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<p>[Digite aqui]</p><p>i</p><p>Autores</p><p>Roberto Aguilar Machado Santos Silva</p><p>Suzana Portuguez Viñas</p><p>Porto Alegre, RS</p><p>2020</p><p>2</p><p>Exemplares desta publicação podem ser adquiridos com:</p><p>e-mail: Suzana-vinas@yahoo.com.br</p><p>robertoaguilarmss@gmail.com</p><p>Supervisão editorial: Suzana Portuguez Viñas</p><p>Projeto gráfico: Roberto Aguilar Machado Santos Silva</p><p>Editoração: Suzana Portuguez Viñas</p><p>Capa:. Roberto Aguilar Machado Santos Silva</p><p>1ª edição</p><p>3</p><p>Autores</p><p>Roberto Aguilar Machado Santos Silva</p><p>Etologista, Médico Veterinário, escritor</p><p>poeta, historiador</p><p>Doutor em Medicina Veterinária</p><p>robertoaguilarmss@gmail.com</p><p>Suzana Portuguez Viñas</p><p>Pedagoga, psicopedagoga, escritora,</p><p>editora, agente literária</p><p>suzana_vinas@yahoo.com.br</p><p>4</p><p>Dedicatória</p><p>ara todos os pais e mestres de pessoas com a Síndrome de</p><p>Down.</p><p>Roberto Aguilar Machado Santos Silva</p><p>Suzana Portuguez Viñas</p><p>P</p><p>5</p><p>Se você tem uma deficiência</p><p>provavelmente não é sua culpa,</p><p>mas ficar culpando o mundo ou</p><p>esperar dó de alguém não vai te</p><p>ajudar em nada. Você deve manter</p><p>um pensamento positivo e</p><p>aproveitar o máximo de cada</p><p>situação. Se você tem uma</p><p>problema físico, não pode se</p><p>permitir ter um problema</p><p>psicológico também.</p><p>Stephen Hawking</p><p>Stephen William Hawking (Oxford, 8 de janeiro de 1942 —</p><p>Cambridge, 14 de março de 2018) foi um físico teórico e</p><p>cosmólogo britânico, reconhecido internacionalmente por sua</p><p>contribuição à ciência, sendo um dos mais renomados</p><p>cientistas do século. Doutor em cosmologia, foi professor</p><p>lucasiano emérito na Universidade de Cambridge, um posto</p><p>que foi ocupado por Isaac Newton, Paul Dirac e Charles</p><p>Babbage. Foi, pouco antes de falecer, diretor de pesquisa do</p><p>Departamento de Matemática Aplicada e Física Teórica</p><p>(DAMTP) e fundador do Centro de Cosmologia Teórica (CTC)</p><p>da Universidade de Cambridge.</p><p>6</p><p>Apresentação</p><p>mbora a síndrome de Down (SD) seja a "mais antiga" e a</p><p>mais comum síndrome de retardo mental genético,</p><p>sabemos menos sobre sua neuropsicologia do que</p><p>outras síndromes de RM, como a síndrome do X Frágil (FXS) ou a</p><p>síndrome de Williams. Os objetivos do presente livro foram: (a)</p><p>definir melhor a neuropsicologia na SD e a disfunção potencial</p><p>que é sugerida pelo que se sabe sobre a estrutura cerebral na</p><p>SD.</p><p>E</p><p>7</p><p>Sumário</p><p>Introdução.....................................................................................8</p><p>Capítulo 1 - Síndrome de Down...................................................9</p><p>Capítulo 2 - Desenvolvimento do cérebro da criança</p><p>na Síndrome de Down.................................................34</p><p>Capítulo 3 - Neuroquímica da Síndrome de Down..................50</p><p>Capítulo 4 - Neuropsicologia da Síndrome de Down..............57</p><p>Epílogo.........................................................................................62</p><p>Bibliografia consultada..............................................................64</p><p>8</p><p>Introdução</p><p>Síndrome de Down (SD) foi descrita pela primeira vez</p><p>por Down (1866) há bem mais de um século, e sua base</p><p>genética - um cromossomo 21 extra - foi descoberta há</p><p>cerca de 40 anos. SD ocorre em 1 em 600 nascidos vivos e é</p><p>responsável por cerca de 40% dos casos de RM moderada ou</p><p>pior encontrada na população em geral. A seguir, revisamos o que</p><p>se sabe sobre genética, desenvolvimento do cérebro e</p><p>neuropsicologia na SD para motivar o presente estudo.</p><p>A</p><p>9</p><p>Capítulo 1</p><p>Síndrome de Down</p><p>síndrome de Down, também conhecida como trissomia</p><p>do cromossomo 21, é um distúrbio genético causado pela</p><p>presença de toda ou parte de uma terceira cópia do</p><p>cromossomo 21. Geralmente está associada a atrasos de</p><p>crescimento físico, deficiência intelectual leve a moderada e</p><p>características faciais recursos.</p><p>O cromossoma 21 é um dos 23 pares de cromossomas</p><p>do cariótipo humano. Estecromossoma aparece</p><p>normalmente em duplicado nos humanos. O</p><p>cromossoma 21 é omenor cromossoma humano.</p><p>A trissomia do 21 é a anomalia cromossômica mais</p><p>comum em humanos, afetando cerca de 5.000 bebês</p><p>nascidos a cada ano e mais de 350.000 pessoas nos</p><p>Estados Unidos. Também conhecida como síndrome de</p><p>Down, a trissomia do 21 é uma condição genética</p><p>causada por um cromossomo extra. A maioria dos bebês</p><p>herda 23 cromossomos de cada pai, para um total de 46</p><p>cromossomos. Bebês com síndrome de Down,</p><p>entretanto, acabam com três cromossomos na posição</p><p>21, em vez do par usual.</p><p>O QI médio de um jovem adulto com síndrome de Down é 50,</p><p>equivalente à capacidade mental de uma criança de 8 ou 9 anos,</p><p>mas pode variar muito.</p><p>Os pais do indivíduo afetado geralmente são geneticamente</p><p>normais. A probabilidade aumenta de menos de 0,1% nas mães</p><p>de 20 anos para 3% nas de 45 anos. Acredita-se que o</p><p>cromossomo extra ocorra por acaso, sem nenhuma atividade</p><p>A</p><p>10</p><p>comportamental ou fator ambiental conhecido que altere a</p><p>probabilidade. A síndrome de Down pode ser identificada durante</p><p>a gravidez por triagem pré-natal seguida de teste diagnóstico ou</p><p>após o nascimento por observação direta e teste genético. Desde</p><p>a introdução do rastreio, as gravidezes com o diagnóstico são</p><p>frequentemente terminadas com o aborto. O rastreamento regular</p><p>de problemas de saúde comuns na síndrome de Down é</p><p>recomendado ao longo da vida da pessoa.</p><p>Não há cura para a síndrome de Down. Foi demonstrado que a</p><p>educação e os cuidados adequados melhoram a qualidade de</p><p>vida. Algumas crianças com síndrome de Down são educadas em</p><p>classes escolares normais, enquanto outras requerem educação</p><p>mais especializada. Alguns indivíduos com síndrome de Down</p><p>concluem o ensino médio e alguns frequentam o ensino pós-</p><p>secundário. Na idade adulta, cerca de 20% nos Estados Unidos</p><p>fazem trabalho remunerado em alguma capacidade, com muitos</p><p>exigindo um ambiente de trabalho protegido. Freqüentemente, é</p><p>necessário suporte em questões financeiras e jurídicas. A</p><p>expectativa de vida é de cerca de 50 a 60 anos no mundo</p><p>desenvolvido, com cuidados de saúde adequados.</p><p>A síndrome de Down é uma das anomalias cromossômicas mais</p><p>comuns em humanos. Ocorre em cerca de 1 em 1.000 bebês</p><p>nascidos a cada ano. Em 2015, a síndrome de Down estava</p><p>presente em 5,4 milhões de indivíduos em todo o mundo e</p><p>resultou em 27.000 mortes, contra 43.000 mortes em 1990. Seu</p><p>nome é uma homenagem ao médico britânico John Langdon</p><p>Down, que descreveu completamente a síndrome em 1866.</p><p>11</p><p>Alguns aspectos da doença foram descritos antes, pelo psiquiatra</p><p>francês Jean-Étienne Dominique Esquirol em 1838 e pelo médico</p><p>francês Édouard Séguin em 1844. A causa genética da síndrome</p><p>de Down foi descoberta em 1959.</p><p>Sinais e sintomas</p><p>Aqueles com síndrome de Down quase sempre têm deficiências</p><p>físicas e intelectuais. Quando adultos,suas habilidades mentais</p><p>são tipicamente semelhantes às de uma criança de 8 ou 9 anos;</p><p>tipicamentetêm função imunológica deficiente e um risco</p><p>aumentado de vários outros problemas de saúde,incluindo</p><p>cardiopatia congênita, epilepsia, leucemia, doença da tireóide e</p><p>transtornos mentais.</p><p>12</p><p>Fisica</p><p>Pessoas com síndrome de Down podem ter algumas ou todas</p><p>estas características físicas: um queixo pequeno, olhos puxados,</p><p>tônus</p><p>de memória</p><p>ecológica indicam que a amnésia em SD é menos grave do que</p><p>aquela produzida por etiologias adquiridas em crianças (por</p><p>exemplo, os pacientes estavam prejudicados na memória</p><p>ecológica), embora muitos de nossos itens de memória ecológica</p><p>(por exemplo, nome da mãe) dependia de memórias semânticas</p><p>superaprendidas em vez de memória episódica. Talvez mais</p><p>problemas em crianças com SD sejam detectados em uma</p><p>medida de memória ecológica melhor.</p><p>As medidas de cada domínio usado neste estudo foram</p><p>selecionadas para explorar a função neuropsicológica central de</p><p>seu domínio e a maioria foi validada por estudos anteriores de</p><p>neuroimagem funcional ou lesão. Nossa descoberta de uma</p><p>dissociação consistente entre os domínios, apesar das diferentes</p><p>características de superfície das medidas dentro de um domínio, é</p><p>difícil de explicar, a menos que haja uma diferença cognitiva entre</p><p>as medidas usadas para cada domínio. A hipótese de disfunção</p><p>hipocampal específica na SD pode ser testada por: (a)</p><p>experimentos cognitivos que manipulam um único componente</p><p>cognitivo associado exclusivamente a cada região do cérebro, (b)</p><p>61</p><p>estudos de neuroimagem funcional de cada região do cérebro em</p><p>indivíduos com SD, ou (c ) um estudo que combina essas duas</p><p>abordagens. Modelos de redes neurais do córtex pré-frontal e</p><p>hipocampo identificaram operações cognitivas, memória de</p><p>trabalho baseada em ativação e ligação de contexto,</p><p>respectivamente, que são exclusivas para cada estrutura (O'Reilly</p><p>e Munakata, 2000), permitindo assim tais experimentos.</p><p>Claramente, mais trabalho é necessário para testar rigorosamente</p><p>a hipótese hipocampal de SD que é apoiada pelos resultados.</p><p>Além disso, estudos futuros de SD são necessários para</p><p>determinar (a) quão cedo no desenvolvimento a disfunção</p><p>hipocampal específica aparece em humanos com SD e (b) quais</p><p>outras estruturas cerebrais (por exemplo, cerebelo) contribuem</p><p>para a neuropsicologia da SD.</p><p>62</p><p>Epílogo</p><p>ossa revisão da literatura de neuroimagem pediátrica</p><p>com síndrome de Down revelou vários achados</p><p>importantes. Primeiro, o volume total sanguíneo (TBV ou</p><p>do inglês total Blood Volume) na síndrome de Down é menor no</p><p>geral. Este achado é replicado de forma consistente na literatura e</p><p>é importante considerar ao interpretar outras diferenças</p><p>morfométricas. Em segundo lugar, na infância, os volumes de</p><p>matéria cinzenta e matéria branca são menores em relação aos</p><p>controles nornais. Terceiro, as reduções volumétricas são notadas</p><p>para todos os lobos, consistentes com a natureza distribuída do</p><p>funcionamento intelectual e da linguagem. No entanto, apenas as</p><p>reduções nos volumes lobares frontais matéria branca sobrevivem</p><p>aos ajustes para microcefalia geral. Por último, consistente com a</p><p>memória explícita e deficiências motoras associadas à síndrome</p><p>de Down, reduções volumétricas no hipocampo e cerebelo foram</p><p>observadas em vários estudos.</p><p>A síndrome de Down (SD) é a condição cromossômica</p><p>autossômica que apresenta uma prevalência mais alta (1 em 800</p><p>a 1000 nascidos vivos). Portanto, seu estudo tem um grande</p><p>impacto no campo dos transtornos do desenvolvimento e,</p><p>particularmente, no campo da deficiência intelectual. Na verdade,</p><p>esta condição cromossômica constitui aproximadamente el 25%</p><p>dos casos de deficiência intelectual. A revisão dos dados</p><p>N</p><p>63</p><p>biológicos que a definem pode ajudar a compreender as</p><p>complexas relações entre genes, características</p><p>neuroanatômicas, neuroquímicas e neuropsicológicas em relação</p><p>à SD. Nesse sentido, seu conhecimento pode servir para</p><p>desenhar procedimentos diagnósticos e intervenções</p><p>psicopedagógicas e farmacológicas mais adequadas às suas</p><p>características em cada momento e, portanto, mais eficazes. Em</p><p>particular, estudos genéticos têm mostrado que a superexpressão</p><p>tanto de genes isolados quanto de conjuntos de genes de HSA21,</p><p>bem como sua interação com outros genes, está relacionada ao</p><p>aparecimento de algumas características fenotípicas de pessoas</p><p>com SD. Da mesma forma, levando em consideração os achados</p><p>de estudos neuroanatômicos e neuroquímicos, revela-se que</p><p>diferenças nos mecanismos neurais em nível químico produzem</p><p>alterações nos processos de desenvolvimento do cérebro, que por</p><p>sua vez levam a alterações neuroanatômicas. Poderíamos até dar</p><p>um passo adiante para incorporar a essa consideração as</p><p>abordagens trazidas por alguns estudos neurobiológicos sobre a</p><p>SD.</p><p>64</p><p>Bibliografia consultada</p><p>B</p><p>BLETSCH, A.; MANN, C.; ANDREWS, D. S.; DALY, E.; TAN, G.</p><p>M. Y.; MURPHY, D. G. M.; ECKER, C. Down syndrome is</p><p>accompanied by significantly reduced cortical grey–white matter</p><p>tissue contrast. Hum Brain Mapp., v. 39, n. 10, p. 4043–4054,</p><p>2018.</p><p>C</p><p>COHEN, J. Statistical power analysis for the behavioral</p><p>sciences. Hilsdale, NJ: Lawrence Earlbaum Associates. 1988.</p><p>F</p><p>65</p><p>FERNÁNDEZ-ALCARAZ, C.; CARVAJAL-MOLINA, F. Cytogenetic</p><p>and Neurobiological Advances in Down syndrome. Anales de</p><p>psicología, v. 30, n. 1, p. 346-354, 2014.</p><p>H</p><p>HAMNER, T.; UDHNANI, M. D.; OSIPOWICZ, K. Z.; LEE, N. R.</p><p>Pediatric brain development in Down syndrome: a field in its</p><p>infancy. J Int Neuropsychol Soc., v. 24, n. 9, p. 966–976, 2018.</p><p>M</p><p>MIGUEL, F. Escola de postura e os estudos sobre o sistema</p><p>límbico e a postura. Disponível em: <</p><p>https://www.escoladepostura.com.br/main.asp?link=</p><p>noticia&id=303 > Acesso em: 21 out. 2020.</p><p>O</p><p>66</p><p>O'REILLY, R. C.; MUNAKATA, Y. Computational explorations in cognitive</p><p>neuroscience. Cambridge, MA: MIT Press. 2000.</p><p>P</p><p>PENNINGTON, B. F.; MOON, J.; EDGIN, J.; STEDRON, J.;</p><p>NADEL, L. The Neuropsychology of down Syndrome: evidence for</p><p>hippocampal dysfunction. Child Development, n. 74, pp. 75-93,</p><p>2003.</p><p>67</p><p>muscular pobre, uma ponte nasal plana, uma única prega</p><p>da palma da mão e uma língua saliente devido a uma boca</p><p>pequena e uma língua relativamente grande . Essas alterações</p><p>das vias aéreas levam à apneia obstrutiva do sono em cerca de</p><p>metade das pessoas com síndrome de Down. Outras</p><p>características comuns incluem: rosto plano e largo, pescoço</p><p>curto, flexibilidade excessiva das articulações, espaço extra entre</p><p>o dedão e o dedo médio do pé, padrões anormais nas pontas dos</p><p>dedos e dedos curtos. A instabilidade da articulação atlantoaxial</p><p>ocorre em cerca de 20% e pode causar lesão da medula espinhal</p><p>13</p><p>em 1–2%. As luxações do quadril podem ocorrer sem trauma em</p><p>até um terço das pessoas com síndrome de Down.</p><p>O crescimento em altura é mais lento, resultando em adultos que</p><p>tendem a ter baixa estatura - a altura média para os homens é de</p><p>154 cm. E para as mulheres é de 142 cm. Indivíduos com</p><p>síndrome de Down têm maior risco de obesidade à medida que</p><p>envelhecem. Os gráficos de crescimento foram desenvolvidos</p><p>especificamente para crianças com síndrome de Down.</p><p>Neurológico</p><p>Essa síndrome causa cerca de um terço dos casos de deficiência</p><p>intelectual. Muitos marcos de desenvolvimento são atrasados com</p><p>a capacidade de engatinhar normalmente ocorrendo em torno de</p><p>8 meses, em vez de 5 meses, e a capacidade de caminhar</p><p>independentemente ocorrendo normalmente em torno de 21</p><p>meses em vez de 14 meses.</p><p>A maioria dos indivíduos com síndrome de Down tem deficiência</p><p>intelectual leve (IQ: 50–69) ou moderada (IQ: 35–50), com alguns</p><p>casos tendo dificuldades graves (IQ: 20–35). Aqueles com</p><p>síndrome de Down em mosaico normalmente apresentam</p><p>pontuações de QI 10-30 pontos mais altas. À medida que</p><p>envelhecem, as pessoas com síndrome de Down geralmente têm</p><p>um desempenho pior do que seus colegas da mesma idade.</p><p>Normalmente, os indivíduos com síndrome de Down têm melhor</p><p>compreensão da linguagem do que capacidade de falar. Entre 10</p><p>e 45% têm gagueira ou fala rápida e irregular, dificultando sua</p><p>14</p><p>compreensão. Depois de atingir os 30 anos de idade, alguns</p><p>podem perder a fala.</p><p>Eles normalmente se dão muito bem com habilidades sociais. Os</p><p>problemas de comportamento geralmente não são um problema</p><p>tão grande quanto em outras síndromes associadas à deficiência</p><p>intelectual. Em crianças com síndrome de Down, a doença mental</p><p>ocorre em quase 30%, com o autismo ocorrendo em 5–10%.</p><p>Pessoas com síndrome de Down experimentam uma ampla gama</p><p>de emoções. Embora as pessoas com síndrome de Down sejam</p><p>geralmente felizes, os sintomas de depressão e ansiedade podem</p><p>se desenvolver no início da idade adulta.</p><p>Crianças e adultos com síndrome de Down apresentam risco</p><p>aumentado de convulsões epilépticas, que ocorrem em 5–10%</p><p>das crianças e em até 50% dos adultos. [8] Isso inclui um risco</p><p>aumentado de um tipo específico de convulsão denominado</p><p>espasmos infantis. Muitos (15%) que vivem 40 anos ou mais</p><p>desenvolvem a doença de Alzheimer. Naqueles que atingem 60</p><p>anos de idade, 50–70% têm a doença.</p><p>Sentidos</p><p>Os distúrbios de audição e visão ocorrem em mais da metade das</p><p>pessoas com síndrome de Down. Problemas de visão ocorrem em</p><p>38 a 80%. Entre 20 e 50% têm estrabismo, no qual os dois olhos</p><p>não se movem juntos. A catarata (turvação do cristalino) ocorre</p><p>em 15% e pode estar presente ao nascimento. Ceratocone (uma</p><p>córnea fina em forma de cone) e glaucoma (aumento da pressão</p><p>15</p><p>ocular) também são mais comuns, assim como erros de refração</p><p>que requerem óculos ou lentes de contato. Manchas de Brushfield</p><p>(pequenas manchas brancas ou acinzentadas / marrons na parte</p><p>externa da íris) estão presentes em 38 a 85% dos indivíduos.</p><p>Problemas auditivos são encontrados em 50–90% das crianças</p><p>com síndrome de Down. Isso geralmente é o resultado de otite</p><p>média com efusão que ocorre em 50–70% e infecções crônicas</p><p>de ouvido que ocorrem em 40 a 60%. As infecções de ouvido</p><p>geralmente começam no primeiro ano de vida e são em parte</p><p>devidas ao funcionamento deficiente da tuba auditiva. Cera</p><p>excessiva no ouvido também pode causar perda auditiva devido à</p><p>obstrução do canal auditivo externo. Mesmo um grau leve de</p><p>perda auditiva pode ter consequências negativas para a fala,</p><p>compreensão da linguagem e acadêmicos. Além disso, é</p><p>importante descartar a perda auditiva como um fator de</p><p>deterioração social e cognitiva. A perda auditiva relacionada à</p><p>idade do tipo neurossensorial ocorre em uma idade muito mais</p><p>precoce e afeta de 10 a 70% das pessoas com síndrome de</p><p>Down.</p><p>Coração</p><p>A taxa de cardiopatia congênita em recém-nascidos com</p><p>síndrome de Down gira em torno de 40%. Daqueles com doença</p><p>cardíaca, cerca de 80% têm um defeito do septo atrioventricular</p><p>ou defeito do septo ventricular, sendo o primeiro mais comum. Os</p><p>problemas da válvula mitral se tornam comuns à medida que as</p><p>16</p><p>pessoas envelhecem, mesmo naquelas sem problemas cardíacos</p><p>ao nascer. Outros problemas que podem ocorrer incluem</p><p>tetralogia de Fallot e persistência do canal arterial. Pessoas com</p><p>síndrome de Down têm menor risco de endurecimento das</p><p>artérias.</p><p>Câncer</p><p>Embora o risco geral de câncer na síndrome de Down não seja</p><p>alterado, o risco de câncer testicular e certos cânceres do sangue,</p><p>incluindo leucemia linfoblástica aguda (LLA) e leucemia</p><p>megacarioblástica aguda (AMKL, do inglês acute</p><p>megakaryoblastic leukemia) é aumentado, enquanto o risco de</p><p>outros cânceres não sanguíneos é reduzido . Acredita-se que as</p><p>pessoas com síndrome de Down tenham um risco aumentado de</p><p>desenvolver cânceres derivados de células germinativas, sejam</p><p>esses cânceres sanguíneos ou não relacionados ao sangue.</p><p>Cânceres do sangue</p><p>A leucemia é 10 a 15 vezes mais comum em crianças com</p><p>síndrome de Down. Em particular, a leucemia linfoblástica aguda</p><p>é 20 vezes mais comum e a forma megacarioblástica da leucemia</p><p>mielóide aguda (leucemia megacarioblástica aguda) é 500 vezes</p><p>mais comum. A leucemia megacarioblástica aguda (AMKL) é uma</p><p>leucemia de megacarioblastos, as células precursoras dos</p><p>megacariócitos que formam as plaquetas sanguíneas. A leucemia</p><p>17</p><p>linfoblástica aguda na síndrome de Down é responsável por 1–3%</p><p>de todos os casos de LLA na infância. Ocorre com mais</p><p>frequência em pessoas com mais de nove anos ou com uma</p><p>contagem de leucócitos superior a 50.000 por microlitro e é raro</p><p>em pessoas com menos de um ano de idade. LLA na síndrome de</p><p>Down tende a ter resultados piores do que outros casos de LLA</p><p>em pessoas sem síndrome de Down.</p><p>Cânceres não sanguíneos</p><p>Pessoas com síndrome de Down têm um risco menor de todos os</p><p>principais cânceres sólidos, incluindo os de pulmão, mama, colo</p><p>do útero, com as taxas relativas mais baixas ocorrendo em</p><p>pessoas com 50 anos ou mais. Acredita-se que esse risco baixo</p><p>seja devido a um aumento na expressão de genes supressores de</p><p>tumor presentes no cromossomo 21. Uma exceção é o câncer de</p><p>células germinativas testiculares, que ocorre em uma taxa mais</p><p>elevada na síndrome de Down.</p><p>Endócrino</p><p>Problemas da glândula tireóide ocorrem em 20–50% dos</p><p>indivíduos com síndrome de Down. A baixa tireóide é a forma</p><p>mais comum, ocorrendo em quase metade de todos os indivíduos.</p><p>Os problemas de tireoide podem ser causados por uma tireoide</p><p>deficiente ou não funcionante no nascimento (conhecido como</p><p>hipotireoidismo congênito) que ocorre em 1% ou pode se</p><p>18</p><p>desenvolver posteriormente devido a um ataque do sistema</p><p>imunológico à tireoide, resultando na doença de Graves ou</p><p>hipotireoidismo autoimune. O diabetes mellitus tipo 1 também é</p><p>mais comum.</p><p>Gastrointestinal</p><p>A constipação ocorre em quase metade das pessoas com</p><p>síndrome de Down e pode resultar em mudanças de</p><p>comportamento. Uma causa potencial é a doença de</p><p>Hirschsprung, que ocorre em 2–15%, que se deve à falta de</p><p>células nervosas que controlam</p><p>o cólon. Outros problemas</p><p>congênitos frequentes incluem atresia duodenal, estenose</p><p>pilórica, divertículo de Meckel e ânus imperfurado. A doença</p><p>celíaca afeta cerca de 7–20% e a doença do refluxo</p><p>gastroesofágico também é mais comum.</p><p>Dentes</p><p>Os indivíduos com síndrome de Down tendem a ser mais</p><p>suscetíveis à gengivite, bem como à doença periodontal precoce</p><p>e severa, gengivite ulcerativa necrosante e perda dentária</p><p>precoce, especialmente nos dentes frontais inferiores. Embora a</p><p>placa bacteriana e a má higiene oral sejam fatores contribuintes, a</p><p>gravidade dessas doenças periodontais não pode ser explicada</p><p>apenas por fatores externos. A pesquisa sugere que a gravidade</p><p>é provavelmente resultado de um sistema imunológico</p><p>19</p><p>enfraquecido. O enfraquecimento do sistema imunológico também</p><p>contribui para o aumento da incidência de infecções por fungos na</p><p>boca (por Candida albicans).</p><p>Indivíduos com síndrome de Down também tendem a ter uma</p><p>saliva mais alcalina, resultando em uma maior resistência à cárie</p><p>dentária, apesar da diminuição da quantidade de saliva, hábitos</p><p>de higiene oral menos eficazes e índices de placa mais elevados.</p><p>Taxas mais altas de desgaste dentário e bruxismo também são</p><p>comuns. Outras manifestações orais comuns da síndrome de</p><p>Down incluem aumento da língua hipotônica, lábios crostosos e</p><p>hipotônicos, respiração pela boca, palato estreito com dentes</p><p>apinhados, má oclusão de classe III com maxila subdesenvolvida</p><p>e mordida cruzada posterior, esfoliação retardada dos dentes de</p><p>leite e erupção retardada dos dentes adultos, mais curtos raízes</p><p>nos dentes e, frequentemente, dentes ausentes e malformados</p><p>(geralmente menores). Manifestações menos comuns incluem</p><p>fenda labiopalatina e hipocalcificação do esmalte (prevalência de</p><p>20%).</p><p>Fertilidade</p><p>Homens com síndrome de Down geralmente não geram filhos,</p><p>enquanto as mulheres têm taxas de fertilidade mais baixas em</p><p>comparação com as não afetadas. Estima-se que a fertilidade</p><p>esteja presente em 30–50% das mulheres. A menopausa</p><p>geralmente ocorre mais cedo. Pensa-se que a baixa fertilidade</p><p>nos homens se deve a problemas com o desenvolvimento do</p><p>20</p><p>esperma; no entanto, também pode estar relacionado a não ser</p><p>sexualmente ativo. Em 2006, três casos de homens com</p><p>síndrome de Down gerando filhos e 26 casos de mulheres tendo</p><p>filhos foram relatados. Sem tecnologias de reprodução assistida,</p><p>cerca de metade dos filhos de alguém com síndrome de Down</p><p>também terá a síndrome.</p><p>Causa</p><p>A síndrome de Down é causada por ter três cópias dos genes no</p><p>cromossomo 21, em vez das duas habituais. Os pais do indivíduo</p><p>afetado são geralmente geneticamente normais. Aqueles que têm</p><p>um filho com síndrome de Down têm cerca de 1% de risco de ter</p><p>um segundo filho com a síndrome, se ambos os pais tiverem</p><p>cariótipos normais.</p><p>Cariótipo</p><p>21</p><p>O conteúdo extra do cromossomo pode surgir de várias maneiras</p><p>diferentes. A causa mais comum (cerca de 92–95% dos casos) é</p><p>uma cópia extra completa do cromossomo 21, resultando na</p><p>trissomia 21.</p><p>Em 1,0 a 2,5% dos casos, algumas células do corpo são normais</p><p>e outras apresentam trissomia do cromossomo 21, conhecida</p><p>como síndrome de Down em mosaico. Os outros mecanismos</p><p>comuns que podem dar origem à síndrome de Down incluem:</p><p>uma translocação robertsoniana, isocromossomo ou cromossomo</p><p>em anel. Eles contêm material adicional do cromossomo 21 e</p><p>ocorrem em cerca de 2,5% dos casos. Um isocromossomo ocorre</p><p>quando os dois braços longos de um cromossomo se separam,</p><p>em vez de os braços longo e curto se separarem durante o</p><p>desenvolvimento do óvulo ou esperma.</p><p>Trissomia 21</p><p>A trissomia 21 (também conhecida pelo cariótipo 47, XX, + 21</p><p>para mulheres e 47, XY, + 21 para homens) é causada por uma</p><p>falha do 21º cromossomo em se separar durante o</p><p>desenvolvimento do óvulo ou espermatozóide (não disjunção).</p><p>22</p><p>Como resultado, um espermatozóide ou óvulo é produzido com</p><p>uma cópia extra do cromossomo 21; esta célula, portanto, tem 24</p><p>cromossomos. Quando combinado com uma célula normal do</p><p>outro progenitor, o bebê tem 47 cromossomos, com três cópias do</p><p>cromossomo 21. Cerca de 88% dos casos de trissomia do</p><p>cromossomo 21 resultam da não separação dos cromossomos na</p><p>mãe, 8% da não separação do pai, e 3% depois que o óvulo e o</p><p>esperma se fundiram.</p><p>Translocação</p><p>O material extra do cromossomo 21 também pode ocorrer devido</p><p>a uma translocação Robertsoniana em 2–4% dos casos. Nessa</p><p>situação, o braço longo do cromossomo 21 está ligado a outro</p><p>cromossomo, geralmente o cromossomo 14. Em um homem</p><p>afetado com síndrome de Down, isso resulta em um cariótipo de</p><p>46XY, t (14q21q). Esta pode ser uma nova mutação ou</p><p>previamente presente em um dos pais. O pai com tal translocação</p><p>é geralmente normal fisicamente e mentalmente; entretanto,</p><p>durante a produção de óvulos ou espermatozoides, existe uma</p><p>chance maior de criar células reprodutivas com material extra do</p><p>cromossomo 21. Isso resulta em 15% de chance de ter um filho</p><p>com síndrome de Down quando a mãe é afetada e menos de 5%</p><p>de probabilidade se o pai for afetado. A probabilidade desse tipo</p><p>de síndrome de Down não está relacionada à idade da mãe.</p><p>Algumas crianças sem síndrome de Down podem herdar a</p><p>translocação e têm maior probabilidade de ter seus próprios filhos</p><p>23</p><p>com síndrome de Down. Neste caso, às vezes é conhecido como</p><p>síndrome de Down familiar.</p><p>Mecanismo</p><p>O material genético extra presente na síndrome de Down resulta</p><p>na superexpressão de uma porção dos 310 genes localizados no</p><p>cromossomo 21. Essa superexpressão foi estimada em cerca de</p><p>50%, devido à terceira cópia do cromossomo presente. Algumas</p><p>pesquisas sugeriram que a região crítica da síndrome de Down</p><p>está localizada nas bandas 21q22.1-q22.3, com esta área</p><p>incluindo genes para amiloide, superóxido dismutase e</p><p>provavelmente o proto oncogene ETS2. Outra pesquisa, no</p><p>entanto, não confirmou esses achados. microRNAs também são</p><p>propostos para serem envolvidos.</p><p>A demência que ocorre na síndrome de Down é devido a um</p><p>excesso de peptídeo beta amilóide produzido no cérebro e é</p><p>semelhante à doença de Alzheimer, que também envolve o</p><p>acúmulo de beta amilóide. O beta amilóide é processado a partir</p><p>da proteína precursora da amilóide, cujo gene está localizado no</p><p>cromossomo 21. Placas senis e emaranhados neurofibrilares</p><p>estão presentes em quase todos por volta dos 35 anos de idade,</p><p>embora a demência possa não estar presente. Aqueles com</p><p>síndrome de Down também não possuem um número normal de</p><p>linfócitos e produzem menos anticorpos, o que contribui para o</p><p>aumento do risco de infecção.</p><p>24</p><p>Epigenética</p><p>A síndrome de Down está associada a um risco aumentado de</p><p>muitas doenças crônicas que são tipicamente associadas à idade</p><p>avançada, como a doença de Alzheimer. O envelhecimento</p><p>acelerado sugere que a trissomia do cromossomo 21 aumenta a</p><p>idade biológica dos tecidos, mas as evidências moleculares para</p><p>essa hipótese são esparsas. De acordo com um biomarcador de</p><p>idade do tecido conhecido como relógio epigenético, a trissomia</p><p>do 21 aumenta a idade do sangue e do tecido cerebral (em média</p><p>6,6 anos).</p><p>Diagnóstico</p><p>Antes do nascimento</p><p>Quando os testes de rastreamento predizem um alto risco de</p><p>síndrome de Down, um teste diagnóstico mais invasivo</p><p>(amniocentese ou biópsia de vilo corial) é necessário para</p><p>confirmar o diagnóstico. A taxa de falso-positivo com</p><p>rastreamento é de cerca de 2–5%. A amniocentese e a biópsia de</p><p>vilo corial são testes mais confiáveis, mas aumentam o risco de</p><p>aborto espontâneo entre 0,5 e 1%. O risco de problemas nos</p><p>membros pode ser aumentado na prole se a biópsia de vilosidade</p><p>coriônica for realizada antes de 10 semanas. O risco do</p><p>procedimento é maior quanto mais cedo é realizado,</p><p>portanto, a</p><p>25</p><p>amniocentese não é recomendada antes das 15 semanas de</p><p>idade gestacional e a biópsia de vilo corial antes das 10 semanas</p><p>de idade gestacional.</p><p>Ultra-som de feto com Síndrome de Down mostrando uma grande bexiga</p><p>NT aumentada e osso nasal ausente em um feto com 11 semanas de</p><p>síndrome de Down</p><p>NT (do inglês Nuchal translucency) ou translucidez nucal</p><p>é o espaço subcutâneo normal cheio de líquido</p><p>identificado na parte posterior do pescoço fetal durante o</p><p>final do primeiro trimestre e início do segundo trimestre</p><p>26</p><p>(11 semanas, 3 dias a 13 semanas, 6 dias). Não deve</p><p>ser confundida com a dobra nucal, que é vista no</p><p>segundo trimestre. Uma das grandes contribuições da</p><p>pesquisa ultra-sonográfica do final do século 20 foi a</p><p>demonstração de que o acúmulo excessivo de fluido</p><p>na nuca do feto, conhecido como translucência nucal,</p><p>está correlacionado com anomalias cromossômicas,</p><p>malformações fetais e síndromes genéticas.</p><p>Taxas de aborto</p><p>Cerca de 92% das gravidezes na Europa com diagnóstico de</p><p>síndrome de Down são interrompidas. Como resultado, quase não</p><p>há ninguém com Down's na Islândia e na Dinamarca, onde o</p><p>rastreio é comum. Nos Estados Unidos, a taxa de rescisão após o</p><p>diagnóstico é de cerca de 75%, mas varia de 61% a 93%</p><p>dependendo da população pesquisada. As taxas são mais baixas</p><p>entre as mulheres mais jovens e diminuíram com o tempo.</p><p>Quando questionados se eles teriam uma interrupção se seu feto</p><p>testasse positivo, 23-33% disseram que sim, quando mulheres</p><p>grávidas de alto risco foram questionadas, 46-86% disseram que</p><p>sim, e quando mulheres com teste positivo foram questionadas,</p><p>89-97% diga sim.</p><p>Depois do nascimento</p><p>O diagnóstico geralmente pode ser suspeitado com base na</p><p>aparência física da criança ao nascer. Uma análise dos</p><p>cromossomos da criança é necessária para confirmar o</p><p>diagnóstico e determinar se uma translocação está presente, pois</p><p>27</p><p>isso pode ajudar a determinar o risco de os pais da criança terem</p><p>mais filhos com síndrome de Down. Os pais geralmente desejam</p><p>saber ou diagnóstico possível assim que houver suspeita e não</p><p>desejam piedade.</p><p>Triagem</p><p>As diretrizes recomendam que o rastreamento da síndrome de</p><p>Down seja oferecido a todas as mulheres grávidas,</p><p>independentemente da idade. Vários testes são usados, com</p><p>vários níveis de precisão. Eles são normalmente usados em</p><p>combinação para aumentar a taxa de detecção. Nenhum pode ser</p><p>definitivo, portanto, se o rastreamento para positivo, é necessária</p><p>amniocentese ou biópsia de vilo corial para confirmar o</p><p>diagnóstico. O rastreamento no primeiro e no segundo trimestre é</p><p>melhor do que apenas no primeiro trimestre. As diferentes</p><p>técnicas de rastreamento em uso são capazes de detectar 90–</p><p>95% dos casos, com uma taxa de falso-positivo de 2–5%. Se a</p><p>síndrome de Down ocorre em uma a cada 500 gestações e o</p><p>teste utilizado tem 5% de falso-positivo, ou seja, de 26 mulheres</p><p>com resultado positivo no rastreamento, apenas uma síndrome de</p><p>Down confirmada. Se o teste de rastreamento tiver uma taxa de</p><p>falso-positivo de 2%, isso significa que um dos onze que teve</p><p>resultado positivo no rastreamento tem um feto com síndrome de</p><p>Down.</p><p>28</p><p>Exames de sangue</p><p>Vários marcadores sanguíneos podem ser medidos para prever o</p><p>risco de síndrome de Down durante o primeiro ou segundo</p><p>trimestre. O teste em ambos os trimestres é às vezes</p><p>recomendado e os resultados do teste são frequentemente</p><p>combinados com os resultados do ultrassom. No segundo</p><p>trimestre, geralmente dois ou três testes são usados em</p><p>combinação com dois ou três de: α-fetoproteína, estriol não</p><p>conjugado, hCG total e βhCG livre, detectando cerca de 60-70%</p><p>dos casos.</p><p>O teste do sangue da mãe para DNA fetal está sendo estudado e</p><p>parece promissor no primeiro trimestre. A Sociedade Internacional</p><p>de Diagnóstico Pré-natal o considera uma opção de rastreamento</p><p>razoável para aquelas mulheres cujas gestações apresentam alto</p><p>risco de trissomia 21. A precisão foi relatada em 98,6% no</p><p>primeiro trimestre da gravidez. O teste confirmatório por técnicas</p><p>invasivas (amniocentese, CVS) ainda é necessário para confirmar</p><p>o resultado da triagem.</p><p>Conduta</p><p>Esforços como intervenção na primeira infância, triagem de</p><p>problemas comuns, tratamento médico quando indicado, um bom</p><p>ambiente familiar e treinamento relacionado ao trabalho podem</p><p>melhorar o desenvolvimento de crianças com síndrome de Down.</p><p>A educação e os cuidados adequados podem melhorar a</p><p>29</p><p>qualidade de vida. Criar uma criança com síndrome de Down é</p><p>mais trabalhoso para os pais do que criar uma criança não</p><p>afetada. Vacinações infantis típicas são recomendadas.</p><p>Exames de saúde</p><p>Diversas organizações de saúde emitiram recomendações para a</p><p>triagem de pessoas com síndrome de Down para doenças</p><p>específicas. Recomenda-se que isso seja feito sistematicamente.</p><p>Ao nascer, todas as crianças devem fazer um eletrocardiograma e</p><p>um ultrassom do coração. A correção cirúrgica de problemas</p><p>cardíacos pode ser necessária já aos três meses de idade.</p><p>Podem ocorrer problemas nas válvulas cardíacas em adultos</p><p>jovens, e uma avaliação ultrassonográfica adicional pode ser</p><p>necessária em adolescentes e no início da idade adulta. Devido</p><p>ao risco elevado de câncer testicular, alguns recomendam</p><p>verificar os testículos da pessoa anualmente.</p><p>Desenvolvimento cognitivo</p><p>Aparelhos auditivos ou outros dispositivos de amplificação podem</p><p>ser úteis para o aprendizado de idiomas em pessoas com perda</p><p>auditiva. A fonoterapia pode ser útil e recomenda-se que seja</p><p>iniciada por volta dos nove meses de idade. Como as pessoas</p><p>com síndrome de Down geralmente têm boa coordenação motora,</p><p>aprender a linguagem de sinais pode ser possível. Métodos de</p><p>comunicação aumentativos e alternativos, como apontar,</p><p>30</p><p>linguagem corporal, objetos ou imagens, são freqüentemente</p><p>usados para ajudar na comunicação. Problemas comportamentais</p><p>e doenças mentais são normalmente tratados com</p><p>aconselhamento ou medicamentos.</p><p>Programas educacionais antes de atingir a idade escolar podem</p><p>ser úteis. Crianças em idade escolar com síndrome de Down</p><p>podem se beneficiar da educação inclusiva (por meio da qual</p><p>alunos de diferentes habilidades são colocados em turmas com</p><p>seus colegas da mesma idade), desde que alguns ajustes sejam</p><p>feitos no currículo. A evidência para apoiar isso, no entanto, não é</p><p>muito forte. Nos Estados Unidos, a Lei de Educação de Indivíduos</p><p>com Deficiências de 1975 exige que as escolas públicas</p><p>geralmente permitam a frequência de alunos com síndrome de</p><p>Down.</p><p>Indivíduos com síndrome de Down podem aprender melhor</p><p>visualmente. O desenho pode ajudar nas habilidades de</p><p>linguagem, fala e leitura. Crianças com síndrome de Down ainda</p><p>costumam ter dificuldade com a estrutura das frases e gramática,</p><p>bem como desenvolver a habilidade de falar claramente. Vários</p><p>tipos de intervenção precoce podem ajudar no desenvolvimento</p><p>cognitivo. Os esforços para desenvolver habilidades motoras</p><p>incluem fisioterapia, terapia da fala e da linguagem e terapia</p><p>ocupacional. A fisioterapia se concentra especificamente no</p><p>desenvolvimento motor e em ensinar as crianças a interagir com</p><p>seu ambiente. A terapia da fala e da linguagem pode ajudar a se</p><p>preparar para a linguagem posterior. Por último, a terapia</p><p>31</p><p>ocupacional pode ajudar com as habilidades necessárias para</p><p>uma independência posterior.</p><p>Outras</p><p>Os tubos de timpanostomia são freqüentemente necessários e</p><p>freqüentemente mais de um conjunto durante a infância da</p><p>pessoa. Amigdalectomia também é frequentemente realizada para</p><p>ajudar com apnéia do sono e infecções de garganta. A cirurgia, no</p><p>entanto, nem sempre aborda a apnéia do sono e uma máquina de</p><p>pressão positiva contínua nas vias aéreas</p><p>(CPAP, do inglês</p><p>Continuous Positive Airway Pressure) pode ser útil. A fisioterapia</p><p>e a participação na educação física podem melhorar as</p><p>habilidades motoras. A evidência para apoiar isso em adultos, no</p><p>entanto, não é muito boa.</p><p>Devem ser considerados esforços para prevenir a infecção pelo</p><p>vírus sincicial respiratório (VSR) com anticorpos monoclonais</p><p>humanos, especialmente em pessoas com problemas cardíacos.</p><p>Naqueles que desenvolvem demência, não há evidência de</p><p>memantina, donepezila, rivastigmina ou galantamina.</p><p>A cirurgia plástica tem sido sugerida como forma de melhorar a</p><p>fala. As evidências, no entanto, não suportam uma diferença</p><p>significativa em nenhum desses resultados. A cirurgia plástica em</p><p>crianças com síndrome de Down é incomum e continua a ser</p><p>controversa. A Sociedade Nacional de Síndrome de Down dos</p><p>EUA vê o objetivo como um respeito e aceitação mútuos, não</p><p>aparência.</p><p>32</p><p>Muitas técnicas médicas alternativas são usadas na síndrome de</p><p>Down; no entanto, eles são mal apoiados por evidências. Isso</p><p>inclui: mudanças na dieta alimentar, massagem, terapia animal,</p><p>quiropraxia e naturopatia, entre outros. Alguns tratamentos</p><p>propostos também podem ser prejudiciais.</p><p>Prognóstico</p><p>Entre 5 e 15% das crianças com síndrome de Down na Suécia</p><p>frequentam a escola regular. Alguns se formam no ensino médio;</p><p>no entanto, a maioria não. Daqueles com deficiência intelectual</p><p>nos Estados Unidos que frequentaram o ensino médio, cerca de</p><p>40% se formaram. Muitos aprendem a ler e a escrever e alguns</p><p>conseguem fazer um trabalho remunerado. Na idade adulta, cerca</p><p>de 20% nos Estados Unidos fazem trabalho remunerado em</p><p>alguma capacidade. Na Suécia, porém, menos de 1% tem</p><p>empregos regulares. Muitos conseguem viver de maneira semi-</p><p>independente, mas geralmente precisam de ajuda em questões</p><p>financeiras, médicas e jurídicas. Aqueles com síndrome de Down</p><p>em mosaico geralmente apresentam melhores resultados.</p><p>Indivíduos com síndrome de Down apresentam maior risco de</p><p>morte precoce do que a população em geral. Isso geralmente é</p><p>causado por problemas cardíacos ou infecções. Após a melhoria</p><p>dos cuidados médicos, especialmente para problemas cardíacos</p><p>e gastrointestinais, a expectativa de vida aumentou. Esse</p><p>aumento foi de 12 anos em 1912 a 25 anos na década de 1980 e</p><p>de 50 a 60 anos no mundo desenvolvido na década de 2000.</p><p>33</p><p>Atualmente entre 4 e 12% morrem no primeiro ano de vida. A</p><p>probabilidade de sobrevivência a longo prazo é parcialmente</p><p>determinada pela presença de problemas cardíacos. Naqueles</p><p>com problemas cardíacos congênitos, 60% sobrevivem até 10</p><p>anos e 50% sobrevivem até 30 anos de idade. Naqueles sem</p><p>problemas cardíacos, 85% sobrevivem até 10 anos e 80%</p><p>sobrevivem até 30 anos de idade. Cerca de 10% vivem até 70</p><p>anos. A National Down Syndrome Society fornece informações</p><p>sobre como criar uma criança com síndrome de Down.</p><p>34</p><p>Capítulo 2</p><p>Desenvolvimento do</p><p>cérebro da criança na</p><p>síndrome de Down</p><p>e acordo com Taralee Hamner, Manisha D. Udhnani,</p><p>Karol Z. Osipowicz e Nancy Raitano Lee (2018),</p><p>Departamento de Psicologia, Drexel University (EUA), a</p><p>síndrome de Down (SD) é a causa genética mais comum de</p><p>deficiência intelectual (DI) ocorrendo a uma taxa de</p><p>aproximadamente 1/700 nascidos vivos. Embora a DI seja a</p><p>característica mais amplamente reconhecida do fenótipo</p><p>cognitivo-comportamental da SD, a pesquisa identificou um perfil</p><p>de forças e fraquezas relativas que distingue as crianças com SD</p><p>tanto de seus pares mais jovens com desenvolvimento típico (DT)</p><p>combinados em nível de desenvolvimento e pares da mesma</p><p>idade com outros formas de identificação. Especificamente,</p><p>aqueles com SD demonstram déficits em diferentes aspectos do</p><p>funcionamento da linguagem que excedem os prejuízos cognitivos</p><p>gerais. Além disso, os desafios com a memória explícita são</p><p>proeminentes e excedem as deficiências globais. As dificuldades</p><p>motoras são notadas desde o início e persistem após os primeiros</p><p>anos de vida em níveis mais graves do que em outras síndromes</p><p>de DI. Apesar dos avanços em nossa compreensão do fenótipo</p><p>cognitivo-comportamental da SD na infância, relativamente pouca</p><p>D</p><p>35</p><p>pesquisa de neuroimagem existe para esse período crítico. Na</p><p>verdade, há aproximadamente duas vezes mais investigações de</p><p>neuroimagem de adultos com SD do que crianças, provavelmente</p><p>devido ao foco na neuropatologia da doença de Alzheimer (DA)</p><p>em adultos com SD e aos desafios inerentes ao rastreamento de</p><p>crianças.</p><p>Essa falta de conhecimento sobre o desenvolvimento do cérebro</p><p>em uma síndrome que pode ser identificada no útero é</p><p>surpreendente. Considerando que a pesquisa focada na</p><p>neuroanatomia da SD em adultos é crucial, deve-se reconhecer</p><p>que as anormalidades neuroanatômicas presentes na idade</p><p>adulta são o resultado de uma vida inteira de desenvolvimento.</p><p>Uma maior compreensão do cérebro na SD por meio de uma</p><p>perspectiva de desenvolvimento não apenas iluminará princípios</p><p>neurológicos importantes na SD pediátrica, mas pode elucidar os</p><p>fundamentos dos fenótipos adultos, particularmente o risco</p><p>elevado de DA precoce. Assim, o presente artigo buscou fornecer</p><p>uma revisão da estrutura pediátrica dentro do contexto do</p><p>desenvolvimento típico do cérebro e do fenótipo cognitivo-</p><p>comportamental da SD.</p><p>Uma revisão abrangente da literatura foi concluída usando o</p><p>banco de dados eletrônico Web of Science. Um autor completou a</p><p>pesquisa inicial usando os termos de pesquisa do tópico:</p><p>“Síndrome de Down” ou “Trissomia do 21” e tópico: “cérebro”,</p><p>“MRI”, “ressonância magnética”, “neuroim”, “neuroan” ou “morfo” ,</p><p>resultando em 2678 artigos exclusivos. Dois autores adicionais</p><p>revisaram todos os resumos resultantes e extraíram artigos</p><p>36</p><p>relevantes. Além disso, as seções de referência dos artigos</p><p>identificados foram revisadas para localizar artigos adicionais e os</p><p>manuscritos publicados recentemente foram identificados por</p><p>meio do ResearchGate. Foram selecionados estudos de</p><p>neuroimagem estrutural que (a) compararam um grupo com SD a</p><p>um grupo de controle TD (embora os estudos pudessem incluir</p><p>outros grupos de comparação) e (b) tinham um grupo com SD</p><p>com idade média ≤ 30 anos. Este limite superior de idade foi</p><p>imposto na tentativa de incluir apenas estudos de imagem</p><p>concluídos antes do desenvolvimento da neuropatologia da DA, já</p><p>que quase todos os indivíduos com SD apresentam</p><p>neuropatologia da DA aos 40 anos. Este limite superior</p><p>conservador de idade iluminou uma surpreendente escassez de</p><p>literatura no início da idade adulta , visto que não foram</p><p>identificados estudos de neuroimagem estrutural com SD com</p><p>idades médias entre 17 e 30 anos.</p><p>Desenvolvimento do cérebro na</p><p>síndrome de Down e</p><p>desenvolvimento típico</p><p>Nos últimos 30 anos, o conhecimento sobre o cérebro em</p><p>desenvolvimento estudado in vivo cresceu substancialmente</p><p>graças ao advento da ressonância magnética não invasiva (MRI).</p><p>Ao contrário de metodologias de imagem mais antigas (por</p><p>exemplo, tomografia por emissão de pósitrons) envolvendo</p><p>37</p><p>exposição à radiação, a ressonância magnética é um método</p><p>seguro para obter imagens detalhadas do cérebro em crianças.</p><p>Considerando que os métodos de imagem atuais (por exemplo,</p><p>morfometria baseada em voxel e superfície, imagem por tensor de</p><p>difusão) permitem a quantificação de regiões muito localizadas do</p><p>cérebro no nível do voxel individual ou vértice usando métricas</p><p>como volume, espessura cortical e área de superfície, girificação</p><p>e anisotropia fracionada, a grande maioria dos estudos de</p><p>neuroimagem com DS fornecem descrições grosseiras do</p><p>cérebro. Com exceção de um punhado de estudos recentes, as</p><p>descrições existentes do cérebro em desenvolvimento são</p><p>limitadas à quantificação de TBV (do inglês Total Blood Volume</p><p>ou Volume Sanguíneo Total) (bem como matéria cinza e branca</p><p>total), matéria cinza e branca lobar e medições de estruturas alvo,</p><p>como o hipocampo, amígdala, gânglios basais e cerebelo. Dado o</p><p>estado da pesquisa de neuroimagem pediátrica com DS,</p><p>organizamos nossa revisão descrevendo primeiro os desvios</p><p>globais no TBV, bem como na substância cinzenta e branca. Em</p><p>seguida, enfocamos a anatomia cortical e estruturas subcorticais</p><p>específicas, incorporando as descobertas no contexto do que é</p><p>conhecido sobre o fenótipo cognitivo-comportamental da SD. Em</p><p>particular, enfocamos estruturas relevantes para quatro</p><p>características proeminentes do fenótipo: funcionamento</p><p>intelectual, habilidades de linguagem, memória explícita e</p><p>desenvolvimento motor. Concluímos discutindo os achados de</p><p>neuroimagem com SD dentro do contexto de mudanças</p><p>dinâmicas relacionadas à idade que ocorrem no desenvolvimento</p><p>38</p><p>típico e formulamos a hipótese sobre as diferentes trajetórias de</p><p>desenvolvimento cortical dentro da SD pediátrica.</p><p>Volume Total do Cérebro</p><p>O desenvolvimento típico do cérebro começa no útero, produzindo</p><p>uma preparação cerebral incrivelmente plástica para o</p><p>desenvolvimento e a especialização. O TBV atinge 95% do</p><p>tamanho adulto por volta dos 6 anos de idade. No entanto, as</p><p>mudanças dinâmicas no TBV continuam até o início da idade</p><p>adulta. Embora TBV seja uma medida macroscópica de</p><p>neuroanatomia, associações positivas entre TBV e inteligência</p><p>foram encontradas repetidamente em estudos com crianças e</p><p>adultos. Consistente com esta pesquisa, existe um apoio</p><p>convincente para a redução do TBV em SD pediátrica, uma vez</p><p>que todas as seis investigações de TBV. identificaram reduções.</p><p>O TBV é frequentemente controlado ao examinar diferenças nas</p><p>estruturas. No entanto, esta não é uma prática universal, já que</p><p>alguns são responsáveis por outras diferenças volumétricas (por</p><p>exemplo, volume GM cerebral) e outros não fazem quaisquer</p><p>ajustes. Nas seções a seguir, observamos se as descobertas são</p><p>relatadas como valores brutos não ajustados ou ajustados para</p><p>TBV.</p><p>Matéria Cinzenta e Matéria Branca</p><p>39</p><p>Embora o TBV seja uma medida importante ligada às diferenças</p><p>individuais na capacidade intelectual na população típica, os</p><p>mecanismos pelos quais o TBV muda ao longo do</p><p>desenvolvimento são mais matizados. Ou seja, TBV é uma</p><p>medida global ainda mais segmentada em substância cinzenta</p><p>total (GM) e substância branca (WM). GM, composto de corpos</p><p>celulares e conexões sinápticas, compõe o córtex cerebral e</p><p>áreas profundas do cérebro (por exemplo, hipocampo, amígdala,</p><p>hipotálamo, tálamo, gânglios da base) e no cerebelo. O</p><p>desenvolvimento da GM ao longo das primeiras duas décadas de</p><p>vida segue uma trajetória em forma de U invertido, na qual</p><p>aumenta durante a infância e diminui na adolescência. Acredita-se</p><p>que grande parte dessa redução seja impulsionada pela poda</p><p>sináptica, que permite o fortalecimento de conexões relevantes e</p><p>a eliminação de conexões redundantes e não essenciais.</p><p>Segundo Bletsch et al. (2018), o aumento da espessura cortical</p><p>(TC) foi relatado na síndrome de Down (SD) durante a infância e</p><p>adolescência, mas ainda não está claro quais componentes da</p><p>arquitetura neural sustentam esses aumentos e se a TC</p><p>permanece alterada em adultos. Entre outros fatores, as</p><p>diferenças nas medidas da TC podem ser causadas pela redução</p><p>do contraste do tecido entre a substância cinzenta e a branca</p><p>(GWC), que foi relatada em doenças neurodegenerativas, como a</p><p>doença de Alzheimer. Usando a imagem de ressonância</p><p>magnética estrutural, foram examinadas as diferenças na TC e</p><p>GWC em 26 adultos com SD e 23 controles, para (1) examinar as</p><p>diferenças entre os grupos na TC na idade adulta, (2) estabelecer</p><p>40</p><p>se a SD está associada a reduções significativas em GWC e (3)</p><p>determinam a influência da variabilidade GWC nas diferenças</p><p>entre os grupos em CT. Como hipotetizado, observamos que o</p><p>DS foi acompanhado por aumentos generalizados na CT e</p><p>reduziu significativamente o GWC em vários grandes</p><p>aglomerados distribuídos pelo córtex. De todos os vértices com</p><p>diferença significativa entre os grupos no CT, 38,50% também</p><p>exibiram uma redução significativa no GWC. Essa porcentagem</p><p>de sobreposição também foi estatisticamente significativa e</p><p>extremamente improvável de ser obtida ao acaso (p = 0,0002).</p><p>Assim, as diferenças no GWC parecem explicar algumas, embora</p><p>não todas, as diferenças na TC observadas no SD. Além disso,</p><p>nosso estudo é o primeiro a estender relatórios anteriores in vivo</p><p>de TC alterada na SD durante a infância e adolescência para</p><p>adultos mais velhos, sugerindo que o padrão regional de</p><p>diferenças neuroanatômicas associadas à SD permanece estável</p><p>ao longo da vida.</p><p>Indivíduos com SD tiveram CT (do inglês Cortical Thickness)</p><p>significativamente aumentada em comparação aos controles TD</p><p>em vários grupos grandes e espacialmente distribuídos pelo</p><p>córtex. Os aumentos de TC foram observados em áreas</p><p>estendidas dos lobos frontais bilaterais, incluindo (a) os córtices</p><p>pré-frontais dorsolateral e ventrolateral (Área de Brodmann</p><p>aproximada [BA] 8), (b) o córtex pré-frontal medial (BA10) e (c) o</p><p>córtex orbitofrontal córtex (BA47). Além disso, encontramos TC</p><p>significativamente aumentada em DS em várias áreas dos lobos</p><p>occipital e parietal (bilateral), incluindo (d) o córtex occipital lateral</p><p>41</p><p>e medial (BA18) e (e) os córtices parietal medial e superior (BA7)</p><p>(ver a seguir figura para detalhes). Em relação aos controles DT,</p><p>os indivíduos com SD tiveram TC significativamente reduzida nos</p><p>lobos temporais anteriores bilaterais (BA13) e no giro pré-central</p><p>direito (BA6).</p><p>42</p><p>(a) Regiões de aumento e diminuição da espessura cortical (CT) em DS em</p><p>comparação com controles TD. A escala de cores de azul a ciano indica</p><p>regiões do cérebro com CT significativamente diminuída em DS em relação aos</p><p>controles TD (cluster baseado em RFT corrigido p <0,05, bicaudal). A escala de</p><p>cores de laranja a amarelo indica regiões do cérebro com CT significativamente</p><p>aumentada em DS em comparação com controles TD. (b) Regiões com</p><p>contraste de tecido de substância cinza-branca significativamente diminuído</p><p>(GWC, do inglês grey–white matter tissue contrast) em DS (escala de cores</p><p>azul) em comparação com controles TD (do inglês typically developing) (cluster</p><p>baseado em RFT corrigido p <0,05, bicaudal) no limite de substância cinza-</p><p>branca (ou seja, , 0%), e em diferentes frações de projeção de TC (ou seja,</p><p>amostrado de 0% a 50% na espessura da fita cortical da superfície pial para</p><p>matéria cinzenta em etapas de 10%). Bletsch et al. (2018)</p><p>A matéria branca (WM, do inglês White matter) é composta de</p><p>axônios mielinizados e células gliais encontradas abaixo da fita</p><p>cortical. Forma vastas teias que aumentam a fluência e a</p><p>comunicação entre as regiões do cérebro. Ao contrário da matéria</p><p>cinzenta (GM do inglês grey matter), a WM aumenta amplamente</p><p>durante a infância e um declínio da WM relacionado à idade</p><p>começa na idade adulta média. Como tal, os desvios na massa</p><p>cinzenta (GM) e WM ao longo do curso de desenvolvimento em</p><p>um transtorno como a SD devem ser interpretados dentro do</p><p>contexto do que é conhecido sobre as trajetórias de</p><p>desenvolvimento para esses tipos de tecido. No DS, as reduções</p><p>de GM e WM são descritas em todos os estudos de crianças em</p><p>idade escolar e adolescentes. No entanto, um estudo recente foi</p><p>encontrado no qual crianças foram estudadas (o grupo mais</p><p>jovem estudado até o momento) relatou que o GM não era</p><p>significativamente maior em crianças com SD em comparação</p><p>com seus pares DT. Eles também relataram uma diminuição não</p><p>significativa de WM neste grupo. Assim, os volumes de GM e WM</p><p>são relatados como menores quando os jovens com SD chegam</p><p>à</p><p>43</p><p>idade escolar. No entanto, descrições mais matizadas em jovens</p><p>com desenvolvimento típico indicam que esses tipos de tecido</p><p>não amadurecem uniformemente no cérebro; em vez disso,</p><p>diferentes regiões atingem a maturação durante diferentes</p><p>períodos de desenvolvimento. Em um estudo marcante, foi</p><p>descoberto que as estruturas corticais que são filogeneticamente</p><p>mais velhas e suportam o funcionamento sensorial e motor</p><p>tendem a amadurecer primeiro, enquanto aquelas que suportam a</p><p>cognição de ordem superior têm uma trajetória de</p><p>desenvolvimento prolongada e amadurecem mais tarde, bem na</p><p>adolescência.</p><p>A especificidade regional da maturação do GM sugere que uma</p><p>revisão do cérebro em desenvolvimento na SD deve fornecer</p><p>descrições de descobertas regionais específicas. Suporte</p><p>adicional para isso vem de pesquisas que indicam que as</p><p>habilidades cognitivas de nível superior são suportadas por</p><p>centros neurais especializados embutidos em redes distribuídas</p><p>pelo cérebro. Assim, a compreensão dos desvios em estruturas</p><p>cerebrais específicas (em vez de desvios em TBV ou em inglês</p><p>Typical brain development, GM e WM) é crucial para compreender</p><p>as bases neurais do desenvolvimento cognitivo atípico na SD.</p><p>Nas seções a seguir, refinamos nosso foco para estruturas</p><p>específicas consideradas centros neurais importantes para</p><p>diferentes aspectos do fenótipo cognitivo-comportamental da SD.</p><p>Primeiro, discutiremos a neuroanatomia das estruturas corticais</p><p>relevantes para dois aspectos do fenótipo cognitivo-</p><p>comportamental da SD, inteligência e linguagem. A seguir, são</p><p>44</p><p>discutidas as estruturas subcorticais centrais para a memória</p><p>explícita e o funcionamento motor, o hipocampo e o cerebelo,</p><p>respectivamente. Como nossa revisão se concentra em estruturas</p><p>relevantes para o fenótipo cognitivo-comportamental do DS, não</p><p>resumimos a pesquisa sobre outras estruturas que podem ser de</p><p>interesse para alguns leitores no texto (por exemplo, amígdala,</p><p>gânglios da base, tronco cerebral, corpo caloso).</p><p>Córtex cerebral</p><p>De acordo com Taralee Hamner e colegas (2018), o córtex</p><p>cerebral compreende a camada mais externa do GM e é dividido</p><p>em lobos. A pesquisa sobre os correlatos neurais do</p><p>funcionamento intelectual e da linguagem sugere que as sub-</p><p>regiões de cada lobo contribuem para processos cognitivos de</p><p>nível superior. Uma teoria proeminente dos correlatos neurais do</p><p>funcionamento intelectual, a Teoria de Integração Parieto-Frontal</p><p>(PFIT, do inglês Parieto-Frontal Integration Theory), identifica uma</p><p>rede distribuída de estruturas principalmente corticais que se</p><p>acredita estarem subjacentes ao funcionamento intelectual,</p><p>incluindo o córtex pré-frontal dorsolateral, cingulado anterior,</p><p>lóbulo parietal superior e supramarginal e giros angulares. Além</p><p>disso, as porções lateral e inferior dos lobos temporais, bem como</p><p>porções dos córtices de associação visual nos lobos occipitais</p><p>estão envolvidas.</p><p>45</p><p>A Teoria de Integração Parieto-Frontal (P-FIT)</p><p>considera que a inteligência se relaciona com o quão</p><p>bem as diferentes regiões do cérebro se integram para</p><p>formar comportamentos inteligentes.</p><p>De forma análoga aos estudos de inteligência, os correlatos</p><p>neurais do funcionamento da linguagem são suportados por redes</p><p>complexas contendo centros de atividades essenciais. Dois</p><p>desses centros estão localizados nos lobos temporais e frontais</p><p>inferiores, em regiões que incluem as áreas de Wernicke e Broca,</p><p>respectivamente. No entanto, os correlatos neurais do idioma são</p><p>certamente mais difundidos do que se pensava originalmente, e</p><p>as teorias atuais também implicam estruturas na junção temporo-</p><p>parietal (por exemplo, giros angular e supramarginal) e estruturas</p><p>occipito-temporais (por exemplo, giro fusiforme). Dada a natureza</p><p>distribuída do funcionamento intelectual e da linguagem, primeiro</p><p>revisamos as investigações dos volumes lobares, seguidas por</p><p>estudos morfométricos e DTI (do inglês diffusion tensor imaging)</p><p>baseados em voxels e superfícies.</p><p>Um voxel representa um valor em um gride regular em</p><p>um espaço tridimensional. O nome voxel é um</p><p>portmanteau (neologismo com origem na mistura de</p><p>palavras) de "Volume" e "Pixel". E pixel é uma</p><p>combinação, na língua inglesa, das palavras "Picture" e</p><p>"Element", ou seja, elemento da imagem.</p><p>Como o maior número de estudos examinou os lobos corticais em</p><p>DS (Down Syndrome ou SD em português Síndrome de Down) e</p><p>vários estudos incluem pequenas amostras que podem ter</p><p>resultado em potência insuficiente para detectar achados</p><p>46</p><p>estatisticamente significativos, os tamanhos de efeito para</p><p>volumes lobares brutos (bem como TBV) foram calculados</p><p>usando Cohen's d (Cohen , 1988) para sintetizar os resultados</p><p>dos estudos. Estes foram plotados como uma função da idade</p><p>média dos tamanhos de efeito do grupo SD para quatro dos cinco</p><p>estudos que descreveram os volumes lobares em SD.</p><p>Nos lobos occipitais, reduções de efeito médio a grande são</p><p>observadas na maioria dos estudos. Complementando as</p><p>investigações volumétricas, as investigações morfométricas</p><p>baseadas em voxel relataram matéria cinzenta e matéria branca</p><p>reduzidos (após o ajuste para TBV) em várias regiões frontais,</p><p>particularmente medialmente.</p><p>Cérebros normais contêm relativamente mais matéria branca.</p><p>O sistema nervoso central (cérebro e medula espinhal)</p><p>pode ser caracterizado por duas regiões distintas -</p><p>substância branca e substância cinzenta</p><p>. A substância branca é composta por feixes de axônios</p><p>mielinizados que conectam as várias regiões da</p><p>substância cinzenta juntas</p><p>. A mielina atua como um isolante e, portanto, os sinais</p><p>nervosos são transmitidos em maior velocidade através</p><p>da substância branca</p><p>. A substância cinzenta é composta de corpos celulares</p><p>neuronais e dendritos, bem como fibras nervosas</p><p>amielínicas</p><p>. A substância cinzenta funciona como as regiões do</p><p>cérebro onde a informação é processada</p><p>A redução da matéria cinzenta foi relatada nas porções inferior e</p><p>medial dos lobos temporais. Reduções na matéria branca também</p><p>foram relatadas em regiões da ínsula e nos lobos frontal e</p><p>parietal. Além disso, alguns aumentos relativos em matéria</p><p>47</p><p>cinzenta foram relatados em regiões da ínsula, lobos frontal,</p><p>temporal e parietal. As abordagens morfométricas baseadas na</p><p>superfície também observam atipicalidades em sub-regiões de</p><p>todos os lobos. A área de superfície reduzida é relatada nos lobos</p><p>frontal e temporal, com as maiores reduções (sobrevivendo à</p><p>correção de TBV) no córtex frontal medial dorsal e giro temporal</p><p>superior (Lee et al., 2016). Em contraste, o aumento da espessura</p><p>cortical (que se pensa refletir o córtex menos "maduro") é</p><p>encontrado em grande parte do lobo frontal, lobo parietal superior</p><p>e lobo occipital.</p><p>Por fim, os achados do único estudo DTI publicado concluído com</p><p>uma amostra pediátrica revelaram anisotropia fracionada (AF)</p><p>reduzida nos tratos fronto-temporooccipitais (particularmente nos</p><p>circuitos frontais) em crianças com SD. Curiosamente, esses</p><p>achados são consistentes com a pequena literatura de DTI em</p><p>adultos com SD, que também relata atipicalidades frontais na</p><p>matéria cinzenta.</p><p>Hipocampo</p><p>Hipocampo é uma estrutura localizada nos lobos temporais do</p><p>cérebro humano, considerada a principal sede da memória e</p><p>importante componente do sistema límbico. Além disso é</p><p>relacionado com a navegação espacial.</p><p>Acredita-se amplamente que o hipocampo é um centro central</p><p>para a memória explícita, com lesões resultando em deficiências</p><p>de memória catastróficas ao longo do desenvolvimento. Como as</p><p>48</p><p>estruturas revisadas até agora, o hipocampo passa por grandes</p><p>mudanças durante a infância, com pico de volume entre as idades</p><p>de 9 e 11 anos e diminuições subsequentes durante a</p><p>adolescência. Investigações de jovens com SD destacam</p><p>deficiências</p><p>significativas nas tarefas de memória mediadas pelo</p><p>hipocampo. A atrofia do hipocampo é um dos biomarcadores de</p><p>neuroimagem mais bem replicados da patologia da Doença de</p><p>Alzheimer (DA).</p><p>O cérebro consiste de grandes regiões, cada uma</p><p>responsável por algumas das atividades vitais. Estas</p><p>incluem o tronco encefálico, o sistema límbico, o</p><p>cerebelo, o diencéfalo e o córtex cerebral. Associados</p><p>diretamente à postura estão o Sistema Límbico e o</p><p>Cerebelo. O Sistema Límbico é responsável pelo</p><p>processamento de nossas emoções a nível bioquímico.</p><p>E quando falamos em emoções, a cada uma delas</p><p>podemos associar um tipo de postura corporal. E é por</p><p>isso que existe uma combinação permanente entre este</p><p>sistema e a nossa postura. Para exemplificar podemos</p><p>citar uma pessoa que vive deprimida. Ela apresentará</p><p>protrusão anterior dos ombros, andará de cabeça baixa e</p><p>com os braços "pendurados". Já uma pessoa que viva</p><p>alegre, extrovertida, tende a ter uma postura mais ereta,</p><p>com os ombros alinhados à cabeça e está levantada</p><p>(Miguel, 2020)</p><p>Cerebelo</p><p>O cerebelo há muito é reconhecido por seu papel no</p><p>funcionamento motor, e investigações recentes também implicam</p><p>no envolvimento no funcionamento cognitivo de ordem superior.</p><p>Assim, revisamos os achados cerebelares para destacar</p><p>possíveis contribuições para deficiências motoras na SD, mas</p><p>49</p><p>reconhecemos que as anormalidades cerebelares provavelmente</p><p>contribuem para vários aspectos do fenótipo cognitivo-</p><p>comportamental da SD. No desenvolvimento típico, o cerebelo</p><p>segue uma trajetória em forma de U invertido, com pico de volume</p><p>encontrado na adolescência. Para aqueles com SD, o suporte</p><p>para volume cerebelar menor foi relatado na infância e na</p><p>adolescência.</p><p>Reduções específicas são observadas na matéria branca e</p><p>matéria cinzenta cerebelares totais na primeira infância,</p><p>continuando durante a infância. Da mesma forma, as</p><p>investigações morfométricas baseadas em voxel observaram</p><p>reduções relativas e alguns aumentos relativos nas sub-regiões</p><p>cerebelares.</p><p>50</p><p>Capítulo 3</p><p>Neuroquímica da</p><p>Síndrome de Down</p><p>síndrome de Down é uma trissomia autossômica que</p><p>tradicionalmente tem sido estudada independentemente</p><p>de campos como medicina, biologia ou psicologia. Neste</p><p>artigo, pretendemos ir mais longe e incorporar uma abordagem</p><p>multidisciplinar que inclui, por um lado, os principais achados</p><p>dessas disciplinas e, as teorias que procuram explicar as</p><p>complexas relações que ocorrem entre tais achados. Com esse</p><p>objetivo, revisamos os avanços que foram feitos no campo da</p><p>genética, neuroanatomia e neuroquímica em relação a essa</p><p>síndrome, bem como as explicações que foram desenvolvidas</p><p>para tentar compreender o perfil neuropsicológico associado a</p><p>essa doença. Acreditamos que a incorporação desta perspectiva</p><p>nos ajudará a obter uma visão geral dos correlatos</p><p>psicobiológicos da síndrome de Down.</p><p>De acordo com Camino Fernández-Alcaraz e Fernando Carvajal-</p><p>Molina (2014), Departamento de Psicología Biológica y de la</p><p>Salud. Universidad Autónoma de Madrid. Madrid (Espanha), os</p><p>estudos neuroquímicos são muito escassos e a maioria lida com</p><p>as mudanças que as pessoas com SD vivenciam com o avançar</p><p>da idade. Desde o início, esses estudos encontraram</p><p>anormalidades tanto no cérebro quanto no líquido</p><p>cefalorraquidiano e no sangue. Atualmente, essas primeiras</p><p>A</p><p>51</p><p>descobertas foram refinadas. A seguir, descrevemos com mais</p><p>detalhes os achados obtidos em relação a cada um dos</p><p>neurotransmissores que parecem estar alterados nas pessoas</p><p>com SD.</p><p>Função serotonérgica</p><p>Os primeiros estudos revelaram uma perda de serotonina no</p><p>cérebro, líquido cefalorraquidiano e sangue. Consistente com</p><p>esses estudos, os mais recentes observaram um pico anterior no</p><p>desenvolvimento embrionário de receptores serotonérgicos dentro</p><p>da SD em comparação com a população geral, seguido por um</p><p>declínio abaixo dos níveis normais no nascimento. Além de relatar</p><p>uma diminuição desses receptores no córtex frontal e na camada</p><p>granular do núcleo denteado em fetos com SD que estão entre as</p><p>16 e 20 semanas de gestação. Esses resultados são</p><p>particularmente relevantes, se levarmos em consideração que</p><p>uma diminuição nos níveis de serotonina em embriões produz um</p><p>atraso no início da neurogênese, reduções na densidade de</p><p>sinapses não serotonérgicas e uma diminuição na plasticidade</p><p>cerebral. Portanto, espera-se que a redução serotonérgica</p><p>experimentada por indivíduos com SD durante o desenvolvimento</p><p>embrionário tenha um papel importante no aparecimento das</p><p>alterações neuroanatômicas apresentadas a seguir. A questão</p><p>que ainda não está clara é em que medida essa redução pode ser</p><p>responsável por todas as anormalidades do desenvolvimento</p><p>cerebral observadas na SD. Em adultos também parecem existir</p><p>52</p><p>alterações nos níveis de serotonina. Especificamente, níveis mais</p><p>elevados foram encontrados nas regiões frontal e occipital, bem</p><p>como níveis mais baixos no tálamo, núcleo caudado, cerebelo e</p><p>córtex temporal. Da mesma forma, estudos em animais também</p><p>forneceram dados que sustentam a existência de uma perda</p><p>serotonérgica em pessoas com SD. Por exemplo, estudos de</p><p>camundongos com superexpressão do gene S100β encontraram</p><p>uma associação entre a superexpressão desse gene e a perda de</p><p>neurônios serotonérgicos no lobo temporal. Com base nesses</p><p>resultados, os tratamentos farmacológicos</p><p>Neurotransmissores do grupo de</p><p>aminoácidos</p><p>Em relação aos níveis dos neurotransmissores do grupo</p><p>Aminoácidos que apresentam as pessoas com SD, foram</p><p>encontradas apenas alterações nos níveis de GABA e taurina.</p><p>Especificamente, as reduções desses níveis são encontradas no</p><p>córtex frontal durante o período embrionário, mas não na vida</p><p>adulta. Ao considerar essas reduções, é importante notar que</p><p>estudos in vitro têm demonstrado que a ativação de receptores</p><p>GABA promove a proliferação e diferenciação neuronal e que</p><p>seus antagonistas estão associados a reduções nas ramificações</p><p>neurais. Da mesma forma, estudos em humanos e animais</p><p>mostraram que as dietas maternas privadas de taurina estão</p><p>associadas à diminuição da arborização dentária e ao</p><p>53</p><p>desenvolvimento cortical atípico. Portanto, é provável que essas</p><p>reduções também afetem o desenvolvimento do cérebro de</p><p>pessoas com SD.</p><p>Dopamina</p><p>No caso da dopamina, ao contrário do que ocorre com os níveis</p><p>de GABA e taurina, sua redução foi constatada tanto no período</p><p>embrionário quanto em adultos com SD que apresentam sinais</p><p>neuropatológicos característicos da doença de Alzheimer. Essa</p><p>redução afeta principalmente os neurônios dopaminérgicos da</p><p>área tegmentar ventral. A dopamina está envolvida no</p><p>estabelecimento de contatos sinápticos. Por exemplo, notou-se</p><p>que as reduções dopaminérgicas, alcançadas pela lesão da área</p><p>tegmental ventral, produziam reduções na espessura cortical.</p><p>Portanto, pode-se supor que, juntamente com o restante das</p><p>alterações neuroquímicas presentes durante o período</p><p>embrionário, a redução da dopamina contribui para o</p><p>desenvolvimento das características morfológicas que se</p><p>manifestam posteriormente. Além disso, a redução dos níveis de</p><p>dopamina na vida adulta aponta para a possibilidade de que essa</p><p>redução também esteja envolvida no aparecimento de alterações</p><p>neuroanatômicas e funcionais associadas à doença de Alzheimer</p><p>na SD.</p><p>Norepinefrina</p><p>54</p><p>A norepinefrina apresenta um padrão caracterizado pela presença</p><p>de níveis normais na infância que se alteram com o avançar da</p><p>idade. De fato, constatou-se que com o avançar da idade, adultos</p><p>com SD apresentam danos no sistema noradrenérgico</p><p>ascendente, atribuídos à perda de neurônios no locus coeruleus.</p><p>Essa perda produz reduções de norepinefrina no hipotálamo, que</p><p>aparece em paralelo ao início da doença de</p><p>Alzheimer. Isso</p><p>poderia implicar que as reduções de norefinefrina também</p><p>contribuiriam para o aparecimento das alterações</p><p>neuropatológicas características da doença de Alzheimer e de</p><p>suas manifestações clínicas.</p><p>Acetilcolina</p><p>A acetilcolina não apresenta alterações nem no pré-natal nem na</p><p>infância. Por outro lado, em adultos com SD ocorre perda de</p><p>neurônios colinérgicos do núcleo basal de Meynert, semelhante à</p><p>observada em pessoas da população geral com doença de</p><p>Alzheimer, que apresentam degeneração progressiva dos</p><p>neurônios que se projetam para o hipocampo. Em modelos</p><p>animais, como camundongos Ts65Dn ou camundongos com</p><p>superexpressão do gene APP, um padrão semelhante foi</p><p>encontrado, ou seja: um sistema colinérgico preservado em</p><p>camundongos jovens que se deteriora com o avanço da idade.</p><p>Além disso, descobriu-se que os inibidores da acetilcolinesterase</p><p>produzem melhorias na memória durante o envelhecimento,</p><p>55</p><p>destacando a relação entre a função colinérgica e a memória.</p><p>Essa relação pode ser de grande importância na avaliação da</p><p>perda colinérgica em adultos com SD e em adultos com doença</p><p>de Alzheimer. Em resumo, durante o período embrionário</p><p>podemos destacar a presença de alterações nos</p><p>neurotransmissores que afetam o desenvolvimento do cérebro.</p><p>Devemos notar que as alterações morfológicas não são reveladas</p><p>de forma significativa até o primeiro ano de vida e que seu</p><p>aparecimento tem sido atribuído a alterações nos processos de</p><p>desenvolvimento do cérebro. A partir desses dados, podemos</p><p>supor que as alterações observadas na distribuição dos</p><p>neurotransmissores são causa e não consequência de</p><p>anormalidades morfológicas. Especificamente, os</p><p>neurotransmissores alterados desde o período embrionário são</p><p>serotonina, GABA, dopamina e taurina. E tais alterações levariam</p><p>à diminuição do volume cerebral total do hipocampo, amígdala,</p><p>cerebelo e tronco encefálico, bem como às alterações nas</p><p>espinhas dendríticas, nas sinapses e na laminação cortical, como</p><p>a menor contagem de neurônios corticais que caracterizam os</p><p>indivíduos com SD . Por outro lado, à luz das consequências que</p><p>as alterações bioquímicas durante o desenvolvimento embrionário</p><p>envolvem, é interessante considerar a possibilidade de que as</p><p>alterações bioquímicas que ocorrem com o avançar da idade</p><p>sejam responsáveis pelas alterações morfológicas e funcionais</p><p>vivenciadas pelos idosos com SD e com o início. da doença de</p><p>Alzheimer. Especificamente, por enquanto está demonstrado o</p><p>envolvimento das reduções nos níveis de dopamina e</p><p>56</p><p>norepinefrina e, principalmente, das reduções nos níveis de</p><p>acetilcolina no aparecimento de alterações morfológicas e</p><p>funcionais que caracterizam a doença de Alzheimer.</p><p>57</p><p>Capítulo 4</p><p>Neuropsicologia da</p><p>Síndrome de Down</p><p>e acordo com Bruce F. Pennington, Jennifer Moon,</p><p>Jamie Edgin, Jennifer Stedron e Lynn Nadel (2003), do</p><p>Departamento de Psicologia da Universidade de Denver</p><p>(EUA) e do Departamento de Psicologia da Universidade do</p><p>Arizona (EUA), embora síndrome de Down (DS ) é a síndrome de</p><p>retardo mental genético (RM) "mais antiga" e a mais comum,</p><p>sabemos menos sobre sua neuropsicologia do que a de outras</p><p>síndromes de RM, como a síndrome do X frágil (FXS) ou a</p><p>síndrome de Williams (WS). Os objetivos do presente estudo</p><p>foram: (a) definir melhor o fenótipo neuropsicológico na SD,</p><p>testando as funções pré-frontais e hipocampais, cuja disfunção</p><p>potencial é sugerida pelo que se sabe sobre a estrutura cerebral</p><p>na SD; e (b) para testar se este fenótipo varia com a idade.</p><p>Compreender o desenvolvimento dos fenótipos neuropsicológicos</p><p>nas síndromes de retardo mental tem implicações importantes</p><p>para as teorias do desenvolvimento cognitivo, porque uma teoria</p><p>adequada deve levar em conta o desenvolvimento típico e atípico.</p><p>Consequentemente, o padrão de desenvolvimento nas síndromes</p><p>de retardo mental fornece testes importantes da universalidade</p><p>das previsões feitas por tais teorias, como previsões sobre</p><p>sequências de desenvolvimento e o papel de vários processos</p><p>cognitivos nas diferenças individuais e de desenvolvimento na</p><p>D</p><p>58</p><p>inteligência. Neste estudo, nos concentramos em dois processos</p><p>cognitivos, funções executivas mediadas pré-frontalmente e</p><p>memória de longo prazo mediada pelo hipocampo, que</p><p>provavelmente são importantes para a compreensão do</p><p>desenvolvimento de RM, tanto na SD especificamente quanto nas</p><p>síndromes de RM em geral. DS foi descrito pela primeira vez por</p><p>Down (em 1866) há mais de um século, e sua base genética - um</p><p>cromossomo 21 extra - foi descoberta há cerca de 40 anos. SD</p><p>ocorre em 1 em 600 nascidos vivos e é responsável por cerca de</p><p>40% dos casos de RM moderada ou pior encontrada na</p><p>população em geral. A seguir, revisamos o que se sabe sobre</p><p>genética, desenvolvimento do cérebro e neuropsicologia na SD</p><p>para motivar o presente estudo.</p><p>O objetivo principal deste estudo foi testar se o desenvolvimento</p><p>neuropsicológico na SD é caracterizado por disfunção</p><p>hipocampal, disfunção pré-frontal ou ambas (disfunção</p><p>generalizada). O principal achado foi a disfunção hipocampal</p><p>específica, apoiada por um efeito significativo de interação Grupo</p><p>x Domínio. O grupo com SD teve desempenho pior do que os</p><p>controles idade mental em cada medida do hipocampo, mas não</p><p>em qualquer uma das medidas pré-frontais. Este padrão</p><p>convergente de resultados entre as medidas em cada domínio</p><p>fornece evidências bastante fortes para uma dissociação em DS</p><p>entre duas funções neuropsicológicas, memória de longo prazo</p><p>(LTM do inglês long-term memory) mediada pelo hipocampo e</p><p>memória de trabalho mediada pré-frontalmente. No entanto, a</p><p>disfunção hipocampal não era totalmente específica. Este grupo</p><p>59</p><p>com SD estava abaixo dos níveis de Idade cronologica (CA do</p><p>inglês chronological age) em uma ampla gama de outras medidas</p><p>(idade mental, comportamento adaptativo, linguagem, cognição</p><p>espacial e funções pré-frontais). Além disso, houve uma</p><p>correlação parcial moderada entre os compostos hipocampal e</p><p>pré-frontal no grupo com SD, e ambos os compostos contribuíram</p><p>com variância única para a previsão de duas medidas de</p><p>resultado do desenvolvimento: idade mental (ou MA do inglês</p><p>mental age) e sintaxe. Portanto, a disfunção hipocampal não é a</p><p>única fonte de desenvolvimento anormal na SD. Além disso,</p><p>precisamos analisar se o déficit LTM no DS está na codificação,</p><p>armazenamento ou recuperação. Encontramos muito poucas</p><p>evidências de declínio cognitivo na faixa etária considerada aqui.</p><p>Participantes mais velhos e mais jovens com SD tiveram</p><p>desempenho semelhante em relação aos controles com idade</p><p>mental.</p><p>A única exceção foi uma tendência a um déficit crescente com a</p><p>idade em uma medida do hipocampo. Portanto, temos poucas</p><p>evidências de que a disfunção hipocampal aumenta nessa faixa</p><p>etária principalmente de adolescentes. Conseqüentemente, mais</p><p>pesquisas são necessárias com amostras mais jovens e mais</p><p>velhas do que a presente pesquisa para identificar quando a</p><p>disfunção hipocampal começa na SD e quando ela acelera</p><p>(presumivelmente na idade adulta). Também precisamos de</p><p>pesquisas que comparem diretamente o tempo de</p><p>desenvolvimento dos declínios em vários domínios: idade mental,</p><p>linguagem e funções do hipocampo. Embora as etiologias</p><p>60</p><p>adquiridas, como a anóxia, possam produzir dano hipocampal e</p><p>amnésia resultante na infância, assim como acontece com os</p><p>adultos, um perfil amnésico é raro entre as deficiências de</p><p>desenvolvimento. O único outro transtorno de desenvolvimento</p><p>neurológico conhecido com disfunção hipocampal é a</p><p>esquizofrenia. Entre as síndromes de retardo mental estudadas, a</p><p>SD é a única que apresenta disfunção hipocampal. No entanto,</p><p>nossos resultados principalmente nulos na medida</p>
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