Antidiabéticos APG 01 SOI V S1P2

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<p>Tratamento farmacológico</p><p>No diabetes tipo 2, é imperativo, além do</p><p>tratamento não-farmacológico com mudanças no</p><p>estilo de vida, realizar de imediato após o</p><p>diagnóstico o tratamento farmacológico com</p><p>agentes antidiabéticos, sendo por vezes</p><p>necessário também instituir a insulinoterapia.</p><p>Os fármacos para o tratamento do diabetes tipo</p><p>2, além da insulina, enquadram-se em várias</p><p>categorias:</p><p> Fármacos que agem no complexo receptor da</p><p>sulfonilureia da célula : sulfonilureias</p><p>permanecem sendo os fármacos mais</p><p>prescritos para o tratamento da</p><p>hiperglicemia. O análogo da meglitinida,</p><p>repaglinida e o derivado da D-fenilalanina,</p><p>nateglinida, também se ligam ao receptor da</p><p>sulfonilureia e estimulam a secreção de</p><p>insulina.</p><p> Fármacos que principalmente reduzem os</p><p>níveis de glicose por suas ações sobre o</p><p>fígado, músculos esqueléticos e tecido</p><p>adiposo: metformina age primariamente no</p><p>fígado, e o agonista dos receptores ativados</p><p>pelos proliferadores dos peroxissomos</p><p>(PPARs), rosiglitazona e pioglitazona, parecem</p><p>ter seus efeitos principais nos músculos</p><p>esqueléticos e no tecido adiposo.</p><p> Fármacos que afetam principalmente a</p><p>absorção da glicose: inibidores da -</p><p>glicosidase, acarbose e miglitol, são fármacos</p><p>disponíveis nesta classe.</p><p> Fármacos que imitam os efeitos da incretina</p><p>ou prolongam a sua ação: os agonistas do</p><p>receptor GLP-1 e os inibidores DPP-4 entram</p><p>nessa categoria.</p><p> Outros fármacos: estes incluem o pramlintida,</p><p>que reduz a glicose pela supressão do</p><p>glucagon e pelo retardo do esvaziamento</p><p>gástrico.</p><p>Fármacos que agem no complexo</p><p>receptor da sulfonilureia</p><p>•</p><p>As sulfonilureias são secretagogos independentes</p><p>de glicose, ou seja, secretam insulina</p><p>independente da presença de glicose. Elas ligam-</p><p>se aos canais de potássio sensíveis ao ATP (KATP)</p><p>na superfície das células  pancreáticas,</p><p>resultando no fechamento do canal e na</p><p>despolarização da célula . Esse estado</p><p>despolarizado permite que o cálcio entre na</p><p>célula e promova ativamente a liberação de</p><p>insulina.</p><p>As sulfonilureias não são indicadas para o uso em</p><p>pacientes com diabetes tipo 1, uma vez que estes</p><p>fármacos requerem células  funcionantes para</p><p>produzir seu efeito na glicose sanguínea. Esses</p><p>fármacos são usados em pacientes com diabetes</p><p>tipo 2, nos quais a administração aguda melhora</p><p>a fase inicial da liberação da insulina que é</p><p>refratária à estimulação aguda pela glicose.</p><p>As sulfonilureias são metabolizadas pelo fígado e,</p><p>com exceção da acetoexamida, cujo metabólito é</p><p>mais ativo que o fármaco de origem, os</p><p>metabólitos de todas as outras sulfonilureias são</p><p>fracamente ativos ou inativos. Esses metabólitos</p><p>são excretados pelos rins. Em razão disso, são</p><p>contraindicadas em pacientes com</p><p>comprometimento hepático ou renal graves e</p><p>gravidas.</p><p>Reações colaterais são raras, com erupções</p><p>cutâneas ou toxicidade hematológica</p><p>(leucopenia, trombocitopenia), ocorrendo em</p><p>menos de 0,1% dos usuários. Seus efeitos</p><p>adversos ainda incluem hipoglicemia (aumento</p><p>de insulina) e ganho de peso (aumento do efeito</p><p>insulínico.</p><p>A hipoglicemia prolongada tem sido pouco</p><p>relatada, contudo pode ocorrer principalmente</p><p>em paciente que recebem certas medicações (p.</p><p>ex., warfarina, fenilbutazona ou sulfonamidas)</p><p>que competem com as sulfonilureias pela</p><p>oxidação hepática, resultando na manutenção de</p><p>altos níveis de sulfonilureias ativas não</p><p>metabolizadas na circulação.</p><p> Sulfonilureias de primeira geração</p><p>(tolbutamida, tolazamida, acetoexamida e</p><p>clopropamida)</p><p>A tolbutamida é oxidada no fígado e possui curta</p><p>duração do efeito, sendo assim deve ser</p><p>administrada varias vezes ao dia. Reações tóxicas</p><p>agudas são raras. Em razão disso, é o agente mais</p><p>seguro para uso em idosos, nos quais a</p><p>hipoglicemia é um risco grave.</p><p>A tolazamida, a acetoexamida e a clopropamida</p><p>raramente são usadas. A clopropamida tem um</p><p>efeito biológico prolongado, e a hipoglicemia</p><p>grave pode ocorrer em especial em idosos.</p><p>porque a depuração renal declina com o</p><p>envelhecimento. Os seus outros efeitos colaterais</p><p>incluem rubor induzido pelo álcool e</p><p>hiponatremia devido ao efeito sobre a secreção e</p><p>ação da vasopressina.</p><p>A tolazamida é comparável à clopropamida em</p><p>potência, mas é destituída de efeitos dissulfiram</p><p>ou de retenção de água. A duração de ação pode</p><p>durar até 20 horas, com efeito hipoglicêmico</p><p>máximo ocorrendo entre a 4° e a 14° hora.</p><p> Sulfonilureias de segunda geração</p><p>(glibenclamida, glipizida, glicazida e</p><p>glimepirida)</p><p>Estes agentes têm estruturas químicas similares,</p><p>com anéis carbônicos cíclicos em cada</p><p>terminação do núcleo sulfonilureia; isso ocasiona</p><p>que sejam altamente potentes. Os fármacos</p><p>devem ser usados com cuidado em pacientes</p><p>com doença cardiovascular, bem como em</p><p>idosos. nos quais a hipoglicemia seria bastante</p><p>perigosa.</p><p>Glibenclamida: A glibenclamida é metabolizada</p><p>no fígado em produtos com atividade</p><p>hipoglicêmica tão baixa que são considerados</p><p>clinicamente sem importância a não ser que a</p><p>excreção renal esteja comprometida. Embora</p><p>estudos específicos para o composto não</p><p>metabolizado sugiram uma meia-vida plasmática</p><p>de apenas 1 a 2 horas, os efeitos biológicos da</p><p>glibenclamida persistem por 24 horas após uma</p><p>única dose matinal em pacientes diabéticos.</p><p>A glibenclamida é única entre as sulfonilureias</p><p>pelo fato de não apenas se ligar aos receptores</p><p>de sulfonilureia da membrana das células</p><p> pancreáticas, mas também por ser sequestrada</p><p>dentro da célula . Isso pode contribuir para o</p><p>seu efeito biológico prolongado, a despeito da</p><p>sua meia-vida circulante relativamente curta.</p><p>A glibenclamida tem poucos efeitos adversos</p><p>além do seu potencial de causar hipoglicemia. Ela</p><p>não deve ser usada em pacientes com</p><p>insuficiência hepática ou renal devido ao risco de</p><p>hipoglicemia. Os pacientes idosos têm um risco</p><p>particular de hipoglicemia mesmo em doses</p><p>diárias relativamente pequenas. A glibenclamida</p><p>não causa retenção de água, como a</p><p>clorpropamida, e até melhora a eliminação de</p><p>água livre.</p><p>•</p><p>Sendo representada principalmente pela</p><p>Repaglinida (ausência da porção ácido-sulfônico-</p><p>uréia) e pela Nateglinida, essa classe de</p><p>medicamentos atua de forma muito semelhante</p><p>às sulfonilureias: promovem a secreção de</p><p>insulina pelo mesmo mecanismo de ação.</p><p>A diferença entre elas é apenas o tempo de meia</p><p>vida das drogas, que é bem menor no caso das</p><p>glinidas. Dessa forma, o seu uso deve ser sempre</p><p>antes de alguma refeição, para que ela consiga</p><p>reduzir a glicemia pós-prandial - é por isso que a</p><p>sua principal indicação é em casos de pacientes</p><p>que não tem horário fixo para as refeições.</p><p>Diante disso, conseguimos perceber que as</p><p>glinidas atuam apenas sobre os momentos de</p><p>pico de insulina, mas não sobre o nível basal</p><p>desse hormônio, de modo que essas drogas não</p><p>podem ser utilizadas isoladamente.</p><p>Além disso, devido ao efeito semelhante das</p><p>sulfonilureias, não podem ser prescritas em</p><p>conjunto com essas drogas, afinal o mecanismo</p><p>de ação das duas é o mesmo. No que tange às</p><p>contraindicações, tem-se apenas uma: gravidez.</p><p>Fármacos que atuam no tecido alvo</p><p>da insulina</p><p>Também chamados de sensibilizadores à insulina</p><p>são fármacos que atuam promovendo a</p><p>diminuição da resistência à insulina.</p><p>•</p><p>A única representante dessa classe é a</p><p>Metformina, que, aliás, é o medicamento mais</p><p>utilizado no tratamento de pacientes diabéticos,</p><p>uma vez que ela está indicada para todos os</p><p>pacientes DM 2 que não tenham contraindicação.</p><p>Pode ser, inclusive, prescrita para os pré-</p><p>diabéticos que tenham pelo menos 2 fatores de</p><p>risco para diabetes mellitus.</p><p>A metformina (hidrocloreto de 1,1-</p><p>dimetilbiguanida) é usada, quer sozinha ou em</p><p>combinação com outros agentes orais ou com a</p><p>insulina, no tratamento de pacientes com</p><p>diabetes tipo 2. Ela reduz a gliconeogênese</p><p>hepática, que é a principal responsável pelos</p><p>altos níveis glicêmicos em pacientes diabéticos, e</p><p>em menor escala, retarda a absorção intestinal de</p><p>carboidratos, além de aumentar a translocação</p><p>de GLUT-4 na periferia (especialmente em células</p><p>musculares), o que diminui a resistência a</p><p>insulina.</p><p>A metformina age primariamente por meio do</p><p>AMPK, que ela ativa por desaparelhar a</p><p>fosforilação oxidativa mitocondrial e aumentar os</p><p>níveis de AMP celular. Os efeitos terapêuticos da</p><p>metformina derivam-se dos seus efeitos sobre o</p><p>fígado, onde a atividade aumentada do AMPK</p><p>reduz a gliconeogênese e a lipogênese hepática.</p><p>A metformina é um substrato para o</p><p>transportador catiônico orgânico 1, que é</p><p>expresso de forma abundante nos hepatócitos e</p><p>no intestino.</p><p>Este fármaco é uma terapia de primeira linha</p><p>para pacientes com diabetes tipo 2. A</p><p>recomendação atual é iniciar este fármaco no</p><p>diagnóstico. Um efeito benéfico da terapia com a</p><p>metformina é a sua tendência a melhorar a</p><p>hiperglicemia de jejum e a pós-prandial e a</p><p>hipertrigliceridemia em pacientes obesos com</p><p>diabetes sem o ganho de peso, associado à</p><p>insulina ou à sulfonilureia.</p><p>A metformina é inefetiva em pacientes com</p><p>diabetes tipo 1. Pacientes com insuficiência renal</p><p>(TFG calculada menor do que 50 mL/minuto) não</p><p>devem receber essa medicação porque a falha</p><p>em excretar este fármaco pode produzir níveis</p><p>sanguíneos e teciduais elevados de metformina</p><p>que estimulariam a hiperprodução de ácido</p><p>lático.</p><p>Do mesmo modo, pacientes com insuficiência</p><p>hepática ou usuários de etanol não devem fazer</p><p>uso dessa medicação; a produção de ácido lático</p><p>a partir do intestino e outros tecidos, que se</p><p>eleva durante a terapia com metformina, pode</p><p>resultar em acidose lática quando hepatócitos</p><p>defeituosos não podem remover o lactato ou</p><p>quando a redução de nucleotídeos induzida pelo</p><p>álcool interfere com a eliminação do lactato.</p><p>A metformina tem contraindicação relativa em</p><p>pacientes com insuficiência cardiorrespiratória</p><p>porque eles têm urna propensão a desenvolver</p><p>hipóxia que agravaria a produção de ácido tático</p><p>que já ocorre com a terapia com metformina.</p><p>O ponto de corte de idade para prescrição de</p><p>metformina não foi definido e permanece uma</p><p>função da saúde geral do paciente. De modo</p><p>geral, há uma preocupação de que após os 65 a</p><p>70 anos o potencial de comprometimento</p><p>progressivo da função renal, ou o</p><p>desenvolvimento de um evento cardíaco durante</p><p>o uso da metformina, aumente o risco o</p><p>suficiente para superar os benefícios da</p><p>prescrição do fármaco para pacientes com</p><p>diabetes tipo 2.</p><p> Efeitos adversos (podem ser resolvidos com o</p><p>uso de comprimidos de liberação lenta)</p><p>-Gastrointestinais, dor abdominal,</p><p>empachamento e diarréia</p><p>As células epiteliais do intestino absorvem de</p><p>maneira eficiente a metformina, onde ela se</p><p>acumula em altas concentrações e causa</p><p>toxicidade devido ao desaparelhamento da</p><p>fosforilação oxidativa mitocondrial e aumento da</p><p>produção de lactato.</p><p>Os efeitos colaterais mais frequentes da</p><p>metformina são sintomas gastrintestinais</p><p>(anorexia, náusea, vômitos, desconforto</p><p>abdominal, diarreia), que ocorrem em até 20%</p><p>dos pacientes. Estes efeitos são relacionados com</p><p>a dose, tendem a ocorrer no início da terapia e</p><p>são transitórios.</p><p>-Deficiência de vitamina B12</p><p>A absorção da vitamina B12 parece estar reduzida</p><p>durante a terapia crônica com metformina, mas</p><p>geralmente os níveis da vitamina B12</p><p>permanecem na faixa normal. O rastreamento</p><p>dos níveis séricos da vitamina B12 deve ser</p><p>considerado se o paciente desenvolver anemia</p><p>macrocítica, ou se o paciente desenvolver</p><p>sintomas de neuropatia periférica.</p><p>-Acidose metabólica</p><p>A acidose lática é um efeito colateral bastante</p><p>incomum com o uso da metformina. Ela resulta</p><p>da ação da metformina do aumento da produção</p><p>de lactato por desemparelhamento da</p><p>fosforilação oxidativa mitocondrial,</p><p>especialmente no intestino, e reduz a remoção de</p><p>lactato pelo bloqueio da gliconeogênese</p><p>hepática.</p><p>Em doses terapêuticas de metformina, esses</p><p>níveis se elevam muito pouco. Todavia, se ocorre</p><p>hipóxia tecidual, o paciente em tratamento com</p><p>metformina tem maior chance de desenvolver</p><p>acidose lática, devido ao comprometimento da</p><p>remoção do lactato.</p><p>Do mesmo modo, quando a função renal se</p><p>deteriora, afetando não apenas a remoção do</p><p>lactato pelos rins, mas também a excreção de</p><p>metformina, os níveis plasmáticos de metformina</p><p>se levam muito, e podem aumentar ainda mais a</p><p>produção de lactato e bloquear a captação</p><p>hepática de glicose o suficiente para promover</p><p>acidose.</p><p>A insuficiência rena pode ocorre quando</p><p>pacientes que usam metformina radiocontraste.</p><p>Quase todos os casos relatados de acidose láctica</p><p>envolveram indivíduos com fatores de risco</p><p>associados que deveriam ter seu uso</p><p>contraindicado (insuficiência hepática, renal ou</p><p>cardiorrespiratória, alcoolismo, idade avançada).</p><p>•</p><p>As tiazolidinedionas são sensibilizadores</p><p>insulínicos que possuem efeito genômico</p><p>(demoram semanas para agir). Eles exercem seu</p><p>efeito antidiabético por meio da ativação do</p><p>receptor nuclear PPAR' (peroxisome proliferator-</p><p>activated receptor- ) que está relacionado aos</p><p>tecidos adiposos e muscular, promovendo o</p><p>metabolismo da glicose e também a produção de</p><p>adipócitos.</p><p>Os efeitos observados da tiazolidinedionas</p><p>incluem aumento da expressão do transportador</p><p>da glicose (GLUT1 e GLUT 4); diminuição dos</p><p>níveis de ácidos graxos livres; diminuição do</p><p>débito de glicose hepática; aumento da</p><p>adiponectina e diminuição da liberação de</p><p>resistina pelos adipócitos; e aumento da</p><p>diferenciação dos pré-adipócitos em adipócitos.</p><p>Também foi demonstrado que elas reduzem os</p><p>níveis do inibidor do ativador do plasminogênio</p><p>tipo 1, da matriz de metaloproteinase 9, da</p><p>proteína C reativa e da interleucina-6.</p><p>Esta classe de fármacos possui como principal</p><p>representante a pioglitazona, e além dela está</p><p>disponível para uso clínico a rosiglitazona. Ambos</p><p>são eficazes como monoterapia, em geral,</p><p>escolhidos quando o paciente tem</p><p>contraindicação ou não respondem bem a</p><p>metformina, ou usados também em combinação</p><p>com sulfonilureias, metformina ou insulina.</p><p>Quando usados como monoterapia, estes</p><p>fármacos reduzem a HbA1c em cerca de 1 ou 2</p><p>pontos percentuais. Quando usadas em</p><p>combinação com a insulina elas podem resultar</p><p>em uma redução de 20 a 50% na dose de insulina,</p><p>e alguns pacientes podem deixar de usar a</p><p>insulina completamente. Assim como a</p><p>metformina, estes fármacos possuem como</p><p>vantagem o fato de não causarem hipoglicemia.</p><p>Além do efeito redutor da glicose, as</p><p>tiazolidinedionas têm efeito sobre os lipídios e</p><p>outros fatores de risco cardiovascular. A terapia</p><p>com a rosiglitazona está associada a aumentos no</p><p>colesterol total, LDL colesterol (15%) e HDL</p><p>colesterol (10%). Há uma redução nos ácidos</p><p>graxos livres de cerca de 8 a 15%. Como está</p><p>relacionado a uma maior formação de adipócitos,</p><p>as tiazolidinedionas também promovem um</p><p>ganho de peso, principalmente nas regiões</p><p>periféricas do corpo.</p><p>As tiazolidinedionas são contraindicadas em</p><p>pacientes com insuficiência cardíaca (NYHA III,</p><p>IV), visto que um dos seus efeitos adversos é o</p><p>edema. O edema ocorre em cerca de 3 a 4% dos</p><p>pacientes em uso de monoterapia com</p><p>rosiglitazona ou pioglitazona. Porém, ele tem</p><p>maior frequência (10-15%) em pacientes que</p><p>recebem insulinoterapia concomitante.</p><p>Seus efeitos adversos ainda incluem insuficiência</p><p>cardíaca (decorrente do edema), ganho de peso,</p><p>infecção em trato respiratório alto e</p><p>sinusite/faringite.</p><p>Em estudos com animais, foi demonstrado que</p><p>por estimular a adipogênese na medula óssea à</p><p>custa de osteoblastogênese, estes fármacos</p><p>diminuem a densidade mineral óssea, o que</p><p>aumenta o risco de fraturas, principalmente em</p><p>mulheres na pré-menopausa,</p><p>o que tem limitado</p><p>o uso desse fármaco.</p><p>Outros efeitos colaterais incluem anemia, que</p><p>ocorre em 4% dos pacientes tratados com estes</p><p>fármacos, o que pode ocorrer em função do</p><p>efeito dilucional de volume plasmático</p><p>aumentado, e ganho de peso, que ocorre</p><p>especialmente quando a medicação é combinada</p><p>com uma sulfonilureia ou insulina, por retenção</p><p>de fluidos, mas há também um aumento da</p><p>massa total de gordura.</p><p>Além de ser contraindicado em paciente com ICC</p><p>NYHA III e IV, eles também são contraindicados</p><p>em pacientes com insuficiência hepática, pois</p><p>possuem metabolismo hepático, e em gestantes.</p><p>Fármacos que afetam a absorção</p><p>de glicose</p><p>•</p><p>Esta classe é representada pela dapaglifozina, um</p><p>medicamento que atua inibindo a proteína renal</p><p>SGLT-2, responsável pela reabsorção de glicose</p><p>do filtrado urinário para o sangue. Isso inibe a</p><p>ação da glicose, resulta em uma eliminação de</p><p>glicose na urina, denominada de glicosúria, e</p><p>consequentemente, reduz os níveis glicêmicos do</p><p>paciente, o que também favorece perda de peso.</p><p>Como contraindicações cita-se pacientes com</p><p>candidíase recorrente, e pacientes com</p><p>comprometimento renal severo, visto que se o</p><p>rim já não possui funcionamento normal, o</p><p>medicamento não terá qualquer efeito. Seus</p><p>efeitos adversos incluem glicosúria e maior risco</p><p>de ITU (já que haverá maior concentração de</p><p>glicose no trato urinário).</p><p>• -</p><p>Os fármacos desta família são inibidores das -</p><p>glicosidases da borda da escova intestinal. Dois</p><p>desses fármacos estão disponíveis para uso</p><p>clínico nos EUA, a acarbose e o miglitol.</p><p>Há uma diferença entre a acarbose e o miglitol na</p><p>sua absorção. A acarbose tem uma massa</p><p>molecular e as características estruturais de um</p><p>tetrassacarídeo, e muito pouco (- 2%) atravessa a</p><p>membrana microvilar. O miglitol, contudo, é</p><p>estruturalmente similar à glicose e é absorvível.</p><p>Ambos os fármacos retardam a absorção dos</p><p>carboidratos e reduzem a excursão glicêmica pós-</p><p>prandial.</p><p> Acarbose</p><p>Como já falado esta classe de medicamento atua</p><p>impedindo a ação da -glicosidase. Sem o efeito</p><p>dessa enzima da borda em escova, a absorção de</p><p>açúcar é retardada, e a glicemia, ao invés de fazer</p><p>um pico pós-prandial, alarga-se, aproximando-se</p><p>do padrão de secreção de insulina dos pacientes</p><p>diabéticos (mais tardia, menos intensa).</p><p>Em síntese, o que esse medicamento faz não é</p><p>adaptar a insulina do paciente aos níveis de</p><p>glicose, mas adaptar a absorção de glicose aos</p><p>níveis de insulina que ele pode oferecer.</p><p>Para um benefício máximo sobre a hiperglicemia</p><p>pós-prandial, a acarbose deve ser administrada</p><p>com o primeiro bocado de alimento ingerido. Em</p><p>pacientes diabéticos ela reduz a hiperglicemia</p><p>pós-prandial em 30 a 50% e seu efeito global é na</p><p>redução da HbA1c em 0,5 a 1%.</p><p>Quando a acarbose é administrada sozinha, não</p><p>há risco de hipoglicemia. Contudo, se combinada</p><p>com a insulina ou a sulfonilureia, ela pode</p><p>aumentar o risco de hipoglicemia por esses</p><p>agentes. Uma discreta elevação nas</p><p>aminotransferases hepáticas tem sido observada</p><p>em estudos clínicos.</p><p> Miglitol</p><p>Similar à acarbose em termos de efeitos clínicos.</p><p>Ele está indicado para uso em pacientes tratados</p><p>com dieta ou sulfonilureia com diabetes tipo 2.</p><p>Ele não é metabolizado, sendo excretado pelos</p><p>rins, e sendo assim não deve ser usado em</p><p>pacientes com insuficiência renal, porque sua</p><p>eliminação fica comprometida nestes casos.</p><p>Efeitos adversos incluem flatulência, causada por</p><p>carboidratos não digeridos que atingem a parte</p><p>final do intestino, onde os gases são produzidos</p><p>pela flora bacteriana, distensão abdominal, dor</p><p>abdominal e diarréia incômoda.</p><p>Secretagogos dependentes de</p><p>glicose- Incretinas</p><p>Os secretagogos dependentes de glicose atuam</p><p>sobre as incretinas. O intestino produz várias</p><p>incretinas, hormônios intestinais que amplificam</p><p>a secreção de insulina pós-prandial, incluindo o</p><p>peptídeo similar ao glucagon- 1 (GLP- 1) e o</p><p>polipeptídeo insulinotrófico glicose-dependente</p><p>(GIP). Os fármacos terapêuticos nesta classe</p><p>incluem os agonistas do receptor do GLP-1 e os</p><p>inibidores do dipeptidil peptidase 4 (DPP-4), que</p><p>aumentam os níveis de GLP-1 e GIP.</p><p>Quando o GLP-1 é infundido em pacientes com</p><p>diabetes tipo 2, ele estimula a secreção de</p><p>insulina e reduz os níveis de glicose. O GLP-1, ao</p><p>contrário das sulfonilureias, tem apenas um</p><p>modesto efeito estimulatório da insulina sob</p><p>condições normoglicêmicas. Isso significa que a</p><p>administração do GLP-1 tem um menor risco de</p><p>causar hipoglicemia do que as sulfonilureias. O</p><p>GLP-1, além do efeito estimulatório da insulina,</p><p>também tem inúmeros outros efeitos</p><p>pancreáticos e extra pancreáticos.</p><p>•</p><p>Como a forma de peptídeo nativo do GLP-1</p><p>possui meia vida muito curta, ele não pode ser</p><p>usado terapeuticamente. Em razão disso, foram</p><p>criados análogos ou derivados de GLP-1,</p><p>metabolicamente estáveis que não estão sujeitos</p><p>a degradação enzimática ou eliminação renal.</p><p>Dois agonistas do receptor de GLP-1 estão</p><p>disponíveis para uso clínico, a exenatida e a</p><p>liraglutida. Eles atuam mimetizando o GLP-1,</p><p>estimulando a liberação de insulina.</p><p> Exenatida ou exendina 4</p><p>Um agonista do receptor do GLP-1 que</p><p>é resistente à ação do DPP-4 e, é eliminado do</p><p>plasma por filtração glomerular. Quando</p><p>administrado em pacientes com diabetes tipo 2</p><p>por injeção subcutânea duas vezes ao dia, esse</p><p>composto reduz a glicose sanguínea e os níveis de</p><p>HbA1c.</p><p>Além de estimular a produção de insulina e</p><p>diminuir os níveis glicêmicos, a exenatida parece</p><p>ter o mesmo efeito que o GLP-1 na supressão do</p><p>glucagon e no esvaziamento gástrico. E sua</p><p>adição a esquemas terapêuticos com metformina</p><p>e sulfonilureias reduz ainda mais o valor da</p><p>HbA1c.</p><p>O principal efeito colateral é a náusea. Ela é dose-</p><p>dependente e declina com o tempo. Já o risco de</p><p>hipoglicemia é maior naqueles pacientes em uso</p><p>conjunto de sulfonilureias. O retardo no</p><p>esvaziamento gástrico pode afetar a absorção de</p><p>alguns outros fármacos, em razão disso</p><p>antibióticos e anticoncepcionais orais devem ser</p><p>tomados 1 hora antes da exenatida. Alguns</p><p>pacientes ainda podem apresentar anticorpos</p><p>contra a exenatida, porém isso ocorre de forma</p><p>mais rara.</p><p>Em casos de dor abdominal inexplicada,</p><p>persistente e grave, o paciente deve buscar</p><p>cuidados médicos de imediato, visto que o uso de</p><p>exenatida pode levar a um quadro de</p><p>pancreatite.</p><p>O fármaco também não é recomendado para</p><p>pacientes com taxa de filtração glomerular menor</p><p>que 30 mL/min, visto que ele pode causar</p><p>comprometimento renal e levar a insuficiência</p><p>renal aguda.</p><p>Outros efeitos colaterais incluem vômitos e</p><p>diarréia, e junto com a náusea podem causar</p><p>depleção de volume e contribuem para o</p><p>desenvolvimento da insuficiência renal aguda.</p><p> Liraglutida</p><p>um análogo solúvel do GLP-1 com ácido graxo</p><p>acilado com substituição da lisina pela arginina na</p><p>posição 34 e a ligação de uma cadeia C 16 acil a</p><p>uma lisina na posição 26. A liraglutida possui meia</p><p>vida de 12 horas, permitindo que o fármaco seja</p><p>injetado somente uma vez ao dia.</p><p>A adição da liraglutida ao esquema terapêutico</p><p>(metformina, sulfonilureia, tiazolidinediona) de</p><p>pacientes com diabetes tipo 2 reduziu ainda mais</p><p>o valor do HbA1c.</p><p>Assim como a exenatida, os efeitos colaterais</p><p>mais frequentes são náusea e vômitos, que</p><p>afetam aproximadamente 10% dos indivíduos.</p><p>Também houve um aumento na incidência de</p><p>diarreia. Também pode ocorre um quadro de</p><p>pancreatite.</p><p>A liraglutida não deve ser usada em pacientes</p><p>com históricos pessoal ou familiar de carcinoma</p><p>medular da tireoide ou síndrome de neoplasia</p><p>endócrina múltipla do tipo 2, visto que em</p><p>estudos com ratos demonstrou-se que ela</p><p>estimula a neoplasia de células C.</p><p>•</p><p>Uma alternativa ao uso dos agonistas do receptor</p><p>GLP- 1 envolve a inibição da enzima DPP-4 com o</p><p>prolongamento da</p><p>ação do GLP-1 e GIP Liberado</p><p>endogenamente. Essa classe é representada por</p><p>três principais fármacos: sitagliptina, saxagliptina</p><p>e vildagliptina.</p><p>Sem sofrer degradação, as incretinas têm seu</p><p>efeito prolongado, ou seja, há um maior estímulo</p><p>para a liberação de insulina, porém, vale ressaltar</p><p>que isso depende da presença de glicose. Por</p><p>conta disso, eles são pouco relacionados à</p><p>hipoglicemia e não possuem contraindicações, no</p><p>máximo alergias, mas no geral são bem tolerados.</p><p>Contudo, como são medicações caras e não estão</p><p>disponíveis no SUS, acabam não sendo na prática.</p><p>Efeitos adversos incluem nasofaringite, cefaléia</p><p>e/ou tontura, diarréia, e podem ocorre também</p><p>reações alérgicas graves, com a síndrome de</p><p>Steven Johnson.</p><p>Outros fármacos</p><p>O pramlintide é um análogo sintético do</p><p>polipeptídeo amiloide das ilhotas (IAPP) que</p><p>quando administrado por via subcutânea (1)</p><p>retarda o esvaziamento gástrico, (2) suprime a</p><p>secreção de glucagon e (3) diminui o apetite. Ele</p><p>foi aprovado para uso no diabetes tipo 1 e tipo 2</p><p>tratado com insulina, e demonstrou uma razoável</p><p>diminuição da HbA1c. Pode acarretar também</p><p>perda de peso.</p><p>O fármaco é administrado imediatamente antes</p><p>da refeição por injeção. A hipoglicemia é um</p><p>evento adverso preocupante, sendo</p><p>recomendado que as doses de insulina de curta</p><p>duração ou pré-misturada sejam reduzidas em</p><p>50% quando o fármaco é iniciado. Por outro lado,</p><p>como o fármaco reduz o esvaziamento gástrico, a</p><p>recuperação da hipoglicemia pode ser um</p><p>problema devido a um retardo na absorção do</p><p>carboidrato de ação rápida.</p><p>Outro efeito colateral é a náusea, sendo o mais</p><p>importante e presente entre 30-50% dos</p><p>pacientes. Em razão disso, inicia-se o tratamento</p><p>com doses mais baixas.</p>