1 - MHC e Transplante

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<p>MHC e</p><p>Transplante</p><p>Monitora: Tainá Aragão</p><p>01</p><p>MHC:</p><p>Complexo Principal de</p><p>Histocompatibilidade</p><p>Características e definições</p><p>● HLA (antígeno leucocitário humano): é o</p><p>produto dos genes de MHC; proteínas que</p><p>promovem a compatibilidade tecidual e</p><p>estão presentes nos leucócitos.</p><p>● MHC: complexo gênico localizado no</p><p>cromossomo 6 da espécie humana,</p><p>poligênico, polimorfo, que atua em</p><p>codominância, sem rearranjo gênico.</p><p>● O indivíduo recebe um gene materno e</p><p>outro paterno (haplótipos).</p><p>● O cromossomo 6 é dividido em 3 áreas ou</p><p>regiões:</p><p>MHC-I/ MHC-II/ MHC-III</p><p>● Ordem no cromossomo: MHC -II, MHC-III</p><p>e MHC-I</p><p>● Além da função de compatibilidade</p><p>tecidual, esses genes apresentam funções</p><p>primárias:</p><p>1. Genes MHC de classes I e II codificam</p><p>proteínas que apresentam antígenos</p><p>aos linfócitos T</p><p>2. Genes MHC de classe III codificam</p><p>proteínas do sistema complemento,</p><p>citocinas e chaperonas</p><p>Características e definições</p><p>MHC de classe I</p><p>● Expresso em todas as células nucleadas dos vertebrados</p><p>● Apresentação de peptídeos antigênicos aos Linfócitos T CD8+</p><p>(Citotóxicos)</p><p>● Microorganismos intracelulares</p><p>● Principais genes: HLA-A, HLA-B. HLA-C.</p><p>● Formado por uma cadeia α (1, 2 e 3) e pela proteína</p><p>β2-microglobulina (gene codificado no</p><p>cromossomo 15):</p><p>● Cadeia alfa</p><p>○ α1 e α2: fenda de ligação ao antígeno;</p><p>○ α3: interage com a molécula CD8+ do LT</p><p>citotóxico</p><p>● β2 microglobulina: estabiliza a estrutura</p><p>MHC de classe II</p><p>● Expresso nas APCs (LB, macrófagos, monócitos, células dendríticas</p><p>e células epiteliais do timo).</p><p>● Apresentação de peptídeos antigênicos aos Linfócitos T CD4+</p><p>(Auxiliares)</p><p>● Microrganismos extracelulares</p><p>● Principais genes: HLA- DQ, HLA-DP, HLA-DR</p><p>● Formado por uma cadeia α subdividida em α (1 e 2) e em β</p><p>(1 e 2).</p><p>● α1 e α1: fenda de ligação ao antígeno</p><p>● β2: interage com a molécula CD4+ dos LT auxiliares</p><p>● α2: estabiliza a estrutura</p><p>MHC: Classificação</p><p>Processamento de antígenos</p><p>endógenos</p><p>Processamento de antígenos</p><p>endógenos</p><p>● Antígeno endógeno é ubiquitinizado no citosol → vai ser quebrado no proteossomo</p><p>(tem proteases que vão quebrar/clivar essas proteínas ubiquitinizadas).</p><p>● Proteossomo cliva desordenadamente → transportados pelo TAP (REG). A proteína</p><p>MHC de classe I está sendo produzida no REG com a ajuda de várias chaperonas</p><p>(proteínas que participam do enovelamento de outras proteínas). A calnexina</p><p>auxilia o enovelamento da cadeia alfa → MHC I se direciona, através da membrana</p><p>do REG, para o TAP → ancorada pela tapasina e calreticulina.</p><p>● A fenda de ligação ao antígeno do MCH só cabe de 8 a 11 aminoácidos → ERAP</p><p>cliva os peptídeos → Tapasina direciona os peptídeos para a fenda do MHC I →</p><p>ERP57 desfaz pontes de dissulfeto mal formadas.</p><p>● Complexo MHC-peptídeo deixa o REG → Golgi → Vesícula Exocítica → membrana</p><p>plasmática → é apresentado ao LT citotóxico. A subunidade alfa 3 que vai interagir</p><p>com o CD8+ dos linfócitos e o TCR reconhece o antígeno na fenda.</p><p>Chaperonas</p><p>● Antígenos exógenos: fungos, bactérias extracelulares, parasitos</p><p>● Antígeno exógeno é endocitado por APC (vai p/ interior do fagossomo).</p><p>● Fagossomo fusiona-se ao lisossomo (fagolisossomo - devido a acidez, cliva o</p><p>antígeno em peptídeos)</p><p>● No interior REG: síntese da molécula de MHC II e da cadeia invariante (Li)</p><p>● Funções da cadeia invariante:</p><p>○ Impede a ligação dos peptídeos endógenos à molécula de MHC II</p><p>○ Direciona saída do MHC II do REG para o Complexo de Golgi, e deste, para a</p><p>vesícula exocítica.</p><p>Processamento de antígenos</p><p>exógenos</p><p>● A fusão do fagolisossomo ao MHC II pela a acidez, cliva a cadeia invariante, deixando</p><p>um peptídeo residual (CLIP).</p><p>● Durante o processamento e síntese do MHC II, também é sintetizada a proteína</p><p>HLA-DM (reside na vesícula do MHC II)</p><p>● HLA-DM remove o CLIP residual: libera fenda do MHC II para o antígeno exógeno</p><p>● O complexo peptídeo-MHC II segue na vesícula exocítica até a membrana plasmática</p><p>onde é reconhecido pelos LT auxiliares.</p><p>Processamento de antígenos</p><p>exógenos</p><p>Pr</p><p>oc</p><p>es</p><p>sa</p><p>m</p><p>en</p><p>to</p><p>d</p><p>e</p><p>an</p><p>tíg</p><p>en</p><p>os</p><p>ex</p><p>óg</p><p>en</p><p>os</p><p>● Nesse caso, antígenos exógenos são apresentados via MHC I</p><p>● SEC61:</p><p>○ Proteína presente na membrana do REG</p><p>○ Realiza translocação retrógrada (transfere peptídeos do REG para o citosol)</p><p>● Se o fagossomo se fundir com o REG, os antígenos exógenos presentes no</p><p>fagossomo podem ser transportados (pela SEC61) para o citosol</p><p>● Com isso, seguem a via de expressão dos antígenos endógenos, sendo</p><p>apresentados pelo MHC I</p><p>Apresentação cruzada ou</p><p>cross-priming</p><p>02</p><p>Transplante</p><p>Os transplantes podem ser de 4 tipos:</p><p>● Autólogo: doador e receptor são a mesma</p><p>pessoa;</p><p>● Singênico: acontece entre 2 indivíduos</p><p>geneticamente iguais (gêmeos univitelinos);</p><p>● Alogênico: acontece entre 2 indivíduos</p><p>geneticamente diferentes da mesma espécie;</p><p>● Xenogênico: acontece entre 2 organismos de</p><p>espécies diferentes.</p><p>Tipos de</p><p>transplantes</p><p>1. Compatibilidade ABO;</p><p>2. Painel de Reatividade de Anticorpos (PRA)</p><p>negativo</p><p>3. Compatibilidade HLA;</p><p>● Alelos HLA-A, HLA-B e HLA-DRB1.</p><p>● Em transplantes de medula óssea,</p><p>observa-se também os HLA-C.</p><p>4. Realização da prova cruzada (Cross match):</p><p>● Avaliar se o receptor tem anticorpos</p><p>que reagem contra as células do</p><p>doador.</p><p>Critérios</p><p>● Sistema ABO: precisa ser compatível</p><p>● PRA (Painel de Reatividade de Anticorpos):</p><p>- Anticorpos anti-HLA</p><p>- Realizado a cada 6 meses</p><p>● Formas de adquirir anticorpos anti-HLA:</p><p>- Gravidez</p><p>- Transfusão sanguínea</p><p>- Transplante prévio</p><p>Sistema ABO e PRA</p><p>● Tipagem HLA</p><p>- Número de match e miss-match</p><p>- HLA A, HLA B e HLA DRB1</p><p>● Cross-match (Prova Cruzada):</p><p>- Anticorpo anti-HLA</p><p>- Realizado na véspera do transplante</p><p>● Outros motivos para cancelar o transplante:</p><p>- Paciente instável</p><p>- Órgão anatomicamente incompatível</p><p>(tamanho, idade)</p><p>Tipagem HLA e</p><p>Cross-match</p><p>Match e miss-match</p><p>● Match: mesmo alelo</p><p>● Miss-match: alelo diferente</p><p>● O paciente transplantado precisa tomar imunossupressor o resto da vida!</p><p>- A dosagem do imunossupressor é proporcional à quantidade de miss-match</p><p>Ór</p><p>gã</p><p>os</p><p>e</p><p>te</p><p>ci</p><p>do</p><p>s ● Córnea, pele e osso não precisam ter nenhuma compatibilidade.</p><p>○ Córnea e ossos (não têm alelos HLA)</p><p>○ Pele (tem alelos HLA; rejeição é importante para estimular a</p><p>regeneração/cicatrização)</p><p>● Pâncreas, pulmão e rins: 4 Critérios (ABO/ PRA/ HLA: A, B, DRB1/ CM)</p><p>● Coração e fígado: ABO, PRA e Cross match (nao se faz a tipagem HLA)</p><p>● Medula óssea: 4 critérios (incluindo o alelo C do HLA: HLA-C)</p><p>○ Isolamento → mieloablação → transplante → granuloquinas ou</p><p>aspiração nas cristas ilíacas</p><p>○ Imunidade adotiva: todas as células hematopoiéticas do receptor</p><p>passam a ser iguais as do doador</p><p>Re</p><p>je</p><p>iç</p><p>ão</p><p>e</p><p>GV</p><p>HD</p><p>● Rejeição: reação inflamatória das células do receptor que leva ao insucesso do</p><p>procedimento (enxerto) ➔ ocorre quando os linfócitos do receptor reagem</p><p>contra os alelos do doador; Pode ser hiperaguda (48h), aguda (3/6 primeiros</p><p>meses) ou crônica (3/6 meses a anos).</p><p>● Doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD): ocorre no transplante de</p><p>medula. Os linfócitos reagem contra todos os tecidos do receptor, por não o</p><p>reconhecerem como próprios. Pode ser aguda (até 100 dias do transplante) ou</p><p>crônica (após 100 dias).</p><p>Obrigada</p><p>pela atenção!</p><p>Dúvidas?</p>