13 - Metabolismo de lipideos

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<p>Metabolismo de ácidos graxos</p><p>Formação de acetil-coA a partir da oxidação dos ácidos graxos</p><p>Beta-oxidação: reação repetitiva de quatro passos que forma acetil-coA</p><p>Destinos do Acetil-coA</p><p>Respiração celular</p><p>Corpos cetônicos</p><p>A digestão e absorção dos lipídeos da dieta ocorre no intestino delgado</p><p>Os ácidos graxos liberados transportados para o músculo e tecido adiposo</p><p>Absorção de lipídeos da dieta</p><p>3</p><p>Quilomícrons</p><p>Epinefrina e glucagon (baixos níveis de glicose sanguinea) ativam a MOBILIZAÇÃO de TAGs estocados nos adipócitos</p><p>A TAG Lipase quebra em glicerol e ác. graxos, e os ác. graxos são transportados pela ALBUMINA SERICA</p><p>ALBUMINA permite que os ác. graxos (insoluveis em água) sejam transportados pelo sangue (10 ácidos graxos / albumina)</p><p>ALBUMINA – transporta os ác graxos para musculo, coração, rins... Onde entram em beta-oxidação</p><p>Mobilização de lipídeos por hormônios</p><p>(1) Glucagon liga-se ao receptor na membrana do adipócito que (2) estimula a adenilil ciclase, via proteína G, para produzir cAMP. (3) cAMP ativa PKA que fosforila (4) o hormônio-sensitivo-lipase e a perilipina na superfície da gota de lipídeo, permitindo o acesso do hormônio-sensitivo-lipase a gota de lipídeo, onde (5) hidrolisa os triacilgliceróis aos ácidos graxos correspondentes. (6) Os ácidos graxos saem do adipócito, ligam-se à albumina sérica e são carreados pela corrente sanguínea. Depois de se desligarem da albumina (7) entram em um miócito via um transportador específico de ácidos graxos. (8) No miócito são oxidados a CO2, produzindo ATP que atua na contração muscular e em outros vias metabólicas que requerem energia.</p><p>Quando os níveis de glicose sanguíneo são baixos, a liberação de glucagon é ativada</p><p>O gliceraldeído 3-fosfato (G3P) resultante do metabolismo do glicerol entra na glicólise.</p><p>Cerca de 95% da energia biologicamente disponível provém de ácidos graxos, apenas 5% é proveniente da contribuição do glicerol.</p><p>G3P</p><p>O destino do glicerol</p><p>Triacilglicerol</p><p>Fosfatidilcolina</p><p>Ácidos graxos</p><p>Lipases</p><p>Fosfolipases</p><p>Glicerolfosforilcolina</p><p>Glicerol</p><p>β-oxidação</p><p>Unidades de 2 C</p><p>Ciclos de β-oxidação</p><p>α</p><p>β</p><p>Ácidos graxos produzidos pela ação de lipases e fosfolipases</p><p>Ativação de ácidos graxos – Acil-CoA</p><p>Ácidos graxos não adentram a mitocôndria diretamente. Precisam primeiramente ser convertidos a Acil-CoA.</p><p>Os ácidos graxos entram na matriz mitocondrial via o acil-carnitina/transportador de carnitina</p><p>carnitina</p><p>Ácidos graxos são transesterificados para adentrar a mitocôndria</p><p>A cadeia longa dos ácidos graxos produz resíduos acetil que forma acetil-CoA ► β-oxidação.</p><p>Grupos acetil são oxidados a CO2 via ciclo de Krebs.</p><p>Elétrons provenientes dos estágios 1 e 2 são repassados ao O2 via cadeia respiratória mitocondrial, gerando energia para a síntese de ATP por fosforilação oxidativa.</p><p>-oxidação de ácidos graxos</p><p>A beta-oxidação de ácidos graxos saturados tem 4 passos básicos</p><p>Envolve um ciclo de 4 reações catalisadas por enzimas que gera FADH2, NADH e Acil-CoA e ácidos graxos mais curtos</p><p>Oxidação de ácidos graxos é um processo cíclico</p><p>Acyl-CoA desidrogenases</p><p>Mecanismo é igual a conversão de succinato a fumarato</p><p>As acil-CoA desidrogenases são muitas e possuem especificidades relativas ao tamanho da cadeia dos substratos.</p><p>Ursos usam a beta-oxidação durante hibernação</p><p>Manutenção da temperatura e sobrevivência (25000kJ/dia)</p><p>Não come, não bebe, não urina, não defeca (ate 7 meses)</p><p>Gordura é o combustível</p><p>B-oxidação repõe a água perdida na respiração</p><p>Glicerol (dos TAGs) é reconvertido a glicose no figado e vai pro sangue</p><p>2,3- Enoil-CoA isomerase</p><p>conversão do isômero cis no isômero trans</p><p>Intermediário normal da β-oxidação</p><p>Maioria dos ácidos graxos possuem insaturações</p><p>São necessárias reações adicionais</p><p>Ácidos graxos polinsaturados requerem uma segunda enzima 2,3- enoil-CoA isomerase</p><p>A ação combinada dessas duas enzimas converte trans-Δ2,cis- Δ4-dienoil-CoA ao trans-Δ2-enoil-CoA</p><p>2,3- Enoil-CoA isomerase</p><p>2,4-Dienoil-CoA redutase</p><p>(NADPH-dependente)</p><p>Maioria dos ácidos graxos possuem insaturações</p><p>Epimerização</p><p>Vitamina B12</p><p>(cianocobalamina)</p><p>Co-C 110 kJ/mol</p><p>C-C 348 kJ/mol</p><p>C-H 414 kJ/mol</p><p>Ácidos graxos com número ímpar de C</p><p>Plantas e algas produzem ácidos graxos com número ímpar de C.</p><p>Propionil-CoA ao invés de acetil-CoA gerado por último.</p><p>Não troca H com o solvente!!</p><p>Ligação fraca</p><p>Sofre homólise.</p><p>Ácidos graxos com número ímpar de C</p><p>Mecanismo radicalar proposto para a ação da vitamina B12 na enzima metil-malonil-CoA-mutase.</p><p>Radical migra de um carbono primário para um secundário.</p><p>■ Acetona, acetoacetato e D-β-hidróxibutirato são formados no fígado. Os dois últimos servem como combustível em tecidos extrahepáticos através da oxidação a acetil-CoA e entra no ciclo de Krebs.</p><p>■ Superprodução de corpos cetônicos em diabetes não contraladas ou redução drástica de dieta calórica pode levar a acidose ou alcalose.</p><p>Corpos cetônicos</p><p>Corpos cetônicos</p><p>O -D-hidroxibutirato adentra a corrente sanguínea e é utilizado para geração de energia em tecidos extra-hepáticos pela geração de moléculas de Acetil-CoA.</p><p>Detectando distúrbios de oxidação de ácidos graxos</p><p>C0</p><p>C2</p><p>C4OH</p><p>O ciclo do glioxilato</p><p>Triacilglicerol</p><p>(sementes)</p><p>Ácidos graxos</p><p>Acetil-CoA</p><p>Oxalacetato</p><p>Glicose</p><p>Metabólitos intermediários</p><p>Nucleotídeos</p><p>Energia</p><p>Aminoácidos</p><p>Sacarose, polissacarídeos</p><p>β-oxidação</p><p>Lipases</p><p>Ciclo glioxalato</p><p>Gliconeogênese</p><p>Vertebrados não conseguem converter ácidos graxos em açúcar. Por que motivo?</p><p>A estequiometria do ciclo de Krebs demonstra que não há ganho na conversão de acetato em oxaloacetato, a via de síntese pela gliconeogênese. Lembre-se que a cada ciclo, entram 2 C e 2 saem na forma de CO2.</p><p>Como então plantas, cujas sementes são ricas em ácidos graxos, sintetizam açúcar?</p><p>O ciclo do glioxilato</p><p>Organelas chamadas glioxissomos que exportam succinato ao Ciclo de Krebs com gasto de 2 moléculas de Acetil-CoA</p><p>Sintese de lipídeos ocorre no citoplasma</p><p>ACP é encontrada exclusivamente no citoplasma!</p><p>Acetil-CoA intramitocondrial.</p><p>Necessidade de carreamento para fora da mitocôndria</p><p>3 regiões funcionais</p><p>Actil-CoA carboxilase transforma acetil-CoA em malonil-CoA. Este último é o precursor da síntese de ácidos graxos.</p><p>Biossíntese de ácidos graxos</p><p>Mecanismo similar a piruvato carboxilase da gliconeogênese</p><p>ACP = Acyl carrier protein</p><p>Grupo prostético</p><p>Vertebrados</p><p>7 atividades em um único polipeptídeo</p><p>ACP</p><p>SH</p><p>SH</p><p>Complexo ácido graxo sintase – 7 reações</p><p>7 ≠ sítios ativos</p><p>A síntese de ácidos graxos se processa por meio de uma sequência de reações que se repetem no complexo ácido graxo sintase</p><p>Complexo ácido graxo sintase</p><p>Bom nucleófilo por estar cercado de duas carboxilas</p><p>Síntese de palmitato como modelo</p><p>Ácidos graxos de cadeia longa são sintetizados a partir do palmitato</p><p>A dessaturação de ácidos graxos</p><p>Alongases e dessaturases</p><p>Ácido graxo dessaturase</p><p>Filamento de acetil-CoA carboxilase (ACC)</p><p>Sintese de lipídeos ocorre no citoplasma</p><p>ACC = Acetil-CoA carboxilase</p><p>Quando a dieta provê fonte de carboidrato, a oxidação de ácidos graxos torna-se não necessária (downregulated). Duas enzimas são chave para coordenação do metabolismo de ácidos graxos: acetil-CoA carboxilase (ACC) e carnitina acil transferase I. Ingestão de alimento com alto teor de carboidrato eleva o nível de glicose e (1) ativa a liberação de insulina. (2) Fosfatase insulina-dependente desfosforila acetil-CoA carboxilase (ACC), ativando-a. (3) ACC catalisa a formação de malonil-CoA (1º intermediário da síntese de ácidos graxos), e (4) malonil-CoA inibe a carnitina aciltransferase I, limitando o transporte deste para matriz mitocondrial (β-oxidação).</p><p>Quando o nível de glicose abaixa entre as refeições, (5) glucagon liberado ativa a proteina quinase (PKA) cAMP-dependente, que (6) fosforila e inativa ACC. A concentração de malonil-CoA diminue, cessando a inibição da entrada de ácidos graxos na matriz mitocondrial, (7) ácidos graxos entram na matriz mitocondrial e (8) tornam-se</p><p>o principal combustível.</p><p>Glucagon também ativa a mobilização de ácidos graxos no tecido adiposo. Desse modo suprimento de ácidos graxos também chega através do sangue para oxidação.</p><p>Carnitina acil transferase I</p><p>Regulação coordenada da síntese de degradação de ácidos graxos</p><p>32</p><p>L-G3P</p><p>L-G3P</p><p>Biossíntese de fosfolipídeos e triacilgliceróis</p><p>Biossíntese de ácido fosfatídico – precursor comum de fosfolipídeos e triacilgliceróis.</p><p>Ácido fosfatídico: o precursor de triacilglicerol e glicerofosfolipídeo</p><p>Biossíntese de fosfolipídeos e triacilgliceróis</p><p>Duas estratégias de síntese de fosfolipídeos</p><p>Síntese de lipídeos esteroidais</p><p>O isopentenil pirofosfato é o precursor de várias moléculas de relevância biológica.</p><p>Síntese de lipídeos esteroidais</p><p>Síntese de lipídeos esteroidais</p><p>Síntese de lipídeos esteroidais</p><p>Síntese de colesterol e captação da dieta estão correlacionados</p><p>Síntese de lipídeos esteroidais</p><p>Inibidores competitivos de HMG-Coa redutase</p><p>image1.png</p><p>image2.jpeg</p><p>image3.png</p><p>image4.jpeg</p><p>image5.jpeg</p><p>image6.png</p><p>image7.png</p><p>image8.png</p><p>image9.png</p><p>image10.png</p><p>image11.png</p><p>image12.png</p><p>image13.png</p><p>image14.png</p><p>image15.jpeg</p><p>image16.jpeg</p><p>image17.png</p><p>image18.gif</p><p>image19.png</p><p>image20.png</p><p>image21.png</p><p>image22.png</p><p>image23.png</p><p>image24.png</p><p>image25.png</p><p>image26.png</p><p>image27.png</p><p>image28.png</p><p>image29.png</p><p>image30.emf</p><p>OH</p><p>O</p><p>-</p><p>O</p><p>N</p><p>+</p><p>image31.emf</p><p>O</p><p>OO</p><p>-</p><p>O</p><p>N</p><p>+</p><p>image32.emf</p><p>O</p><p>OO</p><p>-</p><p>O</p><p>N</p><p>+</p><p>OH</p><p>image33.png</p><p>image34.png</p><p>image35.png</p><p>image36.png</p><p>image37.png</p><p>image38.png</p><p>image39.png</p><p>image40.png</p><p>image41.png</p><p>image42.png</p><p>image43.png</p><p>image44.png</p><p>image45.png</p><p>image46.png</p><p>image47.png</p><p>image48.png</p><p>image49.png</p><p>image50.png</p><p>image51.png</p><p>image52.png</p><p>image53.png</p><p>image54.png</p><p>image55.png</p><p>image56.png</p><p>image57.png</p><p>image58.png</p><p>image59.png</p><p>image60.png</p><p>image61.png</p><p>image62.png</p><p>image63.png</p><p>image64.png</p>