MHC - Resumo feito a partir de aula do Complexo Principal de Histocompatibilidade,

Prévia do material em texto

<p>MATERIAL PREPARADO E ORGANIZADO POR IG: @BIAEMEDICINA</p><p>TRANSCRIÇÃO AULA DE IMUNOLOGIA</p><p>MHC</p><p>(COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE)</p><p>São glicoproteínas especializadas codificadas por um complexo de genes, além de responsáveis por</p><p>se ligar a peptídeos (produtos da degradação de</p><p>proteínas) dentro da célula e apresentá-los a superfície</p><p>celular de (apenas) linfócitos T. Esses, diferentemente</p><p>dos linfócitos B, só reconhecem peptídeos ligados a</p><p>moléculas de MHC.</p><p>Esses peptídeos se associam a molécula de MHC por</p><p>resíduos específicos (ancoramento) e a sua outra</p><p>porção se ligará ao receptor dos linfócitos T, o TCR</p><p>(que também reconhece resíduos polimórficos</p><p>específicos da molécula de MHC própria →</p><p>RESTRIÇÃO A MHC).</p><p>● DESCOBERTA E PRINCIPAIS FUNÇÕES</p><p>Estão relacionadas com a rejeição de transplantes .</p><p>Pesquisas desde os anos 1940 com ratos endogâmicos</p><p>(homozigotos em todos os locus - singeneicos) que</p><p>expressavam um único alelo da população original. →</p><p>Transplantaram um enxerto de pele de um camundongo</p><p>para outro singeneico, em que ambos expressavam o mesmo MHC e o tecido não foi rejeitado. Já</p><p>quando a pele foi transferida de outro camundongo, não singeneico, houve rejeição do tecido. Esse</p><p>reconhecimento seria uma característica herdada → gene de histocompatibilidade .</p><p>Também foi percebida a relação dessa molécula com a resposta imune , exemplificada na</p><p>imunização: quando um indivíduo não produz a molécula de MHC capaz de se ligar aos epítopos</p><p>inoculados, não há produção de células de memória (raro em humanos). Experiência com ratos: um</p><p>grupo produziu anticorpos e o outro não.</p><p>● CARACTERÍSTICAS DOS GENES DO MHC</p><p>→ O MHC É POLIGÊNICO:</p><p>Diferentes genes codificam as moléculas do MHC, se localizando no braço curto do cromossomo 6</p><p>e organizados em 3 regiões diferentes (codificando as 3 classes de moléculas do MHC, bem como</p><p>moléculas de MHC que não apresentarão antígenos, mas estão associadas ao processamento, e</p><p>unidades do proteassoma).</p><p>As MHC de classe I são</p><p>expressas em todas as</p><p>células nucleadas,</p><p>apresentando antígenos</p><p>aos linfócitos T citotóxicos.</p><p>Já as de classe II estão</p><p>apenas presentes na</p><p>superfície de células APCs,</p><p>apresentando antígenos</p><p>para linfócitos T helper. As</p><p>de classe III não possuem função de apresentar antígenos, mas codificam proteínas para o sistema</p><p>complemento (C2, C4) e citocinas inflamatórias (TNF-alfa).</p><p>30/09/2024, 15:34 MHC - Resumo feito a partir de aula do Complexo Principal de Histocompat…</p><p>about:blank 1/8</p><p>MATERIAL PREPARADO E ORGANIZADO POR IG: @BIAEMEDICINA</p><p>#MHC classe I: três genes (HLA-A/HLA-B/HLA-C) e só a cadeia alfa é sintetizada por eles. A cadeia</p><p>beta é produzida por outros genes.</p><p>#MHC classe II: genes (HLA-DP/HLA-DQ/HLA-DR) sintetizando ambas as cadeias.</p><p>→ O MHC É POLIMÓRFICO:</p><p>Além disso, são genes polimórficos (apresentam formas alternativas ou variantes , presentes em</p><p>frequências estáveis na população), e essa característica geralmente se concentra na fenda de</p><p>ligação do peptídeo/antígeno (devido a diferenças de um ou poucos aminoácidos). Cada variante</p><p>representa um alelo, e existem vários deles para cada gene (alguns são mais polimórficos que</p><p>outros). São diferenças sutis que são também sentidas pelo organismo → por isso ocorrem as</p><p>rejeições em transplantes.</p><p>→ GENES SÃO EXPRESSOS DE FORMA CODOMINANTE:</p><p>São expressos os haplótipos de ambos os pais , o que permite o aumento do número de moléculas</p><p>do MHC disponíveis. Dessa forma, há uma chance em 4 de irmãos compartilharem o mesmo</p><p>haplótipo.</p><p>Dentre as vantagens dessas características estão: aumento das chances de reconhecimento de</p><p>variados antígenos estranhos, aumentando a capacidade de resposta do sistema imune; e a</p><p>desvantagem consiste na questão do transplante (não exerce pressão seletiva) → dificuldade em</p><p>encontrar doador compatível pela alorreatividade.</p><p>● ESTRUTURA DO MHC</p><p>Heterodímero formado por duas cadeias. As células T, além do TCR, usam co-receptores de célula T</p><p>(moléculas CD4 ou CD8) para se ligar à molécula de MHC. O</p><p>reconhecimento pelo receptor e a ligação dos co-receptores ao</p><p>complexo peptídeo-MHC é o primeiro sinal para ativação do</p><p>linfócito T, mas ainda não é suficiente, pois precisa-se de</p><p>outros co-receptores e de outros estímulos vindos da célula</p><p>apresentadora de antígeno para a plena ativação.</p><p>Cada molécula de MHC possui uma única fenda de ligação ao</p><p>peptídeo, ligando um por vez; mas pode acomodar vários</p><p>diferentes. A associação entre eles é saturável , com taxa de</p><p>degradação lenta , o que permite maior tempo para encontro da célula T específica. Moléculas de</p><p>MHC não discriminam entre peptídeos próprios (mais abundantes) e estranhos, sendo essa a função</p><p>da célula T (selecionada no timo para não reconhecer os antígenos próprios e não deflagrar uma</p><p>doença autoimune → seleção clonal).</p><p>OBS: EPÍTOPOS</p><p>IMUNODOMINANTES →</p><p>são os epítopos</p><p>efetivamente</p><p>reconhecidos pelas</p><p>células T → desencadeia</p><p>forte resposta</p><p>imunológica. As</p><p>restrições estruturais na</p><p>ligação peptídica para</p><p>diferentes moléculas de</p><p>MHC são responsáveis</p><p>por isso. São estudados</p><p>30/09/2024, 15:34 MHC - Resumo feito a partir de aula do Complexo Principal de Histocompat…</p><p>about:blank 2/8</p><p>MATERIAL PREPARADO E ORGANIZADO POR IG: @BIAEMEDICINA</p><p>para desenvolver vacinas, mas é difícil selecionar um pequeno grupo de peptídeos de um</p><p>microorganismo que, ao mesmo tempo, seria imunogênico em um grande número de pessoas</p><p>(polimorfismo do MHC).</p><p>→ MHC I:</p><p>Apresenta três domínios extracelulares: alfa-1, alfa-2 e alfa-3. Ela tem uma porção transmembrana e</p><p>uma cauda citoplasmática. A cadeia alfa se associa a cadeia</p><p>beta 2-microglobulina (não covalente). A sua fenda é mais</p><p>fechada e interage com peptídeos (em suas extremidades)</p><p>por pontes de hidrogênio e por interações iônicas</p><p>(confinando-o dentro dessa fenda), justificando a ligação a</p><p>peptídeos pequenos. Exatamente nessa região há maior</p><p>indício de variações, acomodando diferentes peptídeos</p><p>(resíduos polimórficos).</p><p>A associação dos peptídeos ao MHC se dá por resíduos de</p><p>ancoramento próximos às regiões C e N terminais do</p><p>peptídeo. Esses resíduos nao sao identicos, mas</p><p>relacionados (Ex: aromáticos - n terminal - e hidrofóbicos - c</p><p>terminal); já o reconhecimento pelas células T se dá pelos</p><p>aminoácidos que projetam-se para cima.</p><p>O domínio alfa-3 é o local de interação com o co-receptor</p><p>CD8. Esse domínio e o beta apresentam reduzido</p><p>polimorfismo (sem muita relevância).</p><p>→ MHC II:</p><p>A cadeia alfa é a pesada, e a beta é a leve (interagem de forma não covalente). Ela tem dois</p><p>domínios extracelulares, com uma porção transmembrana e uma</p><p>citoplasmática. Na alça do domínio beta-2 há a interação com o</p><p>co-receptor CD4. A fenda de ligação é formada pelos domínios</p><p>alfa-1 e beta-1, onde também estão os resíduos polimórficos.</p><p>Essa fenda é mais aberta nas extremidades, acomodando</p><p>peptídeos maiores, que realizam interações com a molécula ao</p><p>longo de todo o sulco (por onde os resíduos de ancoramento</p><p>estão distribuídos, mas também são aminoácidos relacionados)</p><p>→ o peptídeo não fica confinado.</p><p>● FUNÇÕES:</p><p>A expressão</p><p>dessas moléculas está associada às funções das</p><p>células T, restritas às classes I e II. O MHC I é expresso em</p><p>todas as células nucleadas. Os linfócitos T citotóxicos atuam na</p><p>eliminação de células infectadas por microorganismos</p><p>intracelulares e de células tumorais estão restritos a esse MHC.</p><p>Já o II, que está expresso em células APCs e reconhecidos pelos linfócitos T helper, possuem como</p><p>principal função auxiliar os fagocitos infectados na eliminação dos microorganismos extracelulares</p><p>fagocitados e auxiliar os linfócitos B na produção de anticorpos contra esses, melhorando a resposta</p><p>imune qualitativamente. Os linfócitos B reconhecem um peptídeo intacto, diferentemente dos</p><p>linfócitos T, mas ela precisa de citocinas provenientes dos linfocitos T CD4+ para estarem</p><p>plenamente ativas.</p><p>A expressão das moléculas de MHC é aumentada com a produção de citocinas (IFN alfa, beta e</p><p>gama), e isso já acontece com a própria imunidade inata, cujas células já estão capacitadas a</p><p>30/09/2024, 15:34 MHC - Resumo feito a partir de aula do Complexo Principal de Histocompat…</p><p>about:blank 3/8</p><p>MATERIAL PREPARADO E ORGANIZADO POR IG: @BIAEMEDICINA</p><p>produzir citocinas. Essa resposta inata auxiliará, dessa forma, a imunidade adaptativa a reconhecer o</p><p>antígeno infeccioso. Os IFN alfa e beta → infecção viral</p><p>(aumenta MHC I). O IFN gama → aumenta MHC II pela</p><p>transcrição gênica.</p><p>Alguns vírus diminuem a expressão das MHC de classe I ,</p><p>como se cegassem a imunidade celular. Eles fazem isso</p><p>pela remoção de moléculas do MHC recém-sintetizadas do</p><p>RE, inibição da transcrição de genes do MHC e o bloqueio</p><p>do transportes de peptídeos pelo transportador TAP. →</p><p>Escapar da resposta imunológica adaptativa. Mas ao</p><p>mesmo tempo, a célula NK é ativada pela ausência de</p><p>reconhecimento desse MHC.</p><p>● ENTRADA DE MICROORGANISMOS NO CORPO</p><p>Normalmente ocorre pela pele, pelo trato gastrointestinal e</p><p>trato respiratório. Alguns são injetados na corrente</p><p>sanguínea por insetos, e podem ser produzidos pelos</p><p>próprios tecidos infectados. Por isso, em vez de os órgãos</p><p>linfóides patrulhar todos esses locais, os próprios antígenos</p><p>são levados a eles, onde os linfócitos circulam em maior</p><p>concentração.</p><p>● PROCESSAMENTO DE ANTÍGENOS:</p><p>As células apresentadoras de antígeno permitem a chegada do peptídeo à fenda do MHC. Elas</p><p>processam o antígeno proteico em peptídeos e exibem o complexo peptídeo MHC na superfície.</p><p>Além disso, a presença de moléculas co-estimuladoras (CD80, CD86, ligantes de CD28) permite que</p><p>ainda ative os linfócitos T (células-virgens - primeiro sinal para a ativação é o reconhecimento desse</p><p>peptídeo ligado à MHC).</p><p>As células dendríticas são derivadas de precursores da medula óssea e são encontradas em vários</p><p>órgãos, mas estão concentradas nos linfoides periféricos (capturando grande parte dos antígenos</p><p>que entram no organismo). Quando estão imaturas na periferia , possuem elevada capacidade de</p><p>captura de antígenos. Elas apresentam alta expressão de receptores FC (facilita fagocitose) e baixa</p><p>30/09/2024, 15:34 MHC - Resumo feito a partir de aula do Complexo Principal de Histocompat…</p><p>about:blank 4/8</p><p>MATERIAL PREPARADO E ORGANIZADO POR IG: @BIAEMEDICINA</p><p>expressão de moléculas co-estimuladoras .</p><p>Quando ela fagocita o antígeno, ela passa</p><p>pelo processo de maturação e migra para</p><p>o linfonodo drenante (começa a expressar</p><p>CCR7 - receptor de quimiocinas CCL19 e</p><p>CCL21, produzidas no linfonodo drenante):</p><p>diminui a expressão de moléculas de adesão,</p><p>reduz a expressão de receptores FC e</p><p>aumenta a expressão de moléculas MHC e</p><p>daquelas co-estimuladoras. Assim, vai</p><p>perdendo capacidade de captar antígenos →</p><p>aumenta a de processá-los. Se a célula T</p><p>virgem não for ativada naquele linfonodo</p><p>drenante, ela migra para o próximo linfonodo</p><p>ou fica circulando até morrer.</p><p>Há dois tipos de células dendríticas, que se</p><p>diferenciam em sua localização e resposta: a</p><p>maioria presente nos tecidos e órgãos</p><p>linfoides pertence ao subconjunto das células dendríticas convencionais (na pele= células de</p><p>Langerhans); já as plasmocitoides se assemelham às</p><p>células plasmáticas e se localizam no sangue e nos</p><p>outros tecidos, além de serem principal fonte de</p><p>IFN-1 nas respostas imunes inatas.</p><p>O antígeno pode ser apresentado para os linfócitos T</p><p>virgens ou a linfócitos já maduros. É chamada de</p><p>APC profissional porque reconhece antígeno em sua</p><p>superfície e migra para o linfonodo drenante. A célula</p><p>previamente ativada migra via gradiente de</p><p>concentração de quimiocinas para ajudar células a</p><p>eliminar patógenos.</p><p>→ PROCESSAMENTO DE ANTÍGENOS VESICULARES (MHC II)</p><p>Uma célula fagocítica terá receptores que reconhecerão</p><p>antígenos ou microorganismos, permitindo o fenômeno da</p><p>fagocitose. Após isso, eles são colocados em vesículas</p><p>endocíticas (endossomas), os quais se fundiram com os</p><p>lisossomos (que possuem pH ácido e enzimas) → ocorre o</p><p>processamento das proteínas presentes nessas vesículas</p><p>ácidas em peptídeos.</p><p>Paralelamente, no retículo endoplasmático, serão</p><p>sintetizadas as moléculas de MHC II. Após a síntese das</p><p>cadeias alfa e beta, a fenda de ligação com o antígeno será</p><p>ocupada pela cadeia invariante (se antígenos</p><p>chegarem/estiverem presentes no RE, eles não poderão se ligar ao MHC) e ela também auxilia o</p><p>transporte de MHC para a vesícula onde foi degradado o antígeno (endossoma). Quando chega lá, a</p><p>cadeia invariante é clivada pelo pH ácido e, no sítio de ligação, resta apenas um pequeno</p><p>peptídeo, o CLIP. Esse último deve sair quando o antígeno se ligar ao MHC e, para isso, há catálise</p><p>30/09/2024, 15:34 MHC - Resumo feito a partir de aula do Complexo Principal de Histocompat…</p><p>about:blank 5/8</p><p>MATERIAL PREPARADO E ORGANIZADO POR IG: @BIAEMEDICINA</p><p>dessa remoção pela molécula de MHC chamada HLA-DM (codificada pelos genes de MHC de</p><p>classe II). Esse novo compartimento, com ambas as moléculas de MHC recebe o nome de</p><p>compartimento MIIC → lá está tudo pronto para a ligação do peptídeo a molécula de MHC e, quando</p><p>ela estiver estável → MHC expressa na superfície da célula.</p><p>→ PROCESSAMENTO DE ANTÍGENOS CITOSÓLICOS</p><p>Antígenos gerados no citoplasma (replicação viral) se associam ao MHC I → recebem um resíduo</p><p>de ubiquitina, covalentemente, (após serem desdobradas) que os direciona a degradação no</p><p>proteassoma, gerando peptídeos menores que voltarão ao citoplasma. A MHC será sintetizada no</p><p>RE (apenas cadeia alfa), e esses peptídeos se direcionam a ele. Enquanto há apenas a cadeia alfa</p><p>(parcialmente dobrada), ela é estabilizada por calnexina (que também auxilia no dobramento) até</p><p>que a beta2-microglobulina se ligue. O complexo MHC I é liberado da calnexina e se liga a um</p><p>complexo de proteínas chaperonas (calreticulina, Erp57) e a tapasina (que conecta o MHC a</p><p>TAP). Esse conjunto de moléculas = COMPLEXO DE CARREGAMENTO DO MHC I, permitindo que</p><p>o MHC fique próximo à região de entrada do antígeno. Dessa forma, o peptídeo entra pela TAP no</p><p>RE e se associará à molécula. Se o peptídeo não possuir um tamanho compatível com o MHC, ele</p><p>pode sofrer pequenos</p><p>cortes pela aminopeptidase ERAP → no tamanho adequado, os dois se</p><p>30/09/2024, 15:34 MHC - Resumo feito a partir de aula do Complexo Principal de Histocompat…</p><p>about:blank 6/8</p><p>MATERIAL PREPARADO E ORGANIZADO POR IG: @BIAEMEDICINA</p><p>associam, o MHC completa seu dobramento e, então, são direcionados a membrana plasmática da</p><p>célula.</p><p>OBS: TAP=transportador associado ao processamento antigênico, e transporta as proteínas de</p><p>forma ativa (“bombeamento”)</p><p>→ APRESENTAÇÃO CRUZADA DE ANTÍGENOS</p><p>Alguns antígenos exógenos podem ser apresentados via MHC I (ex: fagocitose de células tumorais</p><p>ou de seus antígenos). Na teoria mais aceita, a célula</p><p>apresentadora de antígenos fagocita a célula tumoral</p><p>→ forma-se o fagossomo → essa vesícula se funde ao</p><p>RE de alguma forma, mas a molécula não está</p><p>processada (intacta). → a proteína Sec61 forma um</p><p>canal pelo qual esse antígeno pode sair do RE e,</p><p>então, ser degradada pelo proteassomas → e os</p><p>peptídeos gerados retornam pela proteína TAP e se</p><p>associam ao MHC I. Células dendríticas são bem</p><p>aptas para esse fenômeno.</p><p>30/09/2024, 15:34 MHC - Resumo feito a partir de aula do Complexo Principal de Histocompat…</p><p>about:blank 7/8</p><p>MATERIAL PREPARADO E ORGANIZADO POR IG: @BIAEMEDICINA</p><p>OBS: Apenas moléculas do MHC carregando peptídeos são expressas de forma estável a</p><p>superfície das células. Isso acontece porque as moléculas do MHC precisam unir suas duas cadeias</p><p>e ligarem-se a peptídeos para atingir sua estrutura estável. As moléculas “vazias” são degradadas</p><p>dentro das células (MHC I sofre ação das proteases já dentro da vesícula) → expressão apenas de</p><p>moléculas “úteis”.</p><p>● APRESENTACAO DE ANTÍGENOS LIPÍDICOS POR MOLÉCULAS CD1</p><p>São moléculas semelhantes ao MHC I (MHC NAO CLÁSSICO), associando-se a cadeia beta</p><p>2-microglobulina. E codificada fora do locus do MHC e nao e</p><p>polimórfica, sendo expressa por APC`s e epitélios. Elas</p><p>comportam-se como MHC II, reconhecendo lipídios, glicolipídios ou</p><p>fosfolipídios e direcionando-os a vesículas endocíticas, onde se</p><p>associam (sem processamento evidente) a ele (apresentam as</p><p>moléculas inteiras!).</p><p>A função disso e o reconhecimento por células iNK-T (invariantes) ou</p><p>por células T com receptor (TCR) restrito (ambas com diversidade</p><p>limitada de receptor).</p><p>● MOLÉCULAS DE MHC NÃO CLÁSSICAS</p><p>Genes do MHC de classe Ib</p><p>→ FAMÍLIA MIC → induzidos por estresse celular, sendo expressos</p><p>em fibroblastos e células epiteliais intestinais. São reconhecidas por</p><p>células NK e T com TCR restrito, promovendo a ativação células</p><p>visando a morte da célula-alvo (Ex: MICA, MICB).</p><p>→ HLA G → expresso nas células da placenta derivadas do feto (não</p><p>expressam MHC I - sem imunidade adaptativa) → e reconhecida por um receptor inibitório das</p><p>células NK, impedindo a morte de células da placenta.</p><p>● MHC: ASSOCIAÇÃO COM DOENÇAS AUTOIMUNES</p><p>→ Esclerose múltipla</p><p>→ Artrite Reumatoide</p><p>→ Lúpus Eritematoso Sistêmico</p><p>30/09/2024, 15:34 MHC - Resumo feito a partir de aula do Complexo Principal de Histocompat…</p><p>about:blank 8/8</p>