UC2 SP5 - Parkinson (1)

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<p>Sumário</p><p>1-	Síndromes Parkinsonianas	1</p><p>2-	Tremor	5</p><p>3-	Tremor Essencial	7</p><p>4-	Parkinson	8</p><p>UC2 – SP4 - Parkinson</p><p>1- Síndromes Parkinsonianas</p><p>1- SÍNDROMES EXTRAPIRAMIDAIS</p><p>VIAS:</p><p>· Piramidais: responsáveis pelo comando direto do movimento (tratos corticoespinhal lateral e anterior e corticonuclear)</p><p>· Extrapiramidais: modulação e coordenação desse movimento</p><p>Quais estruturas compõe as vias extrapiramidais?</p><p>· Talamo: centro receptor das informações e responsável para dar o feedback para as vias ep</p><p>· Cerebelo: tem uma via aferente que é a espinocerebelar. Recebe informações dos músculos e articulações e sera o responsável pelo equilíbrio e coordenação motora</p><p>· Núcleos da base: estriado: caudado+lentiforme; caudado; putamen e substancia negra do mesencéfalo (acometida pelo Parkinson)</p><p>· A substancia negra é responsável pela produção e secreção de dopamina que entra na modulação dos movimentos automáticos, como a marcha</p><p>· Na DP terá um corte da produção e secreção de dopamina da substancia negra</p><p>As síndromes extrapiramidais ocorrem por disfunção das estruturas que compõem os núcleos da base . CLÍNICA:</p><p>· movimentos voluntários anormais;</p><p>· tônus muscular anormal;</p><p>· movimentos involuntários espontâneos anormais;</p><p>· posturas e reflexos posturais anormais.</p><p>· Essas características podem gerar dois tipos de síndromes extrapiramidais: hipocinéticas e hipercinéticas.</p><p>· A síndrome hipocinética também é conhecida por síndrome parkinsoniana</p><p>DIFERENÇA DO PARKINSONISMO PARA O PARKINSON:</p><p>· No parkinsonismo temos uma lesão que comprometa a substancia negra no mesencéfalo, mas não necessariamente comprometa a secreção e produção de dopamina. Ex: AVC que comprometa a irrigação das estruturas do mesencéfalo</p><p>· Na DP temos disfunção crônica e PROGRESSIVA da SN com menor secreção de dopamina</p><p>1.1 - SÍNDROMES PARKINSONIANAS</p><p>A síndrome parkinsoniana é composta de BRADICINESIA associada a pelo menos um dos seguintes sintomas:</p><p>• tremor de repouso;</p><p>• rigidez plástica (ou sinal da roda denteada);</p><p>• instabilidade postural</p><p>Dois fenótipos possíveis encontrados na síndrome parkinsoniana:</p><p>Quando o tremor é o sinal mais importante, ela recebe o nome de tremulante.</p><p>Quando o tremor é raro ou ausente, ela é chamada de forma rígidoacinética.</p><p>1- BRADICINESIA/ OLIGOCINESIA</p><p>- É caracterizada pela lentificação dos movimentos voluntários, tanto no seu início quanto na sua execução e na sua mudança de padrão.</p><p>- É o sinal obrigatório na síndrome parkinsoniana.</p><p>TESTE – pedir ao paciente que bata o seu indicador no polegar da mesma mão repetidas vezes, o mais rápido possível.</p><p>Na síndrome parkinsoniana, esse movimento vai ficando cada vez mais lento,</p><p>2- HIPERTONIA PLÁSTICA</p><p>- O tônus muscular está aumentado na síndrome parkinsoniana.</p><p>Tônus é o estado de semi-contração de um membro em repouso, ou ainda a capacidade de resistir à movimentação passiva.</p><p>2.1 - Síndrome parksoniana</p><p>Aumento do tônus da síndrome parkinsoniana (hipertonia plástica ou cérea)</p><p>A rigidez é idêntica e constante do início ao fim do movimento passivo realizado pelo examinador (sinal do cano de chumbo). Sua distribuição é universal, mais pronunciada nos músculos proximais e flexores.</p><p>2.2 - Lesão de neurônio motor inferior</p><p>Hipertonia causada pela lesão do neurônio motor superior (elástica).</p><p>Na lesão do neurônio motor superior, o grau de resistência não se modifica quando se altera a velocidade ou a direção da movimentação passiva.</p><p>SINAL DA RODA DENTEADA: durante essa movimentação passiva, ocorre uma perda periódica rápida da resistência, criando uma sensação de que o examinador está movimentando uma engrenagem,</p><p>3- TREMOR DE REPOUSO</p><p>- É o movimento involuntário característico da síndrome parkinsoniana.</p><p>- Ele é mais intenso quando o paciente mantém o membro em repouso, por exemplo, apoiado sobre sua coxa.</p><p>- o tremor é de alta amplitude e baixa frequência (4-7 Hz vezes por segundo)- síndrome parksoniana</p><p>TESTE - pedir ao paciente que feche os olhos e fale os meses em ordem inversa.</p><p>SINAL DE CONTAR MOEDAS – Quando o polegar e o indicador se aproximam, ocorre um movimento de flexão e extensão do indicador na frequência de 4-7 Hz (vezes por segundo).</p><p>Ele pode surgir alguns segundos após o paciente assumir determinadas posturas (tremor reemergente).</p><p>Esse movimento involuntário tende a desaparecer completamente durante o sono.</p><p>4- INSTABILIDADE POSTURAL</p><p>- Podem apresentar, em algum momento de sua doença, certa dificuldade para se equilibrar durante o pull test</p><p>- Esses pacientes podem apresentar uma postura fletida do tronco para frente ou para o lado. Quando essa flexão para frente ultrapassa os 45°, é chamada de camptocormia.</p><p>- Em casos em que a flexão é lateral e acima de 10°, recebe o nome de síndrome de Pisa (por causa da Torre de Pisa)</p><p>TESTE - o examinador fica logo atrás do paciente e puxa-o para perto de si bruscamente. Nesse momento, o paciente deve manter-se</p><p>equilibrado. Em alguns casos, acabam dando dois ou mais passos para trás, ou até mesmo tendendo a cair em bloco (obviamente, são amparados pelo examinador!).</p><p>CLASSIFICAÇÃO E DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL</p><p>As síndromes parkinsonianas podem ser divididas em quatro grupos: idiopática, secundária, parkinsonismo atípico (plus) e genéticas.</p><p>PRIMÁRIA</p><p>- A doença de Parkinson é a responsável pelo parkinsonismo idiopático ou primário. Ela corresponde a 80% dos casos de síndromes parkinsonianas.</p><p>SECUNDÁRIO/ SINTOMÁTICO/ADQUIRIDO</p><p>É formado por um grupo variado de doenças, que incluem as</p><p>seguintes condições:</p><p>• medicamentoso (o mais comum entre as causas secundárias): antivertiginosos e antipsicóticos, principalmente;</p><p>• infeccioso (pós-encefalítico);</p><p>• tóxico (etanol, metanol, cocaína, etc.);</p><p>• vascular;</p><p>• traumático (TCE, pugilismo);</p><p>• metabólicos: paratireoide, hipotireoidismo;</p><p>• tumores;</p><p>• hidrocefalia de pressão normal</p><p>PARKINSONISMOS ATÍPICOS (PLUS)</p><p>- Compreende as afecções em que estão presentes, além da síndrome parkinsoniana, outros quadros neurológicos.</p><p>As principais são a paralisia supranuclear progressiva, a degeneração corticobasal, a atrofia de múltiplos sistemas e a demência com corpos de Lewy.</p><p>GENÉTICOS</p><p>Doenças de Huntington e a de Wilson</p><p>2- Tremor</p><p>· Formam um grupo bastante heterogêneo de doenças caracterizadas pela presença de movimentos involuntários anormais.</p><p>· Eles são causados, principalmente, mas não de maneira exclusiva, por lesões das estruturas dos núcleos da base</p><p>· É o distúrbio do movimento mais comum.</p><p>· Ele é decorrente de uma oscilação rítmica e sucessiva de agonistas e antagonistas.</p><p>· Devemos caracterizá-los em relação aos seguintes aspectos:</p><p>· frequência;</p><p>· amplitude;</p><p>· situação (repouso, postura, movimento ou intenção);</p><p>· localização (cabeça, membros, voz etc.);</p><p>· simetria;</p><p>· sintomas associados.</p><p>DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS DO TREMOR DA DOENÇA DE PARKINSON SÃO:</p><p>1-Tremor essencial é a causa mais comum de tremor, geralmente de caráter postural ou de ação, melhorando em repouso e após a ingestão de álcool. Cerca de 50% dos pacientes referem parentes com quadro semelhante.</p><p>2-Tremor de Holmes (rubral) é um tremor lento, em repouso, de ação ou postural, unilateral, proximal, que surge após uma lesão cerebelar ou em suas vias no tronco e tálamo.</p><p>3- Tremor fisiológico exacerbado pode ocorrer em qualquer pessoa em situações de estresse e nervosismo. É aquele tremor que muitos apresentam, por exemplo, quando precisam falar em público. Ele é de alta frequência, baixa amplitude e mesma intensidade no repouso, movimento e postura.</p><p>4- Tremor da síndrome de abstinência alcoólica é do tipo fisiológico exacerbado e surge horas após a cessação do consumo de bebida após uma longa exposição.</p><p>5- Tremor cerebelar pode ser uni ou bilateral, de alta amplitude e baixa frequência, principalmente de intenção (quando o paciente aproximar o membro a ser examinado do alvo), associado a outros sinais de ataxia cerebelar (dismetria, decomposição de movimentos, disdiadococinesia.)</p><p>2- DISTONIA</p><p>- É o resultado da contração simultânea de um músculo agonista e seu antagonista,</p><p>os períodos ‘em off’. São geralmente seguros e bem tolerados, mas podem aumentar a discinesia, o que pode ser gerenciado ajustando a dose de levodopa.</p><p>Esses inibidores não causam o “efeito do queijo” hipertensivo associado à inibição da MAO-A e têm um risco teórico baixo de interação com antidepressivos ISRSs. A safinamida é um inibidor reversível da MAO-B que também bloqueia canais de sódio e inibe a liberação de glutamato, oferecendo benefícios adicionais contra discinesia e sintomas parkinsonianos.</p><p>Além dos efeitos sintomáticos, os inibidores da MAO-B têm potencial para modificar a progressão da doença de Parkinson. Eles podem prevenir a toxicidade da MPTP, um composto que lesiona neurônios dopaminérgicos, e têm propriedades antiapoptóticas. Estudos como DATATOP e ADAGIO indicam que a selegilina e a rasagilina podem ter efeitos neuroprotetores, embora ainda não seja possível afirmar definitivamente se eles retardam a progressão da doença ou apenas aliviam os sintomas</p><p>INIBIDORES DA COMT</p><p>Os inibidores da COMT, como tolcapona, entacapona e opicapona, são medicamentos que prolongam a ação da levodopa no tratamento da doença de Parkinson ao bloquear sua metabolização periférica. Eles ajudam a reduzir os períodos ‘em off’ e aumentar os períodos ‘em on’, melhorando assim os escores motores dos pacientes.</p><p>· Tolcapona: Administrada três vezes ao dia, é eficaz mas pode causar hepatotoxicidade e diarreia intensa, exigindo monitoramento hepático.</p><p>· Entacapona: Combinada com cada dose de levodopa, pode causar efeitos colaterais dopaminérgicos e alteração da cor da urina.</p><p>· Opicapona: Aprovada recentemente, é um inibidor de ação longa que requer apenas uma dose diária.</p><p>Os efeitos colaterais podem ser gerenciados reduzindo a dose de levodopa. A combinação inicial de levodopa com um inibidor da COMT pode teoricamente reduzir o risco de complicações motoras, mas estudos como o STRIDE-PD não encontraram benefícios claros em comparação com a levodopa sozinha em estágios iniciais da doença. O principal benefício continua sendo para pacientes com flutuações motoras avançada</p><p>OUTROS TRATAMENTOS CLÍNICOS</p><p>Os tratamentos clínicos alternativos para a doença de Parkinson (DP) incluem:</p><p>· Antagonistas do receptor de adenosina A2A: A istradefilina é o único aprovado atualmente, usado em combinação com levodopa para reduzir o tempo ‘em off’ sem aumentar as complicações motoras. A cafeína, um antagonista A2A natural, está associada a uma menor incidência de DP, mas seu potencial neuroprotetor ainda não foi confirmado.</p><p>· Amantadina: Inicialmente um antiviral, mostrou efeitos antiparkinsonianos e é usada principalmente como agente antidiscinesia em DP avançada. Pode causar comprometimento cognitivo e outros efeitos colaterais, e uma versão de liberação prolongada foi aprovada nos EUA.</p><p>· Agentes anticolinérgicos: Como triexifenidil e benzatropina, foram usados para tratar tremores na DP, mas têm efeitos colaterais significativos, especialmente em idosos.</p><p>· Zonisamida: Um anticonvulsivante com efeito antiparkinsoniano aprovado no Japão, embora seu mecanismo de ação seja desconhecido.</p><p>· Outras classes de fármacos: Incluem agonistas nicotínicos, antagonistas do glutamato e agonistas 5-HT1A, que estão em investigação para melhorar os efeitos antiparkinsonianos e reduzir a discinesia.</p><p>Estes tratamentos oferecem alternativas e complementos à terapia padrão com levodopa, visando melhorar a qualidade de vida dos pacientes com DP.</p><p>Manejo da fase inicial</p><p>Nas fases iniciais da DP a utilização de preparados comerciais de levodopa com inibidores da DDC é muito bemsucedida na maioria das vezes. O uso de duas a quatro doses diárias de 50 ou 100 mg de levodopa permite um efeito homogêneo e estável durante as 24 horas do dia. Nas fases iniciais ainda existem neurônios dopaminérgicos sobreviventes e com a entrada da levodopa no cérebro, parte dela é convertida em dopamina dentro do neurônio e é estocada em vesículas para ser utilizada posteriormente. Outra parte da levodopa é convertida em dopamina e é utilizada imediatamente no terminal sináptico. Com o passar do tempo, a reserva de neurônios dopaminérgicos vai escasseando e a maior parte da levodopa passa a ser convertida em dopamina fora do neurônio dopaminérgico e o tempo de efeito passa a ser quase o mesmo que o de sua meiavida (90 minutos). Esta é uma das razões para a ocorrência de uma das complicações mais frequentes do tratamento da DP, o encurtamento do tempo de efeito (wearingof ).</p><p>Como o tratamento com levodopa, os receptores dopaminérgicos são estimulados de um modo não fisiológico, pois a estimulação ocorre intermitentemente, ou seja, de forma pulsátil. Nos não parkinsonianos, a estimulação sobre os receptores dopaminérgicos estriatais ocorre de forma tônica, contínua, sem grandes oscilações ao longo do período ativo do paciente. Com a estimulação pulsátil, não fisiológica, ocorre uma modificação no citoplasma do neurônio póssináptico, levando a um processo de fosforilação de proteínas que irão modificar o funcionamento de outros receptores, como os de glutamato (receptor NMDA) e receptores de adenosina A2A. Com o passar do tempo, esta modificação dos receptores leva a disparos anormais no neurônio póssinático, modificando todo o funcionamento do circuito dos núcleos da base agravando as oscilações motoras e o aparecimento de discinesias</p><p>Todas as outras opções terapêuticas para o tratamento da DP são menos eficazes que a levodopa, mas têm meiavida plasmática maior e, portanto, um perfil de efeitos adversos diferente não estando associados a wearingof e a discinesias. Temos como drogas com ação no sistema dopaminérgico, além da levodopa, os agonistas dopaminérgicos (rotigotina e pramipexol), os inibidores da MAO (selegilina e rasagilina) e os inibidores da COMT (entacapona e tolcapona). As drogas com ação fora do sistema dopaminérgico são os anticolinérgicos (biperideno e triexifenidila) e os antiglutamatérgicos (amantadina). Os anticolinérgicos, a selegilina e a amantadina são as drogas com menor capacidade para reverter a sintomatologia parkinsoniana, mas que podem ter um papel útil no tratamento</p><p>Os anticolinérgicos (biperideno e triexifenidila) são cada vez menos utilizados no tratamento da DP. Embora tenham uma ação contra o tremor de repouso e a rigidez razoável, o perfil de efeitos adversos não é favorável para este tipo de medicação. A ação anticolinérgica sistêmica é significativa e caracterizase por constipação intestinal, ou piora da já existente, secura da boca, turvação visual (interferência na contração pupilar) e retenção urinária. Nos pacientes mais velhos, especialmente após os 70 anos de idade, ou naqueles com qualquer grau de declínio cognitivo costumam ocorrer delírios e alucinações. Estudos de longo prazo demonstram que o uso de anticolinérgicos aumenta o risco de os pacientes desenvolverem demência nas fases mais avançadas da DP. Esta é uma das principais razões do declínio das indicações para o uso desta classe de medicação</p><p>No grupo das drogas com ação inibitória sobre a enzima MAOB (IMAOB) temos a selegilina e a rasagilina. A selegilina está em uso desde os anos 1980 e tem uma ação sintomática discreta. A rasagilina, um IMAOB de geração mais recente, tem a seu favor o fato de ter um efeito sintomático aparentemente maior do que o da selegilina e os estudos demonstram que iniciar precocemente o tratamento com a droga determina uma melhor evolução em longo prazo. Na fase inicial, como única medicação antiparkinsoniana, o efeito motor é modesto, mas os resultados apontam para uma menor necessidade de adicionar drogas dopaminérgicas ao longo do tempo quando comparados com os pacientes que não recebem qualquer tipo de tratamento. Em 2 anos de uso continuado de rasagilina como única droga, 46% dos pacientes não necessitaram tratamento adicional com droga dopaminérgica. A rasagilina também é útil na fase avançada no controle das complicações em longo prazo, como as flutuações motoras. A adição de rasagilina na dose de 1 mg ao dia ao regime de tratamento com levodopa</p><p>é capaz de reduzir em cerca de 1,2 hora do total do período of (acinesia) do paciente ao longo do dia.</p><p>A amantadina tem um efeito sintomático modesto na fase inicial e pode ser útil no controle das discinesias na fase avançada. A amantadina é uma droga com ação bloqueadora dos receptores NMDA e por esta razão pode atuar nas discinesias.</p><p>Os agonistas dopaminérgicos disponíveis são o pramipexol e a rotigotina. São mais potentes que as drogas com ação fora do sistema dopaminérgico, mas têm uma menor eficácia sobre os sintomas motores e menor tolerabilidade em relação à levodopa. Podem levar a náuseas, vômitos, hipotensão ortostática, sonolência, alucinações e delírios com muito mais frequência que a levodopa. O perfil de tolerabilidade do pramipexol e da rotigotina é muito superior se comparados com os agentes dopaminérgicos disponíveis no passado, como a bromocriptina e o piribedil. Os agonistas dopaminérgicos podem ocasionar edema de membros inferiores reversível com a retirada da medicação. Nos últimos anos foram descritos distúrbios comportamentais do tipo transtornos de controle de impulso como, jogo patológico, compras compulsivas, hipersexualidade e comportamento obsessivo especialmente nos pacientes recebendo doses mais altas. A prevalência de transtornos de controle de impulso pode chegar a 42% dos pacientes sob tratamento com pramipexol. Com a rotigotina este tipo de complicação também ocorre, mas possivelmente com uma menor frequência, girando entre 10% e 20%. Esta frequência é considerável e deve ser levada em conta ao se prescrever esta classe de medicação. Doses maiores e perfil de personalidade pregresso (tendência a jogo, adição a drogas, transtorno bipolar etc.) aumentam o risco deste tipo de problema</p><p>Os pacientes que iniciam o tratamento com agonista dopaminérgico em vez de levodopa demoram mais tempo para desenvolver discinesias, mas com o tempo o risco se iguala nos dois grupos. Um estudo comparando pacientes que haviam iniciado o tratamento com agonista dopaminérgico (na época era utilizada a bromocriptina) com os que iniciaram com levodopa revelou que após 14 anos a prevalência de discinesia era a mesma. O que parece definir o risco de discinesia é a dose diária total da levodopa, quanto maior a dose, maior o risco de discinesia. Os agonistas são drogas úteis na fase inicial para o controle dos sintomas motores com pouca ou nenhuma incapacitação. Na fase avançada, nos casos em que ainda não faz parte do esquema terapêutico, podem ser adicionados ao tratamento com levodopa para controlar as complicações como o wearingof e as discinesias.</p><p>Durante algum tempo se suspeitou que a levodopa fosse neurotóxica e que pudesse aumentar o ritmo de perda neuronal. Entretanto, não há na literatura qualquer evidência neste sentido. Pelo contrário, o estudo ELLDOPA (levodopa precoce versus levodopa tardia na DP) mostrou que os pacientes que recebem levodopa logo nas fases iniciais da doença evoluem melhor do que os que recebem placebo. Neste estudo, os dois grupos (com e sem levodopa) foram comparados depois de 40 semanas. Ambos os grupos fizeram 2 semanas de interrupção da levodopa ou do placebo e constatouse que os escores motores estavam melhores no grupo da levodopa. Isto quer dizer que, ao contrário do que se esperaria se a levodopa fosse neurotóxica, há uma ação “neuroprotetora” da levodopa em relação ao placebo. Na realidade esta suposta ação parece ter relação com o fato de o paciente receber alguma forma de tratamento, não necessariamente a levodopa. Ainda neste estudo ELLDOPA foi demonstrado que quanto menor a dose de levodopa menor o risco de aparecerem complicações do tipo flutuações e discinesias.</p><p>Um estudo realizado por Cilia et al. em 2014, comparou um grupo de pacientes italianos que recebia tratamento com levodopa, desde muito próximo ao diagnóstico, com pacientes de Gana, na região africana subsaariana, que recebiam a levodopa muito tardiamente, por causa da dificuldade de acesso à medicação. Estes dois grupos tinham idade de início dos sintomas semelhantes. O grupo africano que recebeu levodopa tardiamente flutuou muito rapidamente, enquanto os italianos que receberam levodopa precocemente demoraram mais tempo para flutuar. Na prática, os dois grupos flutuaram depois de 5 a 7 anos do início dos sintomas, independentemente de receberem levodopa precoce ou tardiamente. Inibidores da COMT (ICOMT), no caso a entacapona, só faz sentido prescrevêla se ministrada em conjunto com a levodopa. É utilizada na fase avançada, melhorando as flutuações motoras do tipo wearingof . A adição do ICOMT ao tratamento pode inicialmente piorar as discinesias, já que proporcionam um aumento na estimulação dopaminérgica. Numa segunda etapa é possível reduzir a dose total de levodopa melhorando as discinesias sem que necessariamente o wearingof retorne</p><p>Estratégias de tratamento</p><p>Uma vez feito o diagnóstico de DP, intervir farmacologicamente parece fazer diferença na evolução da doença. Há evidências de que algum tipo de tratamento farmacológico é melhor que nenhum, mesmo em fases muito iniciais e oligossintomáticas. O acompanhamento de pacientes ao longo de 2 anos aponta que a qualidade de vida é melhor nos que recebem algum tratamento farmacológico quando comparados com os que não recebem medicamento algum. Não existe uma fórmula pronta e acabada para se estabelecer um tratamentopadrão para cada fase da doença. Não há esquema terapêutico “certo” ou “errado” para o parkinsoniano. Cada paciente deve ter sua necessidade individualizada para depois se estabelecer um plano de tratamento. Levamos em consideração a idade do paciente e – portanto sua expectativa de vida –, o grau de incapacitação funcional, se o paciente ainda mantém atividade de trabalho. Podemos considerar, em ordem decrescente de eficácia para controle das manifestações motoras a levodopa, seguida dos agonistas dopaminérgicos, e depois os demais antiparkinsonianos.</p><p>Nos pacientes mais jovens (abaixo de 70 ou 75 anos), se há poucos sintomas ou se não incomodam tanto, podemos optar por rasagilina ou agonistas dopaminérgicos. Entretanto, se há algum grau de incapacitação deste ou se está em vida profissional ativa e seu emprego pode ser ameaçado por causa dos sintomas da DP, a levodopa pode ser a droga escolhida mesmo nas fases iniciais da doença. Se o paciente tem mais de 70 ou 75 anos) ou se já tem um grau de comprometimento cognitivo, também optamos por levodopa de início, ainda que não exista incapacitação significativa. Isto se deve à melhor tolerabilidade da levodopa em relação a todos os outros antiparkinsonianos e pelo fato de a expectativa de vida ser menor. A Tabela 34.5 sintetiza os pontos a serem considerados na indicação de tratamento na fase inicial da DP.</p><p>A Tabela 34.6 mostra as principais medicações utilizadas na fase inicial da DP. As doses indicadas para início e manutenção são apenas sugestões podendo variar de acordo com a experiência de cada um. Não há uma dose limite para a levodopa, mas é recomendado manter a menor dose possível para o controle dos sintomas. Pacientes que necessitam mais do que 300 ou 400 mg ao dia de levodopa terão maior benefício se, ao invés de incrementar a dose, adicionar agonista dopaminérgico ao esquema. Raramente os pacientes em fase avançada toleram doses maiores do que 1.200 a 1.500 mg de levodopa ao dia sem que ocorram discinesias graves e alteração do comportamento. A dose mínima para efeito satisfatório do pramipexol é de 1,5 mg ao dia (em três tomadas) e o limite é de 4,5 mg ao dia. A dose limite de amantadina é de 300 mg ao dia, mas excepcionalmente prescrevemse 400 mg ao dia. A selegilina tem dose limite de 10 mg ao dia. Nos poucos casos em que os anticolinérgicos (triexifenidila ou biperideno) são prescritos, iniciase com 1 mg ao dia e fazse aumentos graduais de 1 mg a cada 5 ou 7 dias até uma dose de manutenção de 4 a 12 mg ao dia</p><p>Manejo da fase avançada</p><p>Na fase avançada individualizamos a estratégia de acordo com o tipo de complicação. No encurtamento do efeito (wearingof ) ou</p><p>com discinesias tendemos numa primeira etapa a fracionar o número de tomadas da levodopa – passamos, por exemplo de 1 comprimido três vezes ao dia para meio comprimido seis vezes ao dia. E numa segunda etapa adicionamos rasagilina 1 mg ao dia ou agonista dopaminérgico ao tratamento (pramipexol ou rotigotina). Outra opção terapêutica para controle das flutuações motoras, especialmente o wearingof , adicionamos a entacapona 200 mg 1 comprimido a cada tomada de levodopa. As discinesias tendem a diminuir se conseguimos reduzir a dose total de levodopa do paciente, mas nem sempre isto é possível. Nestes casos, a adição de amantadina (200 a 300 mg ao dia) ao tratamento promove uma significativa melhora do quadro, especialmente se o paciente tem discinesias de pico de dose. Em casos de discinesia intensa e refratária às medidas habituais pode ser prescrita a clozapina em doses baixas (12,5 a 50 mg ao dia).</p><p>Medidas dietéticas, visando melhorar a absorção e a entrada da levodopa no SNC podem ajudar uma parte dos pacientes. Recomendamos para que os pacientes tomem os comprimidos da levodopa longe das refeições especialmente das refeições de alto conteúdo proteico. Os aminoácidos competem com a levodopa pelos receptores celulares do intestino e da barreira hematoencefálica.</p><p>Pacientes com demora em iniciar o efeito (retardo no on) podem beneficiarse de levodopa na forma dispersível, diluída em água que costuma ter uma absorção mais rápida. Pacientes com acinesia noturna, interferindo na qualidade do sono, podem beneficiarse de apresentações de liberação gradual da levodopa (levodopa + benzerasida HBS ou levodopa + benzerasida DR – dual release).</p><p>Os bloqueios motores (freezings) podem ocorrer durante o período of ou on e os que ocorrem no of tendem a responder à otimização da medicação antiparkinsoniana. Os bloqueios motores não associados aos períodos of dificilmente melhoram com intervenção farmacológica e necessitam de intervenção fisioterápica com o auxílio de pistas visuais, ou comportamentais.</p><p>Tratamento dos sintomas não motores</p><p>O tratamento da depressão pode ser feito com qualquer dos antidepressivos tricíclicos ou dos inibidores seletivos de recaptura da serotonina 45, mas os primeiros estão associados a efeitos colaterais intoleráveis para muitos pacientes. Temos boa experiência com o uso da sertralina, escitalopram e venlafaxina, mas qualquer deles pode ser indicado.</p><p>A demência pode ser manejada adequadamente com os anticolinesterásicos (rivastigmina, donepezila e galantamina). A rivastigmina, das três drogas, é a que tem um maior número de pacientes estudados. Nesta fase, a ocorrência de alucinações e delírios são frequentes e, além dos anticolinesterásicos, podemse adicionar quetiapina (doses de 25 a 200 mg ao dia) ou clozapina (doses de 12,5 a 100 mg ao dia).</p><p>Os sintomas psicóticos (alucinações visuais e delírios) devem ser inicialmente abordados considerando a retirada de alguns dos antiparkinsonianos. A Tabela 34.7 apresenta a ordem em que os antiparkinsonianos devem ter a dose reduzida gradualmente ou retirada até a melhora do quadro. É importante mencionar, que dificilmente se consegue retirar a levodopa diante de sintomas psicóticos, pois a piora motora é impeditiva de tal ação.</p><p>Constipação intestinal pode ser manejada com orientação dietética rica em fibras associada a laxantes não irritantes da mucosa intestinal. O macrogol e a lactulona são os laxantes mais frequentemente indicados.</p><p>Hipotensão postural pode melhorar com medidas de aumento do consumo de hidroeletrólitos e uso de meia elástica. A prescrição de fludrocortisona de 0,1 a 0,2 mg ao dia em uma ou duas tomadas</p><p>Tratamento cirúrgico</p><p>A principal indicação para o tratamento cirúrgico é para os casos em que ocorrem as complicações motoras de longo prazo apesar da melhor combinação de drogas antiparkinsonianas. Deve ser evitada nos casos de declínio cognitivo, pois o procedimento pode agravar estas complicações. O tratamento cirúrgico pode ser feito com cirurgias ablativas (talamotomia, palidotomia e subtalamotomia) ou com estimulação cerebral profunda (deep brain stimulation – DBS). O alvo para escolha do tratamento cirúrgico pode variar de acordo com a sintomatologia. A talamotomia costuma ser o alvo de escolha quando o tremor unilateral é a principal manifestação da doença. A palidotomia é a cirurgia escolhida nos casos de discinesia. A cirurgia ablativa tem sido menos utilizada já que estes procedimentos não devem ser feitos bilateralmente (alto risco de síndrome pseudobulbar) e as possíveis complicações advindas do procedimento são irreversíveis. A cirurgia com DBS é a melhor escolha quando disponível no centro de atendimento do paciente. Sua eficácia tem sido demonstrada e não resta dúvida de que este tipo de abordagem proporciona um melhor controle dos sintomas quando o melhor tratamento clínico disponível já está sendo utilizado. A DBS no globo pálido ou no núcleo subtalâmico têm sido indicadas na maior parte dos casos e parece não haver diferença significativa na eficácia da abordagem dos dois alvos.</p><p>Manejo não farmacológico</p><p>A fisioterapia e a fonoterapia podem ser indicadas em qualquer fase da doença, sempre em combinação com o tratamento medicamentoso. Temos priorizado a fisioterapia nos pacientes com queixas de postura, equilíbrio e marcha, pois são sintomas mais resistentes ao tratamento farmacológico. A fonoterapia é fundamental nos pacientes com problemas com a deglutição e comunicação, haja vista a grave disartrofonia e disfagia que alguns parkinsonianos manifestam. A fonoterapia tradicional é útil, assim como o método de reabilitação LeeSilverman.</p><p>MANEJO ATUAL DA DOENÇA DE PARKINSON</p><p>O tratamento da DP deve ser individualizado tendo em vista as necessidades de cada paciente, e não existe nenhuma abordagem única de tratamento universalmente aceita e aplicável a todas as pessoas. Evidentemente, se for demonstrado que um agente exerce efeitos modificadores na doença, ele deve ser iniciado por ocasião do diagnóstico. Com efeito, estudos recentes sugerem que a degeneração terminal da dopamina pode ser completa dentro de 4 anos após o diagnóstico. Estudos epidemiológicos e patológicos indicam que a constipação, o DCSR e a anosmia podem representar manifestações pré-motoras da DP e, junto com os exames de imagem do sistema dopaminérgico, podem permitir o diagnóstico e a instituição da terapia modificadora da doença até mesmo antes do início das manifestações motoras clássicas da doença. Porém, nenhuma terapia se mostrou ser conclusivamente modificadora da doença até o momento, embora a rasagilina, 1 mg/dia, preencha todos os três desfechos primários pré-especificados consistentes com um efeito modificador da doença. Por enquanto, os médicos devem usar seu julgamento para decidir se é necessário ou não introduzir um fármaco como a rasagilina em virtude de seus possíveis efeitos modificadores da doença, com base nas informações pré-clínicas e clínicas disponíveis.</p><p>A próxima questão importante a considerar é estabelecer quando se deve iniciar a terapia sintomática e qual agente utilizar. Vários estudos sugerem que pode ser melhor iniciar a terapia por ocasião do diagnóstico, de modo a preservar os mecanismos compensatórios benéficos e, possivelmente, proporcionar um benefício funcional com melhora da qualidade de vida, mesmo no estágio inicial da doença. A levodopa continua sendo a terapia sintomática mais efetiva para a DP, e alguns recomendam o seu início imediato em doses baixas (≤ 400 mg/dia), visto que ficou claramente demonstrado que as complicações motoras estão relacionadas com a dose. Todavia, outros preferem adiar a introdução do tratamento com levodopa, particularmente em pacientes mais jovens, de modo a reduzir o risco de induzir complicações motoras. Outra abordagem é iniciar o tratamento com um inibidor da MAO-B e/ou agonista dopaminérgico e reservar a levodopa para estágios mais avançados, quando esses fármacos já não conseguem mais proporcionar um controle satisfatório. Ao tomar</p><p>essa decisão, a idade do paciente, o grau de incapacidade e o perfil de efeitos colaterais do fármaco precisam ser considerados. Em pacientes com incapacidade mais grave, nos indivíduos idosos, naqueles com comprometimento cognitivo, pacientes com comorbidades significativas ou indivíduos cujo diagnóstico é incerto, a maioria dos médicos inicia a terapia com levodopa. Independentemente da escolha inicial, a maioria dos pacientes acaba necessitando de polifarmácia (combinação de levodopa, inibidor da MAO-B e agonista da dopamina) para minimizar a dose total diária de levodopa e reduzir o risco de complicações motoras. Embora seja importante usar doses baixas de cada agente, para reduzir o risco de efeitos colaterais, é importante não negar aos pacientes a levodopa quando eles não conseguem um controle adequado com medicações alternativas. É importante discutir os riscos e benefícios das diferentes opções terapêuticas com os pacientes de modo que eles tenham opiniões informadas sobre se desejam iniciar a terapia e, se for este o caso, com qual fármaco começar.</p><p>Se houver complicações motoras, os pacientes podem inicialmente ser tratados com o ajuste da frequência e dose da levodopa ou com a combinação de doses menores de levodopa com um agonista dopaminérgico, um inibidor da COMT ou um inibidor da MAO-B. Mais recentemente, o antagonista A2A istradefilina foi aprovado nos Estados Unidos como terapia clínica adicional para tratamento de períodos em off. A amantadina é o único fármaco que demonstrou tratar a discinesia sem piorar o parkinsonismo, mas os benefícios podem diminuir com o tempo e há efeitos colaterais importantes relacionados com a função cognitiva. Nos casos avançados, quando os pacientes sofrem de complicações motoras que não podem ser adequadamente controladas com tratamento clínico, pode ser necessário considerar um procedimento cirúrgico como a ECP ou a infusão do gel de levodopa-carbidopa, mas, conforme descrito antes, esses procedimentos têm o seu próprio leque de complicações. O uso da ECP em pacientes com DP inicial foi defendido por alguns, porém há considerável ceticismo em relação a essa abordagem, considerando os custos e efeitos colaterais potenciais, quando se dispõe de alternativas clínicas baratas, bem toleradas e efetivas. A infusão intraintestinal contínua de gel intestinal de levodopa/carbidopa oferece benefícios semelhantes à ECP, mas também exige uma intervenção cirúrgica com complicações potencialmente graves. A infusão contínua de apomorfina é uma opção de tratamento que não exige cirurgia, mas que está associada a nódulos cutâneos potencialmente incômodos. São aguardados estudos comparativos bem-controlados dessas abordagens. Esforços constantes estão sendo realizados para o desenvolvimento de sistemas que forneçam continuamente a levodopa ou de uma formulação de levodopa de ação longa capaz de reproduzir as propriedades farmacocinéticas de uma infusão de levodopa. Essa formulação poderia proporcionar todos os benefícios da levodopa sem complicações motoras e evitar a necessidade de polifarmácia e intervenção cirúrgica. O tratamento das características não motoras da DP deve ser instituído conforme for apropriado, sendo recomendada a terapia com exercícios a todos os pacientes.</p><p>FIGURA 435-7 Opções de tratamento para o manejo da doença de Parkinson (DP). Os pontos de decisão incluem os fatores a seguir. (1) Introdução de terapia neuroprotetora: não existe nenhum fármaco estabelecido ou atualmente aprovado para neuroproteção ou modificação da doença, porém existem vários agentes que têm esse potencial com base em estudos laboratoriais e clínicos preliminares (p. ex., rasagilina 1 mg/dia, coenzima Q10, 1.200 mg/dia, agonista dopaminérgico ropinirol e pramipexol). (2) Quando iniciar a terapia sintomática: há uma tendência a iniciar a terapia por ocasião do diagnóstico ou no início da evolução da doença, visto que os pacientes podem ter alguma incapacidade mesmo em um estágio inicial, e existe a possibilidade de que o tratamento precoce possa preservar mecanismos compensatórios benéficos; todavia, alguns especialistas recomendam aguardar o aparecimento de incapacidade funcional para iniciar o tratamento. (3) Qual tipo de terapia iniciar: muitos especialistas preferem iniciar com um inibidor da monoaminoxidase B (MAO-B) em pacientes levemente acometidos, devido ao bom perfil de segurança do fármaco e ao potencial de efeito modificador da doença; agonistas dopaminérgicos para pacientes mais jovens com incapacidade funcional significativa para reduzir o risco de complicações motoras; e levodopa para pacientes com doença mais avançada, pacientes idosos ou aqueles com comprometimento cognitivo. Estudos recentes sugerem o uso precoce de polifarmácia com doses baixas de vários medicamentos para evitar efeitos colaterais associados a doses altas de qualquer agente isoladamente. (4) Manejo das complicações motoras: em geral, as complicações motoras são controladas com terapia de combinação para reduzir a discinesia e aumentar o tempo em on. Quando os tratamentos clínicos não conseguem fornecer controle satisfatório, podem-se considerar terapias cirúrgicas como a estimulação cerebral profunda (ECP) ou a infusão contínua de levodopa/carbidopa em gel intestinal. (5) Abordagens não farmacológicas: intervenções como exercício físico, orientação e apoio devem ser consideradas durante toda a evolução da doença. COMT, catecol-O-metiltransferase; EDC, estimulação dopaminérgica contínua. (Reproduzida com permissão de CW Olanow et al: The scientific and clinical basis for the treatment of Parkinson disease (2009). Neurology 72(21 Suppl 4):S1, 2009.)</p><p>TIPOS DE MARCHAS - TAIS</p><p>ATAXIA CEREBELAR</p><p>- Acometimento dos mecanismos de coordenação no cerebelo e de seus sistemas de conexão.</p><p>- Incapacidade de caminhar em tandem pode ser o único sinal de ataxia leve.</p><p>- Parada ou a virada súbitas podem revelar marcha cambaleante.</p><p>Doença mais grave → a marcha é desajeitada, cambaleante, instável, irregular, vacilante, titubeante e de base larga, e o paciente pode oscilar para o lado, para trás ou para frente. Os movimentos das pernas são irregulares e há variação imprevisível do comprimento do passo.</p><p>Presente tanto com os olhos abertos quanto fechados; pode aumentar levemente com os olhos fechados, mas não tanto quanto na ataxia sensorial. A marcha semelhante à da ataxia cerebelar é observada na intoxicação alcoólica aguda.</p><p>Quando há lesão hemisférica, o paciente cambaleia e desvia na direção do lado afetado.</p><p>ATAXIA SENSORIAL</p><p>MARCHA ESCARVANTE</p><p>- Ocorre quando o sistema nervoso é privado das informações sensoriais, principalmente proprioceptivas, necessárias para coordenar a marcha.</p><p>- A desaferenciação pode ser causada por doença das colunas posteriores (p. ex., tabes dorsalis ou degeneração combinada subaguda) ou doença dos nervos periféricos (p. ex., neuropatia periférica sensorial)</p><p>O paciente não tem consciência da posição dos membros inferiores no espaço, ou mesmo do corpo inteiro, exceto a propiciada pelo sistema visual, e depende muito de estímulos visuais para a coordenação. Quando privado de informações visuais, como com os olhos fechados ou no escuro, a deterioração da marcha é acentuada.</p><p>“marcha escarvante” designa a marcha com passos muito altos, e a ataxia sensorial é uma das causas desse tipo de marcha. O paciente dá um passo alto e arremessa o pé para frente, batendo-o com força no solo para aumentar o feedback proprioceptivo. O calcanhar pode tocar o solo antes dos dedos, o que produz uma “batida dupla” audível.</p><p>MARCHA DA HEMIPARESIA ESPÁSTICA/HEMIPLÉGICA</p><p>- Causada por uma lesão que interrompe as vias corticospinais para metade do corpo, mais comumente por acidente vascular cerebral.</p><p>- O paciente tem postura hemiparética, com o braço flexionado, aduzido e rodado medialmente, e a perna estendida. Há flexão plantar do pé e dos dedos, causada por fraqueza da dorsiflexão do pé ou por encurtamento do tendão do calcâneo; dessa maneira, o membro inferior no lado afetado</p><p>torna-se funcionalmente um pouco mais longo do que no lado normal – deformidade equina</p><p>MARCHA ESPÁSTICA EM TESOURA</p><p>- Ocorre em pacientes com espasticidade grave das pernas.</p><p>- É observado naqueles com diplegia espástica congênita (doença de Little, paralisia cerebral) e distúrbios relacionados, e nas mielopatias crônicas causadas por doenças como EM e espondilose cervical.</p><p>- É basicamente uma marcha hemiplégica bilateral que afeta as pernas. Há tensão característica dos adutores do quadril causando adução das coxas, de maneira que os joelhos podem se cruzar, um na frente do outro, a cada passo (marcha em tesoura). A marcha tem uma base estreita demais, com passos rígidos e arrastados, puxando as duas pernas e arranhando os dedos. Os passos são curtos e lentos; os pés parecem aderir ao chão</p><p>MARCHA ATÁXICA-ESPASMÓDICA</p><p>- Causam acometimento das vias corticospinais e proprioceptivas (p. ex., doença sistêmica combinada por deficiência de vitamina B12 ou EM), resultando em marcha com características de espasticidade e ataxia.</p><p>O componente atáxico pode ser cerebelar ou sensorial.</p><p>Na deficiência de vitamina B12, predomínio do componente sensorial;</p><p>Na esclerose múltipla, os dois componentes podem estar presentes.</p><p>MARCHA PARKINSONIANA</p><p>é caracterizada por rigidez, bradicinesia e perda de movimentos associados. O paciente tem postura encurvada, com a cabeça e o pescoço para frente e os joelhos flexionados; os membros superiores são flexionados nos ombros, cotovelos e carpos, mas os dedos geralmente são estendidos.</p><p>A marcha é lenta, rígida e arrastada; o paciente caminha com passos curtos, picados. Outras características são aceleração involuntária (festinação), diminuição da oscilação dos braços, rotação do corpo em bloco, hesitação inicial e congelamento ao encontrar obstáculos como portais</p><p>O paciente perde o equilíbrio facilmente com um empurrão ou um puxão.</p><p>DISTÚRBIOS DA MARCHA DO LOBO FRONTAL</p><p>- Lesões do lobo frontal, ou das conexões do lobo frontal com os núcleos da base e cerebelo, podem levar a um distúrbio da marcha caracterizado por postura levemente fletida, passos curtos e arrastados, base larga e incapacidade de integrar e coordenar movimentos dos membros inferiores para realizar a deambulação normal. Há dificuldade específica com inícios e rotações</p><p>MARCHA DE PEQUENOS PASSOS</p><p>É semelhante à do parkinsonismo, porém sem rigidez e bradicinesia.</p><p>A locomoção é lenta, e o paciente caminha com passos muito curtos, delicados, arrastados e um tanto irregulares. O comprimento do passo pode ser menor do que o comprimento do pé. A perda dos movimentos associados é frequente. Esse tipo de marcha pode ser observado em pessoas idosas normais, mas também ocorre em pacientes com disfunção hemisférica cerebral difusa, sobretudo com acometimento dos lobos frontais.</p><p>APRAXIA DA MARCHA</p><p>- É a perda da capacidade de usar apropriadamente as pernas para caminhar, sem deterioração sensorial demonstrável, fraqueza, falta de coordenação ou outra explicação aparente.</p><p>A apraxia da marcha é observada em pacientes com lesões cerebrais extensas, sobretudo dos lobos frontais.</p><p>O paciente não consegue executar movimentos propositais com as pernas e os pés, como fazer um círculo ou chutar uma bola imaginária. Ao levantar, ficar em pé e caminhar, tem dificuldade para iniciar o movimento e perde a sequência automática de movimentos componentes.</p><p>A marcha é lenta, com passos arrastados e curtos. A maior dificuldade pode ser iniciar a marcha, e os pacientes podem dar passos curtos e débeis, com avanço mínimo. Por fim, podem ser praticamente incapazes de levantar os pés do chão, como se estivessem imobilizados ou colados, ou levantá-los do lugar sem levá-los adiante (marcha magnética). Ao tentar virar, ele pode congelar (hesitação da virada)</p><p>MARCHA CAUTELOSA</p><p>(SENIL)</p><p>- Observada em pacientes idosos que não têm doença neurológica, mas estão inseguros quanto ao equilíbrio e aos reflexos posturais. A marcha assume as características observadas quando uma pessoa saudável caminha sobre uma superfície gelada: diminuição da velocidade, encurtamento dos passos e alargamento da base</p><p>MARCHA MIOPÁTICA</p><p>/ANSERINA</p><p>ocorre quando há fraqueza dos músculos do cíngulo do membro inferior, na maioria das vezes causada por miopatia e, mais caracteristicamente, por distrofia muscular.</p><p>O sinal de Trendelenburg é uma queda anormal da pelve no lado da perna oscilante em consequência da fraqueza do abdutor do quadril. Quando a fraqueza é bilateral, há balanço exagerado da pelve e consequente marcha anserina. O paciente caminha com base larga e rotação exagerada da pelve, rolando ou arremessando os quadris de um lado para o outro a cada passo para desviar o peso do corpo</p><p>MARCHA HIPERCINÉTICA</p><p>Em distúrbios como Coreia de Sydenham, doença de Huntington, outros tipos de coreia transitória ou persistente, atetose e distonia, os movimentos anormais podem ser mais acentuados durante a marcha, e as manifestações da doença são mais evidentes. A marcha pode acentuar não só as hipercinesias, mas também as anormalidades associadas de força e tônus. Na doença de Huntington, a marcha pode ser grotesca, dançante ou saltitante com numerosos movimentos estranhos. Pode parecer teatral, mas é bem real. Os movimentos distais na atetose e os proximais na distonia podem ser acentuados durante a marcha; ambos são acompanhados por esgares. Alguns distúrbios do movimento podem ser apresentados como distúrbio da marcha</p><p>https://www.youtube.com/watch?v=APoinErAeBs</p><p>https://www.youtube.com/watch?v=5L9JHvhc7Zk</p><p>MARCHAS ASSOCIADAS À FRAQUEZA FOCAL</p><p>Na paralisia dos músculos gastrocnêmio e sóleo, o paciente é incapaz de ficar de pé sobre os dedos e de dar a partida para iniciar a fase de balanço com a perna afetada. Isso pode causar marcha de passos arrastados e sem flexibilidade.</p><p>Na fraqueza do músculo quadríceps (p. ex., neuropatia femoral), verifica-se fragilidade da extensão do joelho, e o paciente só consegue aceitar o peso sobre o membro afetado com sustentação do joelho. Ao caminhar, o joelho é mantido rígido, com tendência à queda se ocorrer a flexão dele.</p><p>MARCHA DA HIDROCEFALIA DE PRESSÃO NORMAL</p><p>As principais alterações são marcha lenta, de base alargada, com passos curtos e arrastados, todas manifestações inespecíficas e compensações naturais observadas em pacientes com vários distúrbios da marcha. Varia de dificuldade leve, na qual há apenas marcha cautelosa ou dificuldade de marcha em tandem, até grave, quando o paciente não consegue andar sem ajuda (Vídeo 44.1). Isso foi denominado apraxia da marcha. As manifestações em comum com outros distúrbios da marcha do lobo frontal incluem: diminuição da velocidade, do comprimento da passada e da altura do passo.</p><p>21</p><p>image2.png</p><p>image3.png</p><p>image4.png</p><p>image5.png</p><p>image6.png</p><p>image7.png</p><p>image8.png</p><p>image9.png</p><p>image10.png</p><p>image11.png</p><p>image12.png</p><p>image13.jpeg</p><p>image14.jpeg</p><p>image15.png</p><p>image16.png</p><p>image17.png</p><p>image18.png</p><p>image19.png</p><p>image20.png</p><p>image21.png</p><p>image22.png</p><p>image23.png</p><p>image24.png</p><p>image25.png</p><p>image26.png</p><p>image27.png</p><p>image28.png</p><p>image29.png</p><p>image30.png</p><p>image31.png</p><p>image32.png</p><p>image33.png</p><p>image34.png</p><p>image35.png</p><p>image36.png</p><p>image37.png</p><p>image38.png</p><p>image39.png</p><p>image40.png</p><p>image41.png</p><p>image42.png</p><p>image43.png</p><p>image44.png</p><p>image45.png</p><p>image46.png</p><p>image47.png</p><p>image48.png</p><p>image49.png</p><p>image50.png</p><p>image51.png</p><p>image52.jpeg</p><p>image53.png</p><p>image1.png</p><p>produzindo uma postura anormal do membro, movimentos lentos de torção e até um quadro de tremor (tremor distônico).</p><p>- Existem vários padrões de distonia, alguns com manifestações graves, generalizadas.</p><p>- A causa mais comum é a cãimbra do escrivão, um tipo de distonia tarefa específica, que ocorre apenas durante o ato de escrever.</p><p>- Pode ser encontrada em algumas doenças genéticas, sendo a principal delas a doença de Wilson.</p><p>3-COREIA</p><p>- É um movimento involuntário de início abrupto, errático, aleatório, não esterotipado, migratório, que pode passar subitamente de uma parte do corpo para outra, em sequência imprevisivel e sem propósito.</p><p>CRIANÇAS</p><p>Coreia de Sydenham</p><p>- É a causa quase exclusiva de coreia, ocorrendo após os 8 anos de idade na grande maioria dos casos.</p><p>- É a principal manifestação neurológica da febre reumática aguda.</p><p>- O quadro costuma surgir entre 4 e 8 semanas após uma faringite estreptocócica.</p><p>- Apesar de haver também um comprometimento de válvulas cardíacas na febre reumática (cardite), a coreia é uma manifestação rara da endocardite bacteriana.</p><p>ADULTOS</p><p>São genéticas, destacando-se a neuroacantocitose e a doença de Huntington</p><p>PRINCIPAIS CAUSAS DE COREIA</p><p>• vasculares (AVC i e AVC h são as causas mais comuns de coreia em pacientes hospitalizados);</p><p>• autoimunes (causa mais comum em adultos): é o distúrbio do movimento mais comum em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico, afetando cerca de 5% dos casos;</p><p>• metabólicas: hiperglicemia não cetótica é uma das causas adquiridas mais comuns de hemibalismo/ hemicoreia em adultos;</p><p>• infecciosas;</p><p>• tóxicas;</p><p>• medicamentosas (a causa mais comum de coreia adquirida em adultos é a discinesia induzida por levodopa);</p><p>• coreia senil;</p><p>• paraneoplásica: manifestação muito rara, podendo ser encontrada em pacientes com câncer de pulmão de pequenas células com anticorpos anti-CRMP5;</p><p>• neoplásica: policitemia vera é muito rara e a coreia pode ocorrer em 0,5-5% dos pacientes com essa condição.</p><p>4-ATETOSE</p><p>- É caracterizada por movimentos involuntários mais lentos, distais, sinuosos e muitas vezes contínuos.</p><p>- Esses movimentos apresentam um componente rotatório em torno do maior eixo do membro afetado, acompanhados por hiperextensão e flexão dos dedos.</p><p>- Atetose + coreia = coreoatetose.</p><p>5- BALISMO/ HEMIBALISMO</p><p>- É um movimento involuntário de um membro, causado por uma lesão do núcleo subtalâmico.</p><p>- O paciente apresenta um movimento brusco que se assemelha ao realizado quando se tenta arremessar um objeto (e o objeto descreve a trajetória de um movimento parabólico, balístico). Ele pode estar associado a uma hemicoreia, sendo denominado de hemicoreia/hemibalismo.</p><p>6- MIOCLONIAS</p><p>- São contrações musculares de curta duração (muito rápidas), arrítmicas e imprevisíveis dos membros.</p><p>- Elas assemelham-se a uma reação após um choque ou susto. Existem inúmeras causas, variando de alterações corticais (epilépticas), subcorticais, no tronco encefálico, na medula espinhal e até em nervos.</p><p>- Alguns casos, em vez de contrações musculares, ocorrem breves relaxamentos involuntários, mais facilmente observados nas extremidades, configurando o que chamamos de flapping ou asterixis.</p><p>7-TIQUES</p><p>- São movimentos involuntários, mas que podem ser parcialmente suprimidos pela vontade do paciente.</p><p>- São estereotipados (sempre iguais), despropositados e acompanhados de angústia premonitória (o paciente apresenta uma enorme necessidade de realizá-los). Podem envolver músculos dos membros, do tronco, da cabeça e até da fala.</p><p>3- Tremor Essencial</p><p>· É a causa mais comum de tremor.</p><p>· Por não ser de caráter degenerativo, o quadro pode permanecer estável por anos.</p><p>· Cerca de metade dos pacientes têm casos na família. Ele pode começar na juventude e piorar com a idade adulta ou quando idoso.</p><p>QUADRO CLÍNICO</p><p>· Localizado principalmente no punho.</p><p>· Maior intensidade à movimentação (cinético) e depois em certas posturas. Melhora em repouso e com a ingestão de álcool.</p><p>· Tem frequência geralmente mais alta do que na doença de Parkinson (perto de 10 Hz, mas pode variar de 4-12 Hz) e baixa amplitude.</p><p>· Ele pode ser simétrico ou assimétrico. Entretanto, um tremor estritamente unilateral fala frontalmente contra esse diagnóstico.</p><p>· Pode também estar associado ao comprometimento do segmento cefálico e da voz que vão sendo afetados com o tempo e nessa sequência. O restante do exame neurológico habitualmente é normal.</p><p>DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL</p><p>SWEDD – (Scan Wihout Evidence of Dopaminergic Deficit, ou scan sem evidência de déficit dopaminérgico)</p><p>· É um quadro de tremor, mas com características parkinsonianas (em repouso e ação, assimétrico), porém sem outras alterações neurológicas associadas.</p><p>· Eventualmente, pode apresentar diminuição do balanço passivo de um dos membros superiores.</p><p>· A investigação com DaT Scan não revela alterações na via dopaminérgica nigroestrital, gerando a sigla SWEDD (Scan Wihout Evidence of Dopaminergic Deficit, ou scan sem evidência de déficit dopaminérgico).</p><p>TRATAMENTO</p><p>Propranolol, 20 a 80 mg por via oral 4 vezes ao dia (ou outros betabloqueadores), costuma ser eficaz, assim como primidona, 50 a 250 mg por via oral 3 vezes ao dia. Para alguns pacientes, uma pequena quantidade de álcool é eficaz; mas álcool não é rotineiramente recomendado para o tratamento porque o abuso é um risco.</p><p>Os fármacos de segunda linha são topiramato, 25 a 100 mg por via oral 2 vezes ao dia e gabapentina, 300 mg por via oral 2 ou 3 vezes ao dia. As benzodiazepinas podem ser acrescentadas se outros fármacos não controlam o tremor</p><p>4- Parkinson</p><p>A doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais comum relacionada com a idade, ultrapassada apenas pela doença de Alzheimer (DA). Suas manifestações clínicas essenciais foram descritas pela primeira vez pelo médico inglês James Parkinson, em 1817. James Parkinson era um clínico geral que capturou a essência dessa condição, com base na inspeção visual de um pequeno número de pacientes, vários dos quais havia apenas observado caminhando na rua, sem realizar um exame formal. Estima-se que o número de pessoas com DP nos países mais populosos do mundo seja de cerca de 5 milhões, e a expectativa é de que esse número duplique em 20 anos com base no envelhecimento da população. A idade média de início da DP é de cerca de 60 anos, e o risco ao longo da vida é de cerca de 3% para os homens e de 2% para as mulheres. A frequência da DP aumenta com o envelhecimento, porém podem ser observados casos em indivíduos na terceira década de vida e até mais jovens, particularmente em associação a uma mutação gênica.</p><p>Clinicamente, a DP caracteriza-se por tremor de repouso, rigidez, bradicinesia e disfunção da marcha com instabilidade postural. Essas manifestações são conhecidas como manifestações clássicas ou “essenciais” da doença. Outros achados clínicos podem incluir freezing da marcha, dificuldade na fala, comprometimento da deglutição e várias características não motoras que incluem distúrbios autonômicos, alterações sensitivas, transtornos do humor, disfunção do sono, comprometimento cognitivo e demência (ver Tab. 435-1 e discussão a seguir).</p><p>Sob o ponto de vista patológico, as características fundamentais da DP são a degeneração dos neurônios dopaminérgicos na parte compacta da substância negra (SNpc), a redução da dopamina no estriado e inclusões proteináceas intraneuronais em corpos celulares e axônios que se coram para a α-sinucleína (conhecidas como corpos de Lewy e neuritos de Lewy, coletivamente chamadas de patologia de Lewy) (Fig. 435-1). Embora o interesse tenha se concentrado no sistema dopaminérgico, a degeneração neuronal com patologia de Lewy também pode afetar os neurônios colinérgicos do núcleo basal de Meynert (NBM), os neurônios noradrenérgicos do locus ceruleus (LC), os neurônios serotoninérgicos dos núcleos da rafe do tronco encefálico e neurônios do sistema olfatório, hemisférios cerebrais, medula espinal e sistema nervoso autônomo periférico. Essa patologia “não dopaminérgica” é</p><p>provavelmente responsável pelas características clínicas não motoras listadas na Tabela 435-1. Foi postulado que a patologia de Lewy começa no sistema nervoso autônomo periférico, no sistema olfatório e no núcleo motor dorsal do nervo vago na parte inferior do tronco encefálico, disseminando-se, em seguida, de maneira previsível e sequencial para afetar a SNpc e os hemisférios cerebrais (estadiamento de Braak). Assim, esses estudos sugerem que a degeneração clássica dos neurônios dopaminérgicos da SNpc e as características motoras essenciais da DP desenvolvem-se em um estágio intermediário da doença. Com efeito, estudos epidemiológicos sugerem que os sintomas clínicos que refletem o comprometimento precoce dos neurônios não dopaminérgicos, como constipação, anosmia e distúrbio comportamental do sono REM (do inglês rapid eye movement [movimento rápido dos olhos]) e a desnervação cardíaca, podem preceder o início das manifestações motoras clássicas da DP em vários anos, senão em décadas. Originalmente foi considerado que esses achados eram fatores de risco para o desenvolvimento de DP, mas, com base em achados patológicos, considera-se atualmente como provável que representem uma forma pré-motora inicial da doença. Intensos esforços estão em andamento para definir, de maneira acurada, um estágio pré-motor da DP com alta sensibilidade e especificidade. Isso será particularmente importante quando houver uma terapia neuroprotetora disponível, pois seria desejável iniciar o tratamento modificador da doença no estágio mais precoce possível da doença</p><p>FIGURA 435-1 Amostras patológicas de um paciente com doença de Parkinson (DP) em comparação com um controle normal mostrando (A) a redução do pigmento na SNpc na DP (à direita) versus controle (à esquerda), (B) o número reduzido de células na SNpc na DP (à direita) em comparação com o controle (à esquerda), e (C) os corpos de Lewy (setas) dentro dos neurônios dopaminérgicos melanizados na DP. SNpc, parte compacta da substância negra.</p><p>DIAGNÓSTICO E DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL</p><p>Parkinsonismo é um termo genérico empregado para definir uma síndrome manifestada por bradicinesia com rigidez e/ou tremor. Ele apresenta um diagnóstico diferencial (Tab. 435-2) que reflete diferenças no local do envolvimento dentro dos núcleos da base, na natureza da patologia e no quadro clínico. Os núcleos da base compreendem um grupo de núcleos subcorticais que incluem o estriado (putame e núcleo caudado), o núcleo subtalâmico (NST), o segmento externo do globo pálido (GPe), o segmento interno do globo pálido (GPi) e a SNpc (Fig. 435-2). Entre as diferentes formas de parkinsonismo, a DP é a mais comum (cerca de 75% dos casos). Historicamente, a DP era diagnosticada com base na presença de 2 das 3 características parkinsonianas (tremor, rigidez, bradicinesia). Entretanto, estudos post mortem encontraram uma taxa de erro de 24% quando somente esse critério era usado para o diagnóstico. Subsequentemente, estudos de correlação clinicopatológicos determinaram que o parkinsonismo (bradicinesia e rigidez) associado ao tremor de repouso, assimetria do comprometimento motor e resposta satisfatória à levodopa muito mais provavelmente prediz o diagnóstico patológico correto. Com esses critérios revisados (conhecidos como U.K. Brain Bank Criteria), o diagnóstico clínico de DP é confirmado patologicamente em > 90% dos casos. Os exames de imagem do sistema dopaminérgico (ver adiante) aumentam ainda mais a acurácia do diagnóstico. A International Parkinson and Movement Disorder Society (MDS) sugeriu critérios clínicos revisados para a DP (conhecidos como MDS Clinical Diagnostic Criteria for Parkinson’s disease), os quais se acredita que aumentem ainda mais a acurácia diagnóstica, particularmente em casos iniciais nos quais a levodopa ainda não foi tentada. Embora o parkinsonismo motor tenha permanecido como a característica central da doença, o diagnóstico de DP como tipo específico de parkinsonismo baseia-se em três categorias adicionais de características diagnósticas: critérios de suporte (características que aumentam a confiabilidade no diagnóstico de DP), critérios de exclusão absolutos e sinais de alerta (que precisam ser contrabalançados por critérios de suporte para possibilitar um diagnóstico de DP). Com o uso desses critérios, foram delineados dois níveis de certeza: a DP clinicamente estabelecida e a DP clinicamente provável (ver Berg et al. Movement Disorders 30:1591, 2015 em “Leituras adicionais”).</p><p>FIGURA 435-2 Núcleos da base. Cortes coronais esquemático (A) e post mortem (B), ilustrando os vários componentes dos núcleos da base. NST, núcleo subtalâmico; SNpc, parte compacta da substância negra.</p><p>O exame de imagem do sistema dopaminérgico do cérebro em pacientes com DP pode ser realizado com tomografia por emissão de pósitrons (PET, do inglês positron emission tomography) ou tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT, do inglês single-photon emission computed tomography). Esses exames geralmente revelam uma captação reduzida e assimétrica dos biomarcadores dopaminérgicos estriatais, particularmente na parte posterior do putame, com preservação relativa do núcleo caudado (Fig. 435-3). Esses achados refletem a degeneração dos neurônios dopaminérgicos nigroestriatais e a perda dos terminais estriatais. Os exames de imagem podem ser úteis quando há incerteza quanto ao diagnóstico (p. ex., estágio inicial, tremor essencial, tremor distônico, tremor psicogênico) ou em pesquisas para garantir a acurácia, não sendo necessários na prática de rotina. Isso poderá mudar no futuro, quando houver uma terapia modificadora da doença, e for de suma importância estabelecer o diagnóstico correto o mais cedo possível. Também há algumas evidências de que o diagnóstico de DP, e até mesmo de pré-DP, possa ser possível com base na presença de aumento de ferro na SNpc utilizando ultrassonografia transcraniana ou protocolos especiais de ressonância magnética (RM).</p><p>FIGURA 435-3 Tomografia por emissão de pósitrons com [11C]di-hidrotetrabenazina (um marcador de VMAT2) em controle saudável (A) e em paciente com doença de Parkinson (B). Observa-se a captação reduzida do marcador pelo estriado, que tende a ser mais pronunciada no putame posterior e tende a ser assimétrica. (Cortesia do Dr. Jon Stoessl.)</p><p>O teste genético pode ser útil para estabelecer o diagnóstico, porém não é utilizado de modo rotineiro, visto que as formas monogênicas de DP são relativamente raras e provavelmente não representam mais do que 10% dos casos (ver discussão adiante). Deve-se considerar uma forma genética de DP em pacientes com forte história familiar positiva, idade de início precoce (< 40 anos), origem étnica particular (ver adiante) e que estejam participando de estudos de pesquisa. As variantes genéticas do gene da glucocerebrosidase (GBA) são a associação mais comum com a DP. Elas estão presentes em 5 a 15% dos pacientes com DP, e em 25% dos pacientes asquenazes com DP. Porém, apenas cerca de 30% das pessoas com variantes de GBA desenvolverão DP até os 80 anos de idade. As variantes genéticas do gene LRRK2 também atraíram um interesse particular, pois são responsáveis por cerca de 1% dos casos esporádicos típicos da doença. As mutações em LRRK2 são uma causa particularmente frequente (cerca de 25%) de DP em judeus asquenazes e árabes berberes do Norte da África; entretanto, há uma considerável variabilidade na penetrância, e muitos portadores nunca desenvolvem manifestações clínicas de DP. A testagem genética é de particular interesse em pessoas de alto risco em ambiente de pesquisa e para definir populações mais adequadas para estudos sobre terapias dirigidas contra uma mutação específica.</p><p>Parkinsonismo atípico, secundário e outras formas</p><p>O parkinsonismo atípico refere-se a um grupo de condições neurodegenerativas que habitualmente estão associadas com patologia mais disseminada do que a encontrada na DP (p. ex., degeneração do estriado, globo pálido, cerebelo e tronco encefálico, bem como SNpc). Essas</p><p>condições incluem a atrofia de múltiplos sistemas (AMS; Cap. 440), a paralisia supranuclear progressiva (PSP; Cap. 432) e a síndrome corticobasal (SCB; Cap. 432). Como grupo, elas tendem a se manifestar como parkinsonismo (rigidez e bradicinesia), porém apresentam diferenças clínicas em relação à DP, refletindo sua patologia mais disseminada. Isso inclui comprometimento precoce da fala e da marcha, ausência de tremor de repouso, ausência de assimetria motora, resposta precária ou ausente à levodopa e evolução clínica mais agressiva. Nos estágios iniciais, alguns casos podem mostrar um benefício modesto com a levodopa, e pode ser difícil diferenciá-los da DP, porém o diagnóstico torna-se mais evidente com a evolução da doença. Os exames de neuroimagem do sistema dopaminérgico não costumam ser úteis, pois a depleção de dopamina estriatal pode ser vista tanto na DP como no parkinsonismo atípico. Por outro lado, a imagem metabólica das conexões entre núcleos da base e tálamo (usando 2-F-desoxiglicose) pode ser útil, demonstrando um padrão de atividade diminuída na GPi com atividade aumentada no tálamo, ou seja, o inverso do que é observado na DP.</p><p>A AMS se manifesta como uma combinação das características par­kinsonianas atípicas descritas anteriormente, além de achados cerebelares e autonômicos. As síndromes clínicas podem ser divididas em uma forma predominantemente parkinsoniana (AMS-p) ou cerebelar (AMS-c). Clinicamente, suspeita-se de AMS quando um paciente apresenta características de parkinsonismo atípico em associação com sinais cerebelares e/ou disfunção autonômica proeminente, geralmente hipotensão ortostática (Cap. 440). Do ponto de vista patológico, a AMS caracteriza-se por degeneração de SNpc, estriado, cerebelo e núcleos olivares inferiores, associada a inclusões citoplasmáticas gliais (ICGs) características e que se coram para α-sinucleína (corpos de Lewy) particularmente em oligodendrócitos em vez de neurônios da SNpc como na DP. A RM pode revelar acúmulo patológico de ferro no estriado nas imagens ponderadas em T2, alteração de sinal hiperintenso na região da superfície externa do putame (borda do putame) na AMS-p ou atrofia do cerebelo e do tronco encefálico (o “sinal da cruz” na ponte [Fig. 440-2]) na AMS-c. Atualmente, não há evidências estabelecidas de qualquer mutação gênica/fator de risco genético para a AMS.</p><p>A PSP é uma forma de parkinsonismo atípico, que se caracteriza por parkinsonismo conforme observado anteriormente e movimentos sacádicos lentos, apraxia das pálpebras e movimentos oculares verticais restritos, com comprometimento particular do olhar para baixo. Com frequência, os pacientes exibem hiperextensão do pescoço com distúrbio precoce da marcha e quedas. Nos estágios mais avançados, a dificuldade da fala e da deglutição e o déficit cognitivo tornam-se evidentes. Foram identificadas duas formas clínicas de PSP: uma forma “Parkinson”, que pode se assemelhar estreitamente à DP nos estágios iniciais, podendo incluir uma resposta positiva à levodopa, e a forma “Richardson” mais clássica, que se caracteriza pelas manifestações descritas anteriormente com pouca ou nenhuma resposta à levodopa. A RM pode revelar atrofia característica do mesencéfalo, com preservação relativa da ponte em imagens sagitais na linha média (o denominado “sinal do beija-flor”). Do ponto de vista patológico, a PSP caracteriza-se por degeneração da SNpc, do estriado, do NST, dos núcleos talâmicos da linha média e do pálido, juntamente com emaranhados neurofibrilares e inclusões que se coram para a proteína tau. Em alguns casos familiares, foram detectadas mutações no gene MAPT que codifica a proteína tau.</p><p>A SCB é uma condição relativamente incomum que costuma se manifestar com contrações distônicas assimétricas e perda da destreza de uma mão, juntamente com distúrbios sensitivos corticais, que se manifestam como apraxia, agnosia, mioclonia focal de membro ou fenômeno do membro alienígena (em que o membro assume uma posição no espaço sem que o paciente tenha consciência de sua localização ou reconheça que o membro lhe pertence). Pode ocorrer demência em qualquer estágio da doença. Há necessidade de características corticais e de núcleos da base para fazer o diagnóstico. A RM frequentemente mostra atrofia cortical assimétrica, mas isso deve ser cuidadosamente pesquisado, podendo não ser evidenciado na inspeção casual. Os achados patológicos incluem degeneração neuronal acromática com depósitos de tau. Pode ocorrer considerável sobreposição, tanto clínica quanto patológica, entre a SCB e a PSP, e essas condições podem ser difíceis de distinguir sem confirmação patológica.</p><p>Ocorrem parkinsonismos secundários como consequência de outros fatores etiológicos, como fármacos, acidente vascular cerebral (AVC), tumor, infecção ou exposição a toxinas (p. ex., monóxido de carbono, manganês), que causam disfunção dos núcleos da base. As manifestações clínicas refletem a região dos núcleos da base que foi lesionada. Por exemplo, o AVC ou os tumores que afetam a SNpc podem ter um quadro clínico em grande medida idêntico ao das características motoras da DP, enquanto as toxinas, como monóxido de carbono e manganês, que causam dano ao globo pálido, assemelham-se mais estreitamente ao parkinsonismo atípico. Agentes bloqueadores da dopamina, como os neurolépticos, são a causa mais comum de parkinsonismo secundário. Esses fármacos são mais amplamente utilizados em psiquiatria, mas o médico deve estar atento para o fato de que determinados medicamentos, como a metoclopramida, que são principalmente usados no tratamento de problemas gastrintestinais, também são agentes neurolépticos e podem induzir parkinsonismo secundário. Esses fármacos também podem causar discinesias agudas e tardias (ver Cap. 436). Outros fármacos passíveis de causar parkinsonismo secundário incluem tetrabenazina, bloqueadores dos canais de cálcio (flunarizina, cinarizina), amiodarona e lítio.</p><p>O parkinsonismo também pode ser observado como característica da distonia responsiva à dopa (DRD), uma condição que resulta de uma mutação no gene GTP-ciclo-hidrolase 1, o qual pode levar a um defeito no cofator da tirosina-hidroxilase e comprometimento na síntese de dopa e dopamina. Embora se manifeste geralmente como distonia (Cap. 436), pode ocorrer uma forma bioquímica de parkinsonismo (devido à síntese reduzida de dopamina), que se assemelha estreitamente à DP e responde à levodopa, mas que não está associada a anormalidades na tomografia por emissão de pósitrons com fluordopa (FD-PET) nem à neurodegeneração. Esse diagnóstico deve ser considerado em indivíduos com < 20 anos de idade que apresentam parkinsonismo, particularmente se houver características distônicas.</p><p>Por fim, o parkinsonismo pode ser observado como característica de diversos outros distúrbios neurodegenerativos, como doença de Wilson, doença de Huntington (particularmente a forma juvenil, conhecida como variante de Westphal), certas ataxias espinocerebelares e distúrbios neurodegenerativos com acúmulo de ferro no cérebro, como a neurodegeneração associada à pantotenato-cinase (PANK) (anteriormente conhecida como doença de Hallervorden-Spatz). É particularmente importante descartar a doença de Wilson, pois a progressão pode ser evitada com o uso de quelantes do cobre</p><p>ETIOLOGIA E PATOGÊNESE</p><p>Os casos de DP são, em sua maioria, esporádicos (cerca de 85-90%) e de causa desconhecida. As mutações gênicas (ver adiante) são as únicas causas conhecidas de DP. Estudos em gêmeos, realizados há várias décadas, sugeriram que os fatores ambientais podem desempenhar um papel importante em pacientes com idade de início ≥ 50 anos, enquanto os fatores genéticos são mais importantes em pacientes cujo início da DP ocorreu quando eram mais jovens. Entretanto, a demonstração de variantes genéticas de início mais tardio (p. ex., LRRK2 e GBA) argumentam contra a ênfase em fatores ambientais, mesmo em indivíduos > 50 anos de idade. A hipótese ambiental recebeu algum apoio na década de 1980 com a demonstração de que</p><p>a MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,5,6-tetra-hidropiridina), um subproduto da produção ilícita de uma substância semelhante à heroína, causava uma síndrome semelhante à DP em adictos no norte da Califórnia, nos Estados Unidos. A MPTP é transportada até o sistema nervoso central, onde é oxidada para formar MPP+, uma toxina mitocondrial que é captada seletivamente pelos neurônios dopaminérgicos, causando a lesão deles, mas geralmente sem a formação dos corpos de Lewy. É importante observar que a MPTP ou compostos semelhantes à MPTP não foram associados à DP esporádica. Estudos epidemiológicos relataram um risco aumentado de desenvolvimento de DP em associação à exposição a pesticidas, residência em ambiente rural, trabalhar em fazenda e beber água de poço. O solvente tricloroetileno foi apontado como importante fator de risco para o desenvolvimento de DP em militares estadunidenses expostos a água contaminada no campo de base de Lejeune. Dezenas de outras associações também foram relatadas em estudos individuais, porém os resultados foram inconsistentes, e nenhum fator ambiental foi ainda comprovado como causa ou fator contribuinte para a DP. Foram também identificados alguns fatores possivelmente protetores nos estudos epidemiológicos, incluindo cafeína, tabagismo, uso de anti-inflamatórios não esteroides e bloqueadores dos canais de cálcio. A validade desses achados e o mecanismo responsável precisam ser estabelecidos.</p><p>Cerca de 10% dos casos de DP são de origem familiar, e foram identificadas mutações em vários genes ligados à DP (Tab. 435-4). Embora mutações monogênicas tenham sido demonstradas como causa de DP, também foram identificados vários fatores de risco genéticos que aumentam o risco de desenvolvimento de DP. Estudos de associação genômica ampla (GWASs, do inglês genome-wide association studies) de grande porte identificaram mais de 25 variantes gênicas independentes (polimorfismos de nucleotídeo único) como fatores de risco para DP, incluindo variantes nos genes SNCA, LRRK2, MAPT e GBA, bem como na região HLA do cromossomo 6. Foi proposto que muitos casos de DP podem ser devidos a um “duplo evento”, envolvendo uma interação entre (a) um ou mais fatores de risco genéticos que induzem suscetibilidade acoplados a (b) exposição a um fator ambiental tóxico passível de induzir alterações epigenéticas ou somáticas do DNA ou com potencial de afetar diretamente o sistema dopaminérgico. Nesse cenário, ambos os fatores são necessários para o desenvolvimento da DP, sendo que a presença de um deles não é suficiente para causar a doença. Entretanto, mesmo se um fator de risco genético ou ambiental duplicar o risco de desenvolvimento de DP, isso resulta em um risco de apenas 4% ou menos ao longo da vida e, portanto, não pode ser atualmente usado para aconselhamento individual de um paciente.</p><p>Vários fatores foram implicados na patogênese da morte celular na DP, incluindo estresse oxidativo, inflamação, excitotoxicidade, disfunção mitocondrial, disfunção de lisossomos/proteassomos e acúmulo de proteínas mal-enoveladas com consequente estresse proteolítico. Estudos também sugerem que, com o envelhecimento, os neurônios dopaminérgicos substituem o sódio pelo cálcio para manutenção da sua atividade espontânea através dos canais de cálcio, potencialmente tornando esses neurônios de alta energia vulneráveis à neurotoxicidade mediada pelo cálcio. Qualquer que seja o mecanismo patogênico envolvido, a morte celular parece ocorrer, pelo menos em parte, por meio de um processo “suicida” ou apoptótico mediado por sinais. Cada um desses mecanismos oferece um alvo potencial para supostos agentes neuroprotetores. Além disso, um papel para a inflamação é implicado pela associação genética da DP com o gene HLA de classe II DRB1 (variantes do qual estão associadas com proteção ou risco para DP) e por haver peptídeos derivados de α-sinucleína reconhecedores de células T autorreativas em pacientes com DP. Entretanto, não se sabe ao certo qual desses fatores é primário, se eles são iguais em todos os casos ou específicos de subgrupos de indivíduos (genéticos), se atuam por meio de uma rede, de modo que sejam necessárias múltiplas agressões para a ocorrência de neurodegeneração, ou se os achados descobertos até o momento representam meramente um epifenômeno não relacionado com a verdadeira causa da morte celular que ainda não foi descoberta (Fig. 435-4).</p><p>Embora mutações gênicas causem apenas uma minoria dos casos de DP, elas têm sido muito úteis para apontar vias patogênicas específicas e mecanismos moleculares que são provavelmente fundamentais para o processo neurodegenerativo na forma esporádica da doença. Até o momento, o maior interesse tem se concentrado em vias implicadas por mutações na α-sinucleína (SNCA), GBA, LRRK2 e PINK1/Parkina.</p><p>FIGURA 435-4 Representação esquemática de como os fatores patogênicos implicados na doença de Parkinson interagem em forma de rede, levando, por fim, à morte celular. Esta figura ilustra como a interferência em qualquer um desses fatores pode não necessariamente interromper a cascata de morte celular.</p><p>SNCA foi a primeira mutação genética ligada à DP e aquela mais intensamente investigada com respeito a mutações causadoras, variantes de risco e função do gene e de sua proteína codificada. As manifestações clínicas compartilhadas por pacientes com mutações SNCA incluem idade de início mais precoce da doença em comparação com a DP não genética, progressão mais rápida dos sinais motores que são principalmente responsivos à levodopa, ocorrência precoce de flutuações motoras e presença de características não motoras proeminentes, em especial o comprometimento cognitivo. É interessante observar que SNCA constitui o principal componente dos corpos de Lewy, implicando a proteína também nas formas esporádicas de DP (Fig. 435-1). De maneira importante, a duplicação ou triplicação do gene SNCA de tipo selvagem também causa DP, sendo que os portadores de triplicação são mais gravemente afetados do que os portadores de duplicação. Esses achados indicam que a produção aumentada da proteína normal isoladamente pode causar a DP. A patologia de Lewy foi descoberta em neurônios dopaminérgicos embrionários saudáveis que foram implantados no núcleo estriado de pacientes com DP, sugerindo que a proteína anormal foi transferida das células acometidas para os neurônios dopaminérgicos saudáveis não acometidos. Com base nesses achados, foi proposto que a proteína SNCA pode ser um príon, e a DP, um distúrbio priônico ou semelhante a eles (Caps. 424 e 438). À semelhança da proteína priônica PrPC, pode ocorrer mau enovelamento de SNCA, formando folhas β que se unem para formar oligômeros e agregados tóxicos, sofrem polimerização para formar placas amiloides (i.e., corpos de Lewy) e causam neurodegeneração e disseminação para neurônios não afetados. Com efeito, a injeção de fibrilas de SNCA no estriado de roedores tanto transgênicos quanto de tipo selvagem leva ao desenvolvimento da patologia de Lewy nos neurônios hospedeiros, neurodegeneração, anormalidades comportamentais, com disseminação da patologia da SNCA para locais anatomicamente conectados. Essa hipótese recebeu maior suporte com a demonstração de que a inoculação no estriado de homogenatos derivada de corpos de Lewy humanos induz degeneração das células dopaminérgicas e patologia de Lewy disseminada em camundongos e primatas. Novas evidências excitantes também sugerem que a patologia SNCA pode começar perifericamente no sistema nervoso entérico dentro do trato gastrintestinal (GI) e se espalhar através do nervo vago até o tronco encefálico inferior (núcleo motor dorsal do vago) e, por fim, até a SNpc, causando os achados motores da DP. Há um interesse crescente na possibilidade de que o microbioma intestinal de pacientes com DP cause alterações inflamatórias que promovam o mau enovelamento e a disseminação da α-sinucleína. Assim, o eixo intestino-cérebro pode oferecer um mecanismo pelo qual a patologia da α-sinucleína pode se disseminar até o cérebro e causar</p><p>DP, fornecendo um novo alvo para as intervenções terapêuticas.</p><p>Coletivamente, essas evidências suportam o conceito de desenvolvimento de terapias neuroprotetoras para a DP, com base na inibição do acúmulo ou na aceleração da remoção de agregados de SNCA, redução dos níveis de SNCA do hospedeiro, prevenção da disseminação de SNCA mal-enovelada ou bloqueio do fenômeno de molde pelo qual a SNCA mal-enovelada promove o mau enovelamento da proteína nativa em uma reação em cadeia semelhante à dos príons. Muitas dessas abordagens estão sendo testadas atualmente em laboratório e os ensaios clínicos preliminares já começaram.</p><p>As mutações no gene GBA representam o fator de risco mais importante em termos de tamanho de efeito para o desenvolvimento da DP. O gene GBA codifica a enzima glucocerebrosidase (GCase), que promove a função dos lisossomos e aumenta a depuração das proteínas mal-enoveladas, como a SNCA. Experimentalmente, há uma ligação fisiopatológica direta entre os níveis aumentados de SNCA e os níveis reduzidos de GBA. A identificação de GBA como gene de risco para a DP resultou da observação clínica de que pacientes com doença de Gaucher (DG) e seus familiares exibem comumente sinais de parkinsonismo. Essa observação clínica levou à descoberta de que literalmente centenas de mutações em GBA conferem risco para o desenvolvimento de DP. Além disso, foi demonstrado que níveis reduzidos de atividade da GCase devido a variantes GBA comprometem a função lisossômica, resultando em acúmulo de SNCA. De modo inverso, o acúmulo de SNCA pode levar à inibição da função lisossômica e a uma maior redução dos níveis de GBA/GCase ao interferir no tráfego entre retículo endoplasmático e aparelho de Golgi. Assim, existe um círculo vicioso experimental em que a atividade reduzida de GBA leva ao acúmulo de SNCA e os níveis aumentados de SNCA levam a comprometimento adicional da função lisossômica. Nesse aspecto, deve-se assinalar que a função lisossômica está comprometida e que os níveis de GCase estão reduzidos em pacientes com DP esporádica, e não apenas naqueles com variantes de GBA. Esses efeitos bidirecionais de SNCA e GBA formam uma alça de feedback positivo que, após ultrapassar um limiar teórico, poderia levar à autopropagação da doença. Esses achados sugerem que essa via molecular pode aplicar-se não apenas a pacientes com uma variante GBA, mas também aos com DP esporádica ou outras sinucleinopatias, que apresentam dois alelos GBA de tipo selvagem normais. Alguns estudos sugerem que os pacientes com variantes GBA apresentam taxa de progressão mais rápida e maior frequência de comprometimento cognitivo. Estudos com fármacos que aumentam a atividade da GCase e promovem a função lisossômica estão sendo realizados.</p><p>Atualmente, várias mutações em LRRK2 também foram claramente ligadas à DP, sendo a mais comum a p.G2019S, devido a um efeito fundador em populações de judeus asquenazes e árabes do Norte da África. As mutações em LRRK2 respondem por 3 a 41% dos casos familiares de DP (dependendo da população específica) e também são encontradas em casos aparentemente esporádicos, embora em uma taxa mais baixa. O fenótipo das mutações de p.G2019S LRRK2 é, em grande medida, indistinguível daquele da DP esporádica, embora o tremor pareça ser mais comum, e o tremor de perna possa ser um indício clínico útil. A penetrância das mutações LRRK2 é incompleta (30-74%, dependendo do grupo étnico), e os pacientes tendem a apresentar uma evolução mais benigna. O mecanismo responsável pela morte celular com essa mutação não é definitivamente conhecido, porém acredita-se que envolva aumento na atividade de cinase, com alteração da fosforilação das proteínas-alvo (incluindo autofosforilação), com possível comprometimento da função lisossômica. Os inibidores da cinase podem bloquear a toxicidade associada com mutações LRRK2 em modelos de laboratório, e também tem havido muito interesse no desenvolvimento de fármacos dirigidos a esse alvo. Porém, os inibidores não seletivos da cinase são potencialmente tóxicos para pulmões e rins. Felizmente, foram atualmente desenvolvidos inibidores de LRRK2 com boa segurança pré-clínica, os quais estão sendo testados em populações com DP.</p><p>Também foram identificadas mutações em Parkina e PINK1 como causa de DP. As mutações no gene Parkina são as mais comuns e a principal causa de DP autossômica recessiva e de início precoce, sendo responsáveis por até 77% dos casos de DP juvenil, com idade de início < 20 anos, e por 10 a 20% dos pacientes com DP de início precoce em geral. A doença é lentamente progressiva, responde bem ao tratamento antiparkinsoniano e é comumente complicada por distonia, porém raramente por demência. Do ponto de vista patológico, a neurodegeneração tende a limitar-se à SNpc e LC em pacientes com mutações no gene Parkina, e normalmente não há corpos de Lewy. A razão para essas diferenças em relação à DP clássica não é conhecida, mas pode estar relacionada a comprometimento da ubiquitinação de proteínas danificadas (a parkina é uma ligase da ubiquitina necessária para a formação dos corpos de Lewy e que pode estar comprometida na forma mutante). Os fenótipos clínicos da DP ligada a Parkina e a PINK1 são semelhantes. As proteínas Parkina e PINK1 estão envolvidas em mecanismos de proteção celular e na renovação e eliminação de mitocôndrias danificadas (mitofagia). Mutações em Parkina e PINK1 causam disfunção mitocondrial em animais transgênicos, a qual pode ser corrigida com a sobre-expressão de Parkina. A melhora da função mitocondrial é um alvo terapêutico potencial particularmente atraente, visto que estudos post mortem em pacientes com DP mostram um defeito no complexo I da cadeia respiratória nos neurônios da SNpc.</p><p>Assim, há cada vez mais evidências de que fatores genéticos são importantes nas formas familiar e “esporádica” da DP. Acredita-se que a melhor compreensão das vias responsáveis pela morte celular causada por essas mutações permitirá o desenvolvimento de modelos animais de DP e alvos mais bem definidos para o desenvolvimento de fármacos neuroprotetores mais relevantes. Uma abordagem de medicina de precisão em que as terapias são dirigidas especificamente aos pacientes portadores de uma mutação é de grande interesse, mas também se deve considerar que esses mesmos alvos podem ser importantes para as terapias direcionadas em pacientes com DP esporádica</p><p>FISIOPATOLOGIA DA DOENÇA DE PARKINSON</p><p>O modelo clássico da organização dos núcleos da base no estado normal e na DP é apresentado na Figura 435-5. Em relação à função motora, uma série de circuitos neuronais com múltiplas alças de retroalimentação e antealimentação liga os núcleos da base com regiões motoras corticais e do tronco encefálico correspondentes de maneira somatotópica. O estriado é a principal região aferente dos núcleos da base, enquanto o GPi e a parte reticulada da substância negra (SNpr) constituem as principais regiões eferentes. As regiões aferentes e eferentes são conectadas por vias diretas e indiretas que exercem efeitos recíprocos sobre a atividade da via eferente dos núcleos da base. A eferência dos núcleos da base fornece o tônus inibitório (GABAérgico) aos neurônios talâmicos e do tronco encefálico, que, por sua vez, se conectam com sistemas motores no córtex cerebral e na medula espinal para controlar a função motora. Um aumento da atividade neuronal nas regiões eferentes dos núcleos da base (GPi/SNpr) está associado a uma escassez de movimentos ou parkinsonismo, enquanto a redução dessa eferência resulta em facilitação dos movimentos e movimentos involuntários, como a discinesia. Projeções dopaminérgicas de neurônios da SNpc servem para modular a descarga neuronal e estabilizar a rede dos núcleos da base. Portanto, a inervação dopaminérgica normal serve para facilitar a seleção do movimento desejado e suprimir ou rejeitar os movimentos indesejáveis. Atualmente, acredita-se que alças corticais integrando o córtex e os núcleos da base também possam desempenhar um importante papel na regulação de outros</p><p>sistemas como as funções comportamentais, emocionais e cognitivas.</p><p>FIGURA 435-5 Organização dos núcleos da base. Modelo clássico da organização dos núcleos da base no estado normal (A), na doença de Parkinson (DP) (B) e na discinesia induzida por levodopa (C). As conexões inibitórias são mostradas como setas azuis, e as excitatórias, como setas vermelhas. O estriado é a principal região aferente e recebe a sua principal aferência do córtex. O GPi e a SNpr são as principais regiões eferentes, que se projetam para as regiões talamocortical e motora do tronco encefálico. O estriado e o GPi/SNpr estão conectados por vias diretas e indiretas. De acordo com esse modelo, o parkinsonismo resulta de um aumento da descarga neuronal no NST e no GPi, e lesões ou a ECP desses alvos podem proporcionar benefício. Esse conceito levou à justificativa de intervenções cirúrgicas para a DP. Também de acordo com esse modelo, a discinesia resulta de descarga diminuída das regiões eferentes, resultando em ativação cortical excessiva pelo tálamo. Esse componente do modelo não é totalmente correto, visto que as lesões do GPi melhoram, e não aumentam, a discinesia na DP, sugerindo que a frequência de descarga constitui apenas um dos componentes que levam ao desenvolvimento da discinesia. DA, dopamina; ECP, estimulação cerebral profunda; GPe, segmento externo do globo pálido; GPi, segmento interno do globo pálido; NPP, núcleo pedunculopontino; NST, núcleo subtalâmico; SNpc, parte compacta da substância negra; SNpr, parte reticulada da substância negra; VL, tálamo ventrolateral.</p><p>Na DP, a desnervação dopaminérgica com perda do tônus dopaminérgico leva a um aumento da descarga de neurônios no NST e no GPi, inibição excessiva do tálamo, redução da ativação dos sistemas motores corticais e desenvolvimento das manifestações parkinsonianas (Fig. 435-5). O papel atual da cirurgia no tratamento da DP baseia-se nesse modelo, que previu que as lesões ou a estimulação de alta frequência do NST ou do GPi podem reduzir essa atividade neuronal excessiva e melhorar as manifestações da DP. O modelo se mostrou menos útil na compreensão da origem da discinesia (ver Fig. 435-5).</p><p>DIAGNÓSTICO</p><p>O diagnóstico da DP é fundamentado em dados clínicos e os exames complementares têm como maior finalidade descartar condições que podem ser confundidas. O diagnóstico da doença na fase prémotora ou prodrômica da DP ainda não é possível ser estabelecido com segurança, mas há uma proposição da Movement Disorders Society de critérios diagnósticos para esta fase da moléstia, para fins de pesquisa. Esses critérios com base em fatores de risco para DP (identificados por estudos epidemiológicos), na presença de manifestações não motoras (principalmente as mencionadas anteriormente) e em alguns biomarcadores (tais como cintilografia cerebral para estudo da via dopaminérgica e sonografia transcraniana) permitem delinear a probabilidade de um indivíduo desenvolver a doença.</p><p>O diagnóstico da DP envolve três passos, conforme proposto por Gibb e Lees (Fig. 34.3): 1) a caracterização da síndrome parkinsoniana; 2) a identificação da causa do parkinsonismo e portanto exclusão de formas secundárias decorrentes de causas específicas e de formas atípicas de parkinsonismo relacionadas com afecções neurodegenerativas da meiaidade e as relacionadas com doenças degenerativas ou dismetabólicas de causa genética de início nas primeiras décadas de vida; 3) a confirmação do diagnóstico clínico com base na resposta terapêutica à levodopa e na evolução da doença.</p><p>O diagnóstico da forma da DP de início precoce apresenta peculiaridades e é mais complexo, pois envolve um maior número de afecções comparada com a forma clássica da moléstia.</p><p>Passo 1: Caracterização da síndrome parkinsoniana</p><p>Conforme mencionado anteriormente a síndrome parkinsoniana tem quatro componentes básicos: bradicinesia, rigidez, tremor de repouso e instabilidade postural. Nos critérios diagnósticos para DP propostos recentemente pela Movement Disorders Society pelo menos dois desses componentes, excluída a instabilidade postural (que não está presente em fase inicial da doença), são necessários para a caracterização da síndrome.</p><p>A principal diferenciação do tremor da DP deve ser feita em relação ao tremor essencial (TE), condição muito mais frequente que a DP e de evolução benigna. O TE, que é tema de um capítulo neste livro, manifestase como um tremor cineticopostural simétrico (ou com discreta assimetria), geralmente nos membros superiores mas podendo acometer o segmento cefálico (tremor em afirmação ou negação) e voz. É uma doença bimodal na sua distribuição quanto à faixa etária (adulto jovem ou, mais comumente, acima de 50 anos), com história familiar positiva em 30%40% dos casos, e classicamente melhora sob o efeito de bebidas alcoólicas. Responde bem ao tratamento com betabloqueadores e primidona. Os principais elementos que permitem a diferenciação da DP do TE estão na Tabela 34.1.</p><p>Entretanto, devese considerar que em pacientes com DP, eventualmente, o tremor de repouso pode persistir na postura (com a mesma frequência), embora com menor amplitude. Por outro lado, pacientes com TE podem vir a desenvolver DP (comorbidade), pois ambas as condições são de alta prevalência a partir dos 50 anos de idade.</p><p>É relevante observar que na DP a síndrome parkinsoniana acomete inicialmente um hemicorpo, na maioria das vezes iniciandose pelo membro superior e na evolução, após meses ou anos, estendese para o outro lado do corpo. O acometimento bilateral, desde o início da instalação da síndrome parkinsoniana é um dado clínico que levanta suspeitas contra o diagnóstico de DP, e sugere formas secundárias de parkinsonismo ou parkinsonismo degenerativo atípico.</p><p>O parkinsonismo manifestado com os seus componentes clássicos geralmente não oferece maiores dificuldades para ser reconhecido. Destes componentes o que leva mais rapidamente ao reconhecimento da síndrome parkinsoniana é o tremor de repouso, que está presente em 70% a 80% dos pacientes com DP na fase inicial da moléstia. Portanto essas formas tremulantes da DP são as que mais precocemente são diagnosticadas. As formas de apresentação com quadro rigidoacinético ou aquelas inicialmente com manifestações motoras apenas no membro inferior, geralmente levam a retardo do diagnóstico.</p><p>Na DP de início precoce a apresentação com a forma rigidoacinética, por vezes associada a fenômenos distônicos, é mais frequente que na forma clássica.</p><p>Devese considerar ainda que manifestações não motoras, tais como hiposmia, constipação intestinal, depressão e transtorno comportamental do sono REM, frequentemente já estão presentes quando se instala a síndrome parkinsoniana, e a sua identificação pode auxiliar no diagnóstico da DP.</p><p>Passo 2: Identificação da causa da síndrome parkinsoniana</p><p>A identificação da causa da síndrome parkinsoniana implica no reconhecimento de causas específicas (parkinsonismo secundário) ou de formas atípicas de parkinsonismo degenerativo, como a atrofia de múltiplos sistemas (AMS), paralisia supranuclear progressiva (PSP), degeneração corticobasal (DCB) e demência com corpos de Lewy (DCL) (ver o Capítulo Parkinsonismo Atípico e Secundário). Excluídas estas possibilidades estaremos diante de uma forma primária de parkinsonismo, ou seja, a DP.</p><p>O diagnóstico diferencial da doença de Parkinson de início precoce Nas formas da DP de início precoce, que representam cerca de 10% a 15% dos casos, o quadro de diagnósticos diferenciais é bastante distinto da DP que se instala na meiaidade e é representado pelas afecções degenerativas ou dismetabólicas, geralmente de causa genética, que constam na Tabela 34.2.</p><p>As formas genéticas da DP são de descrição mais recente e se revestem de grande importância por sua contribuição para os avanços dos conhecimentos a respeito da etiopatogenia da DP e na prática quanto à orientação a ser dada para os familiares e pacientes diante da questão da hereditariedade.</p><p>Os extraordinários avanços no campo da genética ocorridos desde</p><p>os anos 1990 levaram à identificação de várias formas genéticas da DP, a maioria delas com manifestações iniciadas antes dos 40 anos de idade. Atualmente mais de 20 loci relacionados com a DP são conhecidos, e, em grande parte deles, os genes estão definitivamente identificados. O primeiro locus (PARK 1) identificado por Polymeropoulos et al, em 1996, localizado no cromossomo 4 (4q2123) e o gene que codifica a alfassinucleína foi identificado pelo mesmo grupo de pesquisadores no ano seguinte. Pouco tempo depois da descrição do PARK1, outra forma familiar de DP com transmissão recessiva foi associada a um gene (PARK2) localizado no cromossomo 6, no locus 6p15.227. Esse gene codifica uma proteína denominada parkin, encontrada largamente no encéfalo, incluindo a substância negra. O PARK2 é a causa de 10%20% dos casos de DP de início precoce e já foi descrito em todos os grupos étnicos. Essa forma genética de DP é encontrada com alta frequência em indivíduos com DP de início precoce instalada antes dos 30 anos, mas é muito rara em indivíduos idosos com DP. Em geral os pacientes com PARK2 apresentam evolução mais benigna que a forma clássica da DP e excelente resposta ao tratamento.</p><p>Outra forma genética de grande relevância em pacientes com doença de DP familiar é o PARK8 (mutações do gene da Leucin Rich Repeat Kinase 2 – LRRK2), que tem transmissão autossômica dominante com penetrância relacionada com a idade. Na maior parte dos casos a doença manifestase depois dos 40 anos, mas há um pequeno contingente de indivíduos em que as manifestações são mais precoces. O fenótipo no PARK8 é superponível ao da forma clássica da DP.</p><p>Estudos recentes demonstram de forma consistente relações entre a DP e as mutações no gene da glicocerebrosidade que causam a doença de Gaucher. Sidransky et al. mostraram que a razão de risco para a presença de alguma mutação no gene da glicorebrosidase é cinco vezes maior em pacientes com DP do que em controles. Vinte e quatro por cento dos pacientes com DP em que essa alteração genética foi detectada tinha pelo menos um familiar em primeiro ou segundo grau com DP.</p><p>Em pacientes com parkinsonismo de início precoce, a doença de Wilson deve sempre ser considerada e investigada através do estudo do metabolismo do cobre, uma vez que comporta tratamento específico. A presença de sinais de parkinsonismo é comum em pacientes com doença de Wilson. Machado et al. constataram a presença de algum sinal de parkinsonismo em 78 (66%) de 119 casos com manifestações neurológicas. Entretanto, na maioria desses casos, o parkinsonismo está associado a quadro distônico ou tremor postural, dado que facilita o diagnóstico. Outro elemento que pode auxiliar na identificação dessa moléstia é a presença de anel de KayserFleischer, consequente a depósito de cobre na córnea, que é encontrado virtualmente em todos os casos em que estão presentes alterações neurológicas.</p><p>Passo 3: Confirmação do diagnóstico de DP com base na resposta terapêutica e evolução</p><p>A boa resposta às drogas de ação dopaminérgica, especialmente a levodopa, é um critério obrigatório para a confirmação do diagnóstico da DP. Entretanto, pacientes com outras doenças que se manifestam com parkinsonismo podem apresentar resposta positiva a essas drogas, ainda que inferior à observada na DP.</p><p>Entre estas doenças destacamse aquelas que são mais difíceis de serem diferenciadas da DP como a PSP e AMS. Estimase que 20% dos pacientes com PSP e 50% dos casos de AMS, respondam à levodopa em fases iniciais dessas doenças. Particularmente na AMS, a resposta a agentes dopaminérgicos pode aproximarse daquela observada na DP, e eventualmente persistir até fases mais avançadas da moléstia</p><p>A evolução da DP é lenta e, sob tratamento, os pacientes mantêmse independentes pelo menos nos primeiros 5 anos após a instalação das manifestações motoras da moléstia. Portanto, diante de uma evolução desfavorável, com limitações motoras graves após poucos anos do início da doença, o diagnóstico de DP deve ser colocado em dúvida. Outro aspecto a ser valorizado como confirmatório do diagnóstico de DP é o aparecimento, em longo prazo, de discinesias induzidas por levodopa</p><p>Exames complementares no diagnóstico da DP</p><p>Como mencionado acima, o diagnóstico da DP apoiase amplamente na anamnese, exame neurológico e acompanhamento do paciente. Exames de imagem estruturais como a ressonância magnética e a tomografia computadorizada do encéfalo são utilizadas como auxílio para a exclusão dos diagnósticos diferenciais.</p><p>Os exames de neuroimagem funcional como PET (positron emission tomography) e o SPECT (single photon emission computed tomography) utilizam métodos cintilográficos com marcadores da levodopa (L3,4 dihidroxifenilalanina) molécula precursora da dopamina ( 18FDOPA e 11CDOPA) ou do transportador de dopamina ( 99mTcTRODAT, 123 IFPCIT, 123 IBetaCIT e 123 IAltropane). Na DP há uma deficiência dopaminérgica com redução da captação do radioisótopo no estriado, principalmente no putâmen. Isso ajuda a diferenciar a DP do tremor essencial e dos quadros psicogênicos e medicamentosos, em que a captação do radioisótopo é normal. Entretanto, estes exames cintilográficos não permitem diferenciar a DP de outros tipos de parkinsonismo degenerativo ou mesmo de certas formas de parkinsonismo secundário.</p><p>Outro exame complementar que pode ser utilizado como meio auxiliar no diagnóstico da DP é a ultrassonografia transcraniana, um médodo não invasivo, de custo mais baixo que as cintilografias e já introduzido em nosso meio há alguns anos. A ultrassonografia transcraniana permite avaliar a ecogenicidade do tecido cerebral, através do osso temporal, em que pese, em alguns pacientes, a espessura excessiva da janela óssea não permitir a obtenção de imagens adequadas. A substância negra é identificada no plano mesencefálico como uma estrutura com o formato de uma borboleta de baixa ecogenicidade envolta pelas cisternas da base que são hiperecogênicas.</p><p>Mais de 90% dos portadores da DP apresentam hiperecogenicidade da substância negra, mas este tipo de alteração pode também estar presente em cerca de 10% de gruposcontrole. Pacientes com DP têm redução da captação de metaiodobenzilguanidina (MIBG) na cintilografia cardíaca com 123 IMIBG. MIBG é um análogo da guanetidina, um agente bloqueador adrenérgico cujo mecanismo de captação e armazenamento é semelhante ao da noradrenalina. Ele é ativamente captado pelas terminações nervosas présinápticas dos neurônicos pósganglionares. Assim, a cintilografia com MIBG marcado com o radioisótopo 123 I pode avaliar as terminações présinápticas pósganglionares simpáticas cardíacas. Esse método diagnóstico pode auxiliar na diferenciação da DP com tremor essencial, parkinsonismo vascular além de algumas formas de parkinsonismo atípico, como a AMS, a PSP e a DCB, mas não da DCL.</p><p>A ressonância magnética do encéfalo em 3 tesla é capaz de distinguir com uma razoável nitidez o nigrossomo 1, área da substância negra com grande densidade de neurônios dopaminérgicos. Pacientes com parkinsonismo degenerativo costumam ter uma alteração da imagem nesta região. A neuromelanina também costuma estar alterada na DP neste exame. Tem, ao menos em tese, a mesma utilidade da cintilografia da via dopaminérgica.</p><p>O exame do olfato através de testes padronizados é outro meio auxiliar no diagnóstico da DP. Está definitivamente comprovado que na maioria dos pacientes com DP, por ocasião do início das manifestações motoras, já há grave déficit olfatório, o que não ocorre em pacientes com parkinsonismo atípico ou TE.</p><p>Outra técnica que poderá trazer contribuição futura para o diagnóstico da DP é a aferição em fluídos biológicos de marcadores (proteínas) envolvidos na etiopatogenia da DP, como a alfassinucleína, com o objetivo de distinguir indivíduos normais de portadores da doença</p><p>Critérios diagnósticos para doença de Parkinson</p><p>Na Tabela 34.3 constam os critérios diagnósticos propostos pela United Kingdom Parkinson’s Disease Society Brain Bank (Gibb e Lees), que têm sido os mais utilizados</p><p>nas últimas décadas. Mais recentemente, conforme mencionado anteriormente, a Movement Disorders Society propôs novos critérios diagnósticos incorporando os recentes avanços nos conhecimentos sobre a DP (Tabela 34.4).</p><p>TRATAMENTO</p><p>A levodopa segue sendo a principal forma de tratamento da DP desde o seu lançamento comercial no final dos anos 1960. Atua diretamente sobre a deficiência dopaminérgica que é a base fisiopatológica dos sinais e sintomas motores associados à doença. É a droga mais eficaz para o controle dos sintomas motores, mas seu uso pode estar associado a problemas especialmente no longo prazo, podendo ocorrer redução do tempo de efeito (wearingof ) e movimentos involuntários (discinesias).</p><p>A levodopa é considerada uma “pródroga”, pois seu efeito é decorrente da conversão para dopamina. A dopamina, se ministrada por via oral ou parenteral, é incapaz de transpor a barreira hematoencefálica e por esta razão utilizase a levodopa. Na corrente sanguínea a levodopa pode ser metabolizada por duas enzimas, a descarboxilase dos aminoácidos aromáticos (DAAA) ou dopa descaboxilase (DDC) e a catecolortometildopa (COMT), convertendoa, já no sangue periférico, em dopamina e 3metildopa, respectivamente. É possível bloquear a conversão da levodopa no sangue periférico utilizandose drogas que atuam nestas enzimas.</p><p>levodopa é administrada rotineiramente em associação com um inibidor da descarboxilase periférica para impedir o seu metabolismo periférico à dopamina e evitar o desenvolvimento de náuseas e vômitos, devido à ativação dos receptores de dopamina na área postrema (o centro das náuseas e vômitos), que não são protegidos pela BHE. A levodopa continua sendo o tratamento sintomático mais efetivo para a DP e o padrão-ouro para comparação com novas terapias</p><p>Um dos principais problemas da levodopa é sua meiavida curta, que é de 90 minutos. Os preparados comerciais de levodopa vêm com drogas inibidoras da dopa descarboxilase (DDC) no sangue periférico para permitir uma maior entrada de levodopa no SNC e minimizar os efeitos adversos da ação direta da dopamina sobre os receptores periféricos (hipotensão postural, náuseas e vômitos). Há dois inibidores periféricos de DDC disponíveis comercialmente, a carbidopa e a benserazida. Nos últimos anos, surgiu o preparado comercial em que combina à levodopa dois inibidores enzimáticos periféricos, a carbidopa e a entacapona, esta última uma droga inibidora da catecolortometiltransferase (COMT). A tripla combinação (levodopa, carbidopa e entacapona) permite uma maior biodisponibilidade de levodopa, aumentando a eficácia da estimulação dopaminérgica, mas, por outro lado, aumentando o risco de complicações relacionadas com a dose.</p><p>A principal preocupação com a levodopa é que o tratamento crônico está associado ao desenvolvimento de complicações motoras na grande maioria dos pacientes. Essas complicações consistem em resposta motora (episódios em on quando o fármaco está atuando e episódios em off quando as manifestações parkinsonianas retornam) e movimentos involuntários, conhecidos como discinesias, os quais geralmente complicam os períodos em on (Fig. 435-6).</p><p>Quando os pacientes tomam inicialmente levodopa, os benefícios são duradouros (muitas horas), embora o fármaco tenha uma meia-vida relativamente curta (60-90 minutos). Entretanto, com o tratamento continuado, a duração do benefício após uma dose individual torna-se progressivamente mais curta até se aproximar da meia-vida do fármaco. Essa perda de benefício é conhecida como efeito wearing-off. Alguns pacientes podem experimentar uma troca rápida e imprevisível de um estado on para off, conhecida como fenômeno on-off.</p><p>Nos casos avançados, devido à variabilidade na biodisponibilidade da levodopa oral padronizada, a resposta a uma dose de levodopa pode ser variável e imprevisível com uma determinada dose levando a uma resposta on completa, uma resposta on parcial, um retardo no início da fase on ou a ausência completa da fase on. Podem ocorrer discinesias no pico da dose quando a concentração plasmática de levodopa alcança o seu pico e benefício clínico máximo. Em geral, elas são coreiformes, mas podem manifestar-se como movimentos distônicos, mioclonia ou outros distúrbios do movimento. Elas não são incômodas quando leves, porém podem ser incapacitantes quando intensas e podem limitar a capacidade de usar doses mais altas de levodopa para controlar melhor as manifestações motoras da DP.</p><p>Nos estados mais avançados, os pacientes podem ciclar entre períodos de on complicados por discinesias incapacitantes e períodos de off em que apresentam parkinsonismo grave e posturas distônicas dolorosas. Os pacientes também podem sofrer de “discinesias difásicas”, que ocorrem com níveis plasmáticos mais baixos de levodopa e se manifestam quando a dose começa a fazer efeito e, novamente, quando ele desaparece. Em geral, essas discinesias consistem em movimentos transitórios, estereotípicos e rítmicos, que acometem predominantemente os membros inferiores de maneira assimétrica e que muitas vezes estão associados a parkinsonismo em outras regiões do corpo. Elas podem ser aliviadas pelo aumento da dose de levodopa, embora doses mais altas possam induzir discinesias de pico de dose mais grave, as quais desaparecem à medida que a concentração do fármaco diminui. Estudos duplo-cegos de longo prazo mostraram que o risco de desenvolver complicações motoras pode ser minimizado pelo uso da menor dose de levodopa capaz de proporcionar um benefício satisfatório e pelo uso de polifarmácia, de modo a evitar o aumento da dose de levodopa.</p><p>FIGURA 435-6 Alterações da resposta motora associadas ao tratamento crônico com levodopa. Complicações motoras induzidas pela levodopa. Ilustração esquemática da redução gradual da duração de uma resposta motora benéfica à levodopa (wearing-off) e do aparecimento de discinesias complicando o tempo em on. DP, doença de Parkinson.</p><p>AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS</p><p>Os agonistas dopaminérgicos são medicamentos que atuam diretamente nos receptores de dopamina, oferecendo uma alternativa à levodopa na terapia da doença de Parkinson. Eles não requerem conversão metabólica para se tornarem ativos e não são metabolizados de forma oxidativa. Inicialmente, os agonistas derivados do ergot, como bromocriptina e cabergolina, eram usados, mas devido a efeitos colaterais graves, foram substituídos por agonistas não ergot, como pramipexol e ropinirol.</p><p>Esses fármacos são menos propensos a causar discinesia em comparação com a levodopa e têm uma ação mais prolongada. São usados para melhorar a função motora e reduzir o tempo ‘em off’ dos pacientes. No entanto, estão associados a efeitos adversos graves, como sonolência excessiva e transtornos do controle de impulso.</p><p>A apomorfina é um agonista com eficácia comparável à levodopa, mas requer administração parenteral devido ao seu rápido metabolismo. É usada tanto em injeções subcutâneas para episódios ‘em off’ graves quanto em infusões contínuas para reduzir o tempo ‘em off’ e discinesia. Na Europa, a apomorfina sublingual foi aprovada para tratar episódios ‘em off’ sem a necessidade de injeção.</p><p>Os efeitos colaterais dos agonistas dopaminérgicos incluem náuseas, vômitos, hipotensão ortostática, alucinações, comprometimento cognitivo e edema de pernas. Efeitos mais graves, como sedação súbita e transtornos do controle de impulso, exigem atenção especial e precaução ao dirigir. Os efeitos colaterais crônicos geralmente estão relacionados à dose e podem ser minimizados com doses mais baixas. A apomorfina pode causar lesões cutâneas no local da injeção e efeitos orofaríngeos, mas esses são geralmente leves e melhoram com o tempo ou com a interrupção do tratamento.</p><p>INIBIDORES DA MAO-B</p><p>Os inibidores da MAO-B, como selegilina e rasagilina, são medicamentos que aumentam as concentrações de dopamina no cérebro ao bloquear seu metabolismo. Eles são usados tanto isoladamente nos estágios iniciais da doença de Parkinson quanto em combinação com levodopa em estágios mais avançados para reduzir</p>