parece ser menor do que aquela associada ao Infliximabe (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMAN, 2012). 56 CAPítulo 3 Estudo das interações farmacológicas e seus mecanismos: droga-droga/droga- nutriente interações antiácido x nutriente A inibição da secreção gástrica por medicamentos como os inibidores de receptor e inibidores da bomba de prótons, interferem sobre a secreção do fator intrínseco, liberado junto com o HCl pelas células parietais. O fator intrínseco é essencial para a absorção de vitamina B12 pelo nosso organismo. Portanto, o tratamento crônico com esses medicamentos pode resultar em sintomas como fadiga, anemia, formigamento das extremidades ou outros, relacionados à deficiência da vitamina B12, sendo necessário monitorar seus níveis. A vitamina B12 é absorvida no trato intestinal por mecanismos ativos ou de difusão passiva, dependendo do fator intrínseco, que é uma enzima mucoproteica, presente na secreção gástrica. Fonte: OLIVEIRA, J. E. D.; MARCHINi, J. S. Ciências nutricionais. Sarvir, 1998. A dosagem de B12 no sangue é o método padrão para diagnosticar a deficiência de B12, definida quando o valor está abaixo de 150 pg/ml. No entanto, já foi observada deficiência em pessoas com níveis normais de B12 no exame que representa valores de 200 a 300 pg/ml. O paciente deve ser orientado a realizar uma dieta rica em vitamina B12 sugerindo ingestão de ovos, leite e derivados, frutos do mar, fígado e peixe. Em relação a uma possível suplementação ou tratamento farmacológico, em alguns casos deve-se considerar a necessidade de suplementação como em pacientes idosos tratados cronicamente. O tratamento farmacológico pode ser feito por meio de injetáveis ou por dose oral. Além da interferência na absorção de vitamina B12, também é importante observar que a redução da acidez gástrica produzida pelos medicamentos antiácidos e antiulcerosos altera a digestão de proteínas e prejudica a perfeita 57 Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema digestório │ Unidade i digestão dos alimentos. Assim, a indicação desses fármacos deveria ser restrita a situações específicas de desconforto ou necessidade. Como os antiácidos reduzem o conteúdo gástrico, disponibilizando menor quantidade de solução para desintegração de comprimidos e dissolução do fármaco, retardando com isso a velocidade de absorção deles. Os antiulcerosos também alteram o pH urinário, modificando a taxa de excreção de outros fármacos administrados concomitantemente. Além disso, a presença de alimentos pode reduzir a absorção dos derivados da cimetidina, sendo recomendada sua administração uma hora antes das refeições (GOMEZ; VENTURINI, 2009). O hidróxido de alumínio combina-se com o cálcio, o fosfato e o ferro presentes nos alimentos, formando sais insolúveis e aumentando a excreção desses nutrientes nas fezes. Sendo assim, pacientes com dieta deficiente em cálcio, fósforo ou ferro têm aumentado o risco de osteoporose, anemia, mialgia, parestesia e fadiga pelo uso prolongado deste antiácido. Além disso, o alumínio, se absorvido, pode ser tóxico para o sistema nervoso central, sendo os idosos e crianças mais suscetíveis a essa intoxicação. O bicarbonato de sódio produz gases após a dissociação com o ácido clorídrico, relacionados aos efeitos adversos de distensão estomacal e flatulência. O uso frequente e em altas doses produz alcalose, uma vez que o cálcio presente pode ser absorvido. Quando ingerido com leite, pode gerar a síndrome do leite álcali, caracterizada por náuseas, vômitos, dor de cabeça, confusão mental, perda de apetite, hipercalcemia e cálculo renal. Pela presença de sódio, pacientes com insuficiência cardíaca ou hipertensos, submetidos a dietas com restrição de sódio, devem evitar utilizar esses antiácidos. interações laxantes x nutrientes Um dos principais trabalhos que o cólon realiza é absorver água dos resíduos alimentares. À medida, que o resíduo alimentar permanece no cólon, perde progressivamente seu conteúdo de água. Com o tempo, o resíduo fica muito seco e difícil de passar. O tempo entre as evacuações pode variar de um indivíduo para o outro? Algumas pessoas evacuam duas ou três vezes por dia. Outras, somente três ou quatro vezes por semana. Entretanto, se for apenas uma ou duas vezes por semana, já pode ser sinal de constipação. 58 UNIDADE I │ FármAcos UtIlIzADos PArA o trAtAmENto DE DIstúrbIos Do sIstEmA DIgEstórIo A constipação pode ocorrer por muitas razões e tende a tornar-se mais comum com a idade. À medida que a idade avança, os músculos do trato digestivo tornam-se menos ativos. O estilo de vida também pode mudar. Os fatores que aumentam o risco de constipação incluem a ingestão insuficiente de líquidos e baixo consumo de fibra e pouca atividade física. Além disso, certos medicamentos podem tornar a digestão mais lenta, produzindo constipação. Entre eles, estão os narcóticos e os antiácidos que contêm alumínio. Algumas pessoas com síndrome do intestino irritável experimentam episódios alternados de diarreia e de constipação. Geralmente, a constipação é uma condição temporária que pode ser facilmente corrigida. Entretanto, há ocasiões em que a constipação pode indicar um problema mais sério. Estão bem estabelecidos os critérios clínicos para o tratamento da constipação intestinal infantil no adulto ou no idoso. Contudo, o uso popular de laxativos e purgativos sustentado por propagandas de cunho meramente comerciais veiculadas pela mídia e, às vezes, indevidamente sustentado por orientação médica, persiste como forma de “tratamento” medicamentoso de escolha daquele “sintoma”, com significante prejuízo para os pacientes. Os laxantes e purgantes não se prestam para o tratamento de doença alguma e, em casos excepcionais, com orientação médica criteriosa, podem ser prescritos para a evacuação intestinal abrupta, em geral necessária como preparo pré-operatório, para procedimentos radiológicos e endoscópicos intestinais, entre outros motivos. Excepcionalmente, com adequada orientação médica, os laxantes e congêneres serão aconselháveis, como adjuvantes iniciais, no tratamento da constipação intestinal crônica.SANTOS JÚNIOR, J.C.M. Laxantes e purgativos. O paciente e a constipação intestinal. Revista Brasiseira de Coloproctologia v. 23, no, 2, pp. 130-134, 2003. As interações com alimentos ocorrem principalmente com laxantes emolientes e estimulantes. Os emolientes lubrificam e amolecem as fezes, impedindo a sua dessecação e diminuindo a tensão superficial das fezes. Essa classe é representada pelo óleo mineral (Nujol®), glicerina e óleo de rícino. O Ducosato de sódio também pode ser classificado como emoliente, embora não seja lubrificante, pois possui propriedade detergente, reduzindo a consistência das fezes. Esses laxantes estão associados à deficiência de vitaminas lipossolúveis como caroteno e vitaminas A, D e K, pois não são absorvidos e como solubilizam são eliminadas junto das fezes. O uso crônico desses laxantes 59 Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema digestório │ Unidade i pode ocasionar o aparecimento de letargia, vômito, queda de cabelo, hiperqueratose, queratomalácia, osteomalacia, e até mesmo cegueira noturna. Os laxantes estimulantes aumentam diretamente a motilidade do intestino, decorrente da irritação da mucosa intestinal, são glicosídeos extraídos de várias espécies de plantas (sene, aloé, ruibarbo, cáscara sagrada). O efeito laxativo depende da liberação dos compostos antraquinônicos, a partir de enzimas bacterianas. O óleo de rícino, que é obtido das sementes de Ricinus comunis, além de ser emoliente também tem efeito estimulante, pois contém uma substância chamada ácido ricininoleico, que irrita a mucosa gástrica. Outros laxantes que pertencem a essa classe são a Fenolftaleína (Agarol®), Bisacodil (Lactopurga® e Dulcolax®) e o Picossulfato de sódio (Guttalax®) são muito usados na preparação para exames ou cirurgia intestinal. O uso crônico de laxantes estimulantes acarretam redução da absorção de glicose e das vitaminas D e K, bem como de proteínas, cálcio e outros eletrólitos. A agressão à mucosa gástrica produzida pelos laxantes estimulantes pode alterar a flora intestinal, produzir inflamações da mucosa e prurido anal, além de cólicas, náuseas e vômitos. Seu uso crônico está associado ao aparecimento de nefrite e de uma pigmentação melanótica benigna da mucosa colônica, além do risco de diarreia crônica, esteatorreia, colo catártico, hipoalbuminemia e gastrenteropatia, com perda de capacidade da musculatura intestinal para evacuação. O efeito inicial dos laxantes é a redução do peso por perda de líquido pelas fezes e, como muitas vezes os laxantes são utilizados junto com diuréticos em fórmulas para emagrecimento, resultam em maior perda de água e eletrólitos como potássio e cálcio. A hipopotassemia consequente do uso abusivo de laxantes estimulantes pode resultar em parestesia progressiva e dolorosa, com fasciculação e perda do reflexo do tendão. A dor e a fraqueza muscular são revertidas pela reposição de potássio encontrado na banana, no tomate, nos vegetais de folha verde e cereais. O desequilíbrio eletrolítico pode ocasionar também distúrbios cardiovasculares como arritmia cardíaca, além de fraqueza, cansaço e atonia da bexiga. Esses sintomas são agravados pela perda de cálcio nas fezes que, associada à perda de vitamina D, está relacionada com o aparecimento de osteoporose e osteomalácia em humanos. Como os laxantes aceleram o tempo de esvaziamento gástrico, podem reduzir a absorção de nutrientes e de alguns fármacos, assim influenciando a digestão e absorção dos alimentos, podem reduzir a biodisponibilidade dos nutrientes. 60 UNIDADE I │ FármAcos UtIlIzADos PArA o trAtAmENto DE DIstúrbIos Do sIstEmA DIgEstórIo interações droga x droga Como vimos, os fármacos para úlceras atuam de diferentes maneiras. Alguns atuam eliminando a H. pylori; outros atuam restaurando o equilíbrio entre as secreções de ácidos e de pepsina e a defesa da mucosa. Dessa forma, em determinadas situações é necessário fazer associação de medicamentos, gerando interações medicamentosas. As terapias de combinação para o tratamento de úlceras, por exemplo, podem envolver três ou quatro diferentes fármacos, favorecendo as interações medicamentosas. Algumas interações de combinações para tratar H. pylori são as seguintes: » Aumento do risco de arritmias cardíacas se os antibióticos forem dados em associação com soluções orais contra a HIV protease, como o Amprenavir. » Aumento do risco de efeitos adversos de outros fármacos quando os antibióticos para H. pylori estão associados a anticoagulantes, Digoxina e Ranolazina. » Metronidazol, Claritromicina e Tetraciclina em associação geralmente causam distúrbios gastrintestinais. » Claritromicina e Metronidazol em associação podem produzir paladares anormais. » Amoxicilina pode causar diarreia. » Tetraciclina aumenta os níveis de digoxina e, quando combinada a Metoxiflurano, aumenta o risco de toxicidade renal. » Metronidazol e tetraciclina aumentam o risco de sangramento quando tomados com anticoagulantes orais. » Metronidazol pode causar uma reação grave quando combinado com álcool. O emprego de antagonistas do receptor pode levar a reações adversas, especialmente em pacientes adultos mais velhos e em pacientes com funções hepáticas e renais alteradas. As reações adversas à Cimetidina e à Ranitidina podem incluir: » vertigem; » dor de cabeça; 61 Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema digestório │ Unidade i » mal-estar (desconforto, inquietação); » dor muscular; » náuseas; » diarreia ou constipação intestinal; » erupção e coceira; » perda do apetite sexual e impotência. Famotidina e Nizatidina, por outro lado, produzem poucas reações adversas: » dor de cabeça; » constipação intestinal ou diarreia; » erupção. É importante observar que os antagonistas do receptor, afetam o receptor histaminérgico 2. Esses fármacos não são empregados para tratar reações alérgicas. Alimentos e antiácidos ou fármacos que neutralizam ou reduzem a acidez dos conteúdos gástricos e duodenal podem reduzir a absorção de antagonistas do receptor H2. A Cimetidina causa mais interações do que outros antagonistas do receptor H2, incluindo as seguintes: » Pode aumentar os níveis sanguíneos de anticoagulantes, Propranolol (e, possivelmente, outros betabloqueadores), benzodiazepinas, antidepressivos tricíclicos, Teofilina, Procainamida, Quinidina, Lidocaína, Fenitoína, bloqueadores de canais de cálcio, Ciclosporina, Carbamazepina e analgésicos opioides. A Cimetidina inibe o metabolismo desses fármacos no fígado, o que reduz sua subsequente excreção do organismo. » Quando tomada com Carmustina, a Cimetidina aumenta o risco de toxicidade da medula óssea. » Inibe o metabolismo do etanol (álcool etílico) no estômago, resultando em níveis sanguíneos mais altos de etanol. 62 UNIDADE I │ FármAcos UtIlIzADos PArA o trAtAmENto DE DIstúrbIos Do sIstEmA DIgEstórIo Além das reações adversas associadas a outros antagonistas do receptor H2, a Cimetidina pode também causar ginecomastia (aumento das mamas em homens). Os inibidores da bomba de prótons podem interferir com a absorção de vários outros fármacos: » Podem aumentar os níveis plasmáticos e o tempo de absorção de Diazepam, Fenitoína e Varfarina. » Podem também interferir com a absorção de fármacos que dependam do pH gástrico para a absorção. Esses incluem o Cetoconazol, a Digoxina, a Ampicilina e os sais de ferro. » As reações adversas aos inibidores da bomba de prótons incluem: › dor abdominal; › diarreia; › náuseas e vômitos. Todos os antiácidos podem interferir na absorção de certos fármacos orais dados simultaneamente. A absorção dos seguintes fármacos pode ser reduzida se dados dentro de duas horas dos antiácidos: Digoxina, Fenitoína, Cetoconazol, sais de ferro, Isoniazida, Quinilonas e Tetraciclinas. Antiácidos também podem afetar a absorção de fármacos de revestimento entérico. As doses de antiácidos devemser separadas das doses de fármacos de revestimento entérico e das doses dos fármacos da lista mostrada anteriormente por pelo menos uma hora. Todas as reações adversas aos antiácidos estão relacionadas com a dose. Elas variam para diferentes antiácidos. As reações adversas comuns aos antiácidos incluem: » diarreia (geralmente causada por sais de magnésio); » constipação intestinal (geralmente causada por sais de alumínio). Antiácidos também podem ser adicionados ao ácido acetilsalicílico, como acontece no Bufferin®. Os antiácidos nesses medicamentos diminuem a irritação GI causada pelo ácido acetilsalicílico. Alguns produtos antiácidos contêm apenas um componente, mas outros contêm dois. Geralmente, uma combinação de dois produtos ajudará a minimizar as reações adversas 63 Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema digestório │ Unidade i vistas com cada um individualmente. Simeticona é incluída porque é usada com frequência para tratar flatulência. Por exemplo, alumínio causa constipação intestinal e magnésio causa diarreia, a combinação dos dois em um único produto geralmente não altera a função intestinal. Misoprostol não tem interações conhecidas com outros fármacos. Contudo, além de náuseas e vômitos, esse fármaco pode causar as seguintes reações adversas: dor abdominal, diarreia, flatulência, indigestão e aborto espontâneo. Embora esse medicamento não seja mais indicado como antiulceroso, no Brasil é usado no ambiente hospitalar para curetagem ou de forma clandestina para provocar o aborto. Alguns sites na internet disponibilizam orientações para mulheres que desejam utilizar o Misoprostol, porém não divulgam que em alguns casos, o medicamento pode falhar e não promover o aborto e ainda pode provocar efeitos teratogênicos e alterações congênitas como Síndrome de Moebius (quadro de anomalias congênitas associada à malformação de nervos cranianos), hidrocefalia, deformidade ou ausência de pés e mãos, atrofia cerebral entre outras alterações (COELHO, 1998). O carvão vegetal ativado pode diminuir a absorção de medicamentos orais. Pacientes não devem tomar outros medicamentos do que os usados para tratar a toxina ingerida dentro de duas horas da tomada do carvão vegetal ativado. A eficácia do carvão vegetal ativado pode ser reduzida pelo vômito, que é induzido pelo xarope de ipecacuanha, uma substância usada para induzir vômitos no controle inicial do envenenamento ou da superdosagem. Há várias reações adversas potenciais dos fármacos antidiarreicos relacionadas com opioides: náuseas, vômitos, desconfortos e distensão abdominal, sonolência, fadiga, depressão do sistema nervoso central, taquicardia, íleo paralítico. Os fármacos relacionados com opioides podem interagir com outras substâncias. Eles podem potencializar os efeitos depressores dos seguintes: barbituratos, álcool, opioides, tranquilizantes e sedativos. Necessário ressaltar que a Alosetrona pode causar reações adversas sérias e, às vezes, fatais. Essas reações podem incluir: colite isquêmica e complicações da constipação intestinal, como obstrução, perfuração e megacolon tóxico. A Alosetrona pode também interagir com outros fármacos: » Bloqueia cerca de 30% da ação da N-acetiltranferase e da CYP4501A2 (enzima citocromo P450) importante ao metabolismo. 64 UNIDADE I │ FármAcos UtIlIzADos PArA o trAtAmENto DE DIstúrbIos Do sIstEmA DIgEstórIo » Alosetrona poderia causar constipação intestinal quando dada com outros fármacos que diminuem a motilidade do GI. As reações adversas relacionadas ao Subsalicilato de bismuto geram fezes enegrecidas e língua escura. O Subsalicilato pode também aumentar o risco de síndrome de Reye em crianças que estão se recuperando de catapora ou de gripe. O Subsalicilato de bismuto pode interagir com outros fármacos: » Quando tomado com o ácido acetilsalicílico os outros salicilatos, o Subsalicilato de bismuto pode resultar em toxidade. » Altas doses da substância podem aumentar os efeitos de anticoagulantes orais ou de fármacos antidiabetogênicos. O Subsalicitato de bismuto também pode diminuir a absorção do antibiótico Tetraciclina. A eficácia da Lactulose pode ser reduzida quando tomada com antiácido, antibióticos, ou Neomicina oral. Além das reações adversas associadas a outros laxantes hiperosmolares, a lactulose pode causar: » eructação; » distensão gasosa; » flatulência. As fibras e os laxantes formadores de volume podem afetar a absorção de certos fármacos. A absorção diminuída de digoxina, varfarina e salicilatos ocorre se esses fármacos são tomados dentro de duas horas da ingestão de fibras ou de laxantes formadores de volume. Os emolientes podem interagir com outros fármacos. Fármacos com baixas margens de segurança têm de ser administrados com cautela junto aos emolientes. Eles podem aumentar a absorção desses fármacos pelo organismo. Ainda os emolientes podem aumentar a absorção de óleo mineral, levando a depósitos teciduais de óleo. Não há interação significativa entre fármacos com os laxantes estimulantes. Contudo, como esses fármacos aumentam o movimento de material dentro do intestino, reduzem a absorção de outros fármacos orais. Outros fármacos, especialmente os de liberação continuada, não devem ser administrados simultaneamente a um laxante estimulante. As interações entre fármacos associados aos anti-histamínicos incluem as seguintes: 65 Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema digestório │ Unidade i » Anti-histamínicos podem produzir efeitos aditivos de depressão e de sedação no SNC quando tomados com barbituratos, tranquilizantes, antidepressivos, álcool ou opioides. » Anti-histamínicos não devem ser usados com morfina ou outros depressores respiratórios. » Quando tomados com anticolinérgicos, os anti-histamínicos podem causar efeitos aditivos anticolinérgicos, como constipação intestinal, boca seca, problemas visuais e retenção urinária. Fenotiazinas podem interagir com vários outros medicamentos: » Como os anti-histamínicos, as fenotiazinas podem também ter efeitos aditivos depressores e sedativos sobre o SNC quando tomadas com barbituratos, tranquilizantes, antidepressivos, álcool ou opioides. » Droperidol usado com antieméticos fenotiazínicos aumenta o risco de efeitos extrapiramidais (movimentos involuntários anormais); » Antieméticos fenotiazínicos tomados com anticolinérgicos aumentam o efeito destes e diminuem os efeitos dos primeiros. Clorpromazina é usada para controlar náuseas e vômitos. Além das interações típicas das fenotiazinas, as seguintes interações podem ocorrer: » Clopromazina pode reduzir os efeitos dos anticoagulantes orais. » Tomar Clopromazina com Guanetidina pode reduzir os efeitos anti- hipertensivos da guanetidina. » Clopromazina aumenta a ação de depressores do SNC. Doses de depressores do SNC devem ser reduzidas quando tomados com Clopromazina. » Tomar juntos Propranolol e Clopromazina pode aumentar os níveis sanguíneos de ambos os fármacos. Os efeitos adversos das fenotiazinas são geralmente relacionados com a dose. Podem incluir: hipotensão, desmaio, vertigem, sonolência, confusão, ansiedade, euforia, agitação, depressão, dor de cabeça, insônia, inquietação e fraqueza. Os antagonistas do receptor serotoninérgico 5-HT3 podem interagir com outros fármacos. As interações específicas variam para diferentes antagonistas do receptor 66 UNIDADE I │ FármAcos UtIlIzADos PArA o trAtAmENto DE DIstúrbIos Do sIstEmA DIgEstórIo serotoninérgico 5-HT3. Há várias reações adversas aos antagonistas do receptor serotoninérgico 5-HT3: confusão, ansiedade, euforia, agitação, depressão, dor de cabeça, insônia, inquietação e fraqueza. O xarope de ipecacuanha induz vômitos ao estimular o centro do vômito no bulbo. Como o xarope é utilizado apenas em situações agudas, raramente ocorrem interações com outros fármacos. Se o envenenamento é resultado da ingestão de uma fenotiazina, o efeitoantiemético da fenotiazina pode diminuir o efeito emético do xarope. O xarope não deve ser administrado com carvão vegetal ativado. O carvão vegetal ativado absorverá o xarope e o inativará. 67 unidAdE ii FármACoS utilizAdoS PArA o trAtAmEnto dE diStúrbioS do SiStEmA rESPirAtório CAPítulo 1 Fisiopatologias que envolvem o sistema respiratório rinite, rinossinusite e tosse crônica rinite e rinossinusite rinite É a inflamação da mucosa de revestimento nasal. Caracterizada pela presença dos seguintes sintomas: » obstrução nasal; » rinorreia; » espirros; » prurido; » hiposmia. 68 UNIDADE II │ FármAcos UtIlIzADos PArA o trAtAmENto DE DIstúrbIos Do sIstEmA rEsPIrAtórIo rinite alérgica É a inflamação da mucosa de revestimento nasal, por exposição a alérgenos. Forma-se edema e obstrução da passagem do ar pelas fossas nasais. Sintomas: » obstrução nasal; » rinorreia; » espirros; » prurido nasal. De acordo com a frequência de sintomas as rinites alérgicas podem ser classificadas como: intermitente ou persistente. Outros tipos de rinites são: » Virais: agente causador é uma infecção viral (gripe). » Bacterianas: causada por bactérias. » Emocional: emoções fortes podem causar vasodilatação e edema da mucosa. » Ocupacional: por exposição à poluentes. rinossinusite A associação entre rinite alérgica e rinossinusite. A persistência da inflamação da mucosa nasal e rinite pode proporcionar a Rinossinusite. Mecanismo fisiopatológico secundário à rinite alérgica » Edema e hipersecreção da mucosa nasossinusal. » Obstrução dos óstios dos seios paranasais. » Estase de muco. » Favorecimento para infecção bacteriana secundária. 69 Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema resPiratório │ Unidade ii tosse crônica Fisiopatologia da tosse Tosse ocorre por meio de ato reflexo, para proteção das vias aéreas inferiores, podendo ser voluntária ou involuntária. Depois da atividade muco ciliar, é o melhor meio eliminação das secreções das vias aéreas pelo aumento da pressão positiva pleural. A tosse gera compressão das vias aéreas de pequeno calibre, através da alta velocidade do fluxo de ar. Protege contra broncoaspiração de alimentos, secreções e corpos estranhos. Classificação da tosse » Classificação aguda: é a presença do sintoma por um período de até 3 semanas. » Subaguda: tosse persistente por período entre 3 - 8 semanas. » Crônica: tosse com duração > 8 semanas. Patogenia da tosse crônica Multifatorial, mas todos os fatores guardam uma característica em comum: o envolvimento inflamatório das vias aéreas. Secundária à outra doença respiratória: » asma; » DPOC; » pneumonias; » tosse sazonal. Principais causas que determinam a irritação das vias aéreas: » alérgicas; » infecciosas; » poluição atmosférica. 70 UNIDADE II │ FármAcos UtIlIzADos PArA o trAtAmENto DE DIstúrbIos Do sIstEmA rEsPIrAtórIo Fisiopatologia da asma e dPoC Asma A asma é uma doença inflamatória crônica com prevalência em cerca de 20% no Brasil, caracterizada por hiperresponsividade (HR) das vias aéreas inferiores e por limitação variável ao fluxo aéreo, reversível espontaneamente ou com tratamento, manifestando-se clinicamente por episódios recorrentes de sibilância, dispneia, aperto no peito e tosse, particularmente à noite e pela manhã ao despertar (Definição da Sociedade Brasileira de Pneumologia). Resulta de uma interação entre genética, exposição ambiental e outros fatores específicos que levam ao desenvolvimento e manutenção dos sintomas. Fisiopatologia da asma É a inflamação brônquica, resultante de interações complexas entre: » células inflamatórias; » mediadores químicos inflamatórios; » células estruturais das vias aéreas. A resposta inflamatória tem características especiais, caracterizadas por: » infiltração eosinofílica; » degranulação de mastócitos; » lesão intersticial das paredes das vias aéreas; » ativação de linfócitos e produção de citocinas (interleucinas): › IL-4, › IL-5, › IL-13 71 Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema resPiratório │ Unidade ii diagnóstico diagnóstico clínico São indicativos de asma: › dispneia; › tosse crônica; › sibilância; › desconforto torácico, particularmente à noite ou de manhã; › sintomas episódicos; › melhora espontânea ou pelo uso de medicações específicas para asma (broncodilatadores, anti-inflamatórios esteroides). diagnóstico funcional: Por meio da espirometria. Leia mais sobra a Asma: CAMPOS, H. S. Asma: suas origens, seus mecanismos inflamatórios e o papel dos corticosteróides. Revista Brasileira de Pneumologia, v. 15, no 1, pp. 47-60, 2007. Disponível em: <http://scielo.iec.pa.gov.br/pdf/rbps/v15n1/v15n1a07.pdf> doença Pulmonar obstrutiva Crônica (dPoC) De acordo com o II Consenso Brasileiro sobre Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) é uma enfermidade respiratória caracterizada pela presença de obstrução crônica do fluxo aéreo, que não é totalmente reversível. A obstrução do fluxo aéreo é progressiva e está associada a uma resposta inflamatória anormal dos pulmões, causada primariamente pelo tabagismo. Atualmente engloba duas outras doenças: Bronquite Crônica do adulto e o Enfisema Pulmonar. A sigla DPOC em verdade é uma misto de enfisema e bronquite crônica. Em geral no diagnóstico de DPOC, há o predomínio de uma das duas doenças. 72 UNIDADE II │ FármAcos UtIlIzADos PArA o trAtAmENto DE DIstúrbIos Do sIstEmA rEsPIrAtórIo Fisiopatologia da bronquite crônica Em geral, a agressão perene e crônica das vias aéreas leva a um estado de inflamação crônica. Nesse caso a presença constante da agressão gera hiperplasia mucosa associada a metaplasia do epitélio ciliar colunar e hipertrofia das glândulas produtoras de muco. Há secreção excessiva de muco traqueobrônquico. Ocorre a associação de muco nas vias aéreas, que não pode ser removida pelos movimentos ciliares do epitélio de revestimento, devido ao fato desse epitélio ter sofrido metaplasia por um outro tipo, o epitélio escamoso, mais resistente, porém sem o mesmo recurso do original. Os brônquios tornam-se mais espessos, obstruindo as vias aéreas parcialmente. A presença de secreção na luz do brônquio e hiperresponsividade muscular brônquica proporcionarão os quadros de crise de taquidispneia e desconforto respiratório. Figura 8. estreitamento fixo dos bronquíolos, por deposição de colágeno e, decorrência de inflamação crônica. Fonte: Pinheiro, 2016. Fisiopatologia do enfisema pulmonar As agressões constantes aos tecidos pulmonares produzem uma resposta inflamatória persistente. O resultado é a destruição dos tecidos delicados parênquima pulmonar. Ocorrem alterações histológicas nos sacos alveolares e capilares sanguíneos, formando bolhas (enfisema significa “bolha”) por comunicações entre os alvéolos. As sucessivas liberações enzimáticas e lisossômicas pelos leucócitos causam a destruição dos tecidos pulmonares. O processo obstrutivo se consolida pela perda do material resistivo dos brônquios e brônquios, gerando o fechamento das vias aéreas prematuramente, causando o aprisionamento de ar. 73 Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema resPiratório │ Unidade ii Figura 9. sacos alveolar com alterações degenerativas compatíveis com enfisema pulmonar. Fonte: rio de saúde, 2015. Epidemiologia A prevalência da DPOC varia de 6 a 15,8% da população com idade igual ou superior a 40 anos. É a quinta maior causa de internações no sistema público de saúde do Brasil, em maiores de 40 anos. A DPOC nos últimos anos vem ocupando da 4a à 7a posição entre as principais causas de morte no Brasil. Aproximadamente 15% dos fumantes desenvolvem DPOC. Embora o tabagismo seja a principal causa de DPOC, cerca de 20% dos casos são por exposição ocupacional (produtos químicos, poluentes, entre outros). diagnóstico » Quadro clínico: tosse diária ou intermitente e dispneia.Também considerada o “pigarro do fumante”. A dispneia é o principal sintoma associado à incapacidade, e diminuição da qualidade de vida e pior prognóstico. É progressiva com a evolução da doença. » Fatores de Risco: sintomas respiratórios crônicos associados: › Tabagismo (cigarro, cigarrilha, cachimbo, charuto) Quanto maior a intensidade do tabagismo, maior a tendência ao comprometimento da função pulmonar, embora a relação não seja obrigatória. › A exposição à: · Fumaça. 74 UNIDADE II │ FármAcos UtIlIzADos PArA o trAtAmENto DE DIstúrbIos Do sIstEmA rEsPIrAtórIo · Poeiras. · Vapores ocupacionais. » Espirometria (exame do sopro). » Exame radiológico. » Gasometria. tabela 8. Fatores de risco para dPoc. FATORES DE RISCO PARA DPOC Fatores Externos Fatores Individuais Tabagismo Deficiência de α-1 antitripsina Exposição ocupacional Deficiência de glutationa transferase Irritantes químicos α-1 antiquimiotripsina Poluição Hiperresponsividade brônquica Fumaça Desnutrição Condição socioeconômica Ter sido prematuro Fonte: adaptado de ii consenso brasileiro sobre doença Pulmonar obstrutiva crônica - dPoc. J bras pneumol. 2004 vol. 30, no 5. disponível em: <http://www.jornaldepneumologia.com.br/pdf/suple_124_40_dpoc_completo_finalimpresso.pdf> Diagnóstico diferencial para outras doenças que causam sintomas semelhantes: » Tuberculose. » Bronquiolites: síndrome respiratória que inicia-se com sintomas de infecções virais da vias aéreas (febre, coriza, tosse e chiado). A causa é viral (parainfluenza, adenovírus, influenza). » Bronquiectasias. 75 Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema resPiratório │ Unidade ii Figura 10. diagnóstico do dPoc. Sintomas crônicos respiratórios • Tosse • Secreção • Dispneia • Síbilos Exposição a fatores de risco • Tabagismo • Poeira ocupacional • Fumaça de lenha Fatores individuais conhecidos • Deficiência de alfa-1 antitripsina Espirometria • Pré e pós-broncodilatador Outros exames: • Radiografia de tórax • Oximetria/gasometria Fonte: adaptado de ii consenso brasileiro sobre doença Pulmonar obstrutiva crônica disponível em: <http://www. jornaldepneumologia.com.br/pdf/suple_124_40_dpoc_completo_finalimpresso.pdf> Exacerbação da DPOC: A infecção respiratória constitui a principal causa de agudização em pacientes com DPOC. Outros fatores que proporcionam a exacerbação são: » Fatores pulmonares: › tromboembolismo pulmonar; › pneumotórax. » Fatores extrapulmonares: › alterações cardíacas (arritmias, infartos, descompensação cardíaca); › uso de sedativos; › outras drogas. 76 CAPítulo 2 Fármacos utilizados para tratamento de distúrbios do sistema respiratório tratamento da rinite e sinusite Descongestionantes podem ser classificados como sistêmicos ou tópicos, dependendo de como são administrados. Ambos são vasoconstritores poderosos que reduzem o edema na rede vascular do aparelho respiratório, embora o façam de maneira levemente diferente. Ambos são usados para aliviar os sintomas das membranas mucosas edemaciadas resultantes de: » coriza aguda; » rinite alérgica; » resfriado comum; » sinusite; » Rinite vasomotora. Os descongestionantes sistêmicos estimulam o sistema nervoso simpático a reduzir o edema no aparelho respiratório. Eles fazem isso ao estimularem os receptores alfa- adrenérgicos nos vasos sanguíneos do organismo. Isso reduz o suprimento de sangue ao nariz, o que diminui o edema da mucosa nasal. Esses fármacos também podem atuar indiretamente, causando liberação de norepinefrina dos locais de armazenamento no organismo, resultando em vasoconstrição periférica. Os descongestionantes sistêmicos causam contração dos esfíncteres urinários e gastrointestinais, dilatação pupilar e secreção diminuída de insulina. Eles são geralmente dados com outros fármacos como anti-histamínicos, antimuscarínicos, analgésicos antipiréticos e antitussígenos. Como descongestionantes sistêmicos, podemos citar: » efedrina; » fenilefrina; » pseudoefedrina. 77 Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema resPiratório │ Unidade ii Além de aliviar a congestão nasal, as formas orais da efedrina são geralmente receitadas para encurtamento da respiração, aperto no peito e os chiados causados pela asma brônquica. A pseudoefedrina é um poderoso vasoconstritor que descongestiona as vias nasais assim como as tubas auditivas que passam entre o ouvido e a boca. As leis federais restringem as vendas sem prescrição de medicamentos que contêm pseudoefedrina. A lei foi posta em vigor para frear o uso desses medicamentos para transformar em metanfetamina, um poderoso estimulante e altamente viciante que é produzido em segredo em laboratórios clandestinos. Os descongestionantes tópicos também são poderosos vasoconstritores. Quando aplicados diretamente às membranas mucosas edemaciadas, fornecem alívio imediato da congestão nasal. Como os descongestionantes sistêmicos, esses fármacos estimulam receptores alfa-adrenérgicos no músculo liso dos vasos sanguíneos nasais. Essa ação melhora a respiração por ajudar a secar as cavidades nasais, desobstruir as vias nasais e abrir as tubas auditivas. Como esses efeitos são locais, a absorção do fármaco é limitada, e resultam poucas reações adversas e interações com outros fármacos. Os fármacos descongestionantes tópicos nasais incluem: aminas simpaticomiméticas, derivados de aminas simpaticomiméticas e propil-hexedrina. Fármacos simpaticomiméticos são os que imitam as atividades ou ações do sistema nervoso simpático. Aminas são compostos formados a partir da amônia. Dentre as aminas simpaticomiméticas temos: epinefrina e fenilefrina. Entre os derivados de aminas simpaticomiméticas temos: » Nafazolina. » Oximetazolina. » Tetra-hidrozolina. tratamento da tosse Sendo a tosse um dos sintomas que leva frequentemente as pessoas a procurar a ajuda do farmacêutico ou à consulta médica, o aconselhamento da terapêutica requer a avaliação dos aspectos apontados. Mas além do tratamento da tosse, pode haver necessidade de considerar o tratamento específico de certas situações, como o antibiótico para 78 UNIDADE II │ FármAcos UtIlIzADos PArA o trAtAmENto DE DIstúrbIos Do sIstEmA rEsPIrAtórIo as infecções, os broncodilatadores para a asma, o abandono do tabagismo para os fumantes etc. Em um diagnóstico é essencial avaliar o tipo de tosse. A tosse pode ser produtiva ou seca. tosse produtiva Permite a limpeza dos pulmões, evitando a congestão pelos “rolhões” de muco, os pontos de infecção que ocasionam e as perturbações de trocas gasosas. Pelas suas características, não pode ser suprimida. O tratamento de eleição é o uso de mucolíticos e de expectorantes, por facilitarem a remoção das secreções. Estão também indicados outros processos, como a hidratação, a fisioterapia respiratória para drenagem postural e a percussão para maior facilidade da subida das secreções. Quando a tosse é produtiva, o mais indicado são os expectorantes e mucolíticos. tosse seca ou irritativa Quando esta tosse não possui ou possui pouca expectoração branca não purulenta, pode ser suprimida, dado que é muito perturbadora e exaustiva para o doente. Deve, no entanto, ter-se em mente a tosse falsamente seca, que não possui expectoração aparente, vez que é deglutida ao atingir a laringe. O tratamento é feito com antitussígenos. Esses podem ser classificados pela ação central ou periférica. Aqueles que possuem ação central reduzem a saída dos impulsos nervosos para as vias eferentes e órgãos efetores. Incluem-se, neste grupo, os antitussígenos estupefacientes e não estupefacientes. tratamento farmacológico da tosse tratamento da tosse produtiva Expectorantes e mucolíticos O mucolítico reduz a viscosidade das secreções, tornando a sua remoção mais fácil, enquanto o expectorante estimula os mecanismos de expulsãodas secreções. Apesar dessa distinção, em termos práticos, incluem-se os fármacos no mesmo grupo, dado que possuem ações mistas. Os expectorantes atuam geralmente por irritação da mucosa gástrica com posterior estimulação reflexa ou direta da árvore brônquica. 79 Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema resPiratório │ Unidade ii tabela 9. mecanismo de ação dos expectorantes e mucolíticos. Mecanismo de ação Fármaco Propriedades AÇÃO REFLEXA Cloreto de amônio ou outros sais de amônio (bicarbonato, acetato) Aumentam o teor das secreções. Não devem ser administrados em insuficientes renais porque se acumulam e predispõem à acidose metabólica. Surge geralmente em associação nas preparações. Iodeto de potássio Pouco utilizado. É eficaz e usa-se principalmente na bronquite crônica. Como efeitos adversos, podem observar-se perturbação gástrica, acne e alteração da função tiroidiana, quando em tratamentos prolongados. Guaiafenasina (guaiacolato de glicerido) É muito utilizado. Torna as secreções mais fluidas e de mais fácil remoção. Parece que também reduz a frequência e a intensidade da tosse por mecanismo direto. Encontra-se habitualmente associada a outros fármacos. Ipecacuanha Aumenta o fluxo das secreções por irritação gástrica. Pelos efeitos adversos dos alcaloides que possui, o tratamento com esta não deve ser prolongado. Não deve ser administrado, em jejum, pelo seu efeito emético. AÇÃO DIRETA Eucaliptol, mentol, cânfora, timão O seu efeito resulta de ação direta nas células secretoras. Pertencem a este grupo os óleos essenciais. MUCOLÍTICOS Acetilcisteína e Carbocisteína Admite-se que os grupos SH reagem com as pontes dissulfuradas da cistina existente no muco, com a sua ruptura e fluidificação do muco. A acetilcisteína produz também efeito irritativo da mucosa brônquica que pode induzir broncoespasmo, pelo que está contraindicada em asmáticos. Utiliza-se em nebulização, aplicação direta ou instilação intrataqueal. Esses devem ser utilizados com precaução ou evitados em doentes com transtornos gástricos, como úlcera. Bromexina e ambroxol São os mucolíticos com maior utilização. O Ambroxol é um metabolito ativo da bromexina. Devem ser administrados cautelosamente em doentes com úlcera péptica, apesar de serem fármacos relativamente seguros. Fonte: Própria. água como agente mucolítico A umidificação das vias aéreas é um processo fundamental e de utilidade extrema para a remoção das secreções, constituindo o tratamento mais antigo e eficaz. A hidratação da mucosa pulmonar aumenta a secreção do muco, dilui a expectoração, impedindo a sua adesão às paredes dos bronquíolos. Previne ainda as infecções do trato respiratório superior. A hidratação das secreções consegue-se por inalação de ar úmido (vapor de água) e pela ingestão de água e de outros fluídos. O vapor de água inalado hidrata os tecidos da árvore respiratória e estimula a secreção de muco, garantindo o movimento dos 80 UNIDADE II │ FármAcos UtIlIzADos PArA o trAtAmENto DE DIstúrbIos Do sIstEmA rEsPIrAtórIo “rolhões” de muco pela tosse. A hidratação pode também ser conseguida pela ingestão de água morna com um expectorante diluído. A inalação do vapor pode ser conseguida com o uso de aparelhos especiais ou inalação do vapor que sai de um recipiente com água quente. Na criança, o melhor processo consiste em mantê-la banheiro, com atmosfera de vapor por abertura da torneira de água quente. Não se devem associar essências ao vapor de água, dado que podem provocar irritação do trato respiratório e alergias. tratamento da tosse seca ou irritativa Quando esta tosse não possui ou possui pouca expectoração branca não purulenta, pode ser suprimida, dado que é muito perturbadora e exaustiva para o doente. Deve, no entanto, ter-se em mente a tosse falsamente seca, que não possui expectoração aparente, vez que é deglutida ao atingir a laringe. O tratamento é feito com antitussígenos. Esses podem ser classificados pela ação central ou periférica. Aqueles que possuem ação central reduzem a saída dos impulsos nervosos para as vias eferentes e órgãos efetores. Incluem-se, neste grupo, os antitussígenos estupefacientes e não estupefacientes. tabela 10. medicamentos utilizados para tratamento da tosse seca ou irritativa Mecanismo de ação Fármacos Propriedades Ação central: estupefacientes Alcaloides do ópio e derivados sintéticos como a codeína Apresenta a vantagem de ser analgésica. Ação central: não estupefacientes Dextrometorfano É um dos mais utilizados; é de potência análoga à codeína e desprovido de ação analgésica. Em pediatria, é usado de preferência comparado à codeína. Utiliza-se no alívio da tosse por irritação da garganta e brônquios. É absorvido rapidamente no trato gastrintestinal e o seu efeito Inicia-se em 15-30 minutos, permanecendo por 3 a 6 horas. Noscapina É um alcaloide do ópio com efeito sedativo da tosse, de uso não muito difundido. Menos eficaz que a codeína, não sendo analgésica nem depressora do SNC ou respiratório. Anti-histamínicos Atuam por bloqueio da transmissão colinérgica aferente e eferente, devido aos seus efeitos anticolinérgicos. Não estão indicados na tosse produtiva, porque reduzem as secreções brônquicas, facilitando a formação dos rolhões prejudiciais. São úteis na tosse das constipações com secreções nasais, secando-as. Ação periférica Mel, limão, glicerina, gomas, mucilagens Têm efeito anestésico local ligeiro, formando uma camada fina mucosa faríngea irritada, protegendo-a do contato com os agentes irritantes. Anestésicos locais Estão indicados, quando há formigueiro ou processo irritativo da garganta, como indutor de tosse. Apresentam-se em pastilhas como a benzocaína. Fonte: Própria. 81 Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema resPiratório │ Unidade ii tratamento farmacológico da asma A Asma é uma doença inflamatória crônica das vias respiratórias caracterizada pela ativação de mastócitos, infiltração de eosinófilos e linfócitos T auxiliares 2 (TH2). Quando ocorre ativação dos mastócitos por alergênicos ou por estímulos físicos, ocorre liberação de broncoconstritores, como histamina, leucotrienos D4 e prostaglandinas D2, que causam broncoconstrição, vazamento microvascular e exsudação plasmática. Uma característica importante da asma, é a presença de mastócitos no músculo liso das vias respiratórias. A inflamação da asma pode ser suprimida pelo uso de corticosteroides e a broncoconstrição é tratada com broncodilatadores. Broncodilatadores: » Agonistas β2-adrenérgicos (simpaticomiméticos) de curta duração › Salbutamol (Albuterol nos EUA). › Bambuterol. › Terbutalina. › Fenoterol. » Agonistas β2-adrenérgicos (simpaticomiméticos) de longa duração › Salmeterol. › Formoterol. › Arformoterol. » Teofilina e Aminofilina (xantinas) » Agentes anticolinérgicos (antagonistas do receptor muscarínico) › Brometo de ipratrópio Os agonistas β2-adrenérgicos de curta duração são os broncodilatadores mais utilizados e eficazes no tratamento da asma devido ao seu antagonismo funcional da broncoconstrição e promovem um efeito que varia de 4 a 6h. A inalação é preferível a administração oral porque os efeitos colaterais sistêmicos são menor e a inalação pode ser mais eficaz. Já os agonistas β2-adrenérgicos de longa duração também conhecidos 82 UNIDADE II │ FármAcos UtIlIzADos PArA o trAtAmENto DE DIstúrbIos Do sIstEmA rEsPIrAtórIo como Beta-agonistas de ação prolongada (LABA) são uma alternativa interessante, pois promovem um efeito broncodilatador de mais de 12h. E muitas vezes são associados com os corticosteroides inalatórios (CI). Os efeitos colaterais dos β2-agonistas são: tremor muscular, taquicardia, hipopotassemia, inquietação e hipoxemia. O Bambuterol é uma pró-droga da Terbutalina oral e possui ação broncodilatadora prolongada, assim pode ser administrado 1x ao dia. Indicado para pacientes com asma noturna.A Teofilina é uma xantina com efeito broncodilatador e que promove outros efeitos não broncodilatadores interessantes no tratamento da asma e DPOC. Os efeitos incluem: » Inibição das fosfodiesterases. » Antagonismo do receptor de adenosina. » Inibição na liberação de interleucinas. » Efeitos sobre a transcrição de genes pró-inflamatórios. » Efeitos sobre a apoptose de eosinófilos e neutrófilos. O uso da Teofilina foi diminuindo com o tempo, devido aos efeitos colaterais que incluem náuseas, vômitos, cefaleias, arritmias cardíacas, desconforto gástrico, diurese e crises epilépticas e principalmente depois do surgimento dos corticosteroides inalados. Porém a Teofilina ainda é empregada em países subdesenvolvimentos, por tratar de um medicamento mais barato e em pacientes com asma difícil. Os antagonistas muscarínicos como a atropina foram introduzidos para tratamento da asma, porém devido aos efeitos colaterais, foram desenvolvimentos outros compostos como Metilnitrato de atropina e o brometo de ipratrópio, que são ativos topicamente, não apresentando uma absorção sistêmica através da via respiratória. Esses medicamentos impedem a ação constritora da acetilcolina nos músculos lisos brônquicos. O efeito do brometo de ipratrópio tem início lento, seu efeito máximo varia de 30 a 60 minutos podendo estender-se para 6 a 8h. Devido ao seu início de ação lento, geralmente é administrado 3 a 4x por dia. 83 Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema resPiratório │ Unidade ii Corticosteroides: » Corticosteroides Inalatórios › Dipropionato de Beclometasona (Beclosol® e Clenil F®). › Budesonida (Pulmocort®). › Flunisolida (Flunitec®). › Acetonido de Triancinolona (Azmacort®). › Fluticasona (Flixotide®). » Corticosteróides Sistêmicos › Prednisona. › Prednisolona. De acordo com o III Consenso Brasileiro de Manejo da Asma, os corticosteroides são os fármacos de escolha no tratamento de manutenção dos pacientes com asma persistente. São utilizados para tratamento de várias doenças inflamatórias pulmonares. A introdução dos corticosteroides inalados revolucionou o tratamento da asma crônica e assim fazem parte do tratamento de primeira escolha para pacientes com DPOC. O principal efeito dos corticosteroides é a inibição da transcrição de genes inflamatórios, visto que ligam-se a receptores nucleares. » Antagonistas dos leucotrienos: › Montelucaste. › Zafirlucaste. Já os Antileucotrienos ou Antagonistas de receptores de leucotrienos cisteínicos são úteis como medicação substitutiva aos LABA e adicional à associação de LABA e CI. Os termos bronquite alérgica e bronquite asmática são frequentemente utilizados por pediatras para episódios de broncoespasmo em crianças. Sabendo que o sistema imunológico irá amadurecer ao longo do desenvolvimento infantil, na puberdade os sintomas podem sumir. Nesses casos há uma espécie de consenso em não denominar de asma, embora o processo fisiopatológico é o mesmo da asma. 84 UNIDADE II │ FármAcos UtIlIzADos PArA o trAtAmENto DE DIstúrbIos Do sIstEmA rEsPIrAtórIo Outras terapias » Anticorpo monoclonal recombinante humanizado específico › Omalizumabe. Impede a ligação do IgE com o seu receptor de alta afinidade, assim inibe a broncoconstrição induzida por alérgeno nas fases precoce e tardia da inflamação, resultando em hiperresponsividade das vias aéreas. É indicado para pacientes maiores de 12 anos com asma alérgica de difícil controle. É administrado por via subcutânea a cada duas ou quatro semanas. Aprofunde seus conhecimentos sobre diagnóstico e tratamento da asma, através das seguintes referências: DIRETRIZES DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA PARA O MANEJO DA ASMA – 2012. Jornal Brasileiro de Pneumologia v. 38, suplemente 1, pp.S1-S46, 2012. Disponível em: <http://www.jornaldepneumologia.com.br/ pdf/suple_200_70_38_completo_versao_corrigida_04-09-12.pdf> PANERARI, J.; GALENDE, S. B. Corticosteróides utilizados no tratamento da asma brônquica. Revista Uningá, v. 24, no 1, pp. 50-55, 2015. Disponível em: <http:// www.mastereditora.com.br/periodico/20151006_134118.pdf> STIRBULOV, R.; BERNDT, L. A. G.; SOLÉ, D. IV Diretrizes Brasileiras para o Manejo da Asma. Revista Brasileira de Alergia e Imunopatologia, v. 29, no 5, pp. 222 – 245, 2006. Disponível em: <http://www.asbai.org.br/revistas/vol295/iv_diretrizes_ brasileiras_para_o_manejo_da_asma.pdf> tratamento farmacológico da dPoC A doença pulmonar obstrutiva crônica envolve a inflamação do trato respiratório com um padrão que difere da asma. A diferença é que na DPOC, ocorre uma predominância de neutrófilos, macrófagos e linfócitos T citotóxicos (células Tc1). Nessa enfermidade, o processo inflamatório é mais grave e resulta em estreitamento progressivo das vias respiratórias pequenas e fibrose (bronquiolite obstrutiva crônica) e destruição do parênquima pulmonar com destruição das paredes alveolares (enfisema). As alterações patológicas da DPOC resultam em fechamento das vias respiratórias na expiração levando a uma hiperinsulflação dinâmica, o que explique a falta de ar ao esforço e a limitação de exercícios que são sintomas típicos da doença. 85 Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema resPiratório │ Unidade ii Os broncodilatadores reduzem o aprisionamento de ar dilatando as vias respiratórias periféricas e são a base do tratamento da DPOC. Broncodilatadores: » Agonistas β2-adrnérgicos › Ação curta: · Fenoterol; · Salbutamol; · Terbutalino. › Longa Duração: · Formoterol; · Salmeterol. » Anticolinérgicos: › Ação curta: · Brometo de Ipatrópio › Longa Duração: · Brometo de Tiotrópio » Corticoide inalatório » N-acetilcisteína (nac) » Corticóide sistêmico Vias de distribuição para os pulmões Para tratamento da Asma e da DPOC são utilizados medicamentos que podem ser administrados pelas vias oral, parenteral e inalatória. A escolha da via depende do fármaco e da doença respiratória. Dessa forma, esse tópico do capítulo visa explicar melhor os medicamentos utilizados para o tratamento dessas doenças. 86 UNIDADE II │ FármAcos UtIlIzADos PArA o trAtAmENto DE DIstúrbIos Do sIstEmA rEsPIrAtórIo Via inalatória A inalação é a principal forma de administração de fármacos para ação direta no sistema respiratório. O tamanho das partículas para inalação é de fundamental importância na determinação do local de deposição no trato respiratório. O tamanho ideal das partículas para que se fixem no sistema respiratório é de 2 a 5 micrômetros de diâmetro aerodinâmico médio de massa (MMAD). Entre 10 a 20% do total de fármaco distribuído conseguem chegar às vias respiratórias inferiores através de um inalador dosimetrado pressurizado convencional (pMDI). Existem várias maneiras de liberação de fármacos inalatórios. Dispositivos de liberação: » Inaladores dosimetrados pressurizados: › Os fármacos são retirados do recipiente com a ajuda do propulsor. Esses dispositivos são portáteis e podem liberar de 100 a 400 doses de fármacos. » Câmaras espaçadoras: › Dispositivos expansores de grande volume entre o inalador pressurizado e o paciente. Essa câmara permite que o paciente aspire o medicamento sem precisar sincronizar com a liberação do medicamento pela spray. Ocorre primeiramente a liberação do medicamento do spray para espaçador e assim o fármaco fica retido dentro da câmara e logo em seguida, o paciente aspira o fármaco de uma única vez. » Inaladores de pós seco: › Os fármacos podem ser liberados na forma de pós seco usando dispositivos que espalham o pó fino disperso por turbulência do ar na inalação. Esse sistema foi desenvolvido para distribuir peptídeos e proteínas como a insulina. » Nebulizadores: existem dois tipos de nebulizadores › Nebulizadores de jato que são movidos por um fluxo de gás (ar ou oxigênio). › Nebulizadores ultrassônicos que usam um cristalpiezoelétrico de vibração rápida e não requerem uma fonte de gás. 87 Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema resPiratório │ Unidade ii Via oral Os fármacos para tratamento das doenças pulmonares também podem ser administrados por via oral. A dose oral é muito maior do que a dose inalada, normalmente a proporção é de 20:1. Embora a via inalatória é sempre a via preferencial, alguns medicamentos não são eficazes por essa via, como por exemplo a teofilina. Já os corticosteroides podem ser administrados por via oral doenças do parênquima pulmonar. Via parenteral A via intravenosa é reservada aos pacientes em estado grave que não são capazes de absorver fármacos pelo sistema gastrointestinal. 88 CAPítulo 3 Estudo das interações farmacológicas e seus mecanismos: droga-droga/droga- nutriente Os agonistas beta-adrenérgicos são fármacos broncodilatadores, usados para aliviar espasmos e as contrações dos brônquios. São incomuns as interações com as formas inalantes desses fármacos. Contudo, bloqueadores beta-adrenérgicos diminuem os efeitos broncodilatadores dos agonistas beta2-adrenérgicos. Portanto, eles devem ser usados juntos com cautela. Agonistas beta2adrenérgicos também podem perder sua seletividade em doses maiores. Isso pode aumentar o risco de toxicidade. Os agonistas beta2-adrenérgicos de longa ação tendem a ser usados com anti-inflamatórios, particularmente corticosteroides. Esses fármacos têm de ser administrados em um regime programado. Os fármacos anticolinérgicos atuam como broncodilatador ao bloquear o Sistema Nervoso Parassimpático. As interações com outros fármacos são incomuns quando do uso das formas inalantes. Contudo, esse fármaco deve ser usado com cautela quando administrado com outros anticolinérgicos e antimuscarínicos. Os corticosteroides são fármacos anti-inflamatórios que auxiliam no controle de curto e longo prazo dos sintomas asmáticos. As interações entre esses fármacos são incomuns quando o uso de formas inalantes. Alguns fármacos podem aumentar a atividade dos corticosteroides em geral, como por exemplo: » Contraceptivos hormonais. » Cetoconazol. » Antibióticos macrolídeos (Azitromicina, Claritromicina, Eritromicina). Como resultado, a dose de esteroides pode ter de ser reduzida. Além disso, outros fármacos podem diminuir a eficácia dos corticosteroides, resultando na necessidade de aumentar a dose de esteroide: » Barbitúricos. » Colestiramina. » Fenitoína. 89 Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema resPiratório │ Unidade ii Os modificadores de leucotrienos são empregados principalmente para prevenir e controlar os ataques de asma. A eficácia desses modificadores pode ser reduzida se eles forem usados com os seguintes fármacos: › Carbamazepina. › Fenobarbital. › Fenitoína. › Primidona. › Rifampicina. Além das interações com fármacos associados a todos os modificadores, o risco de toxidade pode ser aumentado se os seguintes fármacos são usados com Montelucaste: » Ciclosporina. » Claritromicina. » Eritromicina. › Alimentos como suco de toranja também podem aumentar a toxicidade do Montelucaste, pois possui naringenina, um princípio ativo que atua como inibidor enzimático, reduzindo a biotransformação do medicamento e aumentando sua concentração no organismo. Já os seguintes fármacos podem diminuir a eficácia do Montelucaste: » Efavirenz » Erva-de-são-joão » Modafinila, Neviparina » Oxcarbazepina » Rifabutina › E suplementos de alho Metilxantinas ou xantinas são outra classe de fármacos utilizados para tratar distúrbios respiratórios. A Teofilina é uma xantina em que refeições com alto teor de gordura podem aumentar a concentração do fármaco no organismo e o risco de toxicidade. Alimento e pH gástrico podem alterar a absorção de algumas formas de Teofilina de 90 UNIDADE II │ FármAcos UtIlIzADos PArA o trAtAmENto DE DIstúrbIos Do sIstEmA rEsPIrAtórIo liberação lenta. Vários fármacos e outras substâncias podem interagir com a Teofilina, afetando sua ação e benefícios: Inibidores da enzima CYP1A2 diminuem o metabolismo da Teofilina, o que pode aumentar seu nível sérico e o risco de reações adversas e toxidade. São eles: » Cetoconazol. » Cimetidina. » Ciprofloxacino. » Claritromicina. » Contraceptivos hormonais. » Fluvoxamina. » Isoniazida. » Ticlopidina. » Zileutona. Outras interações importantes: » Indutores da enzima CYP1A2, como Carbamazepina, Erva-de-são-joão, Fenobarbital, Fenitoína, Rifampicina, e carnes grelhadas, aumentam o metabolismo da Teofilina, que pode reduzir seu nível sérico e torná-la menos eficaz. » Fumar tabaco ou maconha aumenta a eliminação de teofilina, diminuindo, assim, seu nível sérico e eficácia. » Tomar estimulantes adrenérgicos ou bebidas que contenham cafeína resulta em uma reação adversa aditiva ou sintomas de toxidade à teofilina. » O uso de Enflurano, Halotano, Isoflurano ou Metoxiflurano com Teofilina aumenta o risco de toxicidade cardíaca. » Teofilina pode reduzir os efeitos do lítio. » Hormônios tireoidianos podem reduzir os níveis de teofilina. Os fármacos antitireoidianos podem aumentar os níveis de teofilina. 91 Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema resPiratório │ Unidade ii Os níveis de teofilina têm de ser determinados para avaliar o efeito do fármaco e para evitar toxidade. O nível sérico terapêutico é de 10 a 20 mcg/ml. Antitussígenos são habitualmente usados para tratar tosses secas improdutivas. São geralmente vendidos como fármacos de venda livre. Observe que, quando é tomado por pacientes que também estão tomando inibidores da Monoamina oxidase (IMAOs), pode resultar em excitação, hipertermia, hipotensão e coma. Tomar Codeína com outros depressores do SNC, incluindo álcool, Barbituratos, Fenotiazinas e sedativo-hipnóticos, podem aumentar a depressão do SNC, resultando em sonolência, letargia, topor, depressão respiratória, coma e mesmo morte. Quando tomada com IMAOs, Codeína pode causar excitação, uma temperatura extremamente elevada, hiper ou hipotensão e coma. Descongestionantes sistêmicos podem interagir com outros fármacos: » Usar descongestionantes sistêmicos com IMAOs pode causar hipertensão grave ou crise hipertensiva, que pode ser potencialmente fatal. Esses fármacos nunca devem ser usados juntos. » Estimulação aumentada do SNC pode ocorrer quando descongestionantes sistêmicos são tomados com outros fármacos que atuam no sistema nervoso simpático, como epinefrina, norepinefrina, dopamina, dobutamina, isoproterenol, metaproterenol, terbutalina, fenilefrina e tiramina. 92 unidAdE iii CuidAdoS FArmACêutiCoS Em rElAção àS intErAçõES CAPítulo 1 Cuidados farmacêuticos na prevenção e resolução de problemas da terapêutica farmacológica em relação às interações De forma bem direta, vamos ver agora as reações importantes apresentadas pelo paciente que está utilizando medicamentos para tratamento de distúrbios respiratórios. 1. As reações adversas aos agonistas beta 2 – adrenérgicos de ação curta incluem: » broncospasmo paradoxal; » taquicardia; » palpitações; » tremores; » boca seca. 2. As reações adversas aos agonistas beta2 – adrenérgicos de ação longa incluem: » broncoespasmo; » taquicardia; » palpitações; » hipertensão; » tremores; 93 Cuidados farmaCêutiCos em relação às interações │ unidade iii 3. As reações adversas aos anticolinérgicos incluem: » nervosismo; » taquicardia; » náuseas e vômitos; » broncospasmo paradoxal (pelo uso excessivo). 4. As reações adversas aos corticosteroides incluem: » irritação oral; » candidíase oral (um tipo de infecção por fungo); » infecção da parte superior do aparelho respiratório. Para reduzir o risco de reações adversas, os pacientes devem: » usar a dose mais baixa possível para manter o controle; » administrar doses orais usando um espaçador;» lavar a boca após a administração. 5. As reações adversas que podem ocorrer com os modificadores de leucotrienos incluem: » dor de cabeça; » vertigem; » náuseas e vômitos; » mialgia (dor muscular). 6. Os estabilizadores de mastócitos inalantes podem causar estas reações diversas: » irritação da faringe e da traqueia; » tosse; » sibilos; » broncoespasmo; » dor de cabeça. 94 UNIDADE III │ CUIDADos fArmACêUtICos Em rElAção às INtErAçõEs 7. Reações adversas às metilxantinas podem ser temporárias ou podem ser sinais de toxicidade. Reações adversas do sistema GI incluem: » náuseas e vômitos; » coloca abdominal; » dor epigástrica; » anorexia; » diarreia. Reações adversas do Sistema Nervoso Central incluem: » dor de cabeça; » irritabilidade; » agitação; » ansiedade; » insônia; » vertigem. Reações adversas cardiovasculares incluem: » taquicardia; » palpitações; » arritmias. 8. As reações adversas mais comuns aos antitussígenos opioides são: » náuseas; » vômitos; » sedação; » vertigem; » constipação intestinal. 95 Cuidados farmaCêutiCos em relação às interações │ unidade iii Outras reações diversas incluem: » miose; » bradicardia; » taquicardia; » hipotensão; » torpor; » convulsões; » colapso circulatório; » parada respiratória. Os antitussígenos opioides devem ser usados com cautela em pacientes com vício opioides passado ou atual ou com distúrbios respiratórios como asma ou DPOC. 9. A maioria das reações adversas aos descongestionantes nasais resulta de estimulação dobre o SNC. Essas reações incluem: » nervosismo; » inquietação; » insônia; » náuseas; » palpitações; » taquicardia; » dificuldade de urinar; » pressão sanguínea elevada. Descongestionantes sistêmicos são excretados no leite. Eles também podem exacerbar as seguintes condições: » hipertensão; » hipertireoidismo; » diabetes; 96 UNIDADE III │ CUIDADos fArmACêUtICos Em rElAção às INtErAçõEs » hipertrofia prostática benigna; » glaucoma; » doença cardíaca. A reação adversa mais comum associada a descongestionantes tópicos é a descongestão nasal de rebote após mais de cinco dias de uso. Outras reações adversas incluem: » ardência e dor da mucosa nasal; » espirro; » secura ou ulceração da mucosa. Pacientes que são hipersensíveis a outras aminas simpaticomiméticas podem também ser hipersensíveis a descongestionantes. Em 2015, o Conselho Regional de Farmácia elaborou um Guia de Prática Clínica apresentando os sinais e sintomas respiratórios e a conduta farmacêutica. Durante a anamnese, o farmacêutico precisa buscar informações que indiquem tratar-se de um pequeno mal como rinite ou se o paciente possui uma comorbidade com maior gravidade. Dessa forma o CRF elaborou o Guia onde podemos encontrar as orientações quanto a conduta na anamnese: 1o Identificação da necessidade e problema de saúde: » Início, frequência e duração dos sinais e sintomas. » Características e gravidade dos sinais e sintomas. › espirro; › congestão nasal. » Fatores que agravam os sinais e sintomas › temperatura ambiental e umidade do ar; › poluição ambiental interna (domiciliar); › poluição ambiental externa ou irritantes inespecíficos. » Possíveis sinais e sintomas associados 97 Cuidados farmaCêutiCos em relação às interações │ unidade iii 2o Identificação dos fatores modificadores de conduta » Ciclo de vida. » Comorbidades. » Tratamentos prévios ou concomitantes ao episódio atual › uso crônico de medicamentos; › tratamento prévio para os sinais e sintomas; » Preferência e experiências do paciente. Dessa forma, é possível avaliar a necessidade de encaminhamento ao médico, a necessidade de orientação quanto à terapia não farmacológica ou a decisão em prescrever uma terapia farmacológica, baseada na resolução 586 de 29 de agosto de 2013. Leia o Guia de Prática Clínica: Sinais e sintomas respiratórios elaborador pelo CRF, disponível em: <http://www.cff.org.br/userfiles/file/Abril_2015/Guia%20 Pra%CC%81tica%20Cli%CC%81nica_Espirro%20e%20congest%C3%A3o%20 nasal_09_04_2015_VERSAO%20CP%20(2).pdf> 98 Para (não) Finalizar É importante que o profissional de saúde conheça bem os diversos sistemas quanto à fisiopatologia para que compreenda melhor os mecanismos de ação dos medicamentos e qual é o medicamento correto para cada patologia. Nesse material vocês puderam conhecer e/ou relembrar alguns conceitos sobre patologias que acarretam os sistemas respiratório e digestório, os medicamentos utilizados e algumas interações entre medicamentos x alimentos e medicamentos x medicamento. Os profissionais de saúde devem procurar aprofundar seus conhecimentos sobre os mecanismos de ação dos medicamentos e conhecer as interações que podem ocorrer. Para a prática clínica, a busca pela informação, atualização e aprofundamento dos conhecimentos devem ser constantes, pois a todo o momento novas descobertas e estudos surgem para um melhor diagnóstico, prevenção e tratamento das doenças. 99 referências ACOSTA, R. W. Fundamentos da farmacologia para técnico em farmácia. Guanabara Koogan, 2011. ALMEIDA, L.B. et al. Disbiose intestinal. Revista Brasileira de Nutrição Clínica, v.24, no 1, 2008, p. 5865. AMBROGINI JUNIOR, O.; MISZPUTEN, S. J. Como diagnosticar e tratar: obstipação intestinal crônica. Revista Brasileira de Medicina, v. 60, pp. 133-135, 2003. ANDRADE, M. A.; SILVA, M. V. S.; MENDONÇA, S.; FREITAS, O. Assistência farmacêutica frente à obstipação intestinal no idoso. Infarma, v. 15, no 9-10, 2003. 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