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DOR • Percepção da dor x nocicepção (ativação do nociceptor: receptor para dor). - Ter dor não significa a ativação do nociceptor e a ativação do nociceptor não significa ter dor. • Podem ser ativados por estímulos: mecânicos (ex.: martelada), químicos (ex.: veneno) ou sensação térmica/receptores térmicos. Nociceptores • As terminações nervosas não muito especializadas que iniciam a sensação de dor são chamadas de nociceptores • Transduzem uma variedade de estímulos em potenciais de receptores, que por sua vez disparam potenciais de ação aferentes. • Originam-se de corpos celulares nos gânglios das raízes dorsais (ou no gânglio trigêmeo) que emitem um processo axonal para a periferia e outra para dentro da medula espinhal ou tronco encefálico. • “Terminações livres” não especializadas • Velocidade de condução mais lenta, sendo mielinizados apenas leve ou, mais comumente, não mielinizados. • Embora a condução de toda a informação nociceptiva seja relativamente lenta, há vias de dor lentas e rápidas. • Nociceptores são do tipo Aδ e C (conduzem em uma velocidade menor) - Grupo Aδ de axônios mielinizados - Grupo de fibras C de axônios não mielinizados • Aδ: nociceptores de condução mais rápida; respondem a estímulos mecânicos de intensidade perigosa, ou a estímulos intensos tanto mecânicos quanto térmicos. • Fibras C: nociceptores não mielinizados, que respondem a estímulos térmicos, mecânicos e quimicos, e são chamados de polimodais. • Em suma: - Nociceptores mecanossensíveis Aδ {mecânicos: fibra Aδ com mielina} - Nociceptores mecanotérmicos Aδ {térmicos: fibra Aδ} - Nociceptores polimodais (associados a fibras C) { polimodais (mais de um tipo de proteínas receptoras): fibra C (sem mielina)}. • Os axônios nociceptivo disparam quando a intensidade do estimulo atinge níveis altos • Há termorreceptores nociceptivos e não nociceptivos. • Aferentes sensoriais somáticos de grande diâmetro que, em qualquer frequência, não produz sensações tidas como dolorosas. • Fibras Aδ e C de pequeno diâmetro e de condução mais lenta são ativas quando ao aplicados estímulos nociceptivos. • Primeira dor: aguda Segunda dor: sensação mais retardada, duradoura e difusa. • Quando a intensidade do estimulo é elevada a um nível que ativa um subgrupo de fibras Aδ, uma sensação de formigamento ou, se o estimulo for suficientemente intenso, uma sensação aguda de dor é relatada. Se a intensidade do estimulo for ainda mais elevada, de forma que fibras C de pequeno diâmetro de condução lenta sejam recrutadas, é experimentada uma sensação de dor duradoura, mas não muito intensa. { Dor mais prolongada é causada por axônio do tipo C. Dor com resposta aguda (porque tem mielina) é Aδ.} • Existem dois tipos de dor: aguda/primária(pontual, dor na hora) – nociceptor Aδ- e dor crônica/contínua/secundária (prolongada, pulsante)- nociceptor C. Transdução de sinais nociceptivos • Variedade de estímulos: mecânicos, térmicos, químicos. • Potencial de receptor transitório (TRP): os canais TRP lembram canais de K+ dependentes de voltagem ou canais ativados por nucleotídeos cíclicos. • Repouso: fechados Ativado = abertos: influxo de Na+ e Ca+, que inicia a geração de potenciais de ação nas fibras nociceptivas. Vias nociceptivas centrais X Vias mecanossensoriais • As vias responsáveis pela nocicepção originam-se junto a outros neurônios sensoriais nos gânglios das raízes dorsais, e, como outras células nervosas sensoriais, os axônios centrais de células nervosas nociceptivas entram na medula espinhal através de raízes dorsais. • A via neural que retransmite informação de dor e temperatura a centros superiores é comumente referida como o sistema anterolateral, para diferencia-la do sistema da coluna dorsal-lemnisco medial, que transmite informação mecanossensorial. • Os locais em que axônios conduzindo informação para esses dois sistemas cruzam a linha media são bem diferentes • Axônios dos neurônios de 1ª ordem do sistema da coluna dorsal-lemnisco medial entram na medula espinhal, curvam-se e ascendem pelas colunas dorsais ipsilaterais até a medula, onde fazem sinapse com neurônios dos núcleos da coluna dorsal. Os axônios dos neurônios dos núcleos da coluna dorsal então cruzam a linha media e ascendem ao tálamo contralateral. • Por outro lado, o ponto de cruzamento para a informação transmitida pelo sistema antero- lateral terminal no corno dorsal, e neurônios de 2ª ordem do corno dorsal enviam seus axônios através da linha media e ascendem no lado contralateral da medula espinhal (na coluna anterolateral) para seu alvos no tálamo e no tronco encefálico. • Uma lesão de medula espinhal resulta em sintomas de coluna dorsal (perda de tato, pressão, vibração e propriocepção) no lado do corpo ipsilateral à lesão, e sintomas antero-laterais (déficits de dor e temperatura) no lado contralateral do corpo. • Perda sensorial dissociada (dor e temperatura contralaterais e tato e pressão ipsilaterais): uma característica de lesões de medula espinhal. Outras modalidades mediadas pelo sistema anterolateral • O sistema anterolateral desempenha um papel fundamental na medição da nocicepção. Contudo, ele também é responsável por transmitir uma variedade de informações inócuas aos centros superiores. • Na ausência do sistema da coluna dorsal, o sistema anterolateral parece capaz de sensibilidade tátil que carece da resolução espacial fina, que pode ser suprida apenas pelo sistema da coluna dorsal. • O sistema anterolateral é responsável por mediar a sensação térmica inócua. Sensações de calor e frio são transmitidas por dois grupos separados de aferentes primários: fibras de calor e fibras de frio, e eles são distintos de outros aferentes que respondem a temperaturas consideradas dolorosas. • As sensações associadas à ativação do sistema lâmina 1 – sejam prazerosas, sejam nocivas- motivam os comportamentos apropriados para manter-se a homeostase fisiológica do corpo. Primeira resposta ao estímulo doloroso: resposta primária da dor • Ex.: picada de bicho, farpa na mão - Primeiro rompe células, que liberam fatores no meio/ K+ no meio. Aumento de K+ extracelular inverte o fluxo dos canais de vazamento (por concentração). A entrada de K+ despolariza os nociceptores. O rompimento também libera ATP (nociceptores tem receptores para ATP). Além de ATP e K+, são liberadas proteases que, quando liberados no meio, convertem aminogênio (proteína extracelular) em bradicinina (que induz resposta no nociceptor). • No caso da picada da abelha, o veneno ativa mastócitos que libera histamina e seus grânulos, que também ativa nociceptores. A ativação maciça de nociceptores (de um ramo) ativa os ramos adjacentes, que liberam a substancia P (neuropeptídeo), que ativa mastócitos também e atua em vasos sanguíneos, aumentando sua permeabilidade (extravasamento de plasma). Vias paralelas da dor • Fibras de segunda ordem do sistema anterolateral projetam-se dor é processada por uma rede diversa e ampla de neurônios. • Aspectos discriminativos sensoriais da dor: localização, a intensidade e a qualidade do estímulo nocivo. • Informação permanece segregada até o nível dos circuitos corticais. Registros eletrofisiológicos de neurônios nociceptivos em S1 mostram que esses neurônios têm campos receptivos localizados e pequenos – propriedades condizentes com as medidas comportamentais de localização da dor. • Aspectos afetivo-motivacionais da dor: o desprazer, o medo e a ansiedade e a ativação neurovegetativa que acompanha a exposição a um estímulo nocivo (a reação clássica “luta-ou- fuga”.). • A noção de que os aspectos sensorial-discriminativos e afetivo-motivacionais da dor são mediados por diferentes regiões encefálicas é sustentada por evidências de estudos de imageamento funcional em humanos. A apresentação de um estímulo dolorosoresulta na ativação tanto do córtex somatossensorial primário quando no córtex cingulado anterior. • A experiência plena da dor envolve a atividade cooperativa de uma extensa rede de regiões encefálicas, cuja representação cortical da dor é o aspecto menos bem documentado das vias centrais da nocicepção. Hiperalgesia (sensibilização) • Depois de um estímulo doloroso associado a lesão tecidual, estímulos na área de lesão e na região adjacente que seria normalmente percebidos como levemente dolorosos são agora muito mais dolorosos. Ex.: sensibilidade aumentada à temperatura que ocorre após uma queimadura solar. • Mudanças na sensibilidade neuronal que ocorrem no nível dos receptores periférico, bem como nos seus alvos centrais. • Calor, edema, dor = quadro inflamatório (hiperalgesia). • É o aumento na codificação de dor (redução do limiar para dor por causa dos mensageiros, aumento da intensidade do estimulo – feedback positivo, dor espontânea, ambiente propicio para dor.. há dor por coisas que não doíam antes. - Hiperalgesia primária: no local da lesão - Hiperalgesia secundária: longe da lesão (muitos mensageiros, grande inflamação) - Hiperalgesia periférica: em volta do nociceptor - Hiperalgesia central: gerada no SNC (por LTP no neurônio de 2ª ordem ou de 3ª ordem) Sensibilização • Sensibilização Periférica: resulta da interação de nociceptores com a “sopa inflamatória” de substancias liberadas quando o tecido é lesado. Esse produto de lesão tecidual pode interagir com receptores ou canais iônicos em fibras nociceptivas, aumentando suas respostas. - Prótons extracelulares, ácido araquidônico, metabólitos de lipídios, bradicinina, histamina, serotonina, prostaglandinas, nucleotídeos e o fator de crescimento neural (NGD). - Pensa-se que o propósito da complexa cascata química que surge no local de lesão não seja apenas para proteger a área lesada, mas também para promover a cicatrização e proteger contra infecções por meio de efeitos locais, como o aumento do fluxo sanguíneo e a migração de leucócitos para o local. • Sensibilização central: refere-se a um aumento da excitabilidade de neurônios no corno dorsal da medula espinhal de surgimento imediato e dependente de atividade, que ocorre após altos níveis de atividade dos aferentes nociceptivos. Como resultado, níveis de atividade dos aferentes nociceptivos que eram subliminares antes do evento sensibilizante tornam-se suficientes para gerar potenciais de ação nos neurônios do corno dorsal, contribuindo para um aumento da sensibilidade a dor. • Alodinia: estímulos que, sob condições normais, seriam inócuos e passam a ativar neurônios de 2ª ordem no corno dorsal que recebem entradas nociceptivas, dando origem à sensação de dor. • À medida que o tecido lesado se recupera, a sensibilização induzida por mecanismos periféricos e centrais normalmente declina, e o limiar doloroso retoma aos níveis anteriores à lesão. - Entretanto, quando as fibras aferentes ou as vias centrais são elas próprias lesionadas, esses processos podem persistir. A condição resultante é referida como dor neuropática: experiência crônica muitíssimo dolorosa que é difícil de tratar com medicações analgésicas convencionais. Capsaicina: • Ativa respostas em um subgrupo de fibras C nociceptivas (nociceptores polimodais), abrindo canais iônicos ativados por ligante que permitem a entrada de Na+ e Ca++. • Composto da pimenta que provoca a ardência, ativa nociceptores e ativa neurônios nociceptivos. É hidrofóbica, atravessa canal interagindo com ele, que se abre e libera íons. Esse canal também é sensível a calor e H+ (ácido). A pimenta não gera dor na boca porque a via na boca se projeta para neurônios gustativos. • Principio ativo da pimenta. Apesar de ser um gosto, ativa nociceptores. Não dói na boca porque o estimulo vai para o córtex gustativo e sentimos o gosto, não dor. A capsaicina interage com canais (receptor VR1) por dentro porque é hidrofóbico. • Aplicações repetidas de capsaicina também dessensibilizam fibras da dor e impedem neuromoduladores como substancias P, VIP e somatostatina de serem liberados pelos terminais nervosos periféricos e centrais. Por isso, é usada no tratamento clinico como um agente analgésico e anti-inflamatório. Via da dor: (via espino-talâmica): também vai para S1. Neurônio primeiro entra pela raiz dorsal, faz sinapse com neurônio de 2ª ordem no exato momento em que entra . O neurônio de 2ª ordem cruza (projeção contra-lateral) a linha média e ascende até o tálamo (pelo trato lateral da coluna), onde encontra o de 3ª ordem que vai para S1. - Síndrome da perda sensorial dissociada / de Brown – Sequard Regulação da dor (aumento de diminuição) - Estimulação elétrica ou farmacológica certas regiões do mesencéfalo produz alivio da dor. • Portão da dor: Interações locais entre aferentes mecanorreceptivos e circuitos neurais modulação da transmissão de informação nociceptiva para os centros superiores. Reduzir a sensação da dor aguda pela ativação de mecanorreceptores de baixo limiar (por exemplo, se você sentir uma forte batida na canela ou chutar uma pedra e machucar um dedo do pé, uma reação natural e efetiva é esfregar vigorosamente o local lesado por um ou dois minutos). O fluxo de informação nociceptiva através da medula espinhal é modulado pela ativação concomitante de grandes fibras mielinizadas associadas a mecanorreceptores de baixo limiar. • Teoria do portão da dor (regulação do aferente-nociceptor): - Mecanorreceptor e nociceptor entram juntos pela raiz dorsal. O mecanorreceptor se bifurca e faz sinapses com interneurônios (inibitória) na coluna, que inibem os de 2ª ordem. Quando o nociceptor entra, inibe o interneurônio que inibe o de 2ª ordem. O neurônio do tato faz o contrário (estimula o inibidor) -> Portão da dor. - Estimulando o neurônio do tato, há diminuição da sensação da dor (tipo esfregar o local onde bateu). - Quando o nociceptor é ativado, inibe o inibidor do neurônio de 2º ordem e a resposta é mais forte (dor). Quando o mecanorreceptor é ativado, ativa o inibidor do neurônio de 2º ordem e a ativação compete com a inibição do nociceptor, e a dor é menor (analgesia). • Regulação descendente aferente (a nível SNC) – regulação dos neurônios que saem do encéfalo e descem a medula. Regiões do córtex envolvido com reações emotivas e de motivação mandam input para a medula -> neurônios que ativam interneurônios inibitórios, que inibem a sinapse entre o nociceptor e o neurônio de 2ª ordem. Ex.: sem dor no parto e soldados muito motivados a guerra (“sangue quente”). • Regulação descendente por opióides endógenos (encefalina, endorfina): liberados por interneurônios da circuitaria local da medula, quando ativados. O opióide endógeno (encefalina, no caso) é inibitório e diminui a liberação de neurotransmissores do nociceptor, além de agir no 2º receptor, diminuindo a resposta dele também. - Endorfina atua no encéfalo; encefalina atua a nível medular. - Áreas que produzem analgesia quando estimuladas são também responsivas a opioides administrados de maneira exógena. - Existência de receptores encefálicos e medulares específicos para essas drogas. . - Três grupos: encefalinas, endorfinas e dinorfinas. - A liberação de encefalina sobre os terminais nociceptivos inibe a liberação de neurotransmissor sobre o neurônio de projeção, reduzindo o nível de atividade que é transmitido aos centros superiores. Placebo: um “remédio” que na verdade, é farmacologicamente inerte. • Efeito placebo veio da descoberta da morfina. Questão psicológica (confiança no medico) gera uma resposta fisiológica (liberação de endorfinas). Preço, quantidade e modo de aplicação dos remédios interferem na eficiência do placebo. • Efeito placebo talvez explique a eficácia da anestesia por acupuntura e da analgesiaeu pode, às vezes, ser obtida por hipnose. • Efeito placebo religioso • Efeito placebo não relacionado a dor (Parkinson) • Placebos podem induzir resultados falso-positivos em pesquisas. Dor referida: • Nossos órgãos internos tem menos nociceptores que nossa pele (não há pontualidade na dor interna). A divisão topográfica também cabe aos órgãos internos. • Há pouco ou nenhum neurônio no corno dorsal da medula espinhal especializado apenas na transmissão da dor visceral. • Essa dor é transmitida, de modo centralizado, pelos neurônios do corno dorsal que também estão envolvidos com a dor cutânea. Como resultado desse arranjo econômico, um distúrbio em um órgão interno algumas vezes é percebido como dor cutânea. • Associação da informação da dor: dor na superfície corporal referente à dor interna/visceral (os dois podem ter o mesmo neurônio de 2ª ordem e são representados muito próximos ou juntos no cérebro) • Pode de primária, secundária, periférica ou central. Dor fantasma: • Em membros que não existem. Amputação muito drástica e intensa, que forma memória rapidamente. • Esses fantasmas sensoriais demonstram que a maquinaria central para o processamento da informação somatossensorial não está inativa na ausência de estímulos periféricos. Parece que o aparato de processamento sensorial central continua a operar de maneira independente da periferia, dando origem a essas sensações bizarras. • Uma das causas mais comuns de síndromes de dor crônica e é dificilmente é tratada. • Reorganização funcional dos mapas somatotopicos no córtex somatossensorial primário de amputados. Essa reorganização inicia-se logo após a amputação e tende a se desenvolver ao longo dos anos. Os neurônios que tiveram duas aferências originais perdidas (juntamente do membro removido) respondem à estimulação tátil de outras partes do corpo • A estimulação da face é experimentada como um toque no membro perdido.
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