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Patogênese da fibromialgia
INTRODUÇÃO
A característica da fibromialgia (FM) é a dor crônica generalizada na ausência de inflamação
musculoesquelética periférica ou dano estrutural. A FM pode complicar muitas doenças
reumáticas ou ocorrer independentemente. A FM é apenas uma das muitas causas de dor
generalizada. (Consulte "Visão geral da dor crônica generalizada (centralizada) nas doenças
reumáticas" .)
Não há evidências de que um único evento "cause" FM. Em vez disso, muitos estressores
físicos e/ou emocionais podem desencadear ou agravar os sintomas. Estes incluem certas
infecções, como uma doença viral ou doença de Lyme, bem como traumas emocionais ou
físicos [ 1,2 ]. A FM é frequentemente melhor vista como uma síndrome do que como uma
doença.
A patogênese da FM é apresentada aqui. Uma descrição detalhada das manifestações
clínicas da FM e uma abordagem ao diagnóstico e diagnóstico diferencial da FM em adultos
e crianças são apresentadas separadamente. (Veja "Manifestações clínicas e diagnóstico da
fibromialgia em adultos" e "Fibromialgia em crianças e adolescentes: manifestações clínicas
e diagnóstico" e "Diagnóstico diferencial da fibromialgia" .)
TERMINOLOGIA E CLASSIFICAÇÃO DA DOR
A fibromialgia (FM) é considerada um distúrbio da regulação da dor, frequentemente
classificada sob o termo sensibilização central [ 1-3 ] (veja 'Processamento alterado da dor no
sistema nervoso central' abaixo). A sensibilização central foi definida como uma amplificação
da sinalização neural dentro do sistema nervoso central (SNC) resultando em
®
�����: Dr. Don L. Goldenberg
������ �� �����: Dr. Daniel J. Wallace
������ �������: Dr. Siobhan M Case, MHS
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é concluído.
Revisão de literatura atualizada até:  julho de 2024.
Este tópico foi atualizado pela última vez em:  12 de junho de 2023.
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hipersensibilidade à dor [ 3 ]. Entre os pacientes com FM, a sensibilização central pode ser
acompanhada por mecanismos periféricos de dor, incluindo dor neuropática, como
neuropatia de fibras finas (SFN) [ 4 ], e dor nociceptiva, como uma articulação inflamada.
(Veja 'Mecanismos periféricos de dor' abaixo.)
Durante grande parte do século XX a FM era considerada uma doença muscular ou
relacionada à inflamação dos tecidos moles, daí o termo fibrosite. No entanto, comparações
controladas não encontraram evidências de anormalidades musculares patológicas ou
bioquímicas significativas [ 1,2,5-7 ]. Como exemplo, medidas da função muscular, incluindo
geração de força e produção de lactato durante o exercício, e dor muscular após o esforço
são notavelmente semelhantes em mulheres com FM e controles sedentários [ 6,7 ]. Pontos
sensíveis dos tecidos moles, inicialmente parte dos critérios de diagnóstico da FM,
representam desregulação da dor do SNC em vez de patologia localizada [ 1-3 ].
A FM compartilha várias características clínicas e fisiopatológicas com outros distúrbios de
dor comuns que são considerados condições de dor mais centrais do que periféricas, como
enxaqueca, cefaleia tensional, distúrbio da articulação temporomandibular, vulvodínia,
bexiga irritável e síndrome do intestino irritável. As características clínicas de cada uma
dessas condições incluem dor generalizada, fadiga e distúrbios do sono e do humor. Essas
condições também compartilham mecanismos comuns de processamento genético e de dor
do SNC com a FM. Estudos mais limitados sugeriram que também pode haver um papel para
mecanismos neuropáticos periféricos ou alterações focais do tecido em alguns pacientes.
(Consulte 'Mecanismos de dor periférica' abaixo.)
PREDISPOSIÇÃO GENÉTICA E GENES CANDIDATOS
Vários estudos observacionais e biológicos sugerem que a dor crônica generalizada e a
fibromialgia (FM) têm, em parte, uma base genética [ 8 ].
,
Estudos familiares – Parentes de primeiro grau de pacientes com FM têm 8,5 vezes
mais probabilidade de ter FM do que parentes de pacientes com artrite reumatoide [ 9
]. A agregação familiar de limiares reduzidos para dor induzida por pressão foi
documentada em parentes de primeiro grau de pacientes. Esses relatos sugerem um
fator hereditário compartilhado que pode ser responsável pela sobreposição de dor
crônica e transtornos de humor em famílias. No entanto, nenhuma associação clara
entre dor crônica generalizada e qualquer gene candidato único foi ainda
documentada de forma conclusiva [ 10-12 ].
●
Em um estudo de FM em 26.749 indivíduos submetidos a cirurgia eletiva, pacientes
mais jovens com um fenótipo de FM tinham um componente genético mais forte do
que indivíduos mais velhos [ 13 ]. No geral, o fenótipo de FM tinha uma herdabilidade
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estimada de 14 por cento. Foi descoberto que os pacientes com FM tinham um perfil de
risco genético familiar relativamente único que diferia marcadamente daquele das
doenças autoimunes clássicas ou depressão grave, mas se sobrepunha ao das
síndromes do intestino irritável e da fadiga crônica [ 14 ].
Estudos de associação em todo o genoma – Estudos de genes candidatos na FM
demonstraram diferenças significativas nas frequências de alelos entre casos de FM e
controles [ 11 ]. Um estudo de ligação em todo o genoma encontrou uma taxa de risco
de recorrência entre irmãos estimada para FM de13,6, com base em uma prevalência
populacional de FM relatada de 2 por cento [ 12 ].
●
Um perfil subsequente de todo o genoma descobriu que, em comparação com os
controles, os pacientes com FM tinham diferenças na expressão de 421 genes, muitos
dos quais eram importantes no processamento da dor [ 15 ]. Outro estudo de
associação de todo o genoma de quase 7000 pacientes com dor crônica generalizada
encontrou uma associação com o locus RNF123 e possível associação com o locus
ATP2C1 , ambos envolvidos na regulação do cálcio [ 16 ]. Este estudo não pôde
confirmar a associação com catecol-O-metiltransferase ( COMT ) na dor crônica
generalizada.
Estudos epigenéticos – A epigenética, que envolve o estudo de alterações hereditárias
não atribuíveis a alterações na sequência do ácido desoxirribonucleico (DNA), pode
fornecer novas abordagens para interações gene-ambiente em condições como FM.
Por exemplo, a metilação do DNA e a modificação da histona alteram a expressão
genética sem alterações no DNA. A metilação do DNA em pacientes com FM diferiu dos
controles saudáveis, incluindo em genes envolvidos no reparo do DNA e no transporte
de membrana [ 17 ]. A epigenética do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) foi
estudada em pacientes com FM e encefalomielite miálgica/síndrome da fadiga crônica
(EM/SFC) comórbida [ 18 ]. O BDNF sérico estava elevado, e a metilação mais baixa do
BDNF previu níveis mais altos de BDNF e correlacionou-se com os sintomas dos
pacientes e a dor generalizada nos indivíduos com FM/EM/SFC.
●
Vias da serotonina e opioides – A capacidade de alguns medicamentos
antidepressivos de melhorar os sintomas sugeriu que genes envolvidos nas vias
metabólicas ou de sinalização da serotonina e/ou catecolamina podem ser candidatos
para conferir suscetibilidade. Genes relacionados à dor que foram potencialmente
associados à FM incluem aqueles para COMT , receptores mu-opioides, canais de sódio
dependentes de voltagem, guanosina trifosfato (GTP) ciclo-hidrolase 1 e vias do ácido
gama-aminobutírico (GABA)érgico [ 8,10 ].
●
Genes específicos envolvidos nas vias da serotonina e dos opioides foram avaliados na
FM, embora seja difícil distinguir seu impacto na dor, fadiga, humor ou controlar
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SISTEMA NERVOSO CENTRAL PROCESSAMENTO DE DOR ALTERADO
Mesmo antes dos avanços nos estudos de imagem cerebral na fibromialgia (FM), várias
linhas de evidência demonstraram que a FM é um distúrbio do processamento da dor,
incluindo o seguinte:
ESTUDOS FISIOPATOLÓGICOS NA FIBROMIALGIA
Aumento da resposta da dor ao estímulo experimental da dor  —  A ressonância
magnética funcional (RMF) demonstrou que os pacientes com fibromialgia (FM)
apresentaram maior atividade neuronal nas regiões cerebrais de processamento da dor em
comparação com os controles, após os mesmos estímulos de pressão [ 29 ]. Diferenças na
ativação de áreas do cérebro sensíveis à dor também foram observadas com a RMF [ 30 ].
variáveis de estilo de vida do paciente [ 19 ].
Estudos de FM sugerem que há interações genéticas opostas entre as vias opioides e
serotoninérgicas [ 20 ]. Polimorfismos do gene do receptor mu-opioide foram
encontrados para influenciar o processamento da dor cerebral em pacientes com FM [
21 ].
Soma temporal da dor – Pacientes com FM apresentam aumentos maiores do que o
normal na intensidade percebida da dor quando estímulos nocivos curtos, repetitivos e
rápidos são administrados, o que é denominado soma temporal da dor [ 5,22 ].
●
Diminuição da inibição endógena da dor – Os sistemas analgésicos endógenos
parecem ser deficientes na FM [ 23 ].
●
Receptores de dor e neuropeptídeos relacionados à dor – São observadas alterações
nos receptores opioides, incluindo regulação positiva na periferia e redução no cérebro
[ 24,25 ], bem como aumento do fator neurotrófico derivado do cérebro e do plasma
cerebral (BDNF) [ 26 ].
●
Hipersensibilidade central – O aumento da sensibilidade à dor na FM é parte de uma
hipersensibilidade generalizada a estímulos sensoriais, incluindo estímulos visuais,
auditivos e olfativos. Pacientes com FM, comparados com controles saudáveis, exibiram
respostas cerebrais aumentadas tanto ao início da dor quanto ao término da dor [ 27 ].
Testes sensoriais quantitativos demonstraram hipersensibilidade ao som, bem como ao
calor e à dor mecânica, em pacientes com FM comparados com controles saudáveis [
28 ].
●
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Pacientes com FM exibiram ativações menos robustas durante a antecipação da dor e a
antecipação do alívio em regiões comumente consideradas envolvidas em processos
sensoriais, afetivos, cognitivos e moduladores da dor [ 31 ]. A sinalização reduzida de
recompensa/punição na FM pode estar relacionada ao processamento central aumentado da
dor e à eficácia reduzida dos tratamentos com opioides nesses pacientes.
Pacientes com FM mostraram uma ausência de impacto na redução da dor a partir de um
contexto emocional positivo [ 32 ]. Em comparação com os controles, houve menos ativação
no córtex somatossensorial secundário, ínsula, córtex orbitofrontal e córtex cingulado
anterior durante os testes de dor com imagem positiva.
fMRI demonstrou que, comparados com os controles, os pacientes com FM tinham maior
atividade neuronal durante a catastrofização, particularmente em regiões do córtex
cingulado posterior [ 33 ]. No entanto, um estudo de rotulagem de spin arterial não
encontrou diferenças significativas no fluxo sanguíneo em estado de repouso nas áreas de
processamento da dor entre pacientes com FM e controles saudáveis [ 34 ].
Alterações na morfologia cerebral  —  A análise morfométrica por ressonância magnética
em pacientes com FM mostra, em comparação com controles saudáveis, uma redução
significativa no volume total de substância cinzenta e um aumento de três vezes na perda de
substância cinzenta associada à idade, sugerindo envelhecimento prematuro do cérebro [ 35
]. O grau de perda foi maior em pacientes com maior duração da doença. Essa perda de
substância cinzenta, que também é relatada em outras dores crônicas e distúrbios
relacionados ao estresse, foi mais proeminente em regiões relacionadas ao estresse e ao
processamento da dor, mas também foi vista em áreas relacionadas àfunção cognitiva.
Alterações estruturais e conectividade funcional do cérebro durante a aplicação de estímulos
intermitentes de pressão-dor foram comparadas entre 26 pacientes com FM e 13 controles
saudáveis pareados por idade e sexo [ 36 ]. O córtex cingulado anterior rostral nos pacientes
com FM exibiu espessura cortical diminuída, volume cerebral e conectividade funcional
regional em comparação com os controles. As alterações estruturais correlacionaram-se com
a duração dos sintomas.
A imagem ponderada por difusão demonstrou alterações na substância branca na FM que
podem estar associadas a alterações na intensidade da dor [ 37 ]. O grupo FM demonstrou
menor anisotropia fracionada no corpo esquerdo do corpo caloso. Esses valores foram
negativamente associados à dor sensorial, sugerindo ruptura da microestrutura da
substância branca e uma associação com a intensidade clínica da dor.
Uma revisão sistemática de estudos de imagem em FM encontrou evidências moderadas de
que a sensibilização central está correlacionada com uma diminuição do volume de
substância cinzenta em regiões cerebrais específicas (principalmente córtex cingulado
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anterior e córtex pré-frontal) [ 38 ]. Imagens cerebrais multimodais demonstraram que os
volumes reduzidos de substância cinzenta em pacientes com FM estavam correlacionados
com a diminuição do conteúdo de água do tecido em vez da concentração do receptor de
ácido gama-aminobutírico (GABA), sugerindo plasticidade neuronal [ 39 ].
Função neurotransmissora alterada  —  Usando espectroscopia de RM de prótons,
pacientes com FM apresentaram níveis significativamente mais altos de glutamina na ínsula
posterior direita em comparação com os controles [ 40 ]. Glutamato insular elevado na FM
está associado à dor experimental. Na ínsula posterior direita, níveis mais altos de glutamato
foram associados a limiares de pressão-dor mais baixos.
Pacientes com FM foram avaliados quanto à excitabilidade cortical e modulação intracortical
usando estimulação magnética transcraniana do córtex motor [ 41 ]. Os pacientes com FM,
comparados aos controles, apresentaram déficits na modulação intracortical dos
mecanismos GABAérgicos e glutamatérgicos. Usando espectroscopia de RM, pacientes com
FM apresentaram níveis mais altos de glutamato e uma maior proporção de glutamina-
glutamato/creatina na amígdala direita em comparação aos controles [ 42 ]. Nos pacientes
com FM com mais dor, fadiga e sintomas depressivos, os níveis de inositol (Ins) foram
significativamente mais altos na amígdala direita e no tálamo direito.
Usando espectroscopia de prótons MR, os níveis de GABA na ínsula anterior direita foram
significativamente menores em pacientes com FM em comparação com controles saudáveis 
[ 43 ]. Nenhuma diferença significativa entre os grupos foi detectada na ínsula posterior ou
no córtex occipital. Dentro da ínsula posterior direita, níveis mais altos de GABA foram
positivamente correlacionados com os limiares de pressão-dor nos pacientes com FM.
Alterações na conectividade funcional em estado de repouso  —  Conectividade funcional
anormal em estado de repouso da substância cinzenta periaquedutal foi encontrada em
indivíduos com FM em comparação com controles [ 44 ]. Os autores sugeriram que as
alterações resultam em inibição da dor descendente prejudicada. Conectividade funcional
alterada com a rede de modo padrão, uma região ativa quando o cérebro está em repouso,
e a ínsula, uma região-chave de processamento da dor, foi observada em indivíduos com FM
em comparação com controles [ 45 ]. Atividade neuronal alterada da medula espinhal entre a
medula espinhal ventral e dorsal foi encontrada em FM, mas não em controles [ 46 ]. A fMRI
em estado de repouso demonstrou estrutura de hub alterada, regiões que efetivamente
transmitem informações neurais, em FM em comparação com controles [ 47 ]. A topologia
de hub alterada dentro da ínsula foi associada à intensidade clínica da dor. A organização
neural de hubs ou comunidades cerebrais funcionais intrínsecas em pacientes com FM
diferiu daquela de controles sem FM, demonstrando estabilidade neural diminuída.
Padrões multissensoriais específicos relacionados à dor classificaram pacientes com FM
versus controles com 92 por cento de sensibilidade e 94 por cento de especificidade [ 2 ]. A
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resposta cerebral de neuroimagem ao medo relacionado à dor foi explorada como uma
assinatura cerebral da FM e considerada um preditor da FM, bem como de sua resposta ao
tratamento [ 48 ]. Muitas das mudanças estruturais e funcionais observadas na FM também
foram demonstradas em distúrbios sobrepostos, incluindo a síndrome da fadiga crônica
(SFC) e a síndrome do intestino irritável (SII) [ 49 ].
ANORMALIDADES DE SONO/HUMOR/COGNITIVAS
A disfunção subjacente do sistema nervoso central (SNC) é sugerida pelos distúrbios do
sono, humor e cognitivos observados na maioria dos pacientes com fibromialgia (FM) [
1,2,50 ]. A atividade do sono alfa fásico é mais característica da FM [ 51 ]. Alguns dados
sugerem que os padrões de sono desordenados precedem o desenvolvimento da dor e que
o sono e a dor anormais predizem sintomas depressivos [ 50 ]. Algumas descobertas
sugerem um estado de hiperexcitação generalizada na FM. Como exemplo, mulheres com
FM têm distúrbios do sono noturno semelhantes aos de mulheres com artrite reumatoide,
mas pacientes com FM relatam maior sonolência diurna e fadiga autoavaliadas [ 52 ].
Um estudo longitudinal de 12.350 mulheres na Noruega que não apresentavam dor
musculoesquelética ou deficiências físicas no início do estudo encontrou FM incidente em
327 mulheres no acompanhamento [ 53 ]. Houve uma associação dependente da dose entre
problemas de sono e risco de FM, com um risco relativo ajustado (RR) de FM de 3,43 (IC 95%
2,26-5,19) entre mulheres que relataram ter problemas de sono frequentemente ou sempre,
em comparação com mulheres que nunca tiveram problemas de sono.
Em um estudo prospectivo, baseado na população, 19 por cento de mais de 4000 adultos
mais velhos (≥50 anos de idade) relataram nova dor generalizada no acompanhamento. O
sono não restaurador foi o mais forte preditor independente de novo início de dor
generalizada [ 54 ].
Em comparação com pacientes com osteoartrite e controles saudáveis, a qualidadedo sono
foi mais baixa e houve maior ansiedade e depressão em pacientes com FM [ 55 ]. No
entanto, não houve diferenças significativas nas medidas polissonográficas do tempo total
de sono, latência do sono e início total do despertar após o sono nos três grupos. Além
disso, os níveis de sono alfa-delta foram estatisticamente semelhantes em FM e osteoartrite.
A qualidade do sono foi um forte mediador da atenção, testes cognitivos e gravidade da dor
em FM [ 56 ].
ESTRESSE/DISFUNÇÃO DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO
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A associação da dor com o sono, humor e anormalidades cognitivas tem sido associada à
reatividade ao estresse e à disfunção do sistema nervoso autônomo (SNA) na fibromialgia
(FM). Os distúrbios do sono aumentam a dor, o que aumenta a reatividade cardiovascular
simpática [ 57 ].
Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e estresse  —  A hiperatividade da resposta ao estresse,
demonstrada por anormalidades do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA), foi encontrada
usando diferentes testes basais e provocativos, embora a natureza precisa dessas alterações
não tenha sido esclarecida [ 58 ]. Houve uma correlação entre os níveis cerebrospinais do
fator liberador de corticotropina, dor sensorial e variação na função autonômica em
pacientes com FM [ 59 ]. Houve também uma forte correlação entre os níveis de cortisol e a
dor ao acordar e uma hora após acordar em pacientes com FM em comparação com os
controles [ 60 ]. Indivíduos com dor crônica generalizada apresentaram níveis séricos de
cortisol mais altos do que os controles, e houve uma correlação significativa da disfunção do
eixo HPA com o desenvolvimento de dor crônica generalizada [ 61 ]. Os níveis séricos de
cortisol, considerados um proxy para o estresse, variaram com a gravidade dos déficits
neuropsicológicos em pacientes com FM [ 62 ], e uma revisão sistemática não conseguiu
encontrar uma alteração significativa nos níveis sanguíneos de cortisol, hormônio
adrenocorticotrófico (ACTH), hormônio liberador de corticotrofina (CRH) e epinefrina na FM [
63 ].
As evidências de disfunção do SNA incluem:
Em um estudo envolvendo 58 mulheres, incluindo pacientes com FM e controles
saudáveis da mesma idade, as catecolaminas urinárias e a frequência cardíaca foram
avaliadas por um período de 24 horas em um ambiente hospitalar controlado
(incluindo relaxamento, um teste com estresse mental prolongado e sono) e durante a
atividade diária [ 64 ]. Os níveis de catecolaminas foram menores em pacientes com FM
do que em controles. Pacientes com FM tiveram níveis significativamente mais baixos
de adrenalina durante a noite e o segundo dia e tiveram níveis significativamente mais
baixos de dopamina durante o primeiro dia, a noite e o segundo dia. No geral, a
frequência cardíaca foi significativamente maior em pacientes do que em controles.
●
Os índices de variabilidade da frequência cardíaca noturna (VFC) indicativos de
predominância simpática foram significativamente diferentes em mulheres com FM
quando comparados com indivíduos saudáveis [ 65 ]. Em pacientes com FM, esses
parâmetros de VFC correlacionaram-se com vários sintomas, incluindo a gravidade da
dor. Associações opostas foram vistas em controles. Eles concluíram que as análises de
VFC noturnas são potenciais biomarcadores de FM. Pacientes com FM frequentemente
demonstram uma resposta hipertônica ao estresse, incluindo aumento da pressão
arterial, quando expostos a um estímulo doloroso [ 66 ].
●
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MECANISMOS DE DOR PERIFÉRICA
Embora a fibromialgia (FM) seja considerada um distúrbio de dor nociplástica, mecanismos
de dor periférica estão frequentemente envolvidos. As três categorias tradicionais de dor
(nociceptiva, neuropática e nociplástica) se sobrepõem. Em um paciente com FM, tanto a dor
neuropática quanto a nociceptiva devem ser consideradas [ 69 ]. (Consulte "Visão geral da
dor crônica generalizada (centralizada) nas doenças reumáticas" .)
Neuropatia de fibras pequenas  —  Vários estudos sugeriram que a FM é frequentemente
associada a uma neuropatia de fibras pequenas (SFN) [ 70-73 ]. A SFN pode ser definida por
uma biópsia de pele que demonstra densidade reduzida de fibras nervosas intraepidérmicas
(IENF) ou condutância eletroquímica da pele (ESC) [ 4 ]. Clinicamente, a FM pode se
apresentar com hiperestesia em uma distribuição de estoque, e pode haver evidências de
um processo neuropático difuso e dependente do comprimento [ 73 ].
Uma revisão sistemática de 222 pacientes com FM relatou uma prevalência estimada de 30 a
76 por cento de SFN em FM, com um nível moderadamente alto de heterogeneidade [ 74 ].
Os autores concluíram que 49 por cento dos pacientes com FM têm "anormalidades
estruturais das pequenas fibras nervosas". Cento e cinquenta e cinco pacientes com FM com
sintomas neuropáticos foram submetidos a biópsias de pele para estudos de SFN e
condução nervosa [ 75 ]. Sessenta por cento foram negativos para biópsia de pele, 28 por
cento demonstraram densidade de IENF reduzida na extremidade distal e 12 por cento
tiveram densidade de IENF reduzida na extremidade proximal. A desaceleração da condução
nervosa plantar sural e medial correlacionou-se com a densidade reduzida de IENF, assim
como os marcadores da síndrome metabólica. No entanto, a qualidade e a intensidade da
dor não distinguiram os subgrupos de pacientes.
No entanto, não há consenso sobre se a associação da redução do IENF com a FM tem
algum significado fisiopatológico [ 76 ]. Por exemplo, a redução da densidade do IENF foi
encontrada em condições não tipicamente associadas à dor, como a esclerose lateral
amiotrófica [ 77 ]. O SFN foi comumente observado em pacientes com dor pélvica crônica
complexa [ 78 ], e não houve correlação da redução da densidade do IENF com os sintomas
de dor neuropática [ 79 ].
Alterações na condutância da pele, uma medida indireta da sudorese, foram
encontradas em pacientes com FM em comparação com os controles, e a condutância
da pele variou menos com estresse e dor na FM [ 67 ]. A associação de sudorese tônica
e anormalidades do SNA em pacientes com FM pode ser importante para impulsionar a
sensibilização central [ 68 ].
●
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A sensibilização central pode ser a força motriz da SFN na FM [ 4 ]. Clinicamente, a SFN
apresenta um perfil de dor muito diferente do da FM. O achado de SFN nas extremidades
inferiores não explicaria a dor crônica generalizada envolvendo o pescoço, ombros, parede
torácica e tronco ou a fadiga crônica, humor e distúrbios do sono característicos da FM.
Imagens cerebrais em pacientes com SFN demonstram mudanças estruturais e funcionais
características da sensibilização central [ 80,81 ]. Em um estudo animal de prova de conceito,
o aumento do glutamato endógeno na ínsula causou comportamento de dor e diminuição
na densidade do IENF [ 82 ]. A redução da densidade do IENF pode ser muito localizada e
distal ou mais generalizada, e os pacientes com FM com uma redução generalizada da
inervação da pele apresentaram sintomas maiores [ 83 ].
Músculos e tendões  —  Embora não tenha havido evidências de anormalidades musculares
estruturais na FM [ 6,7 ], um estudo relatou concentrações mais baixas de trifosfato de
adenosina (ATP) e fosfocreatinina (PCr) no músculo quadríceps em pacientes com FM em
comparação com os controles [ 84 ]. O conteúdo de gordura do músculo quadríceps foi
significativamente maior nos pacientes com FM, que também exibiram menor capacidade
física nas mãos e pernas, o que se correlacionou com as concentrações reduzidas de ATP e
PCr. Essas descobertas foram consistentes com mudanças que poderiam resultar de uma
combinação de inatividade relacionada à dor e disfunção mitocondrial muscular.
Outro relatório descobriu que pacientes com FM apresentaram maior variabilidade no
tamanho das fibras musculares e distribuição alterada do tamanho das fibras em
comparação com os controles [ 85 ].
Os pontos-gatilho miofasciais têm sido considerados uma fonte discreta de dor na FM,
embora tenha havido controvérsia quanto à sua natureza e patologia [ 86 ].
ANORMALIDADES IMUNE
A fibromialgia (FM) não é considerada um distúrbio imunológico sistêmico clássico [ 1 ]. Uma
revisão sistemática e meta-análise de 2011 concluiu que o papel das citocinas na FM não é
claro [ 87 ]. Uma análise sistemática encontrou diferenças significativas nos perfis de
citocinas no sangue periférico em pacientes com FM em comparação com controles
saudáveis, mas não houve um padrão pró ou antiinflamatório distinto [ 88 ]. No entanto, o
sistema imunológico interage com mecanismos de dor periféricos e centrais, resultando em
um ciclo neuroinflamatório com dor regulada positivamente periférica e centralmente [ 89 ].
Isso sugere que as vias imunológicas/inflamatórias sensibilizam as vias periféricas e centrais
da dor, criando dor nociplástica “de baixo para cima”.
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Em um modelo animal de FM, a imunoglobulina (IgG) de pacientes com FM injetada em
camundongos causou aumento da sensibilidade à dor nos camundongos e alterou a
densidade das fibras nervosas da dor [ 90 ]. Posteriormente, um subconjunto de pacientes
com FM apresentou níveis elevados de anticorpos anti-SGC que se correlacionaram com a
gravidade dos sintomas [ 91 ]. Esses estudos sugerem que o sistema imunológico pode
ativar células gliais e outras células cerebrais, impulsionando o processo de dor crônica.
RESUMO
Genética – Estudos familiares, de associação genômica ampla e epigenéticos implicam
um papel genético na fibromialgia (FM), possivelmente por meio da alteração das vias
da serotonina e dos opioides, mas nenhum gene candidato específico foi identificado.
(Veja 'Predisposição genética e genes candidatos' acima.)
●
Sensibilização central – Há evidências conclusivas de que alterações no
processamento da dor no sistema nervoso central (SNC) são responsáveis por muitas
das características da FM. Imagens cerebrais forneceram as evidências mais fortes para
essa sensibilização central, incluindo uma resposta exagerada da dor ao estímulo
experimental da dor, função estrutural e neurotransmissora alterada e mudanças na
conectividade funcional do estado de repouso. Estudos sugerem que uma assinatura
neurológica da FM pode ser útil no diagnóstico e em futuros ensaios terapêuticos. (Veja
'Introdução' acima e 'Terminologia e classificação da dor' acima e 'Processamento
alterado da dor no sistema nervoso central' acima.)
●
Hiperirritabilidade do sistema nervoso – A fibromialgia está associada à
hiperirritabilidade do SNC, do sistema nervoso periférico e do sistema nervoso
autônomo (SNA).
●
Sistema nervoso central – Sono, humor, distúrbios cognitivos, estresse, genética e
fatores ambientais contribuem para a hiperirritabilidade do SNC. (Veja
'Anormalidades do sono/humor/cognitivas' acima.)
•
Sistema nervoso periférico – Fatores genéticos e ambientais provavelmente
interagem para promover um estado de hiperirritabilidade crônica do sistema
nervoso central e periférico. (Veja 'Predisposição genética e genes candidatos'
acima.)
•
Outros fatores periféricos que podem aumentar o processamento central da dor
incluem nervos periféricos e músculos. Neuropatia de fibras pequenas (SFN),
definida por biópsia de pele demonstrando densidade reduzida de fibras nervosas
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causal seja controverso. (Veja 'Mecanismos de dor periférica' acima.)
Sistema nervoso autônomo – Pacientes com fibromialgia também podem ter
disfunção do SNA, levando a uma resposta hiperativa ao estresse. (Veja
'Estresse/disfunção do sistema nervoso autônomo' acima.)
•
Papel dos mecanismos nociceptivos periféricos – Os mecanismos nociceptivos
periféricos não são tipicamente considerados como tendo um papel importante na
patogênese da FM, particularmente em pacientes sem distúrbio imunológico ou
inflamatório concomitante. No entanto, especialmente em pacientes com doença
inflamatória sistêmica, os mecanismos nociceptivos periféricos são importantes e
interagem com vias imunológicas/inflamatórias. (Veja 'Mecanismos de dor periférica'
acima.)
●
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