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<p>GENÉTICA DO</p><p>CÂNCER</p><p>Enfermagem</p><p>Câncer</p><p>Doença complexa, causada por</p><p>múltiplos fatores (genéticos e</p><p>exógenos).</p><p>É o nome dado às formas mais</p><p>agressivas de neoplasias.</p><p>Caracterizada pela proliferação</p><p>celular desordenada, levando à</p><p>formação de uma massa ou tumor.</p><p>Neoplasia</p><p>Acúmulo anormal de</p><p>células que ocorre</p><p>devido a um</p><p>desequilíbrio entre a</p><p>proliferação e a</p><p>morte celular bem</p><p>como de ROS e</p><p>antioxidantes.</p><p>Proliferação celular Morte celular</p><p>Agentes</p><p>cancerígenos</p><p>(causam lesões no</p><p>DNA e que se não</p><p>reparadas causarão</p><p>mutação)</p><p>Físicos</p><p>Químicos</p><p>Biológicos</p><p>Carcinógenos e</p><p>Defesa Celular</p><p>Genética do Câncer</p><p>Evolução Clonal dos Tumores</p><p>(Teoria Somática do Câncer)</p><p>Genes</p><p>envolvidos</p><p>com o</p><p>câncer</p><p>✓ que controlam a divisão celular</p><p>e apoptose</p><p>✓ Proto-oncogenes e oncogenes</p><p>✓ Supressores de tumores</p><p>✓ Reparo do DNA</p><p>✓ MicroRNA (ncRNAs)</p><p>Mutação em Genes</p><p>Fidelidade</p><p>do Ciclo</p><p>Celular</p><p>Oncogenes</p><p>Genes</p><p>supressor</p><p>es de</p><p>tumor</p><p>Anti-</p><p>apoptose</p><p>Pró-</p><p>apoptose</p><p>Esquema geral para mecanismos de oncogênese pela ativação de</p><p>protoncogenes, perda da expressão do gene supressor de tumor, ativação de</p><p>genes antiapoptose ou perda de expressão de genes pró apoptóticos.</p><p>Oncogênese</p><p>Morte Celular Programada (Apoptose)</p><p>Apoptose é parte do programa normal de</p><p>desenvolvimento animal e também importante para a</p><p>prevenção do câncer</p><p>As caspases, uma família de proteínas</p><p>proteolíticas, estão envolvidas na apoptose e</p><p>clivam várias proteínas alvo.</p><p>Se a apoptose não ocorre, as células, que deveriam ser</p><p>eliminadas, sobrevivem e se proliferam, potencialmente</p><p>formando clones que podem se tornar canceroso.</p><p>Proto-</p><p>oncogenes</p><p>e</p><p>Oncogenes</p><p>Os proto-oncogenes codificam</p><p>proteínas que ajudam a regular</p><p>o crescimento e a diferenciação</p><p>normal das células.</p><p>Um proto-oncogene se torna um</p><p>oncogene devido a uma mutação</p><p>ou ao aumento de expressão</p><p>gênica. A mutação em apenas um</p><p>alelo já pode desregular a</p><p>proteína = efeito dominante</p><p>Oncogenes:</p><p>✓É um gene mutante cuja</p><p>função ou expressão</p><p>alterada resulta em</p><p>estimulação anormal da</p><p>proliferação anormal;</p><p>✓Mutação ativadora;</p><p>✓Efeito dominante a nível</p><p>celular</p><p>Proteínas Oncogênicas</p><p>• Fatores de crescimento</p><p>• Receptores membranares</p><p>• Proteina G (transdução de</p><p>sinal)</p><p>• Elementos de sinalização das</p><p>vias intracelulares</p><p>• Fatores de transcrição</p><p>Mecanismos</p><p>de Ativação</p><p>de Oncogenes</p><p>Alterações cromossômicas</p><p>como - Translocação,</p><p>inversão</p><p>Amplificação genica,</p><p>duplicação cromossômica</p><p>Mutação genica</p><p>região codante</p><p>ou promotora do</p><p>gene</p><p>Mutação</p><p>- Alteração qualitativa (região</p><p>codante)</p><p>- Alteração na atividade</p><p>bioquímica da oncoproteína</p><p>Amplificaçã</p><p>o Gênica</p><p>Amplificação de N-myc</p><p>Translocação</p><p>t(9:22) –</p><p>Leucemia</p><p>Crônica</p><p>Mielogênica</p><p>Gleevec (mesilato de imatinibe): inibe</p><p>a tirosina-kinase.</p><p>Mecanismo de Ativação dos Proto-Oncogenes</p><p>Cromossomo Philadelphia t(9:22)</p><p>Leucemia</p><p>Mieloide</p><p>Crônica</p><p>• Alteração cromossômica (translocação)</p><p>• Cromossomo Philadelphia T(9;22)</p><p>• Mutação gênica</p><p>• Formação de um gene híbrido bcr/abl</p><p>• Produção de uma tirosina kinase P210</p><p>• Desregula a divisão celular (clone</p><p>neoplásico).</p><p>Tratamento com - Gleevec (mesilato de imatinibe):</p><p>inibe a tirosino-kinase.</p><p>Genes</p><p>Supressor</p><p>Tumoral</p><p>Genes</p><p>Supressor</p><p>Tumoral</p><p>Produzem proteínas que regulam a</p><p>divisão celular, evitando que as</p><p>células cresçam e se dividam</p><p>(proliferem) muito rapidamente</p><p>ou de forma descontrolada.</p><p>Quando mutados, perdem essas</p><p>funções.</p><p>Ambos os alelos precisam ser</p><p>inativados = Efeito Recessivo</p><p>• Controladores – regulam</p><p>diretamente o ciclo celular</p><p>Ex. RB, TP53</p><p>• Manutenção – envolvidos em</p><p>reparo do DNA</p><p>Ex.BRCA1</p><p>Genes</p><p>Supressor</p><p>Tumoral</p><p>Retinoblastoma</p><p>Tumor infantil da retina raro e agressivo</p><p>Gene RB-1 (retinoblastoma)</p><p>Lócus – 13q14.2</p><p>Hipótese de Knudson – 2 mutações</p><p>sucessivas são necessárias</p><p>Supressor Tumoral</p><p>Controlador</p><p>Retinoblastoma</p><p>Hereditário Esporádico</p><p>Função da pRB</p><p>Divisão Celular</p><p>pRB – proteína nuclear</p><p>Em células normais:</p><p>• pRB defosforilada, impede a</p><p>proliferação celular devido a</p><p>inativação do E2F.</p><p>• pRB fosforilada, libera o</p><p>fator de transcrição</p><p>desbloqueando o ciclo celular.</p><p>Gene TP 53</p><p>✓ Gene supressor tumoral</p><p>✓ Localizado no lócus 17p13.1</p><p>✓ Produz proteína tumoral TP53</p><p>✓ Guardiã celular (responsável</p><p>pela integridade do genoma)</p><p>TP53 =</p><p>guardião</p><p>celular</p><p>1.Inibe ciclo celular</p><p>2.Ativa apoptose</p><p>3.Ativa reparo de DNA</p><p>4.Induz senescência</p><p>5.Induz autofagia</p><p>6.Inibe reprogramação</p><p>metabólica</p><p>7.Inibe angiogênese</p><p>Síndrome</p><p>Li-Fraumeni</p><p>Indivíduo propenso a muitos tipos de cânceres:</p><p>Sarcomas ósseos e de tecidos moles; Câncer de</p><p>mama; Câncer de tórax; Tumores cerebrais;</p><p>Câncer adrenocortical; Leucemia; Linfoma;</p><p>Glioblastoma; e Rabdomiossarcoma.</p><p>Mutações no gene TP53</p><p>Supressor</p><p>Tumoral de</p><p>Manutenção</p><p>• BRCA1 – 17q21</p><p>• BRCA2 – 13q12.3</p><p>• Mama e ovário</p><p>• Envolvidos principalmente</p><p>na resposta à lesões de</p><p>DNA</p><p>Câncer de mama familiar</p><p>SUPRESSOR</p><p>TUMORAL DE</p><p>MANUTENÇÃO</p><p>Chance de desenvolvimento da doença</p><p>Hereditário = 60%</p><p>Nao hereditário = 20%</p><p>miRNAs</p><p>Biogênese</p><p>miRNAs x</p><p>Câncer</p><p>Esquela-Kerscher and Slack (2006)</p><p>miRNA como supressor</p><p>(inibe mRNA oncogene)</p><p>miRNA como oncogene</p><p>(inibe RNAm supressor)</p><p>Epigenética</p><p>alterações na cromatina</p><p>que alteram a expressão</p><p>genica, sem alterar a</p><p>sequência do DNA.</p><p>a) metilação do DNA</p><p>b) RNAs não codantes</p><p>c) modif icações das histonas</p><p>https://blog.varsomics.com/epigenetica/</p><p>Metilação</p><p>no DNA</p><p>Transcrito e</p><p>traduzido</p><p>Não transcrito e</p><p>não traduzido</p><p>MODIFICAÇÕES PÓS</p><p>TRADUCIONAIS DAS</p><p>HISTONAS</p><p>Cromatina fechada, inacessível Cromatina aberta, acessível</p><p>Metilação, acetilação, ribosilação,</p><p>sumoilação, fosforilação,</p><p>ubiquitinação</p><p>Acetilaçao das Histonas - diminuindo a basicidade das</p><p>histonas, afrouxando-as do DNA. Processo reversível</p><p>Cromatina</p><p>nas células</p><p>normais e</p><p>cancerígenas</p><p>Br J Cancer. 2009 February 24; 100(4): 571–577</p><p>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2653733/</p><p>Resumo das</p><p>alterações</p><p>genéticas</p><p>que levam</p><p>ao câncer</p><p>Progressão</p><p>Tumoral</p><p>Estadiamento</p><p>Tumoral (TNM)</p><p>Principais Características das</p><p>Células Cancerígenas</p><p>1. Adquirem autossuficiência nos processos</p><p>sinalizadores que estimulam a divisão e o</p><p>crescimento.</p><p>2. São anormalmente insensíveis a sinais</p><p>inibidores do crescimento.</p><p>3. Podem escapar da morte celular programada.</p><p>4. Adquirem potencial ilimitado de replicação.</p><p>5. Desenvolvem mecanismos de auto‐ nutrição.</p><p>6. Adquirem a capacidade de invadir e</p><p>colonizar outros tecidos.</p><p>Muito Obrigada!</p><p>Slide 1: Genética do Câncer</p><p>Slide 2: Câncer</p><p>Slide 3: Neoplasia Acúmulo anormal de células que ocorre devido a um desequilíbrio entre a proliferação e a morte celular bem como de ROS e antioxidantes.</p><p>Slide 4: Agentes cancerígenos (causam lesões no DNA e que se não reparadas causarão mutação)</p><p>Slide 5: Carcinógenos e Defesa Celular</p><p>Slide 6: Genética do Câncer</p><p>Slide 7</p><p>Slide 8: Genes envolvidos com o câncer</p><p>Slide 9: Fidelidade do Ciclo Celular</p><p>Slide 10</p><p>Slide 11: Morte Celular Programada (Apoptose)</p><p>Slide 12: Proto-oncogenes e Oncogenes</p><p>Slide 13</p><p>Slide 14: Mecanismos de Ativação de Oncogenes</p><p>Slide 15: Mutação</p><p>Slide 16: Amplificação Gênica</p><p>Slide 17: Translocação t(9:22) – Leucemia Crônica Mielogênica</p><p>Slide 18</p><p>Slide 19: Leucemia Mieloide Crônica</p><p>Slide 20: Genes Supressor Tumoral</p><p>Slide 21: Genes Supressor Tumoral</p><p>Slide 22</p><p>Slide 23</p><p>Slide 24</p><p>Slide 25</p><p>Slide 26</p><p>Slide 27: Função da pRB Divisão Celular</p><p>Slide 28: Gene TP 53</p><p>Slide 29: TP53 = guardião celular</p><p>Slide 30: Síndrome Li-Fraumeni</p><p>Slide 31: Supressor Tumoral de Manutenção</p><p>Slide 32: Supressor Tumoral de Manutenção</p><p>Slide 33</p><p>Slide 34</p><p>Slide 35: miRNAs</p><p>Slide 36</p><p>Slide 37: Epigenética alterações na cromatina que alteram a expressão genica, sem alterar a sequência do DNA. a) metilação do DNA b) RNAs não codantes c) modificações das histonas</p><p>Slide 38: Metilação no DNA</p><p>Slide 39: Modificações pós traducionais das histonas</p><p>Slide 40: Cromatina nas células normais e cancerígenas</p><p>Slide 41: Resumo das alterações genéticas que levam ao câncer</p><p>Slide 42: Progressão Tumoral Estadiamento Tumoral (TNM)</p><p>Slide 43: Principais Características das Células Cancerígenas</p><p>Slide 44: Muito Obrigada!</p>