Câncer set2023

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<p>A Genética do Câncer</p><p>� Nome genérico dado a mais de 200 doenças</p><p>diferentes</p><p>� Todas tem em comum uma desregulação</p><p>do ciclo celular</p><p>� A multiplicação de células desreguladas leva</p><p>a uma neoplasia (neo: novo; plasia:</p><p>crescimento)</p><p>� A neoplasia acaba formando um tumor</p><p>� O câncer é uma neoplasia maligna</p><p>� A Oncologia é a ciência que estuda o câncer</p><p>Câncer</p><p>� O câncer é uma doença relacionada a perda</p><p>do controle do ciclo celular (Ex. controle da</p><p>mitose)</p><p>O Câncer, uma doença</p><p>genética</p><p>Câncer e ciclo celular</p><p>A maioria das células do</p><p>nosso corpo encontram-</p><p>se em G0.</p><p>Apenas algumas células</p><p>podem completar o ciclo</p><p>(Ex. células tronco).</p><p>� Neoplasia: proliferação desordenada de</p><p>células que pode levar a formação de uma</p><p>massa anormal de tecido</p><p>� Células sem controle originarão uma</p><p>população de células sem controle → Células</p><p>neoplásicas</p><p>� As células perdem a chamada inibição por</p><p>contato</p><p>� Lembre: todo câncer é uma neoplasia,</p><p>mas nem toda neoplasia é um câncer</p><p>Neoplasia</p><p>Cultura de células</p><p>Cultura de células formando</p><p>uma monocamada (células</p><p>normais)</p><p>Com Inibição por</p><p>contato (inibição da</p><p>mitose por contato</p><p>com outras células</p><p>adjacentes)</p><p>Comparação de duas</p><p>culturas</p><p>Monocamada com inibição por</p><p>contato (normais)</p><p>Multicamada sem inibição por</p><p>contato (neoplásicas)</p><p>� Defeitos nos genes que controlam o ciclo</p><p>celular podem causar o aparecimento de</p><p>uma displasia</p><p>� Displasia: estágio inicial do processo</p><p>neoplásico (Ex. displasia cervical)</p><p>� Muitos genes participam do controle do ciclo</p><p>celular</p><p>� Qualquer um deles pode sofrer uma mutação</p><p>que altera seu funcionamento normal</p><p>Ciclo celular e genes</p><p>� A mitose descontrolada das células com</p><p>defeitos no controle do ciclo celular pode</p><p>formar acúmulos de células mutadas</p><p>� Estes tumores só poderão se desenvolver se</p><p>conseguirem superar algumas barreiras</p><p>� Tumores que não invadem tecidos vizinhos</p><p>são chamados de benignos (não cancerosos)</p><p>� Tumores malignos podem conquistar outros</p><p>tecidos formando mais tumores novos</p><p>(metástase)</p><p>Tumores</p><p>� Uma célula que perde o controle sob o ciclo</p><p>celular passara esta característica as suas</p><p>células descendentes</p><p>� Ou seja o defeito será herdado pelas suas</p><p>células filhas (clone)</p><p>� Ou seja, é o que DNA esta envolvido no</p><p>problema</p><p>Atenção</p><p>� Oncogenes</p><p>� Genes Supressores de Tumor</p><p>� Genes inibidores de apoptose</p><p>� Outros genes</p><p>Alguns exemplos de genes</p><p>envolvidos no Câncer</p><p>� Originalmente foram encontrados em vírus</p><p>(retrovirus)</p><p>� Ex. Vírus do sarcoma de Rous (câncer de</p><p>células epiteliais em galinhas)</p><p>� O gene envolvido foi chamado de v-src (v</p><p>de vírus) e codifica uma proteína cinase (ou</p><p>quinase)</p><p>� Até hoje foram encontrados</p><p>aproximadamente 50 oncogenes virais</p><p>(alguns codificam fatores de transcrição)</p><p>Oncogenes ☠</p><p>Vírus do Sarcoma de Rous</p><p>� Demostrou que alguns vírus podem causar</p><p>câncer</p><p>� Demonstrou a existência de uma enzima que</p><p>transforma RNA em DNA → retrotranscritase</p><p>� Demonstrou que as células possuem genes</p><p>“semelhantes” a oncovirus virais →proto</p><p>oncogenes</p><p>Estudo do vírus do Sarcoma de</p><p>Rous</p><p>� São genes homólogos dos oncogenes virais</p><p>encontram-se no genoma dos eucariontes</p><p>� Estes genes funcionam normalmente nas</p><p>nossas células</p><p>� Os proto-oncogenes são denominados com a</p><p>letra c anterior ao nome (c de celular)</p><p>� Ex. c-src</p><p>� Mutações que aconteçam nos proto-</p><p>oncogenes podem transformá-los em</p><p>oncogenes</p><p>� 🙂→☠</p><p>Proto-oncogenes 🙂</p><p>� As mutações nestes genes causam um</p><p>funcionamento anormal da proteína</p><p>codificada***</p><p>� Estas mutações são chamadas de dominantes</p><p>� Basta que apenas um dos alelos sofra</p><p>mutação dominante para que a célula perca</p><p>a regulação (AA → AA)</p><p>� Este tipo de alteração é raramente herdável</p><p>sendo comumente esporádica</p><p>� A mutação é geralmente uma substituição</p><p>Oncogenes celulares</p><p>Três</p><p>diferentes</p><p>formas de</p><p>mutação</p><p>nos proto-</p><p>oncogenes</p><p>� São uma classe de genes diferente dos oncogenes</p><p>� Estes genes normalmente inibem a proliferação</p><p>celular</p><p>� São conhecidos como anti-oncogenes ou Tumor</p><p>supressor genes</p><p>� Normalmente as mutações inativam estes genes</p><p>(Ex. alelo A ativo muta para a inativo)</p><p>� É necessário que os dois alelos do gene estejam</p><p>mutados para que se perca a função</p><p>� Casos especiais: Haploinsuficiência</p><p>Genes Supressores de</p><p>Tumor</p><p>� O desenvolvimento do câncer requer que as</p><p>duas cópias sejam inativadas</p><p>� AA → A a → aa</p><p>� Ou seja as mutações são recessivas</p><p>� Uma pessoa carregando um dos alelos</p><p>mutados podem passá-lo para os seus filhos</p><p>� Predisposição genética</p><p>� Apoptose: morte celular programada</p><p>� Mecanismo que pode impedir a proliferação</p><p>de células sem controle sob o ciclo celular</p><p>� Mutações que causem o aumento da inibição</p><p>da apoptose podem contribuir com o câncer</p><p>� Ex. Gene Bcl, a sua mutação causa a super-</p><p>expressão do gene produzindo câncer de</p><p>células B sanguíneas (um tipo de leucemia)</p><p>Genes Inibidores de</p><p>Apoptose</p><p>� Genes envolvidos na angiogênese</p><p>(vascularização de tumores)</p><p>� Genes envolvidos em transdução de sinais</p><p>� Genes envolvidos na manutenção do</p><p>citoesqueleto</p><p>� Genes envolvidos na replicação e reparo do</p><p>DNA</p><p>Outros genes envolvidos</p><p>� Exemplo de doença genética causada por</p><p>deficiência no sistema de reparo de DNA</p><p>� Susceptibilidade extrema à radiação UV</p><p>� Câncer de pele</p><p>Xeroderma pigmentosum</p><p>� Aparece em uma pessoas sem antecedentes</p><p>familiares</p><p>� Pode, ou não, ter relação com fatores de risco</p><p>� Uma única mutação pode iniciar o processo</p><p>� Acredita-se que este tipo de câncer</p><p>represente o 90% de todos os tipos de câncer</p><p>� Exemplo o caso dos oncogenes</p><p>Câncer esporádico</p><p>� Neste caso a família é portadora de um alelo</p><p>defeituoso do gene supressor de tumor</p><p>� O alelo normal impede que surja o câncer</p><p>� Neste caso basta que uma célula sofra</p><p>apenas uma mutação no alelo normal para</p><p>que o câncer possa se iniciar</p><p>� Ex. retinoblastoma bilateral</p><p>� Menos de 10% de todos os cânceres são</p><p>herdados</p><p>Câncer hereditário</p><p>Retinoblastoma infantil</p><p>Aa → aa</p><p>� Mudanças na estrutura dos cromossomos</p><p>podem causar câncer</p><p>� Ex. Leucemia mieloide crônica</p><p>� Translocação recíproca entre os</p><p>cromossomos 9 e 22 (Cromossomo</p><p>Philadelphia)</p><p>Rearranjos cromossômicos e</p><p>Câncer</p><p>Cromossomo Philadelphia</p><p>46, XX, t(9; 22) (q34; q11.2)</p><p>ATENÇÃO: cariótipo feito a partir de células mutadas da</p><p>medula óssea/sangue</p><p>PCR dos Genes Abl e Bcr</p><p>� Virus que carreguem oncogenes podem</p><p>produzir câncer</p><p>� Ex. retrovirus</p><p>� Virus do sarcoma felino (v-fes)</p><p>� Virus do sarcoma de simios (v-sis)</p><p>� Virus da leucemia murina (v-abl)</p><p>Câncer causado por vírus</p><p>Ex. Vírus do sarcoma de</p><p>Rous</p><p>� Papilomavirus HPV (câncer cervical e vulvar)</p><p>� Virus Hepatite B (câncer de fígado)</p><p>� Virus do Herpes Humano (Sarcoma de Kaposi)</p><p>� Entre outros</p><p>Outros vírus que podem</p><p>causar câncer</p><p>Cariotipagem de tumores</p><p>Cariotipagem de tumores</p><p>� Os tumores malignos apresentam uma série</p><p>de defeitos genéticos não apenas num</p><p>oncogene ou gene supressor de tumor</p><p>� Entre os defeitos encontram-se também</p><p>alterações no número e na estrutura dos</p><p>cromossomos</p><p>� Foram propostas vias de progressão tumoral</p><p>para explicar como surge um tumor maligno</p><p>� A progressão de um tumor benigno para</p><p>maligno pode levar anos</p><p>Progressão tumoral</p><p>� Ao longo do tempo surgem novas e novas</p><p>mutações nas células tumorais</p><p>� Os diferentes clones do tumor sofrem</p><p>seleção natural</p><p>� Os mais agressivos são selecionados</p><p>positivamente</p><p>� O tumor apresenta desta forma uma seleção</p><p>clonal de células</p><p>Progressão Tumoral</p><p>Progressão de tumores</p><p>� Independência de divisão e proliferação</p><p>celular</p><p>� Insensibilidade a bloqueio de ciclo celular</p><p>� Escape da apoptose</p><p>� Adquisição de potencial replicativo ilimitado</p><p>� Desenvolvimento da angiogênese</p><p>� Capacidade de invadir outros tecidos ou</p><p>órgãos</p><p>Identificação de 6 vias que</p><p>levam ao câncer maligno</p><p>Referência: “Hallmarks of Cancer: The Next Generation”</p><p>Douglas Hanahan e Robert A. Weinberg</p><p>DOI 10.1016/j.cell.2011.02.013</p><p>Miscelânea</p><p>O Câncer “Infeccioso”</p><p>Detectado no Diabo da</p><p>Tasmânia</p><p>Sarcophilus harrisii,</p><p>Tasmanian Devil</p><p>Tasmanian Devil Facial</p><p>Tumour Disease (DFTD)</p><p>FIM</p>