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<p>PLANEJAMENTO E SÍNTESE</p><p>MOLECULAR/BIOTECNOLOGIA</p><p>ORGANIZADOR FÁBIO DE PÁDUA FERREIRA</p><p>PLANEJAMENTO E</p><p>SÍNTESE MOLECULAR/</p><p>BIOTECNOLOGIA</p><p>ORGANIZADOR FÁBIO DE PÁDUA FERREIRA.</p><p>Planejam</p><p>ento e Síntese M</p><p>olecular/Biotecnologia</p><p>GRUPO SER EDUCACIONAL</p><p>Planejamento e síntese molecular/biotecnologia é um livro direcionado para</p><p>estudantes dos cursos de química, biotecnologia e a�ns.</p><p>Além de abordar assuntos triviais, o livro traz conteúdo sobre síntese quími-</p><p>ca, insumos farmacêuticos, processos unitários, reações orgânicas, grupos</p><p>protetores e suas aplicações, biotecnologia aplicada na produção de insumos</p><p>farmacêuticos.</p><p>Após a leitura da obra, o leitor vai aprender os processos relacionados ao</p><p>desenvolvimento de novos fármacos; descobrir a interação entre as indústri-</p><p>as farmacêutica e farmoquímica, e os panoramas global e nacional; aprender</p><p>as operações unitárias voltadas à indústria farmacêutica; discutir reações</p><p>químicas utilizadas para incorporar diferentes funções orgânicas aos hidro-</p><p>carbonetos, como halogenação, nitração, sulfonação, alquilação, aminação e</p><p>hidrogenação; veri�car a utilização de grupos protetores, incluindo a labili-</p><p>dade de grupos funcionais e clivagem dos protetores, além de propostas para</p><p>desenvolver uma rota sintética e�ciente; saber os principais grupos proteto-</p><p>res de álcoois, suas aplicações, características, reagentes e catalisadores;</p><p>ressaltar a importância da biotecnologia aplicada à síntese de IFAs, englo-</p><p>bando técnicas importantes como a biocatálise e DNA recombinante; com-</p><p>parar diferentes procedimentos e rotas sintéticas para obter IFAs novos e</p><p>tradicionais, e muito mais.</p><p>Aproveite a leitura do livro.</p><p>Bons estudos!</p><p>gente criando futuro</p><p>I SBN 9786555582802</p><p>9 786555 582802 ></p><p>C</p><p>M</p><p>Y</p><p>CM</p><p>MY</p><p>CY</p><p>CMY</p><p>K</p><p>PLANEJAMENTO</p><p>E SÍNTESE</p><p>MOLECULAR/</p><p>BIOTECNOLOGIA</p><p>Todos os direitos reservados. Nenhuma parte desta publicação poderá ser reproduzida ou</p><p>transmitida de qualquer modo ou por qualquer outro meio, eletrônico ou mecânico, incluindo</p><p>fotocópia, gravação ou qualquer outro tipo de sistema de armazenamento e transmissão de</p><p>informação, sem prévia autorização, por escrito, do Grupo Ser Educacional.</p><p>Diretor de EAD: Enzo Moreira</p><p>Gerente de design instrucional: Paulo Kazuo Kato</p><p>Coordenadora de projetos EAD: Manuela Martins Alves Gomes</p><p>Coordenadora educacional: Pamela Marques</p><p>Equipe de apoio educacional: Caroline Guglielmi, Danise Grimm, Jaqueline Morais, Laís Pessoa</p><p>Designers gráficos: Kamilla Moreira, Mário Gomes, Sérgio Ramos,Tiago da Rocha</p><p>Ilustradores: Anderson Eloy, Luiz Meneghel, Vinícius Manzi</p><p>Ferreira, Fábio de Pádua.</p><p>Planejamento e síntese molecular/biotecnologia / Fábio de Pádua Ferreira. – São Paulo:</p><p>Cengage – 2020.</p><p>Bibliografia.</p><p>ISBN 9786555582802</p><p>1. Química 2. Biotecnologia</p><p>Grupo Ser Educacional</p><p>Rua Treze de Maio, 254 - Santo Amaro</p><p>CEP: 50100-160, Recife - PE</p><p>PABX: (81) 3413-4611</p><p>E-mail: sereducacional@sereducacional.com</p><p>“É através da educação que a igualdade de oportunidades surge, e, com</p><p>isso, há um maior desenvolvimento econômico e social para a nação. Há alguns</p><p>anos, o Brasil vive um período de mudanças, e, assim, a educação também</p><p>passa por tais transformações. A demanda por mão de obra qualificada, o</p><p>aumento da competitividade e a produtividade fizeram com que o Ensino</p><p>Superior ganhasse força e fosse tratado como prioridade para o Brasil.</p><p>O Programa Nacional de Acesso ao Ensino Técnico e Emprego – Pronatec,</p><p>tem como objetivo atender a essa demanda e ajudar o País a qualificar</p><p>seus cidadãos em suas formações, contribuindo para o desenvolvimento</p><p>da economia, da crescente globalização, além de garantir o exercício da</p><p>democracia com a ampliação da escolaridade.</p><p>Dessa forma, as instituições do Grupo Ser Educacional buscam ampliar</p><p>as competências básicas da educação de seus estudantes, além de oferecer-</p><p>lhes uma sólida formação técnica, sempre pensando nas ações dos alunos no</p><p>contexto da sociedade.”</p><p>Janguiê Diniz</p><p>PALAVRA DO GRUPO SER EDUCACIONAL</p><p>Autoria</p><p>Fábio de Pádua Ferreira</p><p>Licenciado em Química pela Universidade de Coimbra (UC) e pela Universidade Federal de</p><p>Uberlândia (UFU). Mestre em Química Analítica pela Universidade Federal de Uberlândia. Atuou</p><p>no desenvolvimento de genossensor eletroquímico para quantificar bactérias, e na purificação e</p><p>caracterização de proteínas envolvidas em amiloidoses.</p><p>SUMÁRIO</p><p>Prefácio .................................................................................................................................................8</p><p>UNIDADE 1 - Síntese química e insumos farmacêuticos ..................................................................9</p><p>Introdução.............................................................................................................................................10</p><p>1 Introdução ao planejamento e síntese moleculares ..........................................................................11</p><p>2 Indústria farmoquímica e farmacêutica ............................................................................................. 13</p><p>3 Obtenção de insumos farmacêuticos ................................................................................................. 15</p><p>4 Insumos farmacêuticos ativos ............................................................................................................ 18</p><p>5 Pesquisa sobre desenvolvimento e inovação ..................................................................................... 21</p><p>PARA RESUMIR ..............................................................................................................................23</p><p>REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ......................................................................................................24</p><p>UNIDADE 2 - Processos unitários e reações orgânicas ....................................................................27</p><p>Introdução.............................................................................................................................................28</p><p>1 Introdução aos processos unitários ................................................................................................... 29</p><p>2 Operações unitárias na indústria farmacêutica ................................................................................. 31</p><p>3 Reações químicas aplicadas na síntese orgânica ............................................................................... 33</p><p>4 Reações envolvendo a água ............................................................................................................... 36</p><p>5 Reações orgânicas envolvendo hidrocarbonetos ............................................................................... 37</p><p>PARA RESUMIR ..............................................................................................................................43</p><p>REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ......................................................................................................44</p><p>UNIDADE 3 - Grupos protetores e suas aplicações ..........................................................................45</p><p>Introdução.............................................................................................................................................46</p><p>1 Introdução à síntese química planejada ............................................................................................ 47</p><p>2 Grupos protetores .............................................................................................................................. 50</p><p>3 Grupos protetores de álcoois ............................................................................................................. 54</p><p>4 Grupos protetores de aldeídos e cetonas .......................................................................................... 56</p><p>5 Grupos protetores de aminas ............................................................................................................ 58</p><p>PARA RESUMIR ..............................................................................................................................60</p><p>importantes das aminas conhecidas são:</p><p>• amonólise;</p><p>41</p><p>• substituição de azida;</p><p>• síntese de Gabriel;</p><p>• redução do grupo nitro;</p><p>• aminação redutora.</p><p>As aminas estão no mesmo nível baixo de oxidação que os álcoois e, consequentemente, são</p><p>facilmente preparadas por redução.</p><p>De acordo com Karty (2018), as aminas podem ser sintetizadas tratando um halogeneto</p><p>de alquila com amônia ou outra amina. No entanto, como essas reações tendem a produzir</p><p>misturas de aminas diferentes, sintetizar aminas dessa maneira, geralmente, não é muito útil.</p><p>Uma maneira de contornar esse problema é realizar uma aminação redutiva de uma cetona ou</p><p>aldeído. Nesse caso, o aldeído é tratado primeiro com uma amina para produzir uma imina, em</p><p>seguida é adicionado o NaBH4 para reduzir a imina à amina. Desta forma, a amina é produzida</p><p>exatamente onde estava o grupo carbonil. No exemplo descrito anteriormente, uma amina</p><p>primária é usada para produzir uma amina secundária, prosseguindo através de um intermediário</p><p>de imina. Se fosse usada amônia (NH3), uma imina ainda seria produzida como um intermediário,</p><p>mas o produto seria uma amina primária.</p><p>5.5 Hidrogenação</p><p>Segundo Pinho e Suarez (2013), a hidrogenação é o processo químico de eliminação de grupos</p><p>funcionais insaturados pela adição de átomos de hidrogênio. As principais fontes de hidrogênio</p><p>utilizadas são o hidrogênio elementar (H2) e os hidretos metálicos, como o NaBH4.</p><p>O uso da hidrogenação é largamente difundido nas indústrias alimentícias, farmacêuticas, de</p><p>combustíveis, de materiais poliméricos e muitas outras. Nestas indústrias, encontramos processos</p><p>que utilizam a hidrogenação para diferentes finalidades, como, por exemplo, a estabilização de</p><p>combustíveis, aumento do ponto de fusão de ácidos graxos e produção de margarinas, obtenção</p><p>de intermediários quirais para a síntese de fármacos, produção de borracha nitrílica hidrogenada</p><p>que funciona como selo nas garrafas PET e que impedem a perda do gás dos refrigerantes,</p><p>conforme Pinho e Suarez (2013).</p><p>De acordo com Raymond (2014), alcenos e outros hidrocarbonetos insaturados passam por</p><p>uma reação de síntese chamada hidrogenação catalítica, na qual o gás hidrogênio (H2) atua como</p><p>agente redutor e a platina (Pt) como catalisador. Além dos hidrocarbonetos, os aldeídos e cetonas</p><p>também podem sofrer redução catalítica.</p><p>42</p><p>Utilize o QR Code para assistir ao vídeo:</p><p>Um processo semelhante à hidrogenação catalítica ocorre em uma das séries de reações que</p><p>as células usam para fabricar os ácidos graxos, que é um tipo de ácido carboxílico que os seres</p><p>vivos usam para uma variedade de propósitos, afirma Raymond (2014).</p><p>43</p><p>Nesta unidade, você teve a oportunidade de:</p><p>• conhecer as principais características e informações importantes sobre os processos</p><p>unitários, em especial, processos contínuos e intermitente;</p><p>• aprender sobre operações unitárias voltadas à indústria farmacêutica, com ênfase</p><p>nas operações unitárias e no processo unitário;</p><p>• conhecer diferentes reações químicas aplicadas à síntese orgânica, em especial</p><p>reações de oxirredução e acoplamento;</p><p>• descobrir a importância de reações envolvendo a água como reagente ou produto,</p><p>como reações de hidrólise, esterificação, hidratação e desidratação;</p><p>• discutir reações químicas utilizadas para incorporar diferentes funções orgânicas aos</p><p>hidrocarbonetos, como halogenação, nitração, sulfonação, alquilação, aminação e</p><p>hidrogenação.</p><p>PARA RESUMIR</p><p>BURSTEN, B. L.; STOLTZFUZ, M. W. Chemistry: the central science. 13 ed. Boston: Pearson</p><p>Education Inc, 2015.</p><p>COUTINHO, F. et al. Resinas sulfônicas: síntese, caracterização e avaliação em reações de</p><p>alquilação. Polímeros, São Carlos, v. 13, n. 3, p. 141-146, 2003.</p><p>DENADAI, J. Operações unitárias: introdução e transporte de materiais. 1 ed. São Paulo:</p><p>Centro Paula Souza, 2013.</p><p>HOFFMAN, R. V. Organic chemistry: an intermediate text. 2 ed. New Jersey: John Wiley</p><p>& Sons, 2004.</p><p>ISENMANN, A. F. Operações unitárias na indústria química. 3 ed. Timóteo: Centro</p><p>Federal de Educação Tecnológica de Minas Gerais, 2018.</p><p>JØRGENSEN, A. C. et al. Visualization of a pharmaceutical unit operation: wet granulation.</p><p>Analytical chemistry, Estados Unidos da América, v. 76, n. 18, p. 5331-5338, 2004.</p><p>KARTY, J. Organic chemistry: principles and mechanisms. New York: WW Norton, 2018.</p><p>LEE, S. L. et al. Modernizing pharmaceutical manufacturing: from batch to continuous</p><p>production. Journal of pharmaceutical innovation, Estados Unidos da América, v. 10, n.</p><p>3, p. 191-199, 2015.</p><p>PERALES, W. Classificações dos sistemas de produção. Abepro. Natal, 2001. Disponível</p><p>em: . Acesso em: 11 mai. 2020.</p><p>PETER, S. A guidebook to mechanism in organic chemistry. 6 ed. New York: Longman</p><p>scientific & technical, 2003.</p><p>PINHO, D. M. M.; SUAREZ, P. A. Z. A hidrogenação de óleos e gorduras e suas aplicações</p><p>industriais. Revista Virtual de Química, Niterói, v. 5, n. 1, p. 47-62, 2013.</p><p>RAYMOND, K. W. General organic and biological chemistry: an integrated approach. 4</p><p>ed. Hoboken: John Wiley & Sons, 2014.</p><p>TEIXEIRA, R. R.; BARBOSA, L. C. A.; PILÓ-VELOSO, D. Reações de acoplamento cruzado</p><p>de organossilanos catalisadas por paládio: aspectos históricos, sintéticos e mecanísticos.</p><p>Química nova, São Paulo, v. 30, n. 7, p. 1704-1720, 2007.</p><p>REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS</p><p>UNIDADE 3</p><p>Grupos protetores e suas aplicações</p><p>Introdução</p><p>Olá,</p><p>Você está na unidade Grupos protetores e suas aplicações. Conheça aqui as principais</p><p>características da síntese química planejada, com ênfase em sua importância para</p><p>a indústria farmacêutica. Veja informações relevantes sobre a utilização de grupos</p><p>protetores, sobre o desenvolvimento, emprego e estratégias para a seleção de protetores</p><p>para diferentes funções orgânicas.</p><p>Entenda também os principais protetores de álcoois, aldeídos, cetonas e aminas. Suas</p><p>características, aplicações, reagentes, catalisadores, metodologias e o emprego de novas</p><p>tecnologias voltadas para essa finalidade.</p><p>Bons estudos!</p><p>47</p><p>1 INTRODUÇÃO À SÍNTESE QUÍMICA PLANEJADA</p><p>De acordo com Karty (2018), embora formalizar uma síntese orgânica seja tipicamente</p><p>o último passo na criação de um esquema de síntese, começamos examinando algumas das</p><p>convenções usadas para isso. Existem, essencialmente, três convenções principais rotineiramente</p><p>usadas para escrever um esquema de síntese. O primeiro decorre do fato de que uma síntese é</p><p>uma receita abreviada. Assim sendo, para cada etapa sintética é importante conhecer:</p><p>• os reagentes gerais;</p><p>• os reagentes adicionados;</p><p>• as condições da reação;</p><p>• os produtos em geral.</p><p>Devido aos possíveis benefícios que eles oferecem, muitos produtos naturais estão em</p><p>alta demanda atualmente. Porém, sempre que encontramos um uso para um produto natural,</p><p>a demanda excede quase sempre a oferta da natureza. Para resolver esse problema, muitos</p><p>químicos orgânicos buscaram uma síntese de produtos naturais.</p><p>Uma síntese é uma sequência específica de reações químicas que converte os materiais de</p><p>partida no composto desejado, chamado alvo da síntese ou alvo sintético. Em 1994, Robert Holton</p><p>criou a primeira rota para sintetizar taxol a partir de materiais de partida que estavam todos</p><p>disponíveis comercialmente. Essa síntese, que culminou em 12 anos de trabalho, consistiu em 46</p><p>reações separadas, chamadas etapas sintéticas. Desde então, outros esquemas para sintetizar o</p><p>taxol foram projetados com um pouco menos de etapas, conforme Karty (2018).</p><p>Segundo Sartori et al (2004), a preparação de moléculas orgânicas complexas exige a</p><p>disponibilidade de diferentes grupos protetores para permitir a sobrevivência de grupos</p><p>funcionais reativos durante as várias operações sintéticas, resultando, finalmente, na produção</p><p>seletiva da molécula alvo. Como mostrado anteriormente, um grande número com extrema</p><p>diversidade de catalisadores heterogêneos foi desenvolvido e utilizado no campo da química, em</p><p>especial, para inserir grupos de proteção durante a última década. Essa é uma consequência dos</p><p>crescentes</p><p>esforços para propor métodos ambientalmente amigáveis de produção de compostos</p><p>orgânicos e da contínua necessidade de melhorar a seletividade na química de grupos protetores</p><p>aplicada a moléculas multifuncionais.</p><p>1.1 Planejamento sintético</p><p>De acordo com Carey (2000), uma preocupação importante para os químicos é a forma de</p><p>estabelecer um procedimento eficiente para realizar uma síntese química, bem como o desafio</p><p>48</p><p>de preparar um composto em particular de maneira econômica e com confiança de que o método</p><p>escolhido levará à estrutura desejada. Nos estudos de síntese, sempre é enfatizanda a necessidade</p><p>de planejamento sistemático para decidir qual é a melhor sequência de etapas para converter um</p><p>material de partida especificado em um produto desejado, também conhecido como a molécula</p><p>alvo. Uma característica crítica do planejamento sintético é raciocinar de trás para frente a partir</p><p>do alvo para o material inicial, processo conhecido com retrossíntese. Um segundo é sempre usar</p><p>reações que você sabe que irão funcionar.</p><p>Muitas vezes, mais de uma rota sintética pode estar disponível para preparar um composto</p><p>específico. De fato, é normal encontrar na literatura química que o mesmo composto tenha sido</p><p>sintetizado de várias maneiras diferentes. À medida que avançamos no texto e desenvolvemos</p><p>um inventário maior de transformações de grupos funcionais, nossa capacidade de avaliar planos</p><p>sintéticos alternativos aumentará. Na maioria dos casos, o melhor plano sintético é aquele com</p><p>menos etapas, afirma Carey (2000).</p><p>De acordo com Blakemore et al (2018), acredita-se que a indústria farmacêutica deve</p><p>responder rapidamente à nova química sintética, e isso é especialmente viável quando for</p><p>projetada com aplicação industrial. Nos últimos anos, os pesquisadores de laboratórios de</p><p>descoberta de drogas têm empregado diferentes e modernas tecnologias em síntese química,</p><p>que incluem os desenvolvimentos recentes na química do fotorredox, novos catalisadores para</p><p>reações de acoplamento cruzado, ativação direta da ligação C-H e funcionalização tardia para a</p><p>preparação de moléculas semelhantes à droga. Essas novas estratégias para realizar a síntese</p><p>orgânica aumentaram drasticamente o espaço químico acessível às equipes de projetos de</p><p>descoberta de drogas em tempo hábil. Há evidências claras de que a nova metodologia sintética</p><p>publicada por acadêmicos pode estimular a indústria farmacêutica a criar e explorar estruturas</p><p>que antes eram inacessíveis.</p><p>Segundo Sangi (2016), a síntese orientada pela diversidade estrutural pode ser definida como</p><p>a simultânea e eficiente síntese de compostos estruturalmente diversos e tem como objetivo a</p><p>síntese de coleções de compostos com elevada diversidade e complexidade. A síntese orientada</p><p>pela diversidade constitui a melhor estratégia na obtenção de coleções de compostos na busca de</p><p>potenciais fármacos para diversos males e desordens, sem um alvo macromolecular específico.</p><p>De acordo com Smith (2010), muitos problemas surgem durante uma síntese. Alguns alvos</p><p>sintéticos contêm mais de um grupo funcional e, se interagirem uns com os outros ou se um</p><p>grupo reagir competitivamente com um reagente de outro grupo, a síntese poderá estar com</p><p>sérios problemas. A presença simultânea de uma cetona e um aldeído na mesma molécula é um</p><p>ponto óbvio de preocupação, pois eles reagem de maneira semelhante com espécies nucleofílicas,</p><p>como o reagente de Grignard. Os aldeídos são, geralmente, mais reativos, contudo a diferença na</p><p>taxa pode ser insuficiente para tornar a reação quimosseletiva. A presença de um álcool e uma</p><p>49</p><p>amina na mesma molécula simultaneamente também causará problemas, já que reações com</p><p>ácidos, bases e nucleófilos são possíveis para ambos os grupos funcionais. Uma solução prática</p><p>para esses problemas é bloquear temporariamente uma posição reativa, transformando-a em</p><p>um novo grupo funcional que não interfere na transformação desejada. Esse grupo de bloqueio</p><p>é chamado de grupo protetor.</p><p>1.2 Síntese orgânica na indústria farmacêutica</p><p>A descoberta de novas substâncias com propriedades terapêuticas, durante muitos anos,</p><p>foi realizada por meio de abordagens empíricas e básicas, uma vez que os compostos eram</p><p>produzidos, ou obtidos, muitas vezes, a partir de fontes naturais, sendo posteriormente testados</p><p>tanto in vitro quanto in vivo, de forma randomizada. Essa abordagem geralmente necessita</p><p>de quantidades significativas de produtos para os testes biológicos, levando à necessidade da</p><p>realização de sínteses repetidas vezes, o que torna o processo demorado e laborioso.</p><p>Uma inovadora metodologia para a síntese de peptídeos foi apresentada à comunidade</p><p>científica por Bruce Merrifield. Essa metodologia promoveu uma grande revolução a síntese</p><p>orgânica, pois possibilitou a substituição da tradicional rotina da síntese em solução. Merrifield</p><p>introduziu o uso de polímeros insolúveis como suporte, ligados covalentemente aos substratos,</p><p>que eram geralmente peptídeos e aminoácidos. A importância de suas descobertas, a partir de</p><p>uma ideia aparentemente simples, o conduziu ao prêmio Nobel de química em 1984, com a</p><p>síntese da bradicinina, de acordo com Marquardt e Eifler-Lima (2001).</p><p>Utilize o QR Code para assistir ao vídeo:</p><p>Marquardt e Eifler-Lima (2001) enfatizam que, a partir dos trabalhos de Merrifield, foram</p><p>observados novos estudos com o objetivo de esclarecer, aprimorar e estender os princípios</p><p>utilizados por ele. Com isso, a técnica em fase sólida foi aplicada a novas classes de moléculas,</p><p>tais como peptídeos, nucleotídeos, sacarídeos e moléculas de natureza não polimérica, com</p><p>50</p><p>menor peso molecular, incluindo moléculas de origem natural. Nos dias atuais, devido à grande</p><p>diversidade das reações químicas existentes e disponíveis, estas pesquisas tornaram-se cada</p><p>vez mais frequentes e o volume de trabalhos publicados tem aumentado significativamente,</p><p>demonstrando a alta potencialidade dessa metodologia, que se tornou a ferramenta de rotina</p><p>usada pela comunidade científica internacional.</p><p>Nos estágios iniciais da descoberta de medicamentos, são utilizados compostos moleculares</p><p>que constituem um conjunto altamente diversificado de reagentes que atuam como blocos</p><p>de construção, conhecidos como monômeros. Novos métodos capazes de usar reagentes que</p><p>incorporam grupos funcionais são de alto valor para os químicos de descoberta de medicamentos.</p><p>Apesar de décadas de pesquisas inovadoras na academia, a síntese orgânica ainda é um fator</p><p>limitador de taxa em projetos de descoberta de drogas. Os principais desafios atuais da química</p><p>orgânica sintética, da perspectiva da indústria farmacêutica, estão relacionados à produção de</p><p>compostos heterociclos nitrogenados e grupos polares desprotegidos. Há a necessidade de novas</p><p>reações que permitam desconexões não tradicionais, ativação da ligação C-H, bem como síntese</p><p>de anel heterocíclico alifático substituído estereosseletivamente.</p><p>2 GRUPOS PROTETORES</p><p>Hoje, a síntese orgânica alcançou um nível notável de competência e até as moléculas mais</p><p>complexas são acessíveis. Os pré-requisitos para esse sucesso são a disponibilidade de uma ampla</p><p>gama de métodos e reagentes sintéticos eficientes e o fato de que a análise retrossintética pode</p><p>fornecer uma estrutura para o desenho de uma estratégia sintética que leve ao produto desejado</p><p>da maneira mais eficiente e lógica possível. Essas estratégias incluem táticas para a construção</p><p>da estrutura molecular, para o estabelecimento da configuração de qualquer estereocentro</p><p>presente, para a formação eficiente de anéis e para a redução do número de etapas sintéticas. Os</p><p>intermediários e produtos sintéticos complexos contêm, em geral, uma multiplicidade de grupos</p><p>funcionais, a maioria dos quais devem ser bloqueados em um ponto apropriado da síntese e</p><p>posteriormente liberados. A escolha correta de grupos de proteção é, muitas vezes, decisiva para</p><p>a realização da operação geral, conforme Schelhaas e Waldmann (1996).</p><p>De acordo com Karty (2018),</p><p>as reações seletivas tornam possível explorar diferenças na</p><p>reatividade de grupos funcionais quando queremos que um grupo em uma molécula reaja sem que</p><p>outros grupos sofram reação. Há momentos, no entanto, que isso é inviável, como, por exemplo,</p><p>quando uma etapa de uma síntese pode exigir o uso de um reagente que reagiria com dois ou mais</p><p>grupos funcionais. Em situações como estas, podemos ser capazes de usar um grupo protetor para,</p><p>temporariamente, tornar um ou mais grupos funcionais não reativos sob as condições específicas</p><p>que nossa reação desejada exige. Depois de fazer a alteração desejada na molécula, devemos ser</p><p>capazes de remover o grupo protetor e restaurar o grupo funcional original.</p><p>51</p><p>O uso de grupos de proteção tornou-se uma subdisciplina importante da síntese orgânica e</p><p>vários autores publicaram livros nessa área, uma vez que muitos grupos funcionais diferentes</p><p>podem ser protegidos de várias maneiras e, muitas vezes, há vários fatores a serem considerados</p><p>ao escolher um grupo protetor específico.</p><p>Suponha que tenhamos uma molécula com um grupo funcional A que queremos converter</p><p>para outro grupo funcional B, mas há um grupo lábil, isto é, reativo, que também seria alterado.</p><p>A conversão direta de A em B é, portanto, impossível de ser realizada sem afetar o grupo lábil.</p><p>Podemos solucionar esse problema alterando seletivamente o grupo lábil para outro grupo</p><p>funcional que não reagirá nas condições que convertem A em B. Isso é chamado de etapa de</p><p>proteção e o grupo lábil é descrito como protegido. Então, a reação desejada pode ser realizada</p><p>e o grupo lábil original pode ser restaurado em uma etapa de desproteção subsequente. A</p><p>reversibilidade é importante em reações que adicionam um grupo protetor. Um bom grupo de</p><p>proteção não é reativo em um conjunto de condições, mas é removível em outro conjunto de</p><p>condições suaves para restaurar o grupo funcional original no mesmo local, segundo Karty (2018).</p><p>2.1 Labilidade e clivagem de grupos protetores</p><p>Wuts e Greene (2006) descrevem que, quando uma reação química deve ser realizada</p><p>seletivamente em um local reativo de um composto multifuncional, outros locais reativos devem</p><p>ser temporariamente bloqueados. Muitos grupos de proteção foram e estão sendo desenvolvidos</p><p>para esse fim, sendo que um grupo de proteção deve atender a vários requisitos:</p><p>• Requisito 1</p><p>Deve reagir seletivamente com bom rendimento para dar um substrato protegido que seja</p><p>estável às reações projetadas.</p><p>• Requisito 2</p><p>Deve ser seletivamente removido com bom rendimento por reagentes prontamente</p><p>disponíveis, preferencialmente não tóxicos que não ataquem o grupo funcional regenerado.</p><p>• Requisito 3</p><p>Deve formar um derivado que possa ser facilmente separado dos produtos secundários</p><p>associados à sua formação ou clivagem.</p><p>De acordo com Schelhaas e Waldmann (1996), para que um grupo protetor encontre ampla</p><p>aplicação na síntese orgânica, ele deve atender a vários critérios. Os protetores devem:</p><p>52</p><p>Critério 1</p><p>Permanecer estáveis em todas as condições utilizadas durante a síntese, incluindo as etapas</p><p>de purificação, até a etapa em que o grupo protetor é removido.</p><p>Critério 2</p><p>Ter um efeito estabilizador na molécula.</p><p>Critério 3</p><p>Suprimir a racemização ou epimerização.</p><p>Considerando tudo, nenhum grupo protetor é o melhor grupo protetor. Atualmente, a ciência</p><p>e a arte da síntese orgânica, ao contrário das opiniões de alguns, ainda têm um longo caminho a</p><p>percorrer, como é amplamente ilustrado pelo extenso uso de grupos de proteção durante a síntese</p><p>de moléculas multifuncionais. É necessário, ainda, um maior controle sobre a química usada na</p><p>construção das estruturas moleculares arquitetonicamente diversas da natureza, bem como</p><p>estruturas não naturais, quando se considera o número de etapas de proteção e desproteção</p><p>frequentemente usadas para sintetizar uma molécula, de acordo com Wuts e Greene (2006).</p><p>O grupo protetor deve ser clivável sob condições amenas, de maneira altamente seletiva,</p><p>bem como outros grupos protetores presentes na molécula e funcionalidades desprotegidas</p><p>não devem ser afetadas pelas condições de clivagem. Além desses requisitos mínimos, o grupo</p><p>protetor também deve ser introduzido e removido com a ajuda de reagentes prontamente</p><p>disponíveis, de modo que em ambas as transformações os produtos possam ser facilmente</p><p>purificados, segundo Schelhaas e Waldmann (1996).</p><p>Ademais, Schelhaas e Waldmann (1996) enfatizam que apenas alguns grupos de proteção</p><p>atendem a todas essas demandas. Na maioria dos casos, garantir que o grupo protetor seja muito</p><p>estável e, ao mesmo tempo, prontamente liberado é o problema crucial e obscurece os requisitos</p><p>para uma introdução eficiente e o fornecimento de propriedades físicas e químicas desejáveis. A</p><p>seguir, os grupos protetores mais importantes serão brevemente apresentados.</p><p>2.2 Desenvolvimento de novos grupos protetores</p><p>De acordo com Wuts e Greene (2006), à medida que os químicos começaram a sintetizar</p><p>estruturas mais complicadas, eles desenvolveram grupos protetores mais satisfatórios e métodos</p><p>mais eficazes para a formação e clivagem de compostos protegidos.</p><p>Sartori et al (2004) descrevem que, devido ao grande interesse em proteger grupos</p><p>funcionais específicos de moléculas, muitos livros e trabalhos científicos foram publicados sobre</p><p>53</p><p>esse tema. Várias revisões também abordaram campos mais especializados, como técnicas de</p><p>grupos protetores enzimáticos e grupos protetores na síntese orgânica em fase sólida. Uma</p><p>área promissora tem sido a aplicação de catálise heterogênea na proteção de grupos funcionais,</p><p>concentrando-se, principalmente, no que foi desenvolvido durante a década passada. As várias</p><p>reações e procedimentos são, geralmente, classificadas em categorias com base no grupo</p><p>funcional. Exemplos de reagentes específicos para cada classe de grupos funcionais serão</p><p>discutidos a seguir.</p><p>Três métodos seletivos para remover grupos de proteção receberam atenção nas últimas</p><p>décadas:</p><p>• remoção assistida;</p><p>• eletrolítica;</p><p>• fotolítica.</p><p>O design de novos grupos de proteção que são removidos por remoção assistida tem sido</p><p>uma tarefa desafiadora e gratificante. A remoção de um grupo protetor por oxidação ou redução</p><p>eletrolítica é útil em alguns casos específicos. Uma das suas vantagens é que o uso e a remoção</p><p>subsequente de oxidantes ou redutores químicos, tais como sais de cromo, chumbo, platina e</p><p>paládio, se destacam. As clivagens redutoras foram realizadas com alto rendimento e clivagens</p><p>oxidativas com bom rendimento também foram reportadas. Para sistemas que possuem dois ou</p><p>mais grupos de proteção eletroquimicamente instáveis, a clivagem seletiva é possível quando os</p><p>potenciais de meia onda são suficientemente diferentes, conforme Wuts e Greene (2006).</p><p>2.3 Estratégias para seleção dos grupos protetores</p><p>Schelhaas e Waldmann (1996) enfatizam que, quando uma síntese é planejada, a escolha</p><p>de grupos protetores adequados é crucial. O primeiro passo no planejamento de uma síntese</p><p>é a análise retrossintética da molécula alvo, que designa os fragmentos que contêm os grupos</p><p>a serem protegidos. Com base na labilidade inerente desses intermediários, pode-se, mesmo</p><p>nesta fase inicial, excluir algumas estratégias de grupos de proteção. Após uma análise bem-</p><p>sucedida, as reações concretas, os reagentes necessários e os grupos de proteção são escolhidos</p><p>simultaneamente. Grupos funcionais que, depois de introduzidos ou formados, devem permanecer</p><p>bloqueados durante toda a síntese serão protegidos com grupos protetores permanentes,</p><p>enquanto aqueles que serão liberados no estágio inicial da síntese serão bloqueados com</p><p>grupos protetores temporários. Na prática, muitas vezes, é necessário experimentar abordagens</p><p>alternativas no decorrer da síntese.</p><p>No desenvolvimento de uma estratégia de grupo protetor, estão disponíveis dois conceitos</p><p>fundamentais, que incluem o uso de grupos de proteção ortogonalmente estáveis e o uso de</p><p>54</p><p>grupos de proteção com labilidade</p><p>modulada. A escolha de grupos de proteção é um dos fatores</p><p>decisivos na realização bem-sucedida de um projeto sintético complexo e exigente. Os grupos</p><p>de proteção utilizados influenciam a duração e a eficiência da síntese e são frequentemente</p><p>responsáveis por seu sucesso ou fracasso. Uma grande variedade de grupos de bloqueio está</p><p>disponível atualmente, afirmam Schelhaas e Waldmann (1996).</p><p>3 GRUPOS PROTETORES DE ÁLCOOIS</p><p>Segundo Satori et al (2004), a proteção de álcoois tem recebido atenção nos últimos anos não</p><p>apenas por sua importância fundamental, mas também por seu papel na síntese em várias etapas.</p><p>Alta seletividade é frequentemente solicitada para um determinado grupo hidroxi na química</p><p>de poliol, bem como simplicidade e suavidade na preparação e remoção da função específica.</p><p>Além disso, mesmo quando um substrato protege e desprotege de maneira eficiente, a reação</p><p>frequentemente precisa ocorrer em condições específicas e os produtos devem ser isolados da</p><p>mistura de reação e purificados por métodos adequados. Para substratos particularmente lábeis,</p><p>essas operações podem causar mais degradação. Nessas situações, o uso de catalisadores sólidos</p><p>permite que todas as operações descritas acima sejam realizadas de maneira mais eficiente.</p><p>3.1 Aplicações</p><p>A proteção de grupos hidroxila alcoólicos tem aplicação generalizada, especialmente na</p><p>química de esteroides, açúcares e glicerídeos. Embora tenha sido usado um grande número de</p><p>diferentes grupos de proteção, os exemplos mais comuns se enquadram em três classes principais:</p><p>• éteres;</p><p>• acetais;</p><p>• ésteres.</p><p>Nos últimos anos, a seleção de grupos de proteção para álcoois tornou-se mais sofisticada e,</p><p>em alguns casos, grupos foram projetados para atender a requisitos específicos, de acordo com</p><p>Reese (1973).</p><p>55</p><p>Utilize o QR Code para assistir ao vídeo:</p><p>3.2 Proteção por acetilação</p><p>A acetilação de álcoois representa uma reação importante para a proteção de hidroxilas. A</p><p>reação é normalmente realizada usando cloretos de acila ou os anidridos correspondentes na</p><p>presença de uma base como trietilamina ou piridina, sendo que taxas de reação mais rápidas</p><p>podem ser obtidas adicionando 4-dimetilamino piridina como cocatalisador. A acetilação de</p><p>álcoois e fenóis pode ser realizada em temperatura ambiente usando anidrido acético como</p><p>reagente de acilação, segundo Sartori et al (2004).</p><p>A figura a seguir apresenta uma proposta de proteção dos grupos hidroxila de um glicerol</p><p>utilizando um acetal.</p><p>FIQUE DE OLHO</p><p>De acordo com Isenmann (2018), os grupos hidroxila são perfeitamente protegidos contra</p><p>qualquer atacante eletrofílico, desde que o ambiente seja de pH > 7. Quando mudar para</p><p>ambiente ácido, grupos protetores podem ser clivados com facilidade.</p><p>56</p><p>Figura 1 - Representação esquemática da proteção dos grupos hidroxila de uma molécula de</p><p>glicerol originando uma molécula de solketal.</p><p>Fonte: Anastasiya Litvinenka, Shutterstock, 2020.</p><p>#ParaCegoVer: a figura mostra a representação da molécula de glicerol que, após adição de</p><p>um grupo acetal de isopropilideno que une os grupos hidroxila vizinhos, forma a molécula de</p><p>solketal. O acetal, neste caso, atua como grupo protetor.</p><p>Os acetais são formados e clivados sob catálise ácida. Eles são, geralmente, estáveis em</p><p>relação a nucleófilos e bases e, portanto, são adequados para a proteção de álcoois, dióis e</p><p>compostos de carbonila. Os acetais cíclicos podem ser considerados como grupos de proteção</p><p>para grupos carbonil ou dióis, dependendo de qual componente é de interesse. Os acetais</p><p>acíclicos são normalmente utilizados para a proteção de álcoois, sendo o mais comumente</p><p>usado o tetraidropirano. Os grupos protetores derivados de e metoximetil, benziloximetil e</p><p>metoxietoximetil também podem ser utilizados. Eles podem ser clivados prontamente sob</p><p>condições levemente ácidas e sua capacidade complexadora também pode ser usada para</p><p>controlar o curso estereoquímico de uma reação, de acordo com Schelhaas e Waldmann (1996).</p><p>4 GRUPOS PROTETORES DE ALDEÍDOS E CETONAS</p><p>A natureza eletrofílica do grupo carbonila é uma característica dominante de sua extensa</p><p>química. Um dos principais problemas desafiadores durante muitas sínteses multiuso é como</p><p>proteger funções carbonil do ataque nucleofílico até que suas propriedades eletrofílicas possam ser</p><p>exploradas. A proteção de aldeídos e cetonas tem sido realizada por um repertório relativamente</p><p>pequeno de grupos de proteção e, destes, acetais, tiacetais, oxatiolanos, 1,1-diacetatos e derivados</p><p>nitrogenados provaram ser os mais úteis, de acordo com Sartori et al (2004).</p><p>4.1 Aspectos gerais</p><p>A função carbonila, presente em aldeídos e cetonas, é provavelmente o grupo funcional mais</p><p>versátil em química orgânica e muitos trabalhos têm sido realizados para proceder com a sua</p><p>proteção. Os principais requisitos esperados de um grupo protetor de carbonila são, conforme</p><p>57</p><p>Mcomie (1973):</p><p>• Requisito 1</p><p>Deve ser formado facilmente e sob condições amenas.</p><p>• Requisito 2</p><p>Deve ser inerte a espécies reativas, geralmente, do tipo nucleofílico, que normalmente</p><p>afetam uma função carbonila.</p><p>• Requisito 3</p><p>Deve poder ser reconvertido sem dificuldade</p><p>Aldeídos e cetonas são, geralmente, protegidos como tioacetais ou O-O acetais. No</p><p>entanto, todas as tentativas de liberar o grupo carbonil protegido por métodos estabelecidos</p><p>proporcionaram o produto desejado com rendimentos muito baixos. Apenas a detioacetalização</p><p>empregando um reagente de iodo hipervalente como um oxidante leve deu resultados</p><p>satisfatórios. Mesmo assim, o aldeído assim liberado não foi isolado diretamente no estado</p><p>livre, mas como o dimetil acetal. O exemplo que acabamos de ilustrar demonstra que, apesar</p><p>da eficácia dos tioacetais e acetais como grupos de proteção, as condições necessárias para sua</p><p>remoção frequentemente impedem seu uso. Quando essas opções não estão disponíveis, uma</p><p>tática completamente diferente deve ser usada, segundo Schelhaas e Waldmann (1996).</p><p>4.2 Grupos protetores da função carbonila</p><p>Segundo Sartori et al (2004), devido à grande importância desses grupos protetores, muitos</p><p>métodos para sua formação sob catálise heterogênea foram relatados nos últimos anos. Os</p><p>acetais e ditioacetais destacam-se nessa categoria. A montmorillonita KSF tem sido relatada</p><p>como catalisador heterogêneo para essa reação de proteção de compostos carbonílicos. Sob</p><p>essas condições, aldeídos e cetonas alifáticas eram facilmente protegidos, mas as cetonas</p><p>aromáticas eram altamente resistentes e a benzofenona não era reativa. O mesmo catalisador</p><p>foi empregado, sem qualquer solvente, sob irradiação por micro-ondas, para proteger aldeídos e</p><p>cetonas com ortoformatos ou por troca de dioxolano com 2,2-dimetil-1,3-dioxolano.</p><p>58</p><p>A regeneração de compostos carbonílicos a partir de seus acetais é, geralmente, realizada</p><p>sob condições ácidas e, para esse fim, diferentes catalisadores heterogêneos foram propostos.</p><p>Acetais cíclicos de cetosteróides foram clivados usando ácido sulfúrico ou sulfato de cobre (II)</p><p>suportado em sílica. Com relação ao segundo procedimento, a partir dos resultados relatados, é</p><p>evidente que o método foi útil para a remoção de acetais cíclicos em solventes de baixa polaridade,</p><p>como diclorometano, clorofórmio ou benzeno, enquanto outros solventes polares, como tetra-</p><p>hidrofurano, acetato de etila ou acetona, inibiram completamente a reação. Deve-se notar que, em</p><p>condições apropriadas, o método permitiu a remoção quimosseletiva de acetais cíclicos na presença</p><p>de tioacetais cíclicos e não afetou as funções de cianoidrina e éster, conforme Sartori et al (2004).</p><p>5 GRUPOS PROTETORES DE AMINAS</p><p>As aminas primárias e secundárias são muito suscetíveis à oxidação e às reações de substituição</p><p>que envolvem as ligações N-H, portanto, a fim de manter um grupo amino intacto durante as</p><p>reações que envolvem outras partes da molécula, geralmente, é necessário proteger essas ligações</p><p>por grupos facilmente removíveis, dentre os quais existe uma vasta gama de opções.</p><p>A prática da</p><p>proteção de grupos amino foi revisada anteriormente, sendo possível encontrar inúmeras revisões</p><p>especializadas e relatórios sobre a proteção de grupos amino na síntese de peptídeos. A maioria</p><p>dos estudos sobre os méritos relativos de grupos protetores conhecidos e a busca de novos e mais</p><p>eficazes ocorreram na área de síntese de peptídeos, segundo Mcomie (1973).</p><p>5.1 Aspectos gerais</p><p>De acordo com Sartori et al (2004), a proteção oferecida por um grupo pode ser devida,</p><p>principalmente, a efeitos eletrônicos, como na formilação que converte a amina em amida, ou</p><p>pode ser que os efeitos estéricos tenham um papel importante, como na tritilação. A proteção de</p><p>uma ligação N-H de uma amina primária pode ser realizada pela conversão de aminas primárias</p><p>em secundárias por alquilação dos derivados tosil. A proteção dos grupos nitrogenados continua</p><p>atraindo muita atenção em uma ampla gama de campos químicos, como síntese de peptídeos,</p><p>nucleosídeos, polímeros e ligantes catalisadores. Além disso, nos últimos anos, vários grupos</p><p>protegidos com nitrogênio têm sido utilizados como auxiliares quirais. Assim, o projeto de</p><p>métodos novos, mais brandos e mais eficazes para a proteção de aminas ainda é um tópico ativo</p><p>e promissor na química sintética.</p><p>FIQUE DE OLHO</p><p>De acordo com Santos et al (2018), a montmorillonita KSF é uma argila comercial que</p><p>vêm recebendo uma proeminente atenção dos pesquisadores de diferentes áreas do</p><p>conhecimento, uma vez que estes materiais apresentam inúmeras aplicações nos mais</p><p>variados setores industriais.</p><p>59</p><p>Utilize o QR Code para assistir ao vídeo:</p><p>5.2 Mecanismos e reagentes</p><p>Schelhaas e Waldmann (1996) descrevem que grupos alílicos podem ser utilizados em</p><p>combinação com uma grande variedade de outros grupos protetores, em particular grupos</p><p>bloqueadores lábeis a ácidos e bases, pois são facilmente clivados por meio de reações catalisadas</p><p>por paládio, rutênio e irídio. Os ácidos carboxílicos, aminas e álcoois podem ser bloqueados</p><p>como ésteres alílicos, alil uretanos, éteres alílicos e carbonatos alílicos. Nos últimos dez anos, o</p><p>crescente número de exemplos em que os grupos alílicos são removidos em etapas cruciais de</p><p>desbloqueio prova que esse grupo protetor assumiu uma posição permanente na proteção da</p><p>química do grupo.</p><p>Sartori et al (2004) enfatizam que, entre os diferentes meios de proteção dos grupos amino,</p><p>a acilação recebeu a maior atenção e é uma transformação muito importante também do ponto</p><p>de vista industrial. O uso de ácido acético ao invés de anidrido acético ou cloreto de acetila é</p><p>economicamente e ambientalmente vantajoso, produzindo apenas água como subproduto em</p><p>vez de ácido acético ou ácido clorídrico. O grupo terc-butoxicarbonil ainda é um dos grupos</p><p>protetores de amino mais populares. O método mais comum para sua remoção é o uso de ácido</p><p>trifluoroacético puro ou em solução de diclorometano. Outros ácidos minerais ou ácidos de Lewis</p><p>também foram utilizados, embora com menor frequência. Já métodos baseados em catalisadores</p><p>sólidos foram desenvolvidos apenas recentemente.</p><p>60</p><p>Nesta unidade, você teve a oportunidade de:</p><p>• conhecer as principais características da síntese química planejada, enfatizando as</p><p>etapas do processo e a sua importância na indústria farmacêutica;</p><p>• verificar a utilização de grupos protetores, incluindo a labilidade de grupos funcio-</p><p>nais e clivagem dos protetores, além de propostas para desenvolver uma rota sinté-</p><p>tica eficiente;</p><p>• aprender sobre os principais grupos protetores de álcoois, suas aplicações, caracte-</p><p>rísticas, reagentes e catalisadores;</p><p>• discutir os grupos protetores da função orgânica carbonila, incluindo a proteção de</p><p>aldeídos e cetonas presentes em moléculas, uso de reagentes específicos, processos</p><p>e catalisadores;</p><p>• conhecer os principais grupos protetores de aminas, seus mecanismos, reagentes e</p><p>procedimentos.</p><p>PARA RESUMIR</p><p>BLAKEMORE, D. C. et al. Organic synthesis provides opportunities to transform drug</p><p>discovery. Nature chemistry, Reino Unido, v. 10, n. 4, p. 383-394, 2018.</p><p>CAREY, F. A. Organic chemistry. 4 ed. Boston: Mc Graw Hill, 2000.</p><p>ISENMANN, A. F. Princípios da síntese orgânica. 2 ed. Timóteo: Edição do autor, 2018.</p><p>KARTY, J. Organic chemistry: principles and mechanisms. Nova Iorque: WW Norton,</p><p>2018.</p><p>MCOMIE, J. F. W. Protective groups in organic chemistry. Londres: Plenum Publishing</p><p>Company Ltd, 1973.</p><p>MARQUARDT, M.; EIFLER-LIMA, V. L. A síntese orgânica em fase sólida e seus suportes</p><p>poliméricos mais empregados. Química Nova, São Paulo, v. 24, n. 6, p. 846-855, 2001.</p><p>REESE, C. B. Protection of alcoholic hydroxyl groups and glycol systems. In: MCOMIE, J. F.</p><p>W. Protective groups in organic chemistry. Boston: Springer, 1973, p. 95-143.</p><p>SANGI, D. P. Estratégias de síntese na descoberta de fármacos: o emprego da síntese</p><p>orientada pela diversidade estrutural. Química Nova, São Paulo, v. 39, n. 8, p. 995-1006,</p><p>2016.</p><p>SANTOS, C. S. et al. Uma acetilação eficiente e econômica do 1, 2: 3, 4-di-O-</p><p>isopropilideno-α-D-galactopiranose utilizando anidrido acético ativado in situ pela argila</p><p>montmorilonita K10. Cerâmica, São Paulo, v. 64, n. 372, p. 616-622, 2018.</p><p>SARTORI, G. et al. Protection (and deprotection) of functional groups in organic synthesis</p><p>by heterogeneous catalysis. Chemical Reviews, Estados Unidos da América, v. 104, n. 1,</p><p>p. 199-250, 2004.</p><p>SCHELHAAS, M.; WALDMANN, H. Protecting group strategies in organic synthesis.</p><p>Angewandte Chemie International Edition in English, Alemanha, v. 35, n. 18, p. 2056-</p><p>2083, 1996.</p><p>SMITH, M. Organic synthesis. 3 ed. Cambridge: Academic Press, 2011.</p><p>WUTS, P. G. M.; GREENE, T. W. Greene’s protective groups in organic synthesis. 4 ed.</p><p>Hoboken: John Wiley & Sons,2006.</p><p>REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS</p><p>UNIDADE 4</p><p>Biotecnologia aplicada na produção</p><p>de insumos farmacêuticos</p><p>Olá,</p><p>Você está na unidade Biotecnologia aplicada na produção de insumos farmacêuticos.</p><p>Conheça aqui os fundamentos da biotecnologia, com ênfase nos processos biotecnológicos</p><p>e biocatalíticos, o panorama global e brasileiro da indústria biotecnológica e aplicação da</p><p>biotecnologia na produção de insumos farmacêuticos ativos (IFAs), incluindo métodos de</p><p>DNA recombinante e métodos de obtenção de aminoácidos.</p><p>Entenda também sobre técnicas e metodologias para produção de novos IFAs e análise de</p><p>rotas sintéticas de insumos farmacêuticos novos e tradicionais, com ênfase em processos</p><p>contínuos e IFAs heterocíclicos.</p><p>Bons estudos!</p><p>Introdução</p><p>65</p><p>1 FUNDAMENTOS DA BIOTECNOLOGIA</p><p>A biotecnologia foi definida de diferentes formas ao longo da história. Em geral, a biotecnologia</p><p>implica o uso de microrganismos, plantas e animais ou partes deles para a produção de</p><p>compostos úteis. Consequentemente, a biotecnologia farmacêutica deve ser considerada como</p><p>fabricação biotecnológica de produtos farmacêuticos. Várias formas de biotecnologia já existiam</p><p>nos tempos antigos. A bíblia, inclusive, já documenta o emprego da biotecnologia, informando-</p><p>nos sobre Noé, que aparentemente sabia como fazer vinho a partir de uvas. Baseados apenas na</p><p>experiência, mas sem a compreensão dos princípios subjacentes, os bioprodutos foram por muito</p><p>tempo obtidos de forma artesanal, de acordo com Crommelin et al (2008).</p><p>A figura a seguir apresenta uma moderna fábrica de vinhos com tanques grandes para a</p><p>fermentação.</p><p>Figura 1 - Tanques de fermentação para produção de vinho</p><p>Fonte: Caftor, Shutterstock, 2020.</p><p>#ParaCegoVer: a figura mostra grandes tanques de alumínio para a fermentação das uvas e</p><p>produção de vinho. Esses tanques operam sobre condições otimizadas e específicas para produzir</p><p>vinho de elevada qualidade.</p><p>Gavrilescu e Chisti (2005) descrevem que, entre as principais novas tecnologias que surgiram</p><p>desde a década de 1970, a biotecnologia talvez tenha atraído mais atenção. Ela provou ser capaz</p><p>de gerar uma riqueza enorme e influenciar quase todos os setores significativos da economia,</p><p>afetando substancialmente os cuidados de saúde, produção e processamento</p><p>de alimentos,</p><p>agricultura e florestamento, proteção ambiental, e produção de insumos farmacêuticos ativos e</p><p>produtos químicos.</p><p>66</p><p>Wenda et al (2011) enfatizam que o uso de biocatalisadores remonta aos tempos antigos.</p><p>Conscientemente utilizadas desde o início do século XX, na década de 1930, as enzimas já estavam</p><p>sendo usadas nos processos de produção industrial. O número de abordagens biotecnológicas</p><p>aumentou com base nos desenvolvimentos contínuos na produção de enzimas, bem como em</p><p>sua aplicação, nos processos de transformação. Nas aplicações industriais atuais, há um aumento</p><p>contínuo dos processos biocatalíticos, que vão desde produtos químicos especiais até produtos</p><p>químicos a granel.</p><p>A biotecnologia refere-se, assim, a um conjunto de tecnologias facilitadoras aplicáveis a</p><p>setores industriais amplamente diversos, englobando três campos distintos de atividade:</p><p>• engenharia genética;</p><p>• engenharia de proteínas;</p><p>• engenharia metabólica.</p><p>Reconhecendo seu valor estratégico, muitos países estão agora formulando e implementando</p><p>planos integrados de uso da biotecnologia para regeneração industrial, criação de empregos e</p><p>progresso social. Segundo Gavrilescu e Chisti (2005), a biotecnologia é versátil e foi avaliada como</p><p>uma tecnologia-chave para um desenvolvimento sustentável.</p><p>Utilize o QR Code para assistir ao vídeo:</p><p>1.1 Aspectos históricos</p><p>A biotecnologia surgiu antes mesmo que esse termo fosse conhecido, a partir da fermentação</p><p>de bebidas e alguns alimentos como pão. Depois do estudo mais aprofundado da biologia, DNA e</p><p>genes, surgiu o termo biotecnologia. Atualmente, engloba não apenas técnicas mais tradicionais</p><p>e antigas como a fermentação, como também procedimentos mais atuais, como a cultura de</p><p>67</p><p>tecidos em laboratório, análise de DNA, sequenciamento de genoma e engenharia genética. A</p><p>biotecnologia esteve presente, por exemplo, na escolha de plantas que fossem mais resistentes a</p><p>mudanças drásticas de temperatura e a pragas que atacavam a plantação, conforme Souza (2015).</p><p>Segundo Crommelin et al (2008), a percepção da natureza dos processos biotecnológicos</p><p>tradicionais foi alcançada por volta de 1870, quando Pasteur deixou claro que as conversões</p><p>químicas nesses processos eram realizadas por células vivas e, portanto, deviam ser consideradas</p><p>conversões bioquímicas. Assim, a biotecnologia tornou-se ciência. Nas décadas seguintes,</p><p>o conhecimento de Pasteur aumentou quando o papel das enzimas como catalisadores na</p><p>maioria das conversões bioquímicas se tornou aparente. Com base nesse conhecimento, foram</p><p>disponibilizadas ferramentas para controlar e otimizar os processos tradicionais até certo ponto.</p><p>Um avanço adicional e muito importante ocorreu após o desenvolvimento da biologia</p><p>molecular. A noção, apresentada pelos pioneiros em biologia molecular por volta de 1950, de</p><p>que o DNA codifica proteínas e, dessa maneira, controla todos os processos celulares, foi o</p><p>ímpeto para um novo período na biotecnologia. As tecnologias de DNA em rápida evolução,</p><p>após o desenvolvimento da tecnologia de DNA recombinante nos anos 70, permitiram</p><p>aos biotecnologistas controlar a expressão gênica nos organismos utilizados na fabricação</p><p>biotecnológica. A nova forma de biotecnologia, baseada no conhecimento profundo da molécula</p><p>de DNA e na disponibilidade de tecnologias de manipulação do DNA, é frequentemente descrita</p><p>como biotecnologia molecular, segundo Crommelin et al (2008).</p><p>1.2 Processos biotecnológicos e enzimáticos</p><p>Segundo Wenda et al (2011), a utilização de enzimas para produção de produtos biológicos</p><p>apresenta uma série de vantagens. Elas atuam como catalisadores não tóxicos e operam com alta</p><p>seletividade, produzindo alta pureza do produto. A aplicação de biocatalisadores pode afetar uma</p><p>diminuição na produção de resíduos, a operação em condições moderadas de reação por meio</p><p>da temperatura ambiente, pressão e níveis de pH resulta em menor consumo de energia, meios</p><p>de reação aquosos são comumente usados em biotransformações, consideradas não-tóxicas e o</p><p>uso de abordagens biocatalíticas pode diminuir as etapas de sínteses. Assim, a biocatálise tem o</p><p>potencial de evitar grandes consumos de metais e solventes orgânicos. Como catalisador natural,</p><p>as enzimas podem ser vistas, então, como catalisadores de matérias-primas renováveis.</p><p>A biotecnologia oferece oportunidades inteiramente novas para a produção sustentável de</p><p>produtos e serviços existentes e novos. As preocupações ambientais ajudam a impulsionar o</p><p>uso da biotecnologia na indústria, não apenas para remover poluentes do meio ambiente, mas</p><p>também para prevenir a poluição. Dessa forma, os processos baseados no biocatalisador têm um</p><p>papel importante a desempenhar nesse contexto, já que a biocatálise opera em temperaturas</p><p>mais baixas, produz menos resíduos tóxicos, menos emissões e subprodutos em comparação</p><p>com processos químicos convencionais. Novos biocatalisadores com seletividade aprimorada e</p><p>68</p><p>desempenho aprimorado para uso em diversos processos de fabricação e degradação de resíduos</p><p>estão se tornando disponíveis, conforme Gavrilescu e Chisti (2005).</p><p>Os numerosos processos biocatalíticos têm sido utilizados na produção de produtos</p><p>farmacêuticos, aditivos alimentares e cosméticos. Nesse sentido, pode-se observar que a</p><p>biotecnologia desempenha um papel importante na mudança da face da química em direção</p><p>a uma indústria mais verde. Vários bioprocessos estabelecidos que foram implementados em</p><p>campos de reação de alto interesse demonstram o potencial da biotecnologia industrial em</p><p>alcançar com êxito a química ecologicamente amigável. Além dos processos estabelecidos,</p><p>destacam-se os processos emergentes e os novos desenvolvimentos que ainda estão em fase</p><p>exploratória, mostrando algumas perspectivas atuais e futuras, segunfo Wenda et al (2011).</p><p>Gavrilescu e Chisti (2005) descrevem que os sistemas de produção biológica são inerentemente</p><p>atraentes porque usam os recursos renováveis básicos da luz solar, água e dióxido de carbono</p><p>para produzir uma ampla gama de moléculas usando processos de baixa energia. Esses processos</p><p>foram aperfeiçoados pela evolução para fornecer uma síntese eficiente e de alta fidelidade de</p><p>produtos de baixa toxicidade. Assim, a biotecnologia pode fornecer bioenergia renovável e está</p><p>produzindo novos métodos para monitorar o meio ambiente.</p><p>Em vista de sua seletividade, os biocatalisadores reduzem a necessidade de purificação do</p><p>produto a partir de subprodutos, reduzindo a demanda de energia e o impacto ambiental. Ao contrário</p><p>dos catalisadores não biológicos, os biocatalisadores podem ser autorreplicantes. A biotecnologia</p><p>tem sido amplamente utilizada, especialmente na fabricação de produtos biofarmacêuticos. Além</p><p>de fornecer novas rotas para produtos bem estabelecidos, a biotecnologia está sendo usada para</p><p>produzir produtos inteiramente novos, de acordo com Gavrilescu e Chisti (2005).</p><p>2 PANORAMA DO MERCADO BIOTECNOLÓGICO</p><p>Bianchi (2013) enfatiza que nas últimas décadas, em praticamente todo o mundo, geraram-</p><p>se grandes expectativas em relação aos possíveis desenvolvimentos em biotecnologia. O</p><p>Brasil não ficou por fora desse processo e tem implementado sistematicamente políticas para</p><p>o desenvolvimento da área. Entre os aspectos mais relevantes dessas políticas, encontra-se a</p><p>promoção de novas empresas e o crescimento do setor empresarial dedicado à biotecnologia.</p><p>A biotecnologia industrial é uma tecnologia essencial para o desenvolvimento econômico</p><p>futuro. Os governos estão cada vez mais conscientes da sua importância e muitos estão</p><p>expandindo seu apoio para realizar seu potencial e remover barreiras ao crescimento. Um</p><p>conhecimento mais profundo sobre mercados, empresas, modelos de negócios e estratégias</p><p>de crescimento é essencial para explorar completamente a sua ampla gama de possibilidades</p><p>e transformar os setores tradicionais de produtos químicos e farmoquímicos em mercados</p><p>69</p><p>sustentáveis, competitivos e inovadores, segundo Festel</p><p>(2010).</p><p>2.1 Panorama global</p><p>A estrutura do mercado pode ser descrita pelas vendas de produtos produzidos por processos</p><p>biotecnológicos, em oposição aos feitos por rotas químicas. As vendas globais de produtos</p><p>fabricados por processos biotecnológicos em 2007 totalizaram aproximadamente 48 bilhões de</p><p>euros, ou 3,5% do total de vendas de produtos químicos, incluindo ingredientes farmacêuticos</p><p>ativos (IFAs). Com 18,7% das vendas, as IFAs reivindicam o maior percentual de vendas de</p><p>biotecnologia. Embora os produtos químicos básicos representassem 59,2% do total das vendas</p><p>mundiais de produtos químicos em 2007, apenas 1,5% deles usaram processos biotecnológicos. O</p><p>segmento com as maiores vendas de biotecnologia em 2007 foram produtos químicos especiais,</p><p>que representaram 31% do total de vendas de biotecnologia.</p><p>O uso de processos de base biológica para a obtenção de IFAs é de particular importância</p><p>para a produção de moléculas quirais complexas, como ingredientes enantiomericamente puros</p><p>com centros quirais. As vendas de produtos fabricados por processos biotecnológicos devem</p><p>apresentar um crescimento significativo nos próximos anos. Até 2010, em todos os segmentos</p><p>químicos, a porcentagem de produtos produzidos usando processos biotecnológicos aumentou</p><p>e os IFAs, provavelmente, ainda serão o segmento com o maior percentual de vendas de</p><p>biotecnologia, segundo Festel (2010).</p><p>2.2 Panorama brasileiro</p><p>De acordo com Silveira et al (2004), a biotecnologia moderna tem se caracterizado:</p><p>• pela multidisciplinaridade e complexidade;</p><p>• pela aplicação em diversos setores produtivos;</p><p>• pela elevada incerteza e riscos;</p><p>• pelos elevados custos das atividades de pesquisa e de desenvolvimento;</p><p>• por seu amplo potencial de aplicações comerciais.</p><p>Em 2000, a pesquisa em biotecnologia no Brasil apresentava os seguintes números: 6.616</p><p>pesquisadores, distribuídos em 1.718 grupos e 3.814 linhas de pesquisas. Nas últimas décadas</p><p>a comunidade científica brasileira desenvolveu uma respeitável capacidade de manipular e</p><p>utilizar novas ferramentas da biotecnologia, tais como a tecnologia do DNA recombinante e as</p><p>pesquisas genômicas e proteômicas. Atualmente, a biotecnologia integra a base produtiva de</p><p>diversos setores da economia brasileira, com um mercado para produtos biotecnológicos que</p><p>atinge aproximadamente 3% do PIB nacional.</p><p>70</p><p>Dados de um estudo realizado em 2001 pela fundação Biominas identificou a existência de</p><p>304 empresas de biotecnologia no país, distribuídas em dez segmentos de mercado. Segundo as</p><p>estimativas deste mesmo estudo, a bioindústria no Brasil faturou um valor entre R$ 5,4 a R$ 9</p><p>bilhões de reais em 2000. Quanto à geração emprego, o estudo da fundação Biominas estimou</p><p>um total de 27.825 postos de trabalho, uma média de 91 postos por empresas, conforme Silveira</p><p>et al (2004). O quadro a seguir apresenta os principais segmentos de mercado das empresas de</p><p>biotecnologia do Brasil.</p><p>Quadro 1 - Segmentos de mercado das empresas de biotecnologia brasileiras</p><p>Fonte: SILVEIRA et al, 2004.</p><p>#ParaCegoVer: o quadro mostra os principais segmentos das empresas biotecnológicas</p><p>brasileiras. Nota-se que os segmentos da saúde, agronegócio, meio ambiente e industrial se</p><p>destacam.</p><p>A expectativa é que estes setores apresentem crescimento nas próximas décadas, contribuindo</p><p>para o desenvolvimento econômico brasileiro e criando novas vagas de empregos.</p><p>3 BIOTECNOLOGIA APLICADA À SÍNTESE DE IFAS</p><p>Na última década, os desenvolvimentos científicos e tecnológicos resolveram questões difíceis</p><p>na expansão econômica dos processos de fabricação. Os avanços na purificação de proteínas e</p><p>na caracterização analítica permitiram que muitos produtos fossem classificados como produtos</p><p>especificados. Essa designação pressupõe que produtos consistentes possam ser produzidos a</p><p>partir de processos adequadamente controlados. No entanto, embora os problemas de controle</p><p>de qualidade pareçam menos problemáticos agora, os produtos e seus usos estão tornando-se</p><p>mais sofisticados e complexos.</p><p>71</p><p>Segundo Cavagnaro (2002), os produtos biotecnológicos evoluíram de propostas de</p><p>substituição para a tarefa de encontrar candidatos promissores a novos medicamentos com</p><p>propriedades farmacêuticas otimizadas, processo altamente interativo e iterativo de criação,</p><p>coleta e assimilação de informações no contexto de dados científicos e padrões regulatórios</p><p>disponíveis. Em 2000, cerca de 100 produtos biotecnológicos estavam no mercado e centenas</p><p>estão em desenvolvimento de última geração. A gama de produtos biotecnológicos inclui</p><p>peptídeos e proteínas recombinantes, proteínas modificadas, anticorpos monoclonais e produtos</p><p>relacionados, vacinas, produtos de transferência genérica, terapias baseadas em células e</p><p>produtos de engenharia de tecidos, conforme Cavagnaro (2002).</p><p>3.1 Tecnologia do DNA recombinante</p><p>Segundo Nascimento et al (1999), a tecnologia do DNA recombinante, como se convencionou</p><p>denominar este conjunto de técnicas, apresenta um amplo espectro de aplicações, em especial</p><p>na produção de IFAs. A técnica tem sido, geralmente, usada para estudar mecanismos de</p><p>replicação e expressão gênica e no desenvolvimento de culturas microbianas capazes de produzir</p><p>substâncias proteicas de grande utilidade, tais como a insulina humana, hormônio de crescimento,</p><p>vacinas e enzimas industriais em grandes quantidades. Sua aplicação comercial ou biotecnológica</p><p>aparentemente apresenta um potencial quase inesgotável.</p><p>A tecnologia do DNA recombinante tornou-se possível pelo fato de que todos os organismos</p><p>são constituídos pelo mesmo ácido nucleico, o DNA, independente do seu grau de complexidade.</p><p>Através de uma biblioteca genômica, nós fazemos a escolha do gene de interesse, esse fragmento</p><p>de DNA é replicado e, posteriormente, ligado a um plasmídeo. Com isso, as bactérias tornam-</p><p>se capazes de replicar de forma autônoma a expressão desse gene sem a necessidade do DNA</p><p>cromossômico, permitindo, assim, sintetizar uma proteína e peptídeos de interesse baseados em</p><p>seu gene. As proteínas obtidas podem ser posteriormente purificadas e utilizadas pela indústria</p><p>farmacêutica ou para estudos complementares, de acordo com Souza (2015).</p><p>3.2 Obtenção de aminoácidos</p><p>Segundo Ivanov et al (2013), os aminoácidos desempenham um papel importante na</p><p>nutrição humana e animal e na manutenção da saúde. Diferentes aminoácidos são usados para</p><p>desintoxicação de amônia no sangue em doenças hepáticas, no tratamento de insuficiência</p><p>cardíaca, úlcera péptica e esterilidade masculina. Ademais, alguns aminoácidos são utilizados</p><p>como precursores intermediários para a produção de antibióticos. De acordo com uma pesquisa</p><p>realizada pela Business Communication Company, o mercado de aminoácidos para aplicação de</p><p>síntese está crescendo a uma taxa anual de 7%.</p><p>O método original para a fabricação de aminoácidos é a hidrólise de proteínas. Antes de</p><p>1950, a maioria dos aminoácidos era produzida pela desnaturação e hidrólise de várias fontes</p><p>72</p><p>de proteínas. Assim, cabelo, queratina, farelo de sangue e penas são hidrolisados com ácido e os</p><p>aminoácidos são extraídos. Este método não é muito popular, pois depende da disponibilidade</p><p>de matérias-primas limitadas. Já os processos de produção biotecnológica são utilizados para</p><p>a produção industrial de aminoácidos há cerca de 50 anos. Os métodos microbiológicos para a</p><p>produção industrial de aminoácidos são de três tipos, de acordo com Ivanov et al (2013):</p><p>Tipo 1</p><p>Por uso de enzimas microbianas ou células imobilizadas, também conhecido como método</p><p>enzimático.</p><p>Tipo 2</p><p>Por semi-fermentação.</p><p>Tipo 3</p><p>Por fermentação direta.</p><p>Utilize o QR Code para assistir ao vídeo:</p><p>4 MÉTODOS BIOTECNOLÓGICOS APLICADOS À</p><p>SÍNTESE DE NOVOS IFAS</p><p>Souza (2015) enfatiza que com o recorrente aumento na demanda por IFAs e medicamentos,</p><p>a indústria farmacêutica encontrou na biotecnologia a possibilidade do crescimento da produção</p><p>com a redução dos custos e do impacto ambiental, o que trouxe vantagens do ponto</p><p>de vista</p><p>social e econômico. Houve um crescimento significativo nas vagas de trabalho nas indústrias de</p><p>73</p><p>biotecnologia e a cada ano surgem novos processos de síntese de novos medicamentos graças ao</p><p>grande investimento proveniente da indústria farmacêutica.</p><p>Segundo Ivanov et al (2013), os métodos de biotecnologia são amplamente estabelecidos</p><p>na produção de aminoácidos proteinogênicos, sendo rotineiramente fabricados aplicando</p><p>métodos de biotecnologia, principalmente a partir de colônias mutantes de Corynebacterium</p><p>glutamicum e Escherichia coli. Apesar de alguns dos aminoácidos não poderem ser produzidos</p><p>de maneira econômica via biotecnologia, ela desempenha um papel significativo na produção de</p><p>aminoácidos proteogênicos.</p><p>4.1 Produção de insumos proteicos e aminoácidos</p><p>Hoje, a produção biotecnológica de aminoácidos atende a um mercado com fortes</p><p>perspectivas de crescimento. Em primeiro plano, estão os processos de fermentação, agora</p><p>amplamente estabelecidos na produção de aminoácidos proteinogênicos. E o potencial que</p><p>será alavancado no futuro por métodos modernos e novas descobertas em biologia de sistemas</p><p>estimulará e fortalecerá ainda mais a produção de aminoácidos microbianos, de acordo com</p><p>Leuchtenberger et al (2005).</p><p>Um exemplo de IFA de grande importância para a indústria farmacêutica é a insulina,</p><p>sendo considerado um dos insumos farmacêuticos mais importados pelo Brasil. Trata-se de um</p><p>hormônio muito importante na regulação do metabolismo de carboidratos dos animais utilizado</p><p>no tratamento de diabetes. Até meados dos anos 70, grande quantidade da insulina utilizada</p><p>pela indústria farmacêutica era obtida através das glândulas de animais, porém havia grande</p><p>preocupação em torno da qualidade desse hormônio. Além disso, essa metodologia não era</p><p>suficiente para atender a demanda do hormônio, que aumentou significativamente nas últimas</p><p>décadas. Houve necessidade na obtenção da insulina em larga escala e a procura de uma nova</p><p>fonte que não fosse a animal. A partir do surgimento da tecnologia do DNA recombinante, foi</p><p>possível projetar que organismos produzissem proteínas ou outras substâncias de interesse em</p><p>larga escala, com uma melhor qualidade quanto à pureza da substância e de valor reduzido.</p><p>Conhecendo a sequência de aminoácidos, há a possibilidade de produzi-los de forma artificial em</p><p>laboratório, apenas programando um organismo para sintetizar, segundo Souza (2015).</p><p>FIQUE DE OLHO</p><p>De acordo com Crommelin et al (2008), a purificação de proteínas obtidas industrialmente</p><p>pode ser realizada por procedimentos cromatográficos, em especial a cromatografia líquida</p><p>de alta eficiência.</p><p>74</p><p>A biotecnologia moderna é aplicada para aumentar o rendimento da produção, enquanto a</p><p>engenharia genética e a engenharia metabólica são usadas para melhorar a cepa, fato que fortalecerá</p><p>adicionalmente a produção de aminoácidos microbianos. A catálise enzimática é considerada</p><p>um dos mais eficientes métodos de produção para aminoácidos não proteicos e derivados de</p><p>aminoácidos. Os métodos de fermentação e de produção à base de enzimas desempenham um</p><p>papel central na produção de L-aminoácidos, utilizados como ingredientes na indústria farmacêutica,</p><p>e proporcionam o crescimento constante do mercado de aminoácidos. Atualmente, estão sendo</p><p>realizadas pesquisas para melhorar os métodos de biotecnologia aplicados na produção desses</p><p>compostos biologicamente importantes por modificação das condições de cultura, mutação,</p><p>tecnologia de DNA recombinante e outros, conforme Ivanov et al (2013).</p><p>Crommelin et al (2008) descrevem que o crescente uso terapêutico de proteínas criou uma</p><p>necessidade crescente de técnicas de processamento práticas e econômicas. Como resultado, os</p><p>métodos de produção biotecnológica avançaram consideravelmente nos últimos anos. Ao produzir</p><p>proteínas para uso terapêutico, várias questões devem ser consideradas relacionadas à fabricação,</p><p>purificação e caracterização dos produtos. Os produtos biotecnológicos para uso terapêutico devem</p><p>atender a especificações rígidas, principalmente quando utilizados por via parenteral.</p><p>4.2 Biocatálise</p><p>Pensa-se, frequentemente, que as transformações catalisadas por enzimas, também</p><p>conhecidas como biocatálise, são uma tecnologia nova e emergente na fabricação de IFAs.</p><p>Porém, um número relativamente grande de produtos farmacêuticos já existentes no</p><p>mercado contém intermediários produzidos por biocatálise, o que inclui muitos exemplos</p><p>historicamente importantes, como a pseudoefedrina, e IFAs mais recentes, como rosuvastina,</p><p>atorvastatina, pregabalina, sitagliptina, aliscireno, amoxicilina, cefalexina e paclitaxel, além</p><p>de vários anticoncepcionais à base de esteróides e agentes contraceptivos femininos. Outros</p><p>medicamentos que atualmente podem conter transformações biocatalisadas ou estão sendo</p><p>considerados para a mudança genérica para rotas sintéticas usando a biocatálise são clopidogrel,</p><p>valsartan, montelucaste e outros.</p><p>75</p><p>Utilize o QR Code para assistir ao vídeo:</p><p>Conti et al (2001) descrevem que, com advento de novas tecnologias, estão sendo</p><p>desenvolvidas enzimas mais compatíveis com solventes orgânicos e a altas temperaturas. Com</p><p>isso, essas enzimas estão tornando-se cada vez mais disponíveis, o que certamente promoverá um</p><p>aumento no uso da biocatálise pela indústria como uma alternativa técnica e economicamente</p><p>viável para a síntese assimétrica. Os catalisadores biológicos nativos atualmente disponíveis, em</p><p>sua maioria, apresentam limitações quanto à utilização em processos industriais, sendo este o</p><p>maior desafio do campo.</p><p>Alguns dos medicamentos mais antigos, como antibióticos e esteroides, só poderiam ser</p><p>acessados em quantidades clinicamente úteis a um custo razoável e de maneira sustentável</p><p>usando a biotecnologia. Um aumento significativo no número e nas quantidades de enzimas</p><p>disponíveis para o químico que trabalha na síntese orgânica tornou a biocatálise uma opção</p><p>cada vez mais atraente e viável, impulsionados por avanços científicos em genômica, biologia</p><p>molecular, clonagem e expressão heteróloga e bioinformática. A sustentabilidade e a adoção de</p><p>tecnologias mais ecológicas e seguras também são fatores claros que influenciam a seleção das</p><p>rotas de manufatura hoje e no futuro. Assim, a biocatálise é uma tecnologia verde e a análise do</p><p>ciclo de vida mostra que o uso de tecnologias recombinantes desempenha um papel importante</p><p>na maximização do benefício, segundo Wells et al (2012).</p><p>5 ANÁLISE DE ROTAS SINTÉTICAS DE IFAS NOVOS</p><p>E TRADICIONAIS</p><p>Os últimos 20 anos testemunharam uma verdadeira revolução na maneira como a química</p><p>sintética é realizada. Isso decorre da implementação de várias tecnologias capacitadoras,</p><p>permitindo que a síntese moderna seja realizada com uma ampla variedade de ferramentas e</p><p>76</p><p>equipamentos para melhor realizar uma determinada transformação. Dessa maneira, os químicos</p><p>estão mais conscientes de toda a sequência de processamento, considerando a têmpera,</p><p>processamento, extração e purificação como parte do projeto holístico da rota preparativa, de</p><p>acordo com Baumann e Baxendale (2015).</p><p>A produção de produtos biotecnológicos, como antibióticos, aminoácidos e enzimas, via</p><p>fermentação precedeu a era da tecnologia do DNA recombinante, que, por sua vez, tem sido</p><p>fundamental no desenvolvimento de bioprocessos robustos da indústria farmacêutica. Como</p><p>mercados ainda usam uma grande variedade de produtos químicos, prevê-se que o uso de enzimas</p><p>continue a se expandir. Melhorias nas propriedades enzimáticas e expansão da disponibilidade</p><p>levarão a um deslocamento adicional de produtos químicos nesses mercados. Além disso, a</p><p>produção de certos aminoácidos passou de processos químicos para bioprocessos. Dessa forma,</p><p>o uso de enzimas na produção de intermediários para produtos químicos e terapêuticos de</p><p>proteção de culturas também está aumentando, segundo Miller e Nagarajan (2000).</p><p>Várias orientações disponíveis podem servir como precedentes estabelecidos</p><p>para muitos</p><p>dos problemas relacionados à obtenção e processamento de IFAs. As atuais orientações sobre a</p><p>qualidade dos IFAs são muito claras em relação à pureza, materiais iniciais e níveis de solventes</p><p>residuais, metais de catalisadores, reagentes químicos e tópicos emergentes, como possíveis</p><p>impurezas genotóxicas, de acordo com Wells et al (2012).</p><p>5.1 Processos contínuos</p><p>Segundo Baumann e Baxendale (2015), a implementação do processamento de fluxo contínuo</p><p>como uma tecnologia capacitadora transformou a maneira como conduzimos a química e</p><p>expandiu nossas capacidades sintéticas. Como resultado, muitas novas rotas preparatórias foram</p><p>projetadas para compostos de drogas comercialmente relevantes, alcançando uma fabricação</p><p>mais eficiente e reproduzível. As diversas aplicações da química de fluxo na preparação de IFAs</p><p>têm demonstrando o valor dessa estratégia em muitos aspectos, desde a síntese, análise em linha</p><p>e purificação até a formulação final e a produção de comprimidos.</p><p>FIQUE DE OLHO</p><p>Segundo Valecio (2019), especialistas são unânimes ao afirmar que para se obter</p><p>medicamentos eficazes e seguros é imprescindível o controle da qualidade dos insumos</p><p>farmacêuticos ativos. A qualidade do insumo implica diretamente em todo o processo de</p><p>produção.</p><p>77</p><p>A química de fluxo amadureceu de um conceito de síntese inovador para melhorar a síntese</p><p>química para uma caixa de ferramentas versátil e amplamente aplicável, permitindo a síntese</p><p>eficiente em várias etapas de vários IFAs. Nesse ponto, resta saber se a síntese e a fabricação</p><p>contínuas de produtos farmacêuticos serão aplicadas principalmente a medicamentos de</p><p>pequeno volume e medicamentos personalizados ou se seus benefícios em segurança, ampliação</p><p>e automação tornarão o processamento contínuo um elemento-chave em mais produtos de</p><p>maior volume. As estimativas atuais sugerem um aumento geral nas aplicações industriais de</p><p>fabricação contínua de produtos farmacêuticos de 5% para 30% nos próximos anos. Várias</p><p>empresas farmacêuticas, bem como autoridades reguladoras, defenderam totalmente o uso da</p><p>fabricação contínua. No entanto, ainda há problemas a serem resolvidos, a fim de permitir que a</p><p>comunidade aprecie e explore plenamente o verdadeiro valor da síntese e manufatura contínuas,</p><p>conforme Baumann e Baxendale (2015).</p><p>5.2 Produção de IFAs heterocíclicos</p><p>De acordo com Baumann e Baxendale (2013), compostos heterocíclicos constituem uma</p><p>importante fonte de IFAs utilizada nas sínteses de drogas e medicamentos atuais. Entre os</p><p>heterocíclicos aromáticos, as piridinas e as pirimidinas são mais comuns e são seguidas pelas</p><p>purinas. O uso de métodos robustos de síntese molecular e parâmetros de projetos mais</p><p>avançados inspiraram novas abordagens heterocíclicas com vantagens físico-químicas distintas.</p><p>É evidente que formas reduzidas de heterocíclicos, tais como piperidinas e piperazinas, e suas</p><p>características benéficas estão começando a dominar estratégias de síntese. Além disso, essas</p><p>estruturas podem ser usadas facilmente para introduzir assimetria e exibir informações quirais</p><p>utilizáveis em moléculas de drogas para melhorar a potência.</p><p>Os compostos funcionalizados, que são difíceis de produzir por síntese química clássica,</p><p>são de especial interesse como alvos biotecnologicamente disponíveis. Como resultado da crise</p><p>do petróleo na década de 1970, foram discutidas várias novas estratégias em relação ao uso</p><p>de matéria-prima renovável para produção de produtos químicos a granel. Os petroquímicos</p><p>usados com mais frequência podem ser obtidos de alguns produtos obtidos por fermentação e</p><p>desidratação anaeróbica, segundo Stottmeister et al (2005).</p><p>Ademais, Stottmeister et al (2005) descrevem a obtenção de substâncias, como ácidos</p><p>pirúvicos, 2-oxopentéricos e 2-oxohexáricos produzidos biotecnologicamente, como promissores</p><p>novos blocos de construção para a síntese química. Os pesquisadores descrevem a formação</p><p>microbiana dessas substâncias e a otimização das etapas de fermentação, destacando as</p><p>vantagens fundamentais em comparação com sínteses químicas, entre elas, o fato de ser uma</p><p>tecnologia renovável.</p><p>Transformações envolvendo heterociclos mostram alta dependência de reações de</p><p>condensação entre compostos carbonílicos e blocos de construção contendo nitrogênio como a</p><p>78</p><p>principal rota de síntese. Devido à necessidade de empregar síntese em várias etapas para gerar</p><p>novos heterociclos, devemos antecipar que avanços adicionais serão necessários. Sem dúvida,</p><p>a pressão atualmente imposta às empresas farmacêuticas para fornecer novas espécies mais</p><p>rapidamente e a um custo menor impulsionará a inovação e a descoberta para possibilitar muitos</p><p>métodos novos. Nesse sentido, os métodos biotecnológicos destacam-se. Além disso, com a</p><p>comercialização de vários reatores de fluxo modulares, pode-se esperar um aumento adicional</p><p>nas aplicações baseadas em fluxo. Essa tendência também pode ser apoiada pela mudança de</p><p>mentalidade do praticante, tornando-se mais acostumado e confiante na construção e operação</p><p>de diferentes reatores de fluxo, ao invés de depender de equipamentos de laboratório tradicionais</p><p>baseados em lote, de acordo com Baumann e Baxendale (2013).</p><p>79</p><p>Nesta unidade, você teve a oportunidade de:</p><p>• conhecer a definição e objeto de estudo da biotecnologia, aspectos históricos,</p><p>importância e processos biotecnológicos;</p><p>• verificar o panorama do mercado biotecnológico a nível global e nacional, com ênfase</p><p>nos principais segmentos e perspectivas futuras;</p><p>• descobrir a importância da biotecnologia aplicada à síntese de IFAs, englobando</p><p>técnicas importantes como a biocatálise e DNA recombinante;</p><p>• aprender sobre metodologias e materiais usados para a produção de IFAs, incluindo</p><p>tecnologias clássicas e novas tecnologias para produção de produtos proteicos;</p><p>• discutir diferentes procedimentos e rotas sintéticas para obter IFAs novos e</p><p>tradicionais, em especial, processos de fluxo contínuo e IFAs heterocíclicos.</p><p>PARA RESUMIR</p><p>BAUMANN, M.; BAXENDALE, I. R. The synthesis of active pharmaceutical ingredients</p><p>(APIs) using continuous flow chemistry. Beilstein journal of organic chemistry, Frankfurt,</p><p>v. 11, n. 1, p. 1194-1219, 2015.</p><p>BAUMANN, M.; BAXENDALE, I. R. An overview of the synthetic routes to the best selling</p><p>drugs containing 6-membered heterocycles. Beilstein journal of organic chemistry,</p><p>Frankfurt, v. 9, n. 1, p. 2265-2319, 2013.</p><p>BIANCHI, C. A indústria brasileira de biotecnologia: montando o quebra-cabeça. Revista</p><p>Economia e Tecnologia, Curitiba, v. 9, n. 2, 2013.</p><p>CAVAGNARO, J. A. Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals.</p><p>Nature Reviews Drug Discovery, Reino Unido, v. 1, n. 6, p. 469-475, 2002.</p><p>CONTI, R.; RODRIGUES, J. A. R.; MORAN, P. J. S. Biocatálise: avanços recentes. Química</p><p>Nova, São Paulo, v. 24, n. 5, p. 672-674, 2001.</p><p>CROMMELIN, D.; SINDELAR, R.; MEIBOHM, Bernd. Pharmaceutical biotechnology. 3 ed.</p><p>Nova Iorque: Informa Healthcare Inc, 2008.</p><p>FESTEL, G. Industrial biotechnology: Market size, company types, business models, and</p><p>growth strategies. Industrial Biotechnology, EUA, v. 6, n. 2, p. 88-94, 2010.</p><p>GAVRILESCU, M.; CHISTI, Yusuf. Biotechnology—a sustainable alternative for chemical</p><p>industry. Biotechnology advances, Holanda, v. 23, n. 7-8, p. 471-499, 2005.</p><p>GERBSCH, N.; BUCHHOLZ, R. New processes and actual trends in biotechnology. FEMS</p><p>microbiology reviews, Oxford, v. 16, n. 2-3, p. 259-269, 1995.</p><p>IVANOV, K. et al. Biotechnology in the production of pharmaceutical industry ingredients:</p><p>amino acids. Biotechnology and Biotechnological Equipment, Reino Unido, v. 27, n. 2,</p><p>p. 3620-3626, 2013.</p><p>LEUCHTENBERGER, W.; HUTHMACHER, K.; DRAUZ, K. Biotechnological production of</p><p>amino acids and derivatives: current status and prospects. Applied microbiology and</p><p>biotechnology, Alemanha, v. 69, n. 1, p. 1-8, 2005.</p><p>MILLER J. R. J. A.; NAGARAJAN, V. The impact of biotechnology on the chemical industry</p><p>in the 21st century. Trends in biotechnology,</p><p>Holanda, v. 18, n. 5, p. 190-191, 2000.</p><p>NASCIMENTO, A. A. C. et al. Tecnologia do DNA recombinante. Ribeirão Preto:</p><p>REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS</p><p>Universidade de São Paulo, 1999.</p><p>SOUSA, J. F. Organismos geneticamente modificados e suas aplicações na produção de</p><p>insumos farmacêuticos e biotecnológicos. Brasília: Centro universitário de Brasília, 2015.</p><p>SILVEIRA, J. M. et al. Evolução recente da biotecnologia no Brasil. Texto para discussão,</p><p>Brasília, n. 114, 2004.</p><p>STOTTMEISTER, U. et al. White biotechnology for green chemistry: fermentative</p><p>2-oxocarboxylic acids as novel building blocks for subsequent chemical syntheses.</p><p>Journal of Industrial Microbiology and Biotechnology, Alemanha, v. 32, n. 11-12, p. 651-</p><p>664, 2005.</p><p>VALÉCIO, M. Controle da qualidade de insumos farmacêuticos é fundamental para</p><p>eficácia do medicamento. ICTQ. 22 ago. 2019. Disponível em: https://www.ictq.com.</p><p>br/industria-farmaceutica/990-controle-da-qualidade-de-insumos-farmaceuticos-e-</p><p>fundamental-para-eficacia-do-medicamento. Acesso em: 19 de maio de 2020.</p><p>WENDA, S. et al. Industrial biotechnology—the future of green chemistry? Green</p><p>Chemistry, Reino Unido, v. 13, n. 11, p. 3007-3047, 2011.</p><p>WELLS, A. S. et al. Use of enzymes in the manufacture of active pharmaceutical</p><p>ingredients. A science and safety-based approach to ensure patient safety and drug</p><p>quality. Organic Process Research and Development, EUA, v. 16, n. 12, p. 1986-1993,</p><p>2012.</p><p>Planejamento e síntese molecular/biotecnologia é um livro</p><p>direcionado para estudantes dos cursos de química, biotecnologia</p><p>e afins.</p><p>Além de abordar assuntos triviais, o livro traz conteúdo sobre</p><p>síntese química, insumos farmacêuticos, processos unitários, reações</p><p>orgânicas, grupos protetores e suas aplicações, biotecnologia</p><p>aplicada na produção de insumos farmacêuticos.</p><p>Após a leitura da obra, o leitor vai aprender os processos</p><p>relacionados ao desenvolvimento de novos fármacos; descobrir</p><p>a interação entre as indústrias farmacêutica e farmoquímica, e os</p><p>panoramas global e nacional; aprender as operações unitárias</p><p>voltadas à indústria farmacêutica; discutir reações químicas utilizadas</p><p>para incorporar diferentes funções orgânicas aos hidrocarbonetos,</p><p>como halogenação, nitração, sulfonação, alquilação, aminação e</p><p>hidrogenação; verificar a utilização de grupos protetores, incluindo</p><p>a labilidade de grupos funcionais e clivagem dos protetores,</p><p>além de propostas para desenvolver uma rota sintética eficiente;</p><p>saber os principais grupos protetores de álcoois, suas aplicações,</p><p>características, reagentes e catalisadores; ressaltar a importância</p><p>da biotecnologia aplicada à síntese de IFAs, englobando técnicas</p><p>importantes como a biocatálise e DNA recombinante; comparar</p><p>diferentes procedimentos e rotas sintéticas para obter IFAs novos e</p><p>tradicionais, e muito mais.</p><p>Aproveite a leitura do livro.</p><p>Bons estudos!</p><p>Capa E-Book_Planejamento e Síntese Molecular - Biotecnologia_CENGAGE_V2</p><p>E-Book Completo_Planejamento e Síntese Molecular - Biotecnologia_CENGAGE_V2</p><p>REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ......................................................................................................61</p><p>UNIDADE 4 - Biotecnologia aplicada na produção de insumos farmacêuticos ................................63</p><p>Introdução.............................................................................................................................................64</p><p>1 Fundamentos da biotecnologia ......................................................................................................... 65</p><p>2 Panorama do mercado biotecnológico .............................................................................................. 68</p><p>3 Biotecnologia aplicada à síntese de IFAs ............................................................................................ 70</p><p>4 Métodos biotecnológicos aplicados à síntese de novos IFAs .............................................................72</p><p>5 Análise de rotas sintéticas de IFAs novos e tradicionais.....................................................................75</p><p>PARA RESUMIR ..............................................................................................................................79</p><p>REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ......................................................................................................80</p><p>Esta obra, intitulada Planejamento e síntese molecular/biotecnologia, apresenta,</p><p>além de conceitos triviais da área, o conteúdo parcialmente descrito a seguir em suas</p><p>quatro unidades.</p><p>Dando início, a primeira unidade, Síntese química e insumos farmacêuticos,</p><p>apresenta os fundamentos do planejamento e síntese de moléculas utilizadas na</p><p>produção de medicamentos, os desafios atuais na produção e no desenvolvimento</p><p>de insumos farmacêuticos, os aspectos principais das indústrias farmacêutica e</p><p>farmoquímica, as diferentes metodologias para obtenção de matérias-primas, e uma</p><p>visão panorâmica sobre aspectos econômicos e sociais relacionados a este assunto.</p><p>A segunda unidade, Processos unitários e reações orgânicas, trata dos fundamentos</p><p>dos processos unitários de importância para a indústria farmacêutica, especialmente</p><p>os processos contínuos e de lote, escalas de produção e as reações químicas aplicadas</p><p>a síntese orgânica.</p><p>Na sequência, a terceira unidade, Grupos protetores e suas aplicações, explica as</p><p>principais características da síntese química planejada, com ênfase em sua importância</p><p>para a indústria farmacêutica. O leitor terá informações sobre a utilização de grupos</p><p>protetores, desenvolvimento, emprego e estratégias para a seleção de protetores para</p><p>diferentes funções orgânicas.</p><p>Concluindo a obra, a quarta e última unidade, Biotecnologia aplicada na produção</p><p>de insumos farmacêuticos, aborda os fundamentos da biotecnologia com ênfase nos</p><p>processos biotecnológicos e biocatalíticos, os panoramas global e brasileiro da indústria</p><p>biotecnológica e a aplicação da biotecnologia na produção de insumos farmacêuticos</p><p>ativos (IFAs), incluindo métodos de DNA recombinante e de obtenção de aminoácidos.</p><p>Após a leitura deste livro na íntegra, o leitor vai compreender de forma efetiva os</p><p>fundamentos desta matéria.</p><p>Agora é com você! Sorte em seus estudos!</p><p>PREFÁCIO</p><p>UNIDADE 1</p><p>Síntese química e insumos</p><p>farmacêuticos</p><p>Olá,</p><p>Você está na unidade Síntese química e insumos farmacêuticos. Conheça aqui os</p><p>fundamentos do planejamento e síntese de moléculas utilizadas na produção de</p><p>medicamentos. Entenda os desafios atuais na produção e desenvolvimento de insumos</p><p>farmacêuticos, os aspectos principais das indústrias farmacêutica e farmoquímica, as</p><p>diferentes metodologias para obtenção de matérias-primas e uma visão panorâmica</p><p>sobre aspectos econômicos e sociais relacionados a essa problemática.</p><p>Veja também as etapas de produção de insumos farmacêuticos ativos, registro e mercado,</p><p>incluindo propostas de desenvolvimento e inovação aplicadas na produção de novos</p><p>fármacos.</p><p>Bons estudos!</p><p>Introdução</p><p>11</p><p>1 INTRODUÇÃO AO PLANEJAMENTO E SÍNTESE</p><p>MOLECULARES</p><p>A pesquisa sobre síntese e planejamento molecular é inovadora e promissora, tem sido</p><p>extensivamente estudada em universidades e centros de pesquisa tecnológica e aplicadas em</p><p>um amplo espectro de laboratórios industriais, desempenhando um papel determinante na</p><p>descoberta, formulação e obtenção de drogas, promovendo uma verdadeira revolução no design</p><p>de fármacos.</p><p>De acordo com Blakemore et al (2017), atualmente, muitos desses processos são procedimentos</p><p>de rotina para químicos e farmacêuticos, no entanto, anteriormente, alguns medicamentos não</p><p>podiam ser fabricados facilmente de maneira enantiopura e não era possível explorar as relações</p><p>estrutura-atividade associadas a muitas reações de formação de ligações carbono-carbono, que são</p><p>hoje amplamente difundidas. No entanto, a metodologia sintética ainda limita os compostos que</p><p>os cientistas podem projetar e fabricar experimentalmente. A síntese orgânica, certamente, não é</p><p>um problema resolvido, pois muitos desafios significativos permanecem. Contudo, apresenta um</p><p>grande potencial, tanto no campo científico quanto financeiro, uma vez que têm sido observados</p><p>investimentos expressivos em pesquisas de síntese orgânica.</p><p>Utilize o QR Code para assistir ao vídeo:</p><p>1.1 Síntese orgânica</p><p>A síntese orgânica, especialmente a síntese orientada, provavelmente desempenhará um</p><p>papel vital na descoberta de medicamentos no futuro. A análise retrossintética pode ser usada</p><p>para planejar efetivamente sínteses orientadas a objetivos. A identificação de pares de reações,</p><p>o uso de análises conformacionais e o uso de vias de reação ramificadas permitem que grupos</p><p>funcionais específicos sejam anexados a muitas matrizes, que podem ser orgânicas ou metálicas,</p><p>12</p><p>em que átomos de diferentes elementos podem ser utilizados no planejamento, de acordo com</p><p>Schreiber (2000).</p><p>Os últimos anos têm sido acompanhados pelo desenvolvimento de novas metodologias,</p><p>emprego de tecnologia e o desenvolvimento de novos catalisadores para reações de síntese.</p><p>Novas ferramentas químicas aplicadas na síntese química aumentaram drasticamente as</p><p>possibilidades de descoberta de drogas em tempo hábil. Assim, as novas metodologias sintéticas</p><p>têm estimulado a indústria farmacêutica a criar e explorar estruturas que antes eram inacessíveis,</p><p>segundo Blakemore et al (2017).</p><p>Schreiber (2000) descreve que os métodos modernos de síntese orgânica levam em</p><p>consideração a estereoseletividade, já que tem sido observado um significativo aumento na</p><p>eficiência com a qual pequenas moléculas podem ser preparadas. Esses compostos apresentam</p><p>elevada diversidade estrutural, sendo candidatos a medicamentos e podendo ser usados como</p><p>reagentes para explorar processos biológicos. Além da síntese química estar apresentando</p><p>grandes avanços, os métodos de purificação também têm desempenhado um papel fundamental</p><p>no fornecimento de insumos para a síntese orgânica.</p><p>Os compostos moleculares orgânicos são caracterizados por uma considerável diferença</p><p>entre interações intramoleculares fortes e fracas e pelas interações intermoleculares, que são,</p><p>geralmente, responsáveis pelas propriedades físicas específicas de compostos moleculares.</p><p>Baseado neste tipo de interação, uma estratégia é montada para o planejamento de novos sólidos</p><p>cristalinos através da engenharia de cristais, conforme Oliveira (2013).</p><p>1.2 Desafios no desenvolvimento de novos fármacos</p><p>A descoberta moderna de medicamentos geralmente envolve a triagem de pequenas</p><p>moléculas quanto à sua capacidade de se ligar a um alvo proteico pré-selecionado. Sínteses</p><p>orientadas para o alvo dessas pequenas moléculas podem ser planejadas efetivamente com a</p><p>análise retrossintética. A descoberta de drogas também pode envolver a triagem de pequenas</p><p>moléculas quanto à sua capacidade de modular uma via biológica em células ou organismos,</p><p>sem levar em consideração nenhum alvo específico de proteína, de acordo com Schreiber (2000).</p><p>Blakemore et al (2017) enfatizam</p><p>que, recentemente, muitos produtos de sínteses são projetados</p><p>para apresentar compatibilidade com biomacromoléculas. Estes serão cada vez mais necessários</p><p>à medida que campos de pequenas moléculas sintéticas, proteínas, RNA e oligossacarídeos têm</p><p>apresentado crescimento significativo e convergente. Se os pesquisadores e a indústria puderem</p><p>enfrentar esses desafios científicos juntos, isso, provavelmente, irá refletir e impactar no ritmo da</p><p>pesquisa de descoberta de drogas nos setores acadêmico e industrial. O impacto positivo final dos</p><p>avanços futuros na metodologia sintética será essencialmente na saúde humana, cuja melhoria</p><p>provavelmente dependerá da pesquisa e utilização de diferentes tecnologias.</p><p>13</p><p>As matrizes e insumos disponíveis provavelmente serão elementos úteis no planejamento.</p><p>Nossa capacidade de planejar moléculas de interesse requer a contribuição de estudos estruturais,</p><p>biofísicos e teóricos. Uma compreensão dos princípios evolutivos subjacentes à seleção de</p><p>vias biossintéticas e seus produtos, como metabólitos primários e secundários, também pode</p><p>fornecer princípios orientadores adicionais na formulação de novas drogas. Existem muitos novos</p><p>desafios, intelectuais e técnicos, para os químicos e farmacêuticos envolvidos na síntese química</p><p>orientada. Trata-se, então, de uma área que possibilita a descoberta de novos medicamentos,</p><p>segundo Schreiber (2000).</p><p>2 INDÚSTRIA FARMOQUÍMICA E FARMACÊUTICA</p><p>De acordo com Costa et al (2014), a produção de medicamentos é caracterizada por um processo</p><p>complexo que se inicia pela etapa de produção de intermediários químicos pela indústria química,</p><p>seguida pela produção dos fármacos pela indústria farmoquímica, que são os principais ingredientes</p><p>para a produção dos medicamentos pela indústria farmacêutica. A produção de farmoquímicos, em</p><p>especial dos insumos farmacêuticos ativos (IFAs), e seu processamento pela indústria farmacêutica</p><p>são etapas essenciais para garantir o acesso da população aos medicamentos.</p><p>Segundo Haag e Henkin (2013), os dois subsetores do complexo farmacêutico nacional</p><p>incluem os farmoquímicos e os produtos farmacêuticos. Os farmoquímicos são constituídos,</p><p>majoritariamente, por insumos para fabricação de produtos farmacêuticos, enquanto os produtos</p><p>farmacêuticos abrangem produtos já desenvolvidos.</p><p>O desenvolvimento de medicamentos geralmente começa com miligramas ou alguns gramas</p><p>de material para testes primários, mas a produção rapidamente aumenta para dezenas de gramas</p><p>para estudos iniciais de toxicidade in vivo e centenas de gramas para estudos toxicológicos</p><p>adicionais. Se o composto progredir, são necessários quilos de material para ensaios clínicos e</p><p>várias centenas de toneladas por ano são produzidas quando obtido um produto farmacêutico</p><p>de sucesso. Essa expansão em muitas ordens de magnitude claramente não é trivial e, quanto</p><p>melhor e mais escalável a rota sintética inicial, mais rapidamente essas quantidades podem ser</p><p>entregues. O dimensionamento é, geralmente, mais fácil para um processo contínuo do que para</p><p>um processo em lote, e as rotas de fluxo desenvolvidas e otimizadas em laboratório, em geral,</p><p>FIQUE DE OLHO</p><p>Novas propostas tecnológicas têm sido empregadas na descoberta de novas drogas.</p><p>Blakemore et al (2017) descrevem que a síntese assistida por máquina e a inteligência</p><p>artificial para o planejamento da síntese apresentam o potencial de revolucionar a</p><p>descoberta de drogas.</p><p>14</p><p>podem ser dimensionadas para quantidades de produção com mínima otimização e sem grandes</p><p>alterações no caminho sintético, conforme Gutmann et al (2015).</p><p>2.1 Aspectos gerais</p><p>Os setores farmoquímico e farmacêutico constituem setores dinâmicos da economia mundial.</p><p>A ampla abrangência de suas aplicações práticas e a sua característica intensiva em tecnologia</p><p>e inovação os tornam estratégicos dentro da estrutura produtiva de um país, desempenhando</p><p>um papel de grande importância. Além dos benefícios econômicos, a disponibilidade desses</p><p>produtos possibilita o atendimento às necessidades da saúde da população. Além da renda e</p><p>dos empregos qualificados gerados pelos setores farmoquímico e farmacêutico, os fluxos de</p><p>exportação representam cada vez mais uma participação significativa e crescente, o que requer</p><p>uma gestão estratégica e concisa para evitar pressões negativas sobre a balança comercial de</p><p>cada país, conforme Haag e Henkin (2013).</p><p>De acordo com Arrepia (2013), o setor farmoquímico tem sua importância destacada na</p><p>cadeia farmacêutica por tratar-se daquele que fornece a principal matéria-prima para a produção</p><p>de medicamentos, substância presente na formulação farmacêutica, responsável por seu efeito</p><p>terapêutico. É um setor altamente regulado, especializado em síntese e processos químicos, com</p><p>exigências regulatórias cada vez maiores.</p><p>Segundo Mendes (2013), o Brasil é considerado o sexto maior mercado do mundo em venda</p><p>de medicamentos e o segundo maior consumidor de medicamentos do mundo em unidades,</p><p>sendo que a China está em primeiro lugar. De acordo com a Associação Brasileira da Indústria</p><p>Química, para que o setor de produção de insumos farmacêuticos ativos se equipare às empresas</p><p>de ponta da concorrência mundial, seriam necessários investimentos de 160 bilhões de dólares</p><p>pelos próximos 15 anos. Neste cenário representativo, a dependência de importação de insumos</p><p>farmacêuticos ativos pelo Brasil faz com que os brasileiros sofram com a carência e falta de alguns</p><p>medicamentos, uma vez que tal situação poderá levar a casos de desabastecimento nas unidades</p><p>do Sistema Único de Saúde. Em decorrência dessa situação, a importação desses insumos cresceu</p><p>cerca de 25% nos últimos anos.</p><p>2.2 Panorama do setor no Brasil</p><p>Como consequência desse aumento na importação de insumos farmacêuticos, observou-se</p><p>uma drástica redução da produção, que passou a ter grande parte de sua demanda suprida pelas</p><p>importações. O desenvolvimento de normas mais abrangentes de segurança, rastreabilidade e</p><p>qualidade, tanto para a indústria farmoquímica quanto para a farmacêutica, são de fundamental</p><p>importância para toda a sociedade, pois tais regulamentos visam garantir a segurança, eficácia,</p><p>qualidade e adequação dos produtos postos à disposição da população, conforme Arrepia (2013).</p><p>15</p><p>Segundo Mitidieri et al (2015), nos últimos dez anos, o mercado farmacêutico brasileiro iniciou</p><p>uma trajetória de forte ampliação, apresentando representativas taxas de crescimento ao ano,</p><p>impulsionado principalmente por medicamentos genéricos e pela ascensão social das classes</p><p>mais baixas de renda. No entanto, o fortalecimento da indústria farmacêutica brasileira não foi</p><p>acompanhado pelo fortalecimento da indústria farmoquímica, produtora da principal matéria-prima</p><p>dos medicamentos. Na média dos últimos dez anos, a participação das importações no consumo de</p><p>insumos farmacêuticos ativos por empresas farmacêuticas brasileiras foi de aproximadamente 90%.</p><p>Parte significativa desses insumos consumidos pela indústria farmacêutica brasileira é</p><p>proveniente dos países asiáticos. Os princípios ativos produzidos na região asiática, em particular</p><p>na Índia e na China, levaram essa região a tornar-se a maior produtora mundial de farmoquímicos.</p><p>Estima-se que cerca de dois terços da produção de insumos farmacêuticos ativos destinados à</p><p>venda no mundo sejam provenientes dos países asiáticos. Enquanto a participação brasileira no</p><p>mercado doméstico sofreu redução, a indústria farmoquímica brasileira exportou, em média, 65%</p><p>de sua produção durante os anos de 2009 a 2013, indicando um descompasso entre a demanda</p><p>brasileira e a capacidade de oferta das empresas locais, de acordo com Mitidieri et al (2015).</p><p>Haag e Henkin (2013) enfatizam que o setor brasileiro farmoquímico e farmacêutico encontra-</p><p>se diante de novos desafios, considerando que as empresas dos países mais desenvolvidos já</p><p>se encontram consolidadas em função de sua trajetória histórica. Nos setores farmoquímicos e</p><p>farmacêuticos, pode-se identificar um padrão</p><p>de concorrência, que é constituído pelas formas</p><p>de concorrência geralmente encontradas nestes setores. A área que tem se mostrado mais</p><p>proeminente tem sido a inovação, amparada pelos esforços na pesquisa e desenvolvimento, que</p><p>são, muitas vezes, capazes de desenvolver patentes industriais que visam assegurar um retorno</p><p>adequado ao gasto realizado nas pesquisas voltadas a gerar inovação.</p><p>Com isso, torna-se importante o debate sobre a inserção competitiva da indústria</p><p>farmoquímica, bem como considerar os aspectos dinâmicos da cadeia produtiva em que se</p><p>insere a indústria farmacêutica. Algumas projeções indicam que para os próximos anos teremos</p><p>um cenário de concorrência mais acirrada no mercado farmacêutico brasileiro, em especial, no</p><p>segmento de medicamentos genéricos, segundo Mitidieri et al (2015).</p><p>3 OBTENÇÃO DE INSUMOS FARMACÊUTICOS</p><p>Segundo Almeida et al (2011), nos últimos anos, o número de medicamentos de origem</p><p>biotecnológica disponível para muitas doenças diferentes aumentou exponencialmente,</p><p>incluindo diferentes tipos de câncer, diabetes mellitus, doenças infecciosas, além de doenças</p><p>cardiovasculares, neurológicas, respiratórias e autoimunes. A indústria farmacêutica utilizou</p><p>diferentes tecnologias para obter ingredientes ativos novos e promissores, como exemplificado</p><p>pela técnica de fermentação, técnica de DNA recombinante e técnica de hibridoma.</p><p>16</p><p>Malik (2009) descreve que a indústria da biotecnologia tem possibilitado estabelecer</p><p>processos de produção de alta eficiência, baixa mão de obra, baixos custos, uma indústria</p><p>ecológica, com baixo consumo de energia e emissão reduzida de gases de efeito estufa. A</p><p>indústria farmacêutica, em suas tentativas de descobrir novas moléculas, encontrou um aliado</p><p>na indústria da biotecnologia. Com isso, as maiores empresas farmacêuticas mundiais estão</p><p>comprando empresas ligadas à pesquisa e à produção biotecnológica. A figura a seguir, por</p><p>exemplo, apresenta um biorreator para o cultivo de microrganismo.</p><p>Figura 1 - Biorreator de fermentação microbiana</p><p>Fonte: Fotogrin, Shutterstock, 2020.</p><p>#ParaCegoVer: a imagem mostra um biorreator para o cultivo de microrganismos, sendo</p><p>que nesse biorreator são produzidos produtos de fermentação microbiana que podem ser</p><p>posteriormente purificados e utilizados na produção de drogas.</p><p>Cervera-Padrell et al (2012) descrevem que as empresas farmacêuticas tradicionalmente</p><p>investem seus esforços de pesquisa e desenvolvimento para trazer novos produtos ao mercado</p><p>no menor tempo possível. O tempo de vida limitado das patentes e regulamentos rigorosos</p><p>praticamente significaram que o foco estava na descoberta de medicamentos, e não no projeto</p><p>ideal do processo. Com o advento da globalização, a crescente importância dos fabricantes de</p><p>genéricos, a crescente conscientização sobre o impacto ambiental e o incentivo das autoridades</p><p>reguladoras para aumentar a compreensão do processo e melhorar a qualidade e a eficiência,</p><p>minimizando os riscos, levaram a indústria farmacêutica a reconsiderar a maneira como os</p><p>medicamentos são fabricados.</p><p>17</p><p>Utilize o QR Code para assistir ao vídeo:</p><p>3.1 Processos de fluxo contínuo</p><p>Gutmann et al (2015) descrevem que os processos de fluxo contínuo formam a base</p><p>da indústria petroquímica e de produtos químicos a granel, em que forte concorrência,</p><p>regulamentações ambientais e de segurança rigorosas e baixas margens de lucro direcionam a</p><p>necessidade de operações químicas de alto desempenho, que apresentem satisfatório custo-</p><p>benefício, segurança e eficiência. Em contraste com a indústria química, que produz produtos</p><p>de commodities, a indústria dos insumos farmacêuticos produz substâncias medicamentosas e</p><p>insumos farmacêuticos ativos, que são, muitas vezes, consideravelmente mais complexos que</p><p>produtos químicos de commodities e geralmente requerem várias etapas de reação altamente</p><p>diversas para sua síntese, bem como etapas de resfriamento, separação e purificação.</p><p>Esses requisitos, juntamente com os volumes de produção comparativamente baixos e o</p><p>tempo de vida útil curto de muitos desses materiais, tornam os reatores de lote polivalentes</p><p>versáteis e reconfiguráveis à tecnologia de escolha para sua preparação. No entanto, as vantagens</p><p>do processamento de fluxo contínuo também são cada vez mais apreciadas pela indústria</p><p>farmacêutica e, assim, um número crescente de cientistas, agora estão começando a empregar</p><p>fluxo contínuo tecnologias em uma base mais rotineira, conforme Gutmann et al (2015).</p><p>3.2 Extração de insumos por fluído supercrítico</p><p>De acordo com Maul (1998), os fluídos supercríticos são conhecidos há muitos anos e são</p><p>comumente chamados de gases comprimidos. Sua base consiste em separar componentes sob</p><p>um solvente supercrítico, sendo que o aumento da pressão aumenta a dissolução dos materiais,</p><p>enquanto que a diminuição causa precipitação. A extração com fluídos supercríticos começou a</p><p>ser usada na década de 1970, porém emergiu como ferramenta analítica e tecnológica no começo</p><p>da década de 80. Assim, as técnicas de extração de componentes ativos de insumos naturais</p><p>18</p><p>passaram por um notável e significativo aprimoramento nos últimos anos. Atualmente, estão</p><p>disponíveis uma grande variedade de solventes para extração de matérias-primas vegetais, como,</p><p>por exemplo, o benzeno, álcoois, dióxido de carbono, pentano, cetonas e muitos outros. Após</p><p>extração, o solvente é removido por evaporação ou destilação.</p><p>Os processos de extração supercrítica destacam-se por apresentarem características</p><p>importantes. Segundo Maul (1998), entre elas, podem ser citadas:</p><p>• utilização de tecnologia limpa que não gera resíduos;</p><p>• trabalho com solventes não tóxicos e não poluentes;</p><p>• não alteração dos componentes químicos;</p><p>• extração de produtos de alta qualidade;</p><p>• custos e temperaturas relativamente baixos.</p><p>A extração de matérias-primas naturais com dióxido de carbono supercrítico tem solucionado</p><p>questões associadas à temperatura e ao uso de solventes. As temperaturas são relativamente</p><p>baixas nesse processo e, além disso, o único solvente usado é o gás carbônico, que se dissipa no</p><p>ar atmosférico.</p><p>4 INSUMOS FARMACÊUTICOS ATIVOS</p><p>De acordo com Mendes (2013), por definição, os insumos farmacêuticos ativos são moléculas</p><p>ou produtos químicos orgânicos ou inorgânicos, que, de acordo com sua função e estrutura</p><p>química, apresentam atividade de ação farmacológica, sendo, muitas vezes, denominados como</p><p>fármacos e farmoquímicos. A Anvisa, agencia reguladora brasileira, passou a denominar essa</p><p>categoria de produtos como insumos farmacêuticos ativos (IFAs). Os IFAs podem ser classificados</p><p>de diferentes maneiras considerando suas origens. Assim, estes produtos podem ser obtidos</p><p>através de processos por extração animal, mineral e vegetal, ou por meio de síntese química</p><p>por meio de processos envolvendo reações químicas de fonte biológica e também por reações</p><p>químicas em nível molecular, segundo Mendes (2013).</p><p>Segundo Arrepia (2013), em 1996, foi promulgada a atual lei de propriedade industrial no Brasil,</p><p>que passou a conceder patentes para produtos farmacêuticos, fazendo com que a indústria de</p><p>insumos, baseada na cópia de produtos, perdesse a sua força. Como consequência dessas mudanças,</p><p>foi observada uma drástica redução da produção IFAs, que passou a ter grande parte de sua demanda</p><p>suprida por importações, o que resultou no fechamento de inúmeras unidades produtivas. Um estudo</p><p>realizado em 2007 indicou que existiam, em operação no Brasil, menos de vinte empresas fabricantes</p><p>de IFAs, o que correspondia a 10% da demanda dos laboratórios por fármacos.</p><p>19</p><p>4.1 Mercado global e nacional</p><p>Entre 2008 e 2010, o montante de vendas no mercado global de IFAs passou de 91 bilhões</p><p>de dólares para 113 bilhões de dólares, representando um crescimento médio anual de 5,6%. O</p><p>mercado farmoquímico global é bastante competitivo, com empresas comercializando IFAs no</p><p>mercado ou os utilizando em suas próprias formulações. Os produtores de IFAs estruturam sua</p><p>produção baseados em uma combinação de oportunidade de mercado e constante capacitação,</p><p>usando estratégias que incluem a expiração de patentes, manufatura complexa, exploração de</p><p>oportunidades sem patentes, programas específicos e medicamentos genéricos. A produção</p><p>mundial de farmoquímicos tem deslocado-se lentamente do ocidente para países emergentes</p><p>como Índia e China, conforme Costa et al (2014).</p><p>Segundo Dias et al (2016), como a previsão é de continuidade no crescimento, o mercado</p><p>farmacêutico mundial atingiu a marca de 1,1 trilhão de dólares em 2015 no total de vendas</p><p>de medicamentos e a tendência é que esse número aumente nas próximas décadas. O Brasil</p><p>é considerado o principal mercado farmacêutico da América Latina, uma vez que, em 2012,</p><p>movimentou cerca 28,5 bilhões de dólares. Apesar da posição de destaque, o país produz</p><p>somente cerca de 2% do IFAs em comparação ao total importado. Com isso, o país teve um déficit</p><p>de 1,8 bilhão de dólares no segmento de farmoquímicos em 2012.</p><p>4.2 Produção de insumos farmacêuticos ativos e registro</p><p>Segundo Mendes (2013), a fabricação de um IFA é realizada em uma instalação de planta</p><p>química, que é uma planta de processo industrial que fabrica ou processa produtos químicos,</p><p>podendo apresentar escala de bancada, escala piloto ou escala industrial. Geralmente fazem uso</p><p>de processos de química fina, com ênfase na área de química orgânica sintética. Nesta atividade</p><p>operacional produtiva, podem ser utilizadas espécies químicas e intermediários como matéria-</p><p>prima, que são aplicados em rotas sintéticas pré-estabelecidas. Esses intermediários químicos,</p><p>na sua concepção, são moléculas químicas, geralmente orgânicas, que atendem às especificações</p><p>técnicas também previamente definidas.</p><p>20</p><p>Utilize o QR Code para assistir ao vídeo:</p><p>Mendes (2013) enfatiza que os medicamentos podem ser caracterizados como produtos</p><p>farmacêuticos produzidos através de composição formulada, elaborados com finalidade</p><p>curativa, profilática paliativa e para fins de diagnóstico. Todos medicamentos devem conter</p><p>seu componente fundamental, geralmente um IFA, inserido numa composição farmacêutica</p><p>associada com demais insumos adjuvantes não ativos, que definem o medicamento como um</p><p>produto acabado para uso humano ou veterinário. Para assegurar a qualidade e segurança na</p><p>produção de medicamentos, a Anvisa, órgão responsável pela autorização de funcionamento das</p><p>empresas do setor farmoquímico e pelo decorrente controle sanitário dos insumos farmacêuticos</p><p>e medicamentos, realiza inspeções sanitárias recorrentes, além de contribuir para a elaboração e</p><p>o estabelecimento de normas técnicas.</p><p>Arrepia (2013) descreve que o registro dos insumos farmacêuticos ativos atende a uma</p><p>demanda antiga do setor produtivo nacional de fármacos e, com isso, objetiva-se dificultar a</p><p>importação de IFAs de baixa qualidade que podem ameaçar a competitividade dos produtores</p><p>nacionais. Através de relatos, observa-se que a falta de uma isonomia regulatória entre os IFAs</p><p>produzidos no país em relação àqueles que chegam via importação foi considerada por muitos</p><p>um dos fatores determinantes para a falta de competitividade da indústria farmoquímica</p><p>brasileira. Essa situação agrava-se se forem considerados fatores conjunturais e a ausência de</p><p>outras políticas para o setor da saúde.</p><p>A retomada da produção nacional de fármacos é tema considerado de grande relevância, com</p><p>a publicação da RDC número 57/09, segundo a qual ficou instituída no Brasil a obrigatoriedade do</p><p>registro de IFAs de qualquer origem, nacional ou internacional, numa clara tentativa de busca por</p><p>essa isonomia regulatória, de acordo com Arrepia (2013).</p><p>21</p><p>5 PESQUISA SOBRE DESENVOLVIMENTO E</p><p>INOVAÇÃO</p><p>De acordo com Dias et al (2016), para atender a atual demanda por medicamentos e fármacos,</p><p>a indústria farmacêutica está entre as empresas que mais investem em pesquisa e desenvolvimento</p><p>(P&D) no mundo. Nesse sentido, a inovação tecnológica tem sido reconhecida como o grande</p><p>diferencial para a competitividade e para a sobrevivência desse segmento no mercado.</p><p>As empresas têm apresentado diferentes estratégias competitivas e, nesse sentido, a</p><p>inovação pode estar mais ou menos presente em função de recursos e competências disponíveis.</p><p>Tem sido verificado que, em muitas indústrias farmacêuticas, a tendência de desenvolvimento ou</p><p>aprimoramento de competências tem sido realizada a partir da implementação de inovações em</p><p>sua atuação estratégica no mercado. A relação existente entre recursos, inovação e competências</p><p>sugere que o processo de inovação será favorecido pelos recursos que a empresa dispõe, segundo</p><p>Lima e Müller (2018).</p><p>5.1 Aspetos gerais</p><p>De acordo com Dimasi et al (2003), as inovações nas ciências da saúde resultaram em</p><p>mudanças drásticas na capacidade de tratar doenças e melhorar a qualidade de vida. Observa-</p><p>se, por exemplo, que as despesas com produtos farmacêuticos cresceram mais rapidamente</p><p>do que outros componentes importantes do sistema de saúde desde o final dos anos 90.</p><p>Consequentemente, os debates sobre o aumento dos custos com saúde e o desenvolvimento</p><p>de novas tecnologias médicas têm se concentrado cada vez mais na indústria farmacêutica,</p><p>que é um participante importante no setor de saúde e uma significativa fonte de avanços nas</p><p>tecnologias de saúde.</p><p>Kola (2008) enfatiza que, nos últimos anos, o número mais baixo de medicamentos foi</p><p>aprovado na história da indústria. Além disso, o custo total para descobrir e desenvolver um</p><p>medicamento é o mais alto já verificado e está aumentando exponencialmente. O tempo para</p><p>descobrir e desenvolver drogas também está aumentando significativamente. Isso é agravado</p><p>pelas demandas das autoridades reguladoras, aumentando expressivamente a pressão da</p><p>produtividade de P&D no setor e promovendo um círculo vicioso.</p><p>Dimasi et al (2003) afirmam que existe um enorme potencial nos campos da inovação, dado o</p><p>desenvolvimento de medicamentos estagnado nesse âmbito. O fracasso em inovar o desenvolvimento</p><p>de medicamentos tornará o modelo das grandes empresas farmacêuticas insustentável.</p><p>Curiosamente, no entanto, as pressões da P&D podem servir como um profundo catalisador</p><p>para transformar o processo e, a longo prazo, levar à inovação na descoberta e desenvolvimento</p><p>22</p><p>de medicamentos. O processo de descoberta de drogas teve alguns avanços significativos e,</p><p>entre eles, destacam-se a diversificação das coleções de compostos químicos, a triagem de alto</p><p>rendimento para alvos, as ferramentas importantes para identificação e validação de alvos, o</p><p>uso de genética humana e os modelos de animais genéticos, o sequenciamento de todo genoma</p><p>humano, bem como o de várias outras espécies, e as tecnologias com o perfil transcricional e</p><p>interferência mediada por RNA, segundo Kola (2008).</p><p>5.2 Desenvolvimento de novos fármacos</p><p>O desenvolvimento de novos medicamentos pode prosseguir por caminhos variados para</p><p>diferentes compostos, todavia um paradigma de desenvolvimento foi articulado e há muito tempo</p><p>serve como modelo geral. A descoberta e o desenvolvimento de novas drogas são constituídos</p><p>por um processo em uma sequência de fases. Os programas de descoberta resultam na síntese</p><p>de compostos que são testados em ensaios e modelos animais, conforme Dimasi et al (2003).</p><p>Kola (2008) descreve que o desenvolvimento de drogas ainda é altamente estagnado em</p><p>termos de inovação. Esse processo importante está clamando por inovação e, de fato, pode-</p><p>se argumentar que a sua atuação no desenvolvimento de medicamentos é fundamental para a</p><p>sobrevivência do grande modelo farmacêutico. A inovação, nesse caso, pode ser tecnológica e</p><p>operacional.</p><p>De acordo com Kola (2008), o custo do desenvolvimento de novos medicamentos é um tópico</p><p>que gera muito interesse, intensificado recentemente, à medida que as empresas se preocupavam</p><p>cada vez mais com a melhoria da produtividade em um período de consolidação e pressões de</p><p>contenção de custos no mercado. Nesse sentido, os críticos do</p><p>setor questionam as declarações</p><p>sobre o nível de custos de P&D e o impacto que a regulação de preços teria em P&D.</p><p>Em uma análise atualizada sobre as estimativas de custo total de P&D para novos</p><p>medicamentos, Dimasi et al (2003) determinaram que em 2000 seria em torno de 802 milhões de</p><p>dólares. Anualmente, a taxa de crescimento do custo deve ser ajustada pela inflação, incluindo</p><p>despesas diretas e custos capitalizados.</p><p>FIQUE DE OLHO</p><p>Segundo Dimasi et al (2003), as análises sobre os fatores de custo em P&D indicam que</p><p>a taxa de aumento observada foi impulsionada, principalmente, por aumentos nos custos</p><p>reais de desenvolvimento de medicamentos individuais.</p><p>23</p><p>Nesta unidade, você teve a oportunidade de:</p><p>• conhecer os aspectos básicos da síntese química e do planejamento molecular por</p><p>diferentes rotas sintéticas e utilizando diferentes insumos e metodologias;</p><p>• aprender sobre os processos relacionados ao desenvolvimento de novos fármacos e</p><p>os principais desafios relacionados ao tema;</p><p>• descobrir a interação entre as indústrias farmacêutica e farmoquímica, panorama</p><p>global e nacional, e perspectiva futura desses setores;</p><p>• aprender sobre diferentes formas de obtenção de insumos farmacêuticos ativos,</p><p>principais fornecedores e compradores, produção, registro e demandas;</p><p>• discutir as principais características da pesquisa em desenvolvimento e inovação</p><p>voltadas à produção de novos fármacos, com ênfase nos desafios e custos de</p><p>implementação.</p><p>PARA RESUMIR</p><p>ALMEIDA, H.; AMARAL, M. H.; LOBÃO, P. Drugs obtained by biotechnology processing.</p><p>Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, São Paulo, v. 47, n. 2, p. 199-207, 2011.</p><p>ARREPIA, D. B. Registro de insumos farmacêuticos ativos: impactos e reflexos sobre as</p><p>indústrias farmoquímica e farmacêutica instaladas no país. Rio de Janeiro: Instituto de</p><p>Tecnologia em Fármacos, 2013.</p><p>BLAKEMORE, D. C. et al. Organic synthesis provides opportunities to transform drug</p><p>discovery. Nature chemistry, Reino Unido, v. 10, n. 4, p. 383-394, 2018.</p><p>CERVERA-PADRELL, A. E. et al. Active pharmaceutical ingredient (API) production in-</p><p>volving continuous processes–a process system engineering (PSE)-assisted design fra-</p><p>mework. European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics, Holanda, v. 82, n. 2,</p><p>p. 437-456, 2012.</p><p>COSTA, J. C. S. et al. Avaliação do setor produtivo farmoquímico no Brasil: capacitação</p><p>tecnológica e produtiva. Rev Eletron de Comun Inf Inov Saúde, Rio de Janeiro, v.8, n.4, p.</p><p>443-460, 2014.</p><p>DIAS, E. C. F. et al. A dependência de insumos farmacêuticos importados no Brasil: um</p><p>estudo de caso do medicamento antirretroviral nevirapina no laboratório farmacêutico</p><p>oficial Farmanguinhos. Revista de Gestão em Sistemas de Saúde, São Paulo, v. 5, n. 2, p.</p><p>125-133, 2016.</p><p>DIMASI, J. A.; HANSEN, R. W.; GRABOWSKI, H. G. The price of innovation: new estimates</p><p>of drug development costs. Journal of health economics, Holanda, v. 22, n. 2, p. 151-185,</p><p>2003.</p><p>GUTMANN, B.; CANTILLO, D.; K., C. O. Continuous-flow technology—a tool for the safe</p><p>manufacturing of active pharmaceutical ingredients. Angewandte Chemie International</p><p>Edition, Reino Unido, v. 54, n. 23, p. 6688-6728, 2015.</p><p>HAAG, V. E.; HENKIN, H. Ampliando a inserção internacional dos setores farmoquímico e</p><p>farmacêutico brasileiros: alternativas estratégicas. São Paulo: SINDUSFARMA, 2013.</p><p>KOLA, I. The state of innovation in drug development. Clinical Pharmacology & Therapeu-</p><p>tics, Estados Unidos da América, v. 83, n. 2, p. 227-230, 2008.</p><p>LIMA, V. A.; MÜLLER, C. A. S. Inovação como estratégia competitiva de pequenas em-</p><p>presas: estudo de casos com farmácias participantes do programa agentes locais de</p><p>inovação em Rondônia. Revista Eletrônica de Estratégia & Negócios, Palhoça, v. 10, n. 3,</p><p>p. 47-79, 2018.</p><p>MALIK, N. N. Biotech acquisitions by big pharma: why and what is next. Drug discovery</p><p>today, Holanda, v. 14, n. 17-18, p. 818-821, 2009.</p><p>MAUL, A. A. Extração de insumos farmacêuticos por fluido supercrítico. São Paulo: Uni-</p><p>REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS</p><p>REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS</p><p>versidade de São Paulo, 1998.</p><p>MENDES, M. B. Avaliação da dependência econômica relativa à importação de insumos</p><p>farmacêuticos ativos para a produção de medicamentos antirretrovirais pelos laborató-</p><p>rios farmacêuticos oficiais do Brasil. Rio de Janeiro: Instituto de Tecnologia em Fármacos,</p><p>2013.</p><p>MITIDIERI, T. L. et al. Há espaços competitivos para a indústria farmoquímica brasileira?</p><p>Reflexões e propostas para políticas públicas. Complexo Industrial da Saúde BNDES, Rio</p><p>de Janeiro, setorial 41, p. 43-78, 2015.</p><p>OLIVEIRA, A. C. Estratégia para obtenção de sólidos multicomponentes de insumos far-</p><p>macêuticos ativos. Fortaleza: Universidade Federal do Ceará, 2013.</p><p>SCHREIBER, S. L. Target-oriented and diversity-oriented organic synthesis in drug disco-</p><p>very. Science, Estados Unidos da América, v. 287, n. 5460, p. 1964-1969, 2000.</p><p>UNIDADE 2</p><p>Processos unitários e reações orgânicas</p><p>Olá,</p><p>Você está na unidade Processos unitários e reações orgânicas. Conheça aqui os</p><p>fundamentos dos processos unitários de importância para a indústria farmacêutica, em</p><p>especial os processos contínuos e de lote, escalas de produção e as reações químicas</p><p>aplicadas à síntese orgânica.</p><p>Veja também os principais aspectos de reações orgânicas de hidrocarbonetos, incluindo</p><p>reações de acoplamento e de oxirredução, reações de hidrólise, hidratação, desidratação,</p><p>esterificação, halogenação, nitração, sulfonação, alquilação e aminação, com ênfase nos</p><p>mecanismos e catalisadores usados nessas reações.</p><p>Bons estudos!</p><p>Introdução</p><p>29</p><p>1 INTRODUÇÃO AOS PROCESSOS UNITÁRIOS</p><p>De acordo com Denadai (2013), a indústria química envolve um conjunto de processos no</p><p>qual estão reações químicas, estocagem de materiais, compras, pagamentos e muitos outros. As</p><p>operações unitárias são ferramentas importantes para execução dos processos químicos, físico-</p><p>químicos, petroquímicos e também farmacêuticos. Os processos químicos são caracterizados</p><p>por um conjunto de ações executadas em etapas, que envolvem modificações da composição</p><p>química, usualmente acompanhadas de modificações nas propriedades físicas ou de outra</p><p>natureza, e processos em que as matérias-primas são o ponto de partida para se obter o produto</p><p>ou os produtos finais.</p><p>Desenvolvimentos recentes no campo da engenharia de processos e ciências da fabricação</p><p>permitiram um novo nível de entendimento do processo. No entanto, extrair esse entendimento</p><p>de quantidades crescentes de informações ainda é um desafio complexo. Há uma demanda</p><p>crescente por novas abordagens para entender os fenômenos químicos e físicos que ocorrem</p><p>durante as operações nas unidades de produção farmacêuticas. A obtenção de informações em</p><p>tempo real dos processos abre novas perspectivas para uma fabricação mais segura de produtos</p><p>farmacêuticos, de acordo com Jørgensen (2004).</p><p>1.1 Caracterização e objeto de estudo</p><p>Cada etapa dentro do processo químico apresenta princípios e procedimentos básicos que</p><p>são independentes dos materiais utilizados. Os procedimentos, a matéria-prima e os produtos de</p><p>reação, além características do sistema, podem ser considerados componentes de uma operação</p><p>unitária. A definição desse termo foi proposta por Little em 1915, que definiu as operações</p><p>unitárias como qualquer processo químico, independente da escala, que pode ser descrito numa</p><p>série estruturada de procedimentos, denominados operações unitárias, que incluem moagem,</p><p>homogeneização, aquecimento, condensação, cristalização, filtração, dissolução e muitos outros,</p><p>conforme Denadai (2013).</p><p>Isenmann (2018) enfatiza que Little descreveu que o processo químico poderia ser dividido</p><p>em uma série de etapas básicas que pode incluir a transferência de massa, transporte de sólidos</p><p>e líquidos, mudanças no estado físico, reações específicas e outros. Dessa forma, cada etapa</p><p>sequencial em uma linha de produção industrial é uma operação unitária e a combinação ou</p><p>conjunto de todas as etapas compõe um processo unitário.</p><p>Em outras palavras, as operações</p><p>unitárias podem ser definidas como sequências de operações físicas, presentes em um processo</p><p>químico de escala industrial.</p><p>Cada operação unitária pode ser calculada e dimensionada, sendo que as bases destes</p><p>cálculos devem considerar as leis de natureza física e química e os cálculos podem ser realizados</p><p>30</p><p>por equações diferenciais. As operações unitárias apresentam caráter universal e podem ser</p><p>aplicadas em qualquer outra indústria de transformação. Isenmann (2018) descreve que as</p><p>operações unitárias são baseadas em princípios, teóricos e empíricos, que incluem também</p><p>biotecnologia, cinética química e outras. As operações unitárias podem ser divididas em cinco</p><p>classes:</p><p>• Classe 1</p><p>Processos de escoamento de fluídos.</p><p>• Classe 2</p><p>Transferência de calor.</p><p>• Classe 3</p><p>Transferência de massa.</p><p>• Classe 4</p><p>Processos termodinâmicos.</p><p>• Classe 5</p><p>Processos mecânicos.</p><p>1.2 Processos contínuos e de lote</p><p>De acordo com Perales (2001), uma classificação moderna dos sistemas de produção descreve</p><p>dois tipos de indústria:</p><p>Indústrias do tipo contínuo</p><p>Os equipamentos executam as mesmas operações de maneira contínua e o material move-se</p><p>com pequenas interrupções entre eles até chegar ao produto acabado.</p><p>Indústrias do tipo intermitente</p><p>Apresentam diversidade de produtos fabricados e tamanho reduzido do lote de fabricação,</p><p>determinando que os equipamentos apresentem variações frequentes no trabalho, como a</p><p>fabricação por encomenda de produtos diferentes e a fabricação repetitiva dos mesmos lotes de</p><p>produtos.</p><p>A classificação tradicional, em função do fluxo do produto, agrupa os sistemas de produção</p><p>31</p><p>em três grandes categorias, segundo Perales (2001):</p><p>Sistemas de produção contínua</p><p>Apresentam sequência linear de fluxo e trabalham com produtos padronizados. Este tipo de</p><p>produção tende a ter um alto grau de automatização e a produzir produtos padronizados.</p><p>Sistemas de produção intermitente</p><p>Podem ser por lotes e por encomenda.</p><p>Sistemas de produção de grandes projetos sem repetição</p><p>Não é observado com rigor um fluxo de produto, já que existe uma sequência predeterminada</p><p>de atividades que deve ser seguida, porém com pouca ou nenhuma repetitividade.</p><p>2 OPERAÇÕES UNITÁRIAS NA INDÚSTRIA</p><p>FARMACÊUTICA</p><p>Lee et al (2015) descrevem que a regulamentação do setor de fabricação farmacêutica é uma</p><p>importante forma de garantir um padrão de qualidade e promover um setor farmacêutico eficiente,</p><p>ágil e flexível que produza medicamentos de alta qualidade de maneira confiável, sem supervisão</p><p>regulatória extensiva. O setor de manufatura farmacêutica está em transição, mas os processos</p><p>gerais, que são amplamente de natureza descontínua, permanecem relativamente ineficientes</p><p>e menos compreendidos em comparação com os de outras indústrias de processos químicos.</p><p>A falta de agilidade, flexibilidade e robustez no setor de fabricação de produtos farmacêuticos</p><p>representa uma ameaça potencial à saúde pública, pois falha nas instalações de fabricação que</p><p>resultam em baixa qualidade do produto e podem levar à escassez de medicamentos.</p><p>De acordo com Jørgensen (2004), durante muito tempo a indústria farmacêutica relutava</p><p>em usar novas tecnologias na fabricação devido a dificuldades encontradas na aprovação</p><p>regulatória. No entanto, com a implementação da tecnologia analítica de processo pela agência</p><p>regulamentadora estadunidense Food and Drug Administration (FDA), a indústria farmacêutica</p><p>passou a implementar novos sistemas para design, análise e controle de processos de fabricação.</p><p>Para obter um melhor entendimento do processo, é necessário monitorar todas as propriedades</p><p>relevantes do material processado. No entanto, pode ser difícil obter uma visão geral dos dados</p><p>multivariados obtidos. Além disso, durante um processo de fabricação, pode ser difícil para um</p><p>operador de processo determinar o estado do processo se várias medidas forem apresentadas</p><p>como linhas de tendência.</p><p>32</p><p>2.1 Processos contínuos e de lote na indústria farmacêutica</p><p>As classificações dos processos contínuos e de lote podem ser aplicadas a operações unitárias</p><p>individuais ou a todo um processo de fabricação que consiste em uma série de operações unitárias.</p><p>Um processo de fabricação farmacêutica geralmente consiste em uma combinação de operações</p><p>em lote e em unidade contínua. Como tal, existem situações em que certas operações da unidade</p><p>podem ser consideradas contínuas, como, por exemplo, prensas ou compactação de comprimidos,</p><p>enquanto o processo de fabricação como um todo pode ser considerado como lotes. Uma visão</p><p>futura da fabricação farmacêutica contínua, na qual operações unitárias contínuas individuais são</p><p>conectadas para formar um processo de fabricação integrado, abrange sistemas de tecnologia</p><p>analítica de processo que são utilizados para fornecer dados em tempo real para monitoramento</p><p>e controle de processos, sendo que sistemas de controle de processos de engenharia devem</p><p>ser implementados para mitigar o impacto da matéria-prima e da variabilidade do processo na</p><p>qualidade dos produtos acabados.</p><p>A fabricação de lotes é tradicionalmente utilizada para a produção de produtos farmacêuticos.</p><p>Nesse tipo de processo, os materiais de uma etapa geralmente são testados de acordo com</p><p>os controles em processo e armazenados antes de serem enviados para a próxima etapa de</p><p>processamento. Se o material em processo não atender às expectativas de qualidade, ele pode</p><p>ser descartado ou, sob certas circunstâncias, reprocessado antes de passar para a próxima etapa</p><p>do processo.</p><p>Já na fabricação contínua, os materiais produzidos durante cada etapa do processo são</p><p>enviados direta e continuamente para a próxima etapa para posterior processamento. Cada etapa</p><p>do processamento precisa produzir de forma confiável um material ou produto intermediário</p><p>com características aceitáveis. Estender o tempo de processamento de operações específicas</p><p>da unidade, como, por exemplo, de síntese, cristalização ou secagem por mistura para alcançar</p><p>a qualidade desejada pode não ser possível para a fabricação contínua, pois pode causar</p><p>interrupções nas operações da unidade a jusante. A manufatura contínua, em comparação com a</p><p>manufatura em lote, geralmente envolve um nível mais alto de design de processo para garantir o</p><p>controle adequado do processo e qualidade do produto, segundo Lee et al (2015).</p><p>2.2 Granulação úmida</p><p>Jørgensen (2004) enfatiza que, atualmente, a gama de tecnologias analíticas de processo para</p><p>granulação úmida se expandiu. Esta é uma operação comum da unidade de manuseio de pó na</p><p>indústria farmacêutica. É um processo em que pequenas partículas são incorporadas a um líquido,</p><p>formando agregados maiores nos quais as partículas originais ainda podem ser distinguidas.</p><p>33</p><p>A espectroscopia no infravermelho próximo tem sido aplicada para o monitoramento dos</p><p>processos de granulação úmida. Além disso, a análise de imagens e a emissão acústica também</p><p>podem ser utilizadas.</p><p>Os principais objetivos da granulação úmida são obter melhores propriedades de fluxo,</p><p>aumentar a uniformidade da distribuição do medicamento, evitar a segregação e reduzir a</p><p>poeira. Misturadores de alto cisalhamento são frequentemente usados para granulação úmida,</p><p>conforme Jørgensen (2004).</p><p>3 REAÇÕES QUÍMICAS APLICADAS NA SÍNTESE</p><p>ORGÂNICA</p><p>De acordo com Raymond (2013), nas reações químicas, as ligações covalentes e iônicas que</p><p>mantêm elementos e compostos unidos são desfeitas e novas ligações formadas. Por exemplo,</p><p>os átomos de nitrogênio elementar (N2) e hidrogênio (H2) podem ser rearranjados para formar</p><p>o composto binário de amônia (NH3). Quando isso acontece, a ligação tripla entre cada par de</p><p>átomos de nitrogênio e a ligação única entre cada par de átomos de hidrogênio são quebradas</p><p>e novas ligações simples são formadas entre os átomos de nitrogênio e hidrogênio. Essa reação,</p><p>em particular, é muito importante para os seres vivos. O nitrogênio está presente em muitas</p><p>biomoléculas essenciais, incluindo os</p><p>blocos de construção usados para produzir proteínas e DNA.</p><p>A maior parte do nitrogênio fixo disponível no ambiente é produzido a partir do N2 atmosférico</p><p>por microrganismos presentes no solo, na água e em várias plantas.</p><p>3.1 Aspectos gerais</p><p>Segundo Peter (2003), raramente é possível fornecer informações completas estruturais,</p><p>energéticas, estereoquímicas e sobre o caminho percorrido por qualquer reação química.</p><p>Dificilmente pode-se provar que um mecanismo de reação esteja correto. Dados suficientes podem,</p><p>no entanto, geralmente ser coletados para mostrar que um ou mais mecanismos teoricamente</p><p>possíveis são ou não compatíveis com os resultados experimentais, ou para demonstrar que, dentre</p><p>as várias alternativas restantes, uma é muito mais provável do que as demais.</p><p>Talvez a informação mais fundamental sobre uma reação seja fornecida estabelecendo a</p><p>estrutura dos produtos que são formados durante seu curso e relacionando essas informações</p><p>FIQUE DE OLHO</p><p>Segundo Jørgensen (2004), as transformações induzidas por processamento no estado</p><p>sólido de drogas podem ser investigadas por difração de pó de raios-x, espectroscopia no</p><p>infravermelho próximo e Raman.</p><p>34</p><p>com a estrutura do material de partida. Como geralmente ocorre em reações orgânicas a</p><p>obtenção de mais de um produto, é uma vantagem conhecer também as proporções relativas em</p><p>que os produtos são obtidos, como, por exemplo, estabelecer, entre outras coisas, se os controles</p><p>cinético e termodinâmico estão operando. No passado, isso tinha que ser feito laboriosamente e,</p><p>muitas vezes, imprecisamente, como pelo isolamento manual dos produtos, porém agora pode</p><p>ser alcançado com mais facilidade e precisão por métodos sofisticados, conforme Peter (2003).</p><p>3.2 Tipos de reações</p><p>Não deveria surpreender que, dado o grande número de diferentes compostos e elementos</p><p>observados ao nosso redor, o número de possíveis reações químicas seja imenso. Em nossa</p><p>introdução às reações, será útil classificá-las em termos de características semelhantes. Embora</p><p>não exista uma maneira correta de classificar as reações, uma abordagem comum identifica</p><p>quatro tipos amplos de reação, segundo Raymond (2013):</p><p>• síntese;</p><p>• decomposição;</p><p>• substituição única;</p><p>• substituição dupla.</p><p>Numa reação de síntese, dois ou mais elementos ou compostos se combinam para formar</p><p>mais um composto complexo. Em geral, uma reação de síntese pode ser escrita como:</p><p>A + B → AB</p><p>Uma reação de decomposição é o inverso de uma reação de síntese. Envolve o colapso de um</p><p>composto para formar elementos ou compostos mais simples, tal como:</p><p>AB → A + B</p><p>Em uma única reação de substituição ou substituição simples, um elemento negocia locais</p><p>com um elemento diferente em um composto. Em termos gerais, essa reação aparece como:</p><p>A + BC → CA + B</p><p>Uma reação de substituição dupla envolve partes de dois compostos trocando de lugar, tal</p><p>como:</p><p>AB + CD → AD + CB</p><p>35</p><p>Existem muitas outras formas de classificar reações químicas e, a seguir, serão abordadas</p><p>reações em química orgânica de grande importância para a síntese molecular.</p><p>3.3 Reações de acoplamento</p><p>Em meados de 1959, foi descoberto que o acetaldeído poderia ser sintetizado a partir da</p><p>oxidação de etileno, utilizando cloreto de paládio como catalisador. Esta importante reação,</p><p>também conhecida como processo de Wacker, estabeleceu um marco no início da utilização</p><p>de compostos de paládio como poderosos catalisadores, sendo dessa forma utilizados para</p><p>promover importantes reações químicas, como reações de hidrogenólise, formação de ligações</p><p>carbono-heteroátomo e ligações carbono-carbono, segundo Teixeira et al (2007).</p><p>Ainda de acordo com Teixeira et al (2007), atualmente, a formação de ligações carbono-</p><p>carbono corresponde a um dos aspectos mais relevantes quando se considera o planejamento</p><p>de uma rota sintética de qualquer complexidade. Dessa forma, muita atenção tem sido dada ao</p><p>desenvolvimento de reações químicas que promovam a formação de ligações carbono-carbono</p><p>de maneira eficiente e estereosseletiva. Considerando os processos geralmente utilizados para</p><p>alcançar esses objetivos, pode-se dizer que as reações de acoplamento cruzado correspondem</p><p>a um dos métodos mais eficientes. As primeiras reações de acoplamento investigadas utilizaram</p><p>como organometálicos os reagentes de Grignard. Essas reações, catalisadas por níquel, foram</p><p>independentemente descobertas em 1972 e, desde então, tem-se demonstrado que a reação</p><p>pode ser executada com o emprego de um amplo espectro de reagentes organometálicos.</p><p>3.4 Reações de oxido-redução</p><p>Segundo Bursten e Stoltzfuz (2015), reações de oxirredução, também chamadas reações</p><p>redox, são caracterizadas pela transferência de elétrons entre as espécies envolvidas na reação.</p><p>As reações redox são críticas para a compreensão de muitos processos biológicos e geológicos</p><p>no mundo ao nosso redor, eles também formam a base para tecnologias relacionadas à energia,</p><p>como baterias e células de combustível.</p><p>Quando um átomo, íon ou molécula se torna mais positivamente carregado, ou seja, quando</p><p>perde elétrons, dizemos que ele foi oxidado. A perda de elétrons por uma substância é chamada</p><p>de oxidação. Esse termo é usado porque as primeiras reações desse tipo a serem estudadas foram</p><p>reações com oxigênio. Muitos metais reagem diretamente com o O2 no ar para formar óxidos</p><p>metálicos. Nessas reações, o metal perde elétrons que são obtidos pelo oxigênio, formando</p><p>um composto iônico do íon metálico e do óxido. Já o ganho de elétrons por uma substância é</p><p>chamado redução. A oxidação de uma substância deve ser acompanhada pela redução de outra</p><p>substância, conforme Bursten e Stoltzfuz (2015).</p><p>36</p><p>4 REAÇÕES ENVOLVENDO A ÁGUA</p><p>A água é um reagente ou produto em várias reações importantes para a química orgânica</p><p>e bioquímica. Membros das famílias alceno, álcool, ácido carboxílico e éster de compostos</p><p>orgânicos estão envolvidos em muitas dessas reações. Além disso, muitas reações envolvendo</p><p>hidrolise ácida podem ser observadas nos sistemas biológicos. A seguir, serão abordadas reações</p><p>envolvendo água como reagente ou produto.</p><p>4.1 Hidrólise e esterificação</p><p>Em uma reação de dupla substituição chamada hidrólise, a água é usada para dividir uma</p><p>molécula. Um exemplo típico de moléculas que sofrem hidrólise são os ésteres. Quando um éster</p><p>é tratado com água na presença de H+, que nessa reação atua como um catalisador, ele se divide</p><p>para formar um ácido carboxílico e um álcool. O catalisador é uma substância que acelera uma</p><p>reação sem ser alterada ou consumida em meio reacional. A reação, no outro sentido, com a</p><p>formação de éster, é denominada reação de esterificação, segundo Raymond (2014).</p><p>Utilize o QR Code para assistir ao vídeo:</p><p>FIQUE DE OLHO</p><p>De acordo com Raymond (2014), a hidrólise é um dos fatores que determinam o tempo em</p><p>que alguns medicamentos permanecem ativos. Os anestésicos locais, tais como a procaína,</p><p>são de ação curta, permanecendo eficazes por pouco mais de uma hora, sendo inativados</p><p>através de uma enzima específica presente no soro.</p><p>37</p><p>Segundo Karty (2018), o mecanismo geral para a adição de um nucleófilo forte com carga</p><p>negativa a um núcleo eletrófilo consiste em duas etapas, o ataque nucleofílico ocorre na primeira</p><p>etapa, seguido de protonação. Algumas classes de compostos contendo carbonila, incluindo</p><p>ácidos carboxílicos, ésteres, amidas, cloretos ácidos e anidridos ácidos, têm um grupo de saída</p><p>ligado ao carbono carbonílico. Na reação de esterificação, o carbono da carboxila fica mais</p><p>eletrofílico após protonação do catalisador ácido e, dessa forma, a molécula de álcool ataca o</p><p>núcleo eletrofílico de carbono, resultando na ligação oxigênio-carbono, havendo a liberação</p><p>posterior de uma molécula de água. Quanto mais forte é o agente nucleofílico, mais rápida será</p><p>a reação. Alternativamente, a catálise ácida pode aumentar a taxa de reação, tornando o núcleo</p><p>eletrófilo mais eletrofílico. O mecanismo geral para adição-eliminação nucleofílica envolvendo</p><p>um</p><p>nucleófilo fraco é semelhante ao que envolve um nucleófilo forte, mas inclui uma etapa de</p><p>transferência de prótons para produzir um produto não carregado. Este mecanismo descreve a</p><p>hidrólise, a alcoólise e a aminólise de um cloreto ácido e um anidrido ácido.</p><p>4.2 Reações de hidratação e desidratação</p><p>De acordo com Raymond (2014), em uma reação de síntese conhecida como hidratação, a</p><p>molécula de água é incorporada à estrutura química do composto. A formação de um álcool</p><p>pela reação da água e um alceno na presença um catalisador ácido é um exemplo típico disso.</p><p>Na presença de íons H+, a molécula de H2O realiza um ataque nucleofílico no carbono da ligação</p><p>insaturada do alceno para formar um álcool. Esse processo é uma rota alternativa de produção</p><p>de álcool pela indústria química.</p><p>A desidratação é o inverso da hidratação. Nesta reação de decomposição, um álcool aquecido</p><p>em meio ácido se divide para formar um alceno e água. Um exemplo é a desidratação do álcool,</p><p>que, quando aquecido em meio ácido, é convertido em alceno. A desidratação e hidratação</p><p>desempenham papéis importantes na bioquímica, conforme Raymond (2014).</p><p>5 REAÇÕES ORGÂNICAS ENVOLVENDO</p><p>HIDROCARBONETOS</p><p>Os compostos orgânicos são agrupados em famílias com base em sua estrutura e composição</p><p>química. Os alcanos apresentam apenas ligações simples, alcenos têm uma ligação dupla carbono-</p><p>carbono e os alcinos apresentam uma ligação tripla carbono-carbono. Aqui, examinaremos algumas</p><p>das importantes reações envolvendo esses três hidrocarbonetos e compostos aromáticos. Embora</p><p>as ligações duplas presentes nos compostos aromáticos nos induzam a pensar que se comportam</p><p>como alcenos, a química dessas duas famílias é muito diferente, afirma Raymond (2014).</p><p>Muitos mecanismos de reações clássicas em química orgânica podem ser estudados utilizando</p><p>38</p><p>hidrocarbonetos. De acordo com Hoffman (2004), para os alcenos, vários níveis de oxidação de</p><p>carbono são possíveis. Além disso, ambos os átomos de carbono devem ser considerados como</p><p>parte do mesmo grupo funcional alceno. Embora o nível total de oxidação possa ir de quatro</p><p>negativo para o etileno a zero para um alceno tetrassubstituído, novamente reconhecemos que</p><p>todos são da mesma classe funcional, conforme Hoffman (2004).</p><p>5.1 Halogenação</p><p>Uma reação importante dos alcanos é a halogenação, na qual um átomo de cloro ou bromo</p><p>substitui um átomo de hidrogênio em um alcano. Na reação de halogenação iniciada pela luz,</p><p>Cl2 e Br2 são usados como reagentes e os produtos são halogenetos de alquila mais HCl ou HBr.</p><p>Observe que, embora os reagentes Cl2 e Br2 nessa reação de substituição contenham dois átomos</p><p>de halogênio, apenas um átomo de halogênio substitui um átomo de hidrogênio, de acordo com</p><p>Raymond (2014).</p><p>Segundo Karty (2018), o mecanismo de reações de halogenação geralmente envolve radicais</p><p>livres como, por exemplo, quando colocamos gás cloro e luz UV, em que se observa a sua produção.</p><p>Isso é chamado de etapa de iniciação do mecanismo de radicais livres e, nesse caso, produz dois</p><p>radicais cloro. Dependendo da sua estrutura, um alcano pode produzir mais um produto de</p><p>halogenação e os produtos serem isômeros constitucionais. Essa reação de halogenação iniciada</p><p>pela luz também ocorrerá com outros tipos de moléculas, sendo que a limitação é que apenas</p><p>átomos de hidrogênio ligados a carbonos do tipo alcano podem ser substituídos.</p><p>De acordo com Raymond (2014), a halogenação dos alcanos é importante por algumas razões.</p><p>Primeiro, os produtos de halogeneto de alquila das reações de halogenação têm muitos usos,</p><p>incluindo o bromometano, um inseticida; o clorometano, como gás refrigerante; o dicloromentano,</p><p>que pode ser usado como solvente; e o triclorometano, usado como anestésico. Para os químicos</p><p>orgânicos, o outro significado da halogenação é que os produtos halogenetos de alquila podem</p><p>ser utilizados na produção de muitos outros compostos, pois os haletos de alquila podem ser</p><p>convertidos em álcoois, éteres, tióis e sulfetos.</p><p>5.2 Nitração e sulfonação</p><p>Quando o benzeno é tratado com ácido nítrico concentrado (HNO3), é produzido nitrobenzeno</p><p>e, assim, diz-se que o benzeno sofre nitração. As primeiras etapas do mecanismo dessa reação</p><p>são responsáveis por gerar o poderoso NO2+, eletrófilo, chamado íon nitrônio. Primeiramente,</p><p>o HNO3 é protonado para criar um bom grupo de saída de H2O. Em seguida, o H2O parte via</p><p>heterólise. Durante a etapa de heterólise, uma ligação dupla N=O adicional é formada, usando</p><p>um par solitário de elétrons de um átomo de O. Isso ajuda a eliminar o grupo de saída de água,</p><p>impedindo que o átomo de nitrogênio perca seu octeto. Uma vez criado o eletrófilo NO2+, ele</p><p>entra no mecanismo de substituição aromática eletrofílica em duas etapas. Embora essa reação</p><p>39</p><p>de nitração seja eficaz, somente com o ácido nítrico concentrado, a nitração do benzeno tende</p><p>a ocorrer de forma relativamente lenta. Por fim, a reação pode ser catalisada utilizando ácido</p><p>sulfúrico, segundo Karty (2018). Na figura a seguir, pode ser observada uma representação</p><p>esquemática da reação de nitração do benzeno e do fenol, respectivamente.</p><p>Figura 1 - Representação esquemática da reação de nitração do benzeno e do fenol</p><p>Fonte: Chromatos, Shutterstock, 2020.</p><p>#ParaCegoVer: a imagem mostra a reação de nitração do benzeno na presença de ácido</p><p>sulfúrico, gerando o nitrobenzeno, enquanto que a nitração do fenol na presença de ácido</p><p>sulfúrico resulta na produção de dois compostos distintos, o 2-nitrofenol e o 4-nitrofenol.</p><p>Segundo Karty (2018), o ácido sulfúrico é muito mais ácido que o ácido nítrico, portanto,</p><p>a reação de nitração utilizando ácido sulfúrico como catalisador gera uma concentração</p><p>substancialmente mais alta de NO2+, o eletrófilo ativo. O tratamento do benzeno com ácido</p><p>sulfúrico concentrado produz ácido benzenossulfônico, em que um grupo sulfo, SO3H+, é</p><p>incorporado ao anel aromático. Esse tipo de reação de substituição é chamado sulfonação. Sob</p><p>essas condições de reação, acredita-se que o SO3H+ seja o eletrófilo envolvido na etapa de adição</p><p>eletrofílica da substituição aromática eletrofílica. Embora as reações de substituição aromática</p><p>eletrofílica sejam geralmente irreversíveis, as sulfonações não são. Assim, a sulfonação de um</p><p>anel aromático é um processo reversível.</p><p>40</p><p>Utilize o QR Code para assistir ao vídeo:</p><p>5.3 Alquilação</p><p>Coutinho et al (2003) enfatizam que um dos maiores desafios da indústria química nos últimos</p><p>anos é o desenvolvimento de tecnologias alternativas que sejam mais limpas, seguras e menos</p><p>agressivas ao ambiente. Os processos devem ser eficientes em termos de consumo de energia e</p><p>matéria-prima e produzir o mínimo de rejeitos. A alquilação pode ser definida como a transferência</p><p>de um grupo alquila, que consiste em um alcano sem um hidrogênio, de uma molécula para outra,</p><p>sendo agentes de alquilação amplamente utilizados e o grupo alquila considerado um grupo</p><p>comumente encontrado em moléculas orgânicas. Na indústria petroquímica, essas alquilações</p><p>são usualmente catalisadas por AlCl3, HF ou alumina impregnada com ácido fosfórico, embora a</p><p>sua seletividade seja baixa e a corrosão alta, conforme Coutinho et al (2003).</p><p>Um exemplo bem clássico de reação de alquilação é a reação de Friedel-Crafts. Nesse tipo de</p><p>reação, um ou mais átomos de hidrogênio do anel aromático é substituído por um radical alquila.</p><p>Segundo Karty (2018), a alquilação do benzeno por Friedel-Crafts é realizada na presença de um</p><p>catalisador que reage formando um eletrólito forte, sendo que esse catalisador pode ser AlCl3. As</p><p>espécies aromáticas são tratadas com um cloreto de alquila e as reações de alquilação de Friedel-</p><p>Crafts não são suscetíveis a rearranjos de carbocátion.</p><p>5.4 Aminação</p><p>De acordo com Hoffman (2004), as aminas são grupos funcionais saturados contendo</p><p>nitrogênio que são amplamente encontrados. Como o átomo de nitrogênio das aminas é</p><p>básico, nucleofílico e oxidável, resultam algumas restrições na sua preparação. As reações mais</p>