imScas4AUk-tfPfbe2P0L9oLqjky7jdX8JfoBPhnQmUIOtfy9SRjA60r5K6SzFDk17HSGV-ZbfmltNK3fFt8L-Z8HuJeKw59jFWe4excKSdOtA-ayW0TaZ7rRlcGJveKNopPGYS6crDvYPU-UfPNnpCP3mNgufEC-mMkoOjxWGDWpCGV5Fw58deJ

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<p>EPIGENÉTICA E GENÔMICA</p><p>DO CÂNCER</p><p>PROF. DIEGO AUGUSTO DOMINGUES</p><p>MEDICINA</p><p>diego.domingues@unicesumar.edu.br</p><p>OBJETIVOS</p><p>• Discutir e entender em detalhes o que ocorre nas células tumorais, para detectar erros</p><p>precocemente e intervir no seu desenvolvimento</p><p>• Discernir conceitos de proto-oncogenes e oncogenes e sua relevância para a genética médica</p><p>CÂNCER</p><p>• Neoplasia (do grego –novo crescimento)</p><p>• Grupo de células que se comporta de uma maneira diferente em relação a células normais</p><p>• Podem provocar a patologia através da presença tanto na circulação sanguínea ou linfática</p><p>• Divisão descontrolada</p><p>• Podem resultar num tumor</p><p>NEOPLASIA</p><p>• Câncer é o nome usado para descrever as formas mais</p><p>agressivas de neoplasia, um processo patológico caracterizado</p><p>por uma proliferação celular descontrolada que leva ao</p><p>surgimento de uma massa ou tumor (neoplasma)</p><p>• Sarcomas, casos em que o tumor é originado no tecido</p><p>mesenquimal, tal como osso, músculo ou tecido conjuntivo, ou</p><p>no tecido do sistema nervoso;</p><p>• Carcinomas, casos em que o tumor se origina no tecido</p><p>epitelial, tal como as células de revestimento do intestino,</p><p>brônquios, ou ductos mamários; e</p><p>• Neoplasmas malignos hematopoiéticos e linfoides, tais como</p><p>leucemia e linfoma, que se disseminam por toda a medula</p><p>óssea, sistema linfático e sangue periférico.</p><p>Date of Download: 6/9/2022 Copyright © 2022 American Association for Cancer Research. All rights reserved.</p><p>From: Hallmarks of Cancer: New Dimensions</p><p>Cancer Discov. 2022;12(1):31-46. doi:10.1158/2159-8290.CD-21-1059</p><p>TUMORES EM ÓRGÃOS ESPECÍFICOS</p><p>• Lipossarcoma: adipócitos</p><p>• Fibrossarcoma: fibrócitos</p><p>• Rabdomiossarcoma: músculo esquelético</p><p>• Leiomiossarcoma: músculo liso</p><p>• Carcinomas: células epiteliais</p><p>• Adenocarcinomas: células epiteliais com</p><p>morfologia glandular</p><p>• Carcinomas epidermóides: células epiteliais</p><p>escamosas</p><p>• Carcinoma hepatocelular: células epiteliais renais</p><p>• Linfomas: órgãos linfóides</p><p>• Leucemias: medula óssea</p><p>• Teratoma: células germinais</p><p>• Seminoma: células do testículo</p><p>• Carcinoides: células neuroendócrinas</p><p>• Hemangiossarcomas: vasos sanguíneos</p><p>• Linfagiosarcomas: vasos linfáticos</p><p>• Colangiossarcomas: vasos biliares</p><p>TUMOR MALIGNO X BENIGNO</p><p>• Hiperplasia: (aumento do tamanho de um órgão ou</p><p>tecido)</p><p>Tumor Maligno</p><p>• Crescimento descontrolado (divisões acima dos</p><p>limites normais)</p><p>• Invasão (invasão e destruição dos tecidos</p><p>adjacentes)</p><p>• Metástases (difusão a outras partes do organismo</p><p>através da linfa ou do sangue)</p><p>Tumor benigno:</p><p>• Divisões controladas, dentro dos limites</p><p>• Não há invasão nem metástases</p><p>• A maioria dos cânceres forma um tumor, no entanto</p><p>podem existir sem a presença de tumor</p><p>• Displasia:</p><p>• Alterações no tamanho na forma e na organização das</p><p>células num tecido</p><p>• Alterações no comportamento em relação a células</p><p>normais</p><p>• As células cancerígenas têm características diferentes</p><p>das células normais, o que as permite identificar ao</p><p>microscópio.</p><p>Exemplo: Leucemia mieloide crónica</p><p>DINÂMICA DA ONCOLOGIA MOLECULAR</p><p>• Câncer familiar ou hereditário</p><p>• Indivíduo herda um alelo</p><p>mutado de um dos pais</p><p>• Torna-se mais predisposto</p><p>• Câncer não-hereditário</p><p>• Ambos alelos mutacionalmente</p><p>ou epigenéticamente</p><p>inativados</p><p>• Mutações em proteínas codificadas pelos</p><p>genes que regulam a entrada da célula no</p><p>ciclo de divisão celular, os proto-oncogenes</p><p>(normal). A ativação destes em oncogenes</p><p>determina a divisão descontrolada da célula</p><p>e constitui mutação dominante</p><p>• Inativação de genes supressores de tumor,</p><p>apresentando caráter recessivo</p><p>• Mutações em genes de reparo do DNA</p><p>CÂNCER HEREDITÁRIO X CÂNCER</p><p>ADQUIRIDO</p><p>ESPECTRO DE MUTAÇÕES NO CÂNCER</p><p>PROTO-ONCOGENES</p><p>Os proto-oncogenes codificam produtos que controlam o crescimento e a diferenciação celular. Quando</p><p>mutados ou amplificados, podem tornar-se oncogenes, que podem causar câncer. A maioria dos</p><p>oncogenes age como mutações dominantes com ganho de função que levam à desregulação do controle</p><p>do ciclo celular.</p><p>• Cada fator de crescimento interage com seus receptores de</p><p>fator de crescimento específicos localizados na superfície</p><p>celular</p><p>• A ligação de um fator de crescimento ativa o receptor, que</p><p>dispara as moléculas que enviam mensagens para o núcleo</p><p>da célula no processo de transdução de sinal</p><p>• Essas moléculas de transdução de sinal incluem as</p><p>proteínas quinases, como a Src tirosina quinase, proteína</p><p>quinase ativada por mitógeno (MAPK, de mitogen-</p><p>activated protein kinase) e Jun quinase (JunK), que podem</p><p>alterar a atividade das proteínas-alvo através de</p><p>fosforilação</p><p>• A fase final da via de transdução de sinal é a regulação da</p><p>transcrição do DNA no núcleo. Os componentes da cascata</p><p>de transdução de sinal interagem com fatores de</p><p>transcrição nucleares que regulam a atividade de genes</p><p>específicos, cujos produtos (proteínas) influenciam no</p><p>crescimento e na proliferação celular</p><p>• Os genes que codificam os fatores de transcrição incluem</p><p>MYC, FOS e JUN.</p><p>VIAS DE SINALIZAÇÃO</p><p>CÂNCER DE</p><p>PRÓSTATA</p><p>HEPATOCARCINOMA</p><p>EPIGENÉTICA</p><p>• Estudo das alterações hereditárias da expressão gênica</p><p>que não são atribuídas às mudanças na sequencia de bases</p><p>nitrogenadas do DNA</p><p>• Duas unidades de cada histona: H2A, H2B, H3 e H4</p><p>• Metilação do DNA</p><p>• Modificações das histonas</p><p>• Complexos remodeladores da cromatina</p><p>• Regulação epigenética da EXPRESSÃO GÊNICA</p><p>METILAÇÃO DO DNA</p><p>• Metilação de citosinas nos nucleotídeos CpG mediada por enzimas DNA metiltransferases (DNMTs)</p><p>• Adição de grupamento metil (CH3) ao carbono 5 da citosina</p><p>• Utiliza S-adenosil metionina (SAM) como doadora do grupo metil</p><p>REGULAÇÃO EPIGENÉTICA DA</p><p>EXPRESSÃO GÊNICA</p><p>MODIFICAÇÕES DAS HISTONAS</p><p>• Detém informações epigenéticas através de</p><p>modificações pós-traducionais em</p><p>aminoácidos específicos, geralmente</p><p>localizados na porção NH2 terminal,</p><p>principalmente nas histonas H3 e H4</p><p>• Acetilação da lisina (K)</p><p>• Metilação dos resíduos de serina e lisina (K)</p><p>• Fosforilação da serina</p><p>SILENCIAMENTO ASSOCIADO AO RNA</p><p>P53 – SUPRESSOR</p><p>TUMORAL</p><p>MECANISMOS DE AÇÃO DO SUPRESSOR</p><p>DE TUMOR P53</p><p>CARCINOGÊNESE VIRAL</p><p>• Introduz material genético no hospedeiro</p><p>• Utiliza maquinaria celular para expressar fatores de</p><p>crescimento e proteases</p><p>• Transforma proto-oncogenes em oncogenes</p><p>• Altera funções imunes</p><p>SÍNDROMES DE CÂNCER HEREDITÁRIO</p><p>Doença Condição</p><p>SÍNDROME DO CÂNCER DE MAMA E</p><p>OVÁRIOS HEREDITÁRIOS (SMOH)</p><p>Mutação nos genes BRCA1 e BRCA2</p><p>SÍNDROME DE CÂNCER COLORRETAL</p><p>HEREDITÁRIO NÃO-POLIMATOSO (HNPCC)</p><p>Mutações no gene APC, hipometilação, mutação</p><p>no gene KRAS, mutação no gene DCC, e mutação</p><p>no gene TP53</p><p>SÍNDROME DE LI-FRAUMENI Mutação no gene TP53</p><p>NEOPLASIA ENDÓCRINA MÚLTIPLA TIPO 1 Mutação no gene MEN 1</p><p>NEOPLASIA ENDÓCRINA MÚLTIPLA TIPO 2 Mutação no gene RET</p><p>DOENÇA DE VON HIPPEL-LINDEAU Mutações no gene VHL</p><p>NEUROFRIBOMASTOSE Mutações nos genes NF1 e NF2</p><p>RETINOBLASTOMA HEREDITÁRIO Mutação no gene RB1</p><p>CÂNCER GÁSTRICO DIFUSO HEREDITÁRIO Mutação no gene CDH1</p><p>MELANOMA FAMILIAL Mutações nos genes CDKN2A e CDK4</p><p>SÍNDROME DO CÂNCER DE MAMA E</p><p>OVÁRIOS HEREDITÁRIOS (SMOH)</p><p>• Mutação nos genes BRCA1 e BRCA2</p><p>• BRCA1 localiza-se no cromossomo 17, sendo composto por 24</p><p>éxons.</p><p>• O éxon 11 representa 50% de todo o gene que codifica para uma</p><p>fosfoproteína nuclear de 1863 aa</p><p>• BRCA2 localiza-se no cromossomo 13, possui 27 éxons,</p><p>codificando proteína de 3418 aa</p><p>SÍNDROME DE CÂNCER COLORRETAL</p><p>HEREDITÁRIO NÃO-POLIPOSO (HNPCC)</p><p>• Mutações no gene APC, hipometilação, mutação no gene KRAS, mutação no gene DCC, e mutação</p><p>no gene TP53</p><p>SÍNDROME DE LI-FRAUMENI</p><p>• Síndrome hereditária de herança autossômica dominante e predispõe o portador ao desenvolvimento de</p><p>tumores ao longo da vida</p><p>• Principalmente melanoma, câncer de cólon, pâncreas, e tumores do sistema nervoso central</p><p>• Aproximadamente 50% dos pacientes desenvolverão algum tipo de tumor até os 30 anos</p><p>NEOPLASIA ENDÓCRINA MÚLTIPLA TIPO 1</p><p>• Síndrome hereditária caracterizada</p><p>por hiperplasia ou, algumas</p><p>vezes, adenomas das glândulas paratireoides, tumores de células</p><p>das ilhotas pancreáticas (também conhecidos como tumores</p><p>neuroendócrinos pancreáticos) e/ou tumores hipofisários</p><p>• Cromossomo 11q13</p><p>• Transmissão autossômica dominante</p><p>• Inativação do gene MEN1 que codifica a proteína MENina</p><p>supressora de tumor</p><p>NEOPLASIA ENDÓCRINA MÚLTIPLA TIPO 2</p><p>• Mutação no gene RET</p><p>• MEN 2A: carcinoma medular da tiróide,</p><p>feocromocitoma , adenoma ou hiperplasia da</p><p>paratiróide;</p><p>• MEN2B: risco para neuromas mucosos dos lábios e</p><p>língua, lábios aumentados, ganglioneuromatose do</p><p>tracto gastointestinal e características físicas da</p><p>síndrome de Marfan;</p><p>• Carcinoma Medular da Tiróide Familiar: é</p><p>diagnosticado em famílias com quatro casos de</p><p>carcinoma medular da tiróide na ausência de</p><p>feocromocitoma ou adenoma da paratiróide.</p><p>DOENÇA DE VON HIPPEL-LINDEAU</p><p>• Síndrome de predisposição para cancro familiar associada</p><p>a uma variedade de tumores malignos e benignos, mais</p><p>frequentemente hemangioblastoma espinhal, cerebelar e</p><p>retiniano, carcinoma de células renais (RCC) e</p><p>feocromocitoma.</p><p>• A prevalência é cerca de 1/53,000. Mutações altamente</p><p>penetrantes no gene VHL</p><p>• Hereditariedade autossômica dominante</p><p>• Proteína VHL relacionada à ubiquitinação e degradação de</p><p>fatores induzidos por hipóxia (HIFs), que são fatores de</p><p>transcrição que regulam a expressão gênica em resposta a</p><p>mudanças de níveis de oxigênio no meio.</p><p>Fotografia da lâmpada de fenda mostrando descolamento</p><p>de retina na doença de Von Hippel-Lindau</p><p>NEUROFRIBOMASTOSE</p><p>• Formação de tumores no cérebro, na medula espinhal e nos</p><p>nervos</p><p>• Mutações nos genes supressores de tumor NF1 e NF2</p><p>• Presença de fibromas</p><p>RETINOBLASTOMA HEREDITÁRIO</p><p>• Mutação no gene RB1 que codifica a proteína pRb</p><p>• Câncer ocular que começa na parte de trás do olho (retina),</p><p>principalmente em crianças</p><p>CÂNCER GÁSTRICO DIFUSO</p><p>HEREDITÁRIO</p><p>• Mutação no gene CDH1 que codifica a proteína de</p><p>adesão celular da Ecaderina (CDH1) levam a uma</p><p>predisposição autossômica dominante para o</p><p>Câncer Gástrico Difuso Hereditário</p><p>MELANOMA FAMILIAL</p><p>• Mutações nos genes CDKN2A e CDK4</p><p>• O locus gênico CDKN2A (cyclin-dependent kinase</p><p>inhibitor 2A) localizado no cromossomo 9p21</p><p>codifica duas proteínas: p16INK através dos exons</p><p>1α, 2 e 3 e p14ARF, produto de um transcrito</p><p>alternativo codificado através dos exons 1β, 2 e 3;</p><p>ambas atuam na regulação negativa do ciclo celular</p><p>• O segundo gene, denominado CDK4 (cyclin-</p><p>dependent kinase 4), está localizado no</p><p>cromossomo 12q13 e codifica uma proteína quinase</p><p>que atua na fase G1 do ciclo celular promovendo a</p><p>proliferação</p><p>• Herança autossômica dominante</p><p>REFERÊNCIAS</p><p>• Hanahan, Douglas. "Hallmarks of Cancer: New Dimensions." Cancer Discovery 12.1 (2022): 31-46</p><p>• Ferreira, Carlos Gil, and José Cláudio Casali da Rocha. Oncologia molecular. 2004. 469-469.</p><p>• Biological therapy for cancer - Mayo Clinic</p><p>• Este material foi preparado para orientar o professor na elaboração da aula teórica e está sujeito a alterações. Sugere-se a leitura das</p><p>referências e material de apoio para estudo dos tópicos.</p><p>https://www.mayoclinic.org/tests-procedures/biological-therapy-for-cancer/about/pac-20385261</p>