Artigo Medicina Genômica 2023

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<p>ARTIGO DE REVISÃO</p><p>ISSN: 2178-7514</p><p>Vol. 15| Nº. 3| Ano 2023</p><p>O USO DA GENÔMICA NA MEDICINA DE PRECISÃO: UMA REVISÃO NARRATIVA</p><p>Pedro Crocamo Ventilari da Costa1, Deivyd Vieira Silva Cavalcante 2, Fernando Alencar Silva Santos3</p><p>Jennifer Isabelle Adriano de Lima Parisi 4, Guilherme Nobre Nogueira 5, Mateus Civiero 6 ,</p><p>Gabriela Neves Vital Santoro Autran 7 , Evandra Carneiro Jovita de Oliveira 8 ,</p><p>Douglas Emanuel Costa 9, Rafaela Rosa-Ribeiro 10*</p><p>RESUMO</p><p>A medicina de precisão (MP) é um tema atual que tem se destacado em debates acalorados sobre o potencial na</p><p>utilização das mais diversas áreas médicas mas principalmente na área de oncologia e farmacogenética. Ela tem como</p><p>foco a individualidade do paciente desde o diagnóstico até o tratamento. Um dos parceiros ativos nesse processo, são</p><p>as tecnologias avançadas no campo da genômica, principalmente após a diminuição do custo do sequenciamento</p><p>de DNA. Com objetivo informar os profissionais em saúde sobre MP com informações relevantes que ajudem a</p><p>compreensão do assunto e o uso da genômica, nessa revisão narrativa não sistemática da literatura, usou-se as bases</p><p>de dados do PubMed, da Web of Science, e Google Acadêmico e Scielo com palavras-chaves sobre o assunto. O</p><p>sequenciamento do DNA humano foi um marco inicial para a medicina de precisão. Hoje com barateamento dos</p><p>exames de sequenciamento do genoma, essa técnica exerce função essencial na análise das mutações genéticas, pois</p><p>consegue transcrever informações facilitando o estudo das variantes e auxiliar pacientes e profissionais da saúde a</p><p>buscarem mecanismos para a escolha do melhor medicamento e assistência ao paciente, revolucionando o diagnóstico</p><p>e tratamento. Desse modo, urge a necessidade de ampliar os conhecimentos da MP e genômica para profissionais da</p><p>área da saúde e população geral, para assim elevar a aceitação de sua utilização na prática clínica, junto ao aumento dos</p><p>investimentos na área, a de democratizar o acesso a tais técnicas.</p><p>Palavras-chave: Medicina de Precisão; Prevenção; Genômica; Mutações; Tratamento.</p><p>ABSTRACT</p><p>Precision medicine (PM) is a current topic that has been highlighted in heated debates about the potential in the</p><p>use of the most diverse medical areas, but mainly in the area of oncology and pharmacogenetics. It focuses on the</p><p>individuality of the patient from diagnosis to treatment. One of the active partners in this process are advanced</p><p>technologies in the field of genomics, especially after the decrease in the cost of DNA sequencing. With the objective</p><p>of informing health professionals about PM with relevant information that help the understanding of the subject</p><p>and the use of genomics, in this non-systematic narrative review of the literature, the databases of PubMed, Web of</p><p>Science, and Google Scholar were used. and Scielo with keywords on the subject. The sequencing of human DNA</p><p>was a starting point for precision medicine. Today, with genome sequencing tests becoming cheaper, this technique</p><p>plays an essential role in the analysis of genetic mutations, as it manages to transcribe information, facilitating the</p><p>study of variants and helping patients and health professionals to seek mechanisms for choosing the best medication</p><p>and patient care, revolutionizing diagnosis and treatment. Thus, there is an urgent need to expand the knowledge of</p><p>PM and genomics for health professionals and the general population, in order to increase the acceptance of its use</p><p>in clinical practice, together with the increase in investments in the area, to democratize access to such techniques.</p><p>Keywords: Precision Medicine; Prevention, Genomics; Mutations; Treatment.</p><p>Autor de correspondência</p><p>Rafaela Rosa-Ribeiro</p><p>rafa.rosarib@gmail.com</p><p>The use of genomics in precision medicine: a narrative review</p><p>1 1Universidade Estácio de Sá- Faculdade de Medicina. São Paulo, São Paulo, Brasil.</p><p>2 Universidade CEUMA- Faculdade de Ciências Farmacêuticas. São Luís, Maranhão, Brasil.</p><p>3 Universidade Federal do Rio Grande do Norte- Faculdade de Medicina. Natal, Rio Grande do Norte, Brasil.</p><p>4 Universidade Nove de Julho- Faculdade de Medicina. São Paulo, São Paulo, Brasil.</p><p>5 Universidade Federal do Ceará- Faculdade de Medicina. Fortaleza, Ceará, Brasil.</p><p>6 Centro de Ensino Superior de Maringá- Faculdade de Medicina. Maringá, Paraná , Brasil.</p><p>7 Universidade Nilton Lins, UNINILTON. Faculdade de Medicina.</p><p>8 Centro Universitário UNINOVAFAPI. Teresina, Piauí, Brasil.</p><p>9 Faculdade de Ciências Humanas de Curvelo – Faculdade de Enfermagem. Curuvelo, Minas Gerais, Brasil.</p><p>10 Universidade Estadual do Centro-Oeste. Departamento de Biologia. Guarapuava, Paraná, Brasil.</p><p>DOI: 10.36692/V15N3-57R</p><p>O uso da genômica na medicina de precisão: uma revisão narrativa</p><p>Revista CPAQV – Centro de Pesquisas Avançadas em Qualidade de Vida | Vol.15| Nº.3| Ano 2023| p. 2</p><p>INTRODUÇÃO</p><p>O genoma humano é composto por mais</p><p>de 3 bilhões de pares de bases de DNA, sendo</p><p>99,9% deles similares entre nós humanos, enquanto</p><p>o 0,1% é o responsável por nossas características</p><p>diferentes, proporcionando nossa variabilidade. Ao</p><p>concluir o sequenciamento do Projeto Genoma</p><p>Humano (PGH), pode-se obter informações</p><p>sobre a nossa constituição genética, mas além</p><p>disso nos forneceu ferramentas para entendimento</p><p>da biologia de doenças possibilitando abordagens</p><p>inovadores de prevenção e tratamento1. Com</p><p>exceção de injúrias físicas, toda doença humana</p><p>está relacionada a mudanças no DNA, que no caso</p><p>de mutações incluem 4.000 doenças hereditáveis</p><p>ou também chamadas de doenças “Mendelianas”</p><p>resultante da mutação de um único gene2.</p><p>Ao final do século XIX , por meio do</p><p>médico canadense Wiliam Osler o qual notou uma</p><p>grande variabilidade entre os indivíduos teve início</p><p>ao pensamento da medicina personalizada (MP)3.</p><p>Mesmo antes da descoberta da variabilidade</p><p>do genoma humano, em 1959 o pesquisador</p><p>Alemão, Friedrich Vogel, já considerava os traços</p><p>hereditários individuais em afetar a resposta</p><p>a xonoboóticos, cunhando assim o termo</p><p>“farmacogenética”4. Apesar deste indício, só em</p><p>1978 através da identificação da mutação do gene</p><p>da b-globina na doença de anemia falciforme,</p><p>que testes clínicos baseados em DNA iniciaram</p><p>sua utilização5.</p><p>Em 1999 um artigo no “The Wall Street</p><p>Journal” e também no “Oncology” com o título</p><p>“New Era of Personalized Medicine: target</p><p>drugs for each unique genectic profile” chamou</p><p>a atenção das pessoas que foram introduzidas ao</p><p>termo MP e sua associação com o perfil genético</p><p>individual pela primeira vez6 (Figura 1). Hoje, a</p><p>genética é a base para identificação de diversas</p><p>doenças e para implementação de programas</p><p>sociais que mapeiam na população portadores de</p><p>doenças recessivas como a fibrose cística , por</p><p>exemplo5.</p><p>O uso da genômica na medicina de precisão: uma revisão narrativa</p><p>Revista CPAQV – Centro de Pesquisas Avançadas em Qualidade de Vida | Vol.15| Nº.3| Ano 2023| p. 3</p><p>Atualmente a MP tem como princípio</p><p>fornecer serviços que integrem a genômica com</p><p>aspectos clínicos e histórico familiar promovendo</p><p>uma terapia e atenção ao paciente de forma</p><p>individual7. Para que a genômica pudesse auxiliar</p><p>nesse sentido, a tecnologia de sequenciamento</p><p>do DNA avançou diminuindo significativamente</p><p>sendo capaz de sequenciar o genoma humano em</p><p>horas com custo bastante baixo, ficando conhecida</p><p>hoje como Sequenciamento de Nova Geração</p><p>(sigla do inglês“Next Generation Sequencing”</p><p>- NGS) , possibilitando a disseminação e uso</p><p>rotineiro da ténica em diagnóstico8,9. Mesmo</p><p>tendo a facilidade em sequenciar o genoma inteiro,</p><p>sabemos que na maioria das vezes esse tipo de</p><p>exame não é necessário pois o exoma mesmo</p><p>sendo 1% de todo o genoma, é o responsável</p><p>por 85% das doenças genéticas. Nesse sentido,</p><p>para grande parte das doenças genéticas e para</p><p>encontrar variantes específicas dos indivíduos,</p><p>basta realizar seu Sequenciamento Completo do</p><p>Exoma (sigla do inglês Whole Exome Sequencing</p><p>sigla</p><p>do inglês -WES) 10.</p><p>Dentro das áreas de saúde a MP ainda tem</p><p>crescido significativamente a farmacogenética e</p><p>se destaca também a oncogenética. Em muitos</p><p>tipos de cânceres as mutações específicas no</p><p>tumor, chamadas de mutações somáticas, podem</p><p>ser alvos de pequenas moléculas levando a uma</p><p>taxa de resposta ao tratamento extremamente alta</p><p>e aumentando a sobrevida do paciente11. Além</p><p>delas, ainda existem as mutações germinativas,</p><p>as quais diferentes das somáticas, são herdáveis</p><p>e podem desencadear síndromes de câncer.</p><p>O rastreamento por WES permite auxiliar e</p><p>aconselhar famílias e garantir condutas mais</p><p>específicas e personalizadas12 . Nesse sentido,</p><p>há uma perspectiva crescente para esse campo,</p><p>já que só no Brasil há a previsão de 625 mil</p><p>novos casos de câncer anuais levando a um</p><p>otimismo, por parte de especialistas médicos, que</p><p>são conhecedores da medicina de precisão para</p><p>melhoria ao acesso às novas tecnologias genéticas</p><p>na prevenção, diagnóstico e tratamento da doença.</p><p>Em contra partida, dentro do Sistema Único de</p><p>Saúde a abordagem de MP na área da oncologia a</p><p>perspectiva é mais pessimista, deixando o debate</p><p>sobre o assunto acalorado13.</p><p>Além dessas duas grandes áreas, a utilização</p><p>de WES tem sido fundamental para outras diversas</p><p>especialidades médicas. Como exemplo, na área</p><p>da endocrinologia foi fundamental para identificar</p><p>vários genes etiológicos de distúrbios raros, entre</p><p>eles: puberdade precoce central, hipogonadismo</p><p>hipogonadotrófico, ataxia e hipogonadismo,</p><p>falência ovariana prematura, deficiência familiar</p><p>de glicocorticoide adrenal, insuficiência adrenal,</p><p>hipercalcemia infantil, diabetes insipidus,</p><p>46,XY transtorno do desenvolvimento sexual,</p><p>hipercolesterolemia e outros. Além disso, o</p><p>aprimoramento por meio da WES, permitiu</p><p>identificar genes novos relacionados a doenças</p><p>endócrinas comuns como dislipidemias e que se</p><p>relacionam diretamente com o risco acometimento</p><p>de doenças cardiovasculares, bem como o</p><p>sequenciamento completo do exoma identificou</p><p>O uso da genômica na medicina de precisão: uma revisão narrativa</p><p>Revista CPAQV – Centro de Pesquisas Avançadas em Qualidade de Vida | Vol.15| Nº.3| Ano 2023| p. 4</p><p>genes para variantes de baixa e altas frequências</p><p>de diabetes mellitus tipo II e osteoporose. Logo,</p><p>percebe-se que a área consegue uma ferramenta</p><p>importante para diagnosticar distúrbios raros e</p><p>ainda permite melhores prognósticos para os</p><p>distúrbios comuns 10.</p><p>Outro exemplo foi dentro do departamento</p><p>de neurologia pediátrica no Centro Universitário</p><p>de Radboud que através da utilização WES</p><p>possibilitou que o diagnóstico passasse de 7,3%</p><p>pelos testes genéticos padrões para 29,3% pelo</p><p>diagnóstico via WES. Nessa perspectiva, o uso</p><p>da tecnologias de última geração permitiu melhor</p><p>informações clínicas e, consequentemente, uma</p><p>terapêutica aprimorada e direcionada para o uso</p><p>de medicação, bem como reduzindo despesas com</p><p>testes inefetivos para um diagnóstico conclusivo e</p><p>com procedimentos médicos adicionais14. Dentro</p><p>especialidade cardiovascular, descobrimento de</p><p>doenças mendelianas por NGS , como síndrome</p><p>de Marfan, cardiopatias dilata entre outras,</p><p>também possibilita direcionamento terapêutico e</p><p>redução de gasto além de fornecer recursos para</p><p>planejamento familiar15.</p><p>Apesar das promessas empolgantes com</p><p>a MP, um estudo da Coligação de Medicina</p><p>Personalizada nos Estados Unidos (2018) mostrou</p><p>que muitos Americanos não estão familiarizados</p><p>com o termo, mas que ficam animados com a</p><p>ideia de personalização da medicina depois de</p><p>compreender melhor o processo. A urgência na</p><p>disseminação de informação sobre o assunto é</p><p>grande, já que de acordo com a mesma coligação,</p><p>a U. S. Food and Drug Administration (FDA)</p><p>aprova um medicamento personalizado a cada</p><p>quatro novas aprovações 16. Ainda, de acordo com</p><p>Goetz e Schork (2018), a medicina personalizada</p><p>ainda não é amplamente utilizada e conhecida</p><p>na prática clínica17 . Verifica-se, portanto, que</p><p>o aprofundamento do conhecimento sobre a</p><p>temática é essencial para que sejam divulgadas</p><p>as tecnologias que possibilitam aumento do</p><p>diagnóstico conclusivo, redução de custos com</p><p>tratamento inadequado e, principalmente, melhor</p><p>conduta terapêutica para o paciente. Logo, este</p><p>artigo buscar trazer de forma narrativa, a partir</p><p>de literatura nacional e internacional, os avanços</p><p>na medicina de precisão com enfoque para o</p><p>uso da genômica na clínica focando em fornecer</p><p>informações sobre o assunto a profissionais da</p><p>área da saúde.</p><p>MÉTODOS</p><p>Como metologia realizou-se uma revisão</p><p>não sistemática da literatura, procurando em</p><p>bases de dados tais como: PubMed, Web of</p><p>Science e Google Acadêmico, Scielo.</p><p>Utilixou-se os descritoes : “personalized</p><p>medicine” e “precision medicine” e “genomic”</p><p>e “germinative variant” e “oncogenetics”</p><p>e “farmacogenomics” e “exome” e “next</p><p>Generation sequencing” e “Mendelian diseases”.</p><p>Devida a grande quantidade obtida pelo</p><p>banco de dados e das mais diversas áreas, foi</p><p>feita uma seleção com base no título e resumo de</p><p>O uso da genômica na medicina de precisão: uma revisão narrativa</p><p>Revista CPAQV – Centro de Pesquisas Avançadas em Qualidade de Vida | Vol.15| Nº.3| Ano 2023| p. 5</p><p>artigos que enfocavam na história, nos desafios, na</p><p>atualidade, expectativas e críticas sobre o assunto</p><p>de medicina de precisão e uso da genômica na</p><p>medicina.</p><p>RESULTADOS</p><p>1. Sequenciamento do DNA e a</p><p>genômica na medicina.</p><p>As bases para o entendimento e</p><p>aplicação da medicina genética, assim como o</p><p>sequenciamento genômico, rastreio das variantes</p><p>com aconselhamento genético e a realização dos</p><p>testes de sequenciamento, inicia-se a partir da</p><p>descoberta da molécula de DNA e a estrutura</p><p>tridimensional em dupla hélice que aconteceu</p><p>em 1953 por Francis Crick, James Watson e</p><p>Maurice Wilkins18. Com os avanços científicos</p><p>no Século XX, foram publicados os primeiros</p><p>métodos de sequenciamento do DNA, chamados,</p><p>posteriormente, métodos de “primeira geração’’19.</p><p>Na década de 70, surgiam o sequenciamento de</p><p>Maxam-Gilbert, e o sequenciamento de Sanger,</p><p>possibilitando as primeiras perspectivas no</p><p>âmbito da medicina genética já que foi a base</p><p>de sequenciamento para o Projeto Genoma</p><p>Humano2 .</p><p>Metodologicamente o sequenciamento</p><p>Sanger moderno consiste na adição de nucleotídeos</p><p>modificados, chamados didesoxiribonucleotídeos</p><p>(ddNTP’s), complementar a fita de DNA molde</p><p>que está sendo sequenciada. São realizadas reações</p><p>térmicas e da enzima polimerase, formam-</p><p>se fragmentos de DNA de comprimentos</p><p>distintos, e cada fragmento é acoplado a um</p><p>fluorocromo. Os fragmentos contendo os</p><p>didesoxiribonucleotídeos e os fluorocromos, são</p><p>submetidos à eletroforese capilar em gel, onde</p><p>pequenos fragmentos movem-se rapidamente</p><p>através dos poros de gel, enquanto longos</p><p>fragmentos movem-se mais devagar, permitindo</p><p>que a fluorescência específica de cada fluorocromo</p><p>seja captada por um laser, identificando a</p><p>identidade do nucleotídeo terminal. Os dados</p><p>são em seguida capturados pelo detector e a</p><p>partir dos picos no cromatograma é identificado</p><p>a sequência de DNA. Hoje o sequenciamento de</p><p>Sanger passou a ser automatizado, tornando-se</p><p>mais eficiente quando comparado com o método</p><p>clássico anterior 20.</p><p>Em consonância às demandas por técnicas</p><p>mais eficientes, em 2005, emergiram novos</p><p>métodos chamados NGS os quais iniciavam</p><p>um novo marco na medicina genética. As NGS</p><p>podem ser divididas em “segunda, terceira e</p><p>quarta geração”. Exemplos dos métodos por</p><p>geração: Pirosequenciamento (Roche 454),</p><p>Ilumina/ Solexa, ABI/ SoLiD e Ion Torrent</p><p>- 2ª geração - SMRT (PacBio) e Nanopore</p><p>(MinION) - 3ª geração - e as de 4ª geração estão</p><p>em desenvolvimento, com aplicabilidade apenas</p><p>em centros acadêmicos19.</p><p>Atualmente, em março de 2022, foi</p><p>publicado na Revista Science que o PGH havia</p><p>alcançado 100% do mapeamento</p><p>do genoma</p><p>humano, com um total final de 3,2 bilhões de</p><p>O uso da genômica na medicina de precisão: uma revisão narrativa</p><p>Revista CPAQV – Centro de Pesquisas Avançadas em Qualidade de Vida | Vol.15| Nº.3| Ano 2023| p. 6</p><p>pares de bases nitrogenadas. As técnicas de NGS</p><p>desempenharam função essencial na finalização</p><p>dos 8% remanescentes do mapeamento, e não só</p><p>permitiram o barateamento de testes genéticos,</p><p>como consequentemente a popularização destes</p><p>novos exames21.</p><p>Os métodos de NGS, introduziram uma</p><p>nova técnica, a geração de milhões de fragmentos</p><p>curtos de DNA; além de não necessitar da</p><p>etapa de eletroforese, como no Sanger, os</p><p>fragmentos ainda são alinhados com a sequência</p><p>base do genoma humano, obtido no Projeto</p><p>Genoma Humano 22. Desse modo, aumentou-</p><p>se a velocidade no processamento do genoma, o</p><p>custo-benefício, com barateamento do processo,</p><p>e houve maior acesso à exames de diagnóstico</p><p>por sequenciamento, com surgimentos de novas</p><p>possibilidades de rastreio de mutações genéticas23.</p><p>Um dos fatores para a democratização</p><p>dos exames genéticos é sem dúvida o custo</p><p>dos exames. Enquanto em 2001 o valor era de</p><p>aproximadamente 100.000.000 milhões de dólares,</p><p>época que apenas utilizava-se a técnica de Sanger</p><p>para o mapeamento do genoma, ao final do ano</p><p>de 2004, o valor havia decaído, aproximadamente</p><p>50% do inicial, consequência da automatização</p><p>do método de Sanger, e da conclusão de 92% do</p><p>Projeto Genoma Humano. Em 2007, quando as</p><p>técnicas de NGS começaram a ser implementadas,</p><p>no Projeto Genoma Humano, o valor do</p><p>sequenciamento neste ano de 2022 chega a 10%</p><p>do valor de 2001 (Figura 2)18,23,24.</p><p>Foi através do mapeamento completo</p><p>do genoma humano que se descobriu que 99,5%</p><p>do DNA de todas pessoas são semelhantes,</p><p>ainda que não sejam do mesmo núcleo familiar</p><p>ou que tenham algum grau de parentesco,</p><p>independente da raça, etnia, gênero e local de</p><p>nascimento. Sendo assim, aproximadamente</p><p>0,5% do DNA é responsável pela variabilidade</p><p>genética25 . Portanto, é possível identificar</p><p>e intervir com medicamentos em variantes</p><p>presentes no genoma, que anteriormente eram</p><p>desconhecidas26. Apesar de as variantes e</p><p>O uso da genômica na medicina de precisão: uma revisão narrativa</p><p>Revista CPAQV – Centro de Pesquisas Avançadas em Qualidade de Vida | Vol.15| Nº.3| Ano 2023| p. 7</p><p>mutações contribuírem para a nossa variabilidade</p><p>genética e também para a nosso desenvolvimento</p><p>quanto espécie, muitas vezes são elas também as</p><p>responsáveis pelo desenvolvimento de patologias.</p><p>As variantes ou mutações, podem ser classificadas</p><p>de diferentes maneiras. Quanto aos tipos</p><p>celulares que apresentam e a sua hereditariedade,</p><p>podem ser somáticas ou germinativas. As</p><p>variantes somáticas, ou adquiridas, são mutações</p><p>espontâneas que ocorrem mais frequentemente</p><p>em células somáticas do que em germinativas e</p><p>portanto, quando ocorre de forma pós-zigótica</p><p>em um tecidos específicos após a exposição</p><p>a agentes mutagênicos, como por exemplo o</p><p>fumo causar mutação nas células do pulmão.</p><p>Em contrapartida, as variantes germinativas</p><p>surgem durante o desenvolvimento embrionário,</p><p>nas células da linhagem reprodutiva, seja</p><p>nos espermatozoides ou óvulos. Podem ser</p><p>transmitidas aos descendentes diretos e causam</p><p>mutações em todas as células, de forma pré-</p><p>zigótica27.</p><p>Ainda existem outras subcategorias de</p><p>mutações, como as gênicas e as cromossômicas.</p><p>As gênicas ou genéticas ocorrem na sequência do</p><p>DNA, à nível dos pares de bases nitrogenadas,</p><p>alterando o produto final criando um novo gene a</p><p>ser codificado, ou inativando a codificação do gene</p><p>original. Já as cromossômicas, podem alterar tanto</p><p>a numeração (euploidia, aneuploidia, monoploidia</p><p>e poliploidia) quanto a estrutura (inversão,</p><p>translocação, deleção, duplicação, anelação, e</p><p>isocromossomação) dos cromossomos28.</p><p>Os NGS são os métodos atuais mais</p><p>eficazes para as análises de mutações, uma vez</p><p>que fornecem dados detalhados principalmente</p><p>sobre as doenças genéticas, epigenéticas, e ainda</p><p>patologias causadas por microorganismos e</p><p>neoplasias benignas e malignas, podendo detectar</p><p>uma variante monogênicas entre as mais de 6.000</p><p>mil possibilidades de doenças mendelianas que</p><p>podem ocorrer no genoma humano19.</p><p>As novas técnicas têm indicação para</p><p>serem usadas com o paciente, segundo a American</p><p>College of Medical Genetics and Genomics</p><p>(2012), quando o paciente apresentar um fenótipo</p><p>ou histórico familiar que sugerem etiologia</p><p>genética, entretanto que não seja compatível</p><p>com uma doença na qual fatores genéticos e sua</p><p>relação com a clínica seja conhecida. Também é</p><p>fundamental na prevenção, e diagnóstico precoce</p><p>em doenças genéticas hereditárias, síndromes e</p><p>alterações metabólicas29,30.</p><p>No panorama atual da medicina genética,</p><p>tem-se os principais exames de sequenciamento</p><p>são: Genoma Completo (WGS, do inglês, Whole</p><p>Genome Sequencing), do Exoma Completo</p><p>(WES, do inglês, Whole Exome Sequencing) e o</p><p>Painel Genético. Para cada, existe uma indicação,</p><p>benefícios, desvantagens, e disponibilidade</p><p>no meio acadêmico e no cotidiano do médico</p><p>geneticista. O WES analisa apenas os éxons,</p><p>região responsável pela maior parte variantes</p><p>genéticas associadas diretamente com doenças</p><p>mendelianas ou com a predisposição de síndromes</p><p>hereditárias complexas; e painel genético, onde</p><p>O uso da genômica na medicina de precisão: uma revisão narrativa</p><p>Revista CPAQV – Centro de Pesquisas Avançadas em Qualidade de Vida | Vol.15| Nº.3| Ano 2023| p. 8</p><p>são sequenciadas regiões específicas de genes</p><p>relacionados a uma condição conhecida. As</p><p>principais aplicabilidades incluem prevenção de</p><p>doenças hereditárias, diagnóstico precoce, exames</p><p>de triagem. Exemplos da utilização: Painel para o</p><p>BRCA1 e BRCA2 para o câncer de mama, Teste de</p><p>Guthrie realizado no exame de triagem neonatal</p><p>no Brasil, painel para demências e Parkinson 31.</p><p>Já o WGS compreende as informações sobre</p><p>todo o material genético do indivíduo, assim</p><p>como no PGH, logo, compreende tanto os éxons</p><p>(regiões codificantes, que contém os genes) e os</p><p>íntrons (regiões não codificantes, que são regiões</p><p>intergênicas e regulatórias, não formando RNAm</p><p>e aminoácidos). Desse modo, é o exame com</p><p>um alto custo, e sua utilização é principalmente</p><p>em pesquisas clínicas, que estudam mutações</p><p>genéticas nos introns, estudos de doenças raras, e</p><p>investigação de variantes envolvidas com doenças</p><p>de pouco entendimento32.</p><p>Dessa forma, com todo avanço</p><p>tecnológico, diminuição dos custos para realizar</p><p>sequenciamento, estudar variabilidades genéticas</p><p>entre os indivíduos e até entre populações, ou</p><p>selecionar uma sequência específica de bases são</p><p>de extrema importância, pois permitem o avanço</p><p>crescente da compreensão do corpo humano e</p><p>dos fatores intrínsecos que influenciam na seleção</p><p>genética do homem e no desenvolvimento de</p><p>doenças, fazendo com que a medicina e a ciência</p><p>avancem de forma integrada.</p><p>2. Medicina de precisão na oncologia</p><p>:oncogenética</p><p>Com o avanço da genômica e do</p><p>conhecimento sobre eventos moleculares, mapas</p><p>metabólicos cada vez mais detalhados, respostas</p><p>imunes conhecidas mais profundamente,</p><p>equipamentos precisos e a montagem de banco de</p><p>dados genômicos robustos têm aberto a compressão</p><p>sobre o desenvolvimento de tumores de uma forma</p><p>mais completa e específica se deparando com a</p><p>medicina de precisão e com os novos caminhos na</p><p>oncogenética33.</p><p>De forma geral o diagnóstico do câncer,</p><p>além de considerar aspectos clínicos e histórico</p><p>familiar, é feito por meio da biópsia, exame no qual</p><p>uma região do tecido cancerígeno é retirado para</p><p>análise histopatológica. A partir desta análise, é</p><p>possível determinar o tipo do câncer, malignidade</p><p>ou benignidade 34.</p><p>Dentro da oncologia de precisão, o</p><p>sequenciamento de biópsias ajuda a identificar</p><p>mutações somáticas para estabelecer a utilização de</p><p>drogas (cruzamento</p><p>de medicamentos) e prever a</p><p>sensibilidade ou resistência à terapias, mostrando-</p><p>se uma ferramenta poderosa na determinação do</p><p>tratamento clínico. Essa previsibilidade de tratamento</p><p>e sensibilidade é financeiramente vantajoso,</p><p>considerando que os custos atuais relacionados com</p><p>a pesquisa, produção, desenvolvimento e testagem</p><p>de uma nova droga é estimado em torno de $2-</p><p>$3 bilhões de dólares. Por outro lado, o custo do</p><p>cruzamento de medicamentos é estimado em $300</p><p>milhões de dólares11.</p><p>O uso da genômica na medicina de precisão: uma revisão narrativa</p><p>Revista CPAQV – Centro de Pesquisas Avançadas em Qualidade de Vida | Vol.15| Nº.3| Ano 2023| p. 9</p><p>O câncer é classificado como uma</p><p>doença genética e não hereditária. No entanto,</p><p>a transmissão de mutações monogênicas ,</p><p>isto é , que acomete um gene , pode levar ao</p><p>desenvolvimento da Síndrome de Predisposição</p><p>Hereditária ao Câncer (SPHC), em que a transmite</p><p>a mutação entre gerações 35. Neste cenário do</p><p>desenvolvimento do câncer, as mutações ocorrem</p><p>em genes que codificam proteínas reguladoras da</p><p>divisão celular e do reparo genético, como por</p><p>exemplo os genes BRCA1,BRCA2,EGFR,APC e</p><p>CDK4, que quando mutados, aumentam o risco</p><p>do desenvolvimento de câncer33.</p><p>Recentes avanços no sentido da</p><p>oncogenética encontram-se na aprovação da</p><p>Food and Drug Administration (FDA) de</p><p>medicamentos que rastreiam perfis moleculares</p><p>de um tumor ao invés da origem tecidual. Essa</p><p>abordagem permite a revelação de biomarcadores</p><p>de resistência ou resposta para remédios on-</p><p>label ou que ainda estão em pesquisa. Alguns</p><p>tipos de tumores como leucemia mieloide,</p><p>câncer de pulmão de células não pequenas,</p><p>adenocarcinoma de mama e melanoma cutâneo</p><p>têm um grande número de drogas específicas</p><p>para os biomarcadores aprovadas pelo FDA.</p><p>Terapias on-label incluem inibidores de BRAF</p><p>cinase, como o dabrafenib e vemurafenib, e anti-</p><p>fator de crescimento epitelial humano receptor</p><p>2 (HER2) com o trastuzumab 36. Existe ainda a</p><p>recombinação de medicamentos para outros tipos</p><p>de câncer com utilização off-label nos quais os</p><p>estudos ainda estão em andamento e apresentam</p><p>resultados promissores, como por exemplo a</p><p>mutação do câncer de esôfago que apresentou</p><p>resposta para o erafitinib e pemigatinib, os quais</p><p>são usados para colangiocarcinoma (câncer nas</p><p>vias biliares) e câncer de bexiga37.</p><p>Também é importante ressaltar que</p><p>o maior desafio no uso de medicamentos</p><p>compartilhados é se ele terá a mesma eficácia</p><p>no biomarcador correspondente nos diferentes</p><p>tipos de cânceres porque além da mutação</p><p>naquele marcador, também existe a extensa</p><p>heterogeneidade entre eles, mutações múltiplas</p><p>e a resistência à medicamentos. Todas essas</p><p>questões trazem a necessidade de maiores</p><p>pesquisas a fim de consolidar conhecimento mais</p><p>profundo sobre os biomarcadores, e banco de</p><p>dados com mais informações para aumentar a</p><p>eficácia do tratamento e o refinamento da seleção</p><p>de medicamentos específicos para cada paciente.</p><p>Em relação aos desafios e a universalidade</p><p>do diagnóstico genômico, em junho de 2021 foi</p><p>aprovado na Câmara dos Deputados o projeto de</p><p>lei 265/20, o qual obriga o SUS a disponibilizar</p><p>o teste que analisa o exoma à mulheres com</p><p>predisposição ao câncer de mama e de ovário.</p><p>O projeto também é mandatório na questão</p><p>de estender os testes genéticos em pacientes</p><p>que possuem o diagnóstico já comprovado de</p><p>câncer de mama e ovário para a personalização</p><p>do tratamento. Contrariando a ideia de que a</p><p>disponibilidade desses exames pelo SUS irá</p><p>encarecer mais as despesas na saúde, a realização</p><p>dos exames oncogenômicos irá evitar gastos com</p><p>O uso da genômica na medicina de precisão: uma revisão narrativa</p><p>Revista CPAQV – Centro de Pesquisas Avançadas em Qualidade de Vida | Vol.15| Nº.3| Ano 2023| p. 10</p><p>tratamentos desnecessários que geram maiores</p><p>gastos para o Estado e desgastam a saúde física e</p><p>mental do paciente e familiares38.</p><p>Apesar da técnica parecer muito</p><p>promissora e existir uma tendência de</p><p>disseminação, é importante salientar que</p><p>eticamente há critérios de seleção de pacientes</p><p>para a realização do exame, que são: histórico</p><p>de vários casos de câncer na mesma família,</p><p>paciente com câncer em idade precoce, paciente</p><p>com tumores múltiplos de origens diferentes</p><p>ou bilaterais. Na mesma família, uma ou mais</p><p>mulheres que são diagnosticadas com câncer</p><p>de mama aos 45 anos com histórico familiar</p><p>adicional de câncer, como de próstata e de</p><p>pâncreas, e uma ou mais mulheres diagnosticadas</p><p>com câncer de mama antes dos 50 anos com uma</p><p>história familiar adicional de câncer, como câncer</p><p>de próstata e de pâncreas. Existir câncer de mama</p><p>e/ou ovário em várias gerações no mesmo lado</p><p>da família. Mulher diagnosticada com o segundo</p><p>câncer de mama na mesma ou na outra mama</p><p>.Parente masculino ser diagnosticado com câncer</p><p>de mama. Haver uma história de câncer de</p><p>mama, câncer de ovário ,câncer de próstata e /</p><p>ou câncer de pâncreas no mesmo lado da família</p><p>e ter ascendência judia Asquenazi , que possuem</p><p>maior frequência de três mutações específicas</p><p>ligadas ao câncer de mama e ovário, duas ligadas</p><p>ao gene BRCA1 e uma ligada ao gene BRCA239.</p><p>É necessário orientar o paciente no</p><p>significado do resultado positivo. Ao contrário</p><p>do senso comum, o resultado positivo do teste</p><p>genético não é diagnóstico de câncer presente,</p><p>é uma indicação de que o paciente possui uma</p><p>mutação que pode levá-lo a desenvolver o câncer.</p><p>Deve-se empoderar o paciente com ações como</p><p>exercício físico, cuidado com a ingesta de álcool,</p><p>e sobrepeso. Também é necessário informar</p><p>o restante da família e realizar planejamento</p><p>familiar40.</p><p>Por fim, a atualização nessa área da</p><p>medicina tanto do aspecto diagnóstico, tratamento,</p><p>e acompanhamento familiar fundamental para a</p><p>oncologia de precisão. Com essas reformulações</p><p>rápidas novos desafios também surgem, como</p><p>por exemplo, a acessibilidade desses tratamentos</p><p>nos sistemas de saúde pelo mundo e no Brasil</p><p>que devem ser considerados33.</p><p>3. Farmacogenômica o início da</p><p>medicina de precisão</p><p>Sabe-se que quando se fala de tratamento</p><p>nem sempre existe uma homogeneidade na</p><p>eficácia na utilização do medicamento, cada</p><p>indivíduo irá apresentar uma resposta diferente.</p><p>Essa disparidade pendular pode tender tanto</p><p>para o sucesso terapêutico quanto para a</p><p>toxicidade41. Com o avanço da ciência no campo</p><p>da genética, elucidou-se que além de outras</p><p>interferências clínicas já conhecidas cultural</p><p>e socialmente, o polimorfismo genético de</p><p>enzimas metabolizadoras, proteínas receptoras e</p><p>transportadores de cada indivíduo desempenham</p><p>um papel ainda mais importante no resultado</p><p>terapêutico42. A farmacogenômica preocupa-se</p><p>O uso da genômica na medicina de precisão: uma revisão narrativa</p><p>Revista CPAQV – Centro de Pesquisas Avançadas em Qualidade de Vida | Vol.15| Nº.3| Ano 2023| p. 11</p><p>com essas peculiaridades e busca de entender</p><p>melhor suas diferenças e assim oferecer a melhor</p><p>terapêutica.</p><p>Os primeiros sinais de alterações nos</p><p>efeitos dos medicamentos baseado na herança</p><p>genética de um paciente foram observados em</p><p>1950, quando Alf Alving, um nefrologista da</p><p>Universidade de Chicago, constatou que no</p><p>tratamento com drogas antimalária dada aos</p><p>soldados norte-americanos na Segunda Guerra</p><p>mundial, 10% dos soldados afro-descendentes</p><p>evoluíram para uma crise hemolítica aguda</p><p>como efeito adverso43. Em contrapartida, apenas</p><p>alguns soldados caucasianos apresentaram tal</p><p>resposta. Isso pode ser explicado mais tarde pela</p><p>deficiência de uma enzima específica chamada de</p><p>glicose 6-fosfato desidrogenase (G6PD)44.</p><p>Quase duas décadas e meia depois,</p><p>e significativas evoluções no campo da</p><p>farmacogenômica estão cada vez mais comum</p><p>pacientes e profissionais da saúde buscarem</p><p>mecanismos como esse unido com outras</p><p>técnicas genéticas para a escolha do melhor</p><p>medicamento e assistência</p><p>ao paciente,</p><p>revolucionando o tratamento e vida de pessoas</p><p>ao redor do mundo45. Em 2018, a Food and</p><p>Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos,</p><p>contava com uma lista de 218 marcadores</p><p>orientados relacionado a diversas doenças a um</p><p>total de 204 medicamentos46.</p><p>Atualmente a maior taxa de assertividade</p><p>dessa tecnologia está no tratamento das doenças</p><p>psíquicas47, que por um lado possui uma demanda</p><p>maior de novas terapêuticas não só pelo fato de</p><p>que doenças mentais se tornaram um grande</p><p>fardo para as famílias como também a abordagem</p><p>baseada no tratamento tentativa e erro, que</p><p>potencializa essa carga não só emocional para</p><p>o paciente mas também financeira demandando</p><p>sucessivas trocas de medicamentos e retornos</p><p>a unidades de saúde para acompanhamentos e</p><p>em busca de minimizar efeitos colaterais dessa</p><p>abordagem48.</p><p>Um marco dos psicotrópicos e a</p><p>farmacogenômica foi a genotipagem em dois dos</p><p>genes citocromos do P450: citocromo P450 2D6</p><p>(CYP2D6) e citocromo P450 2C19 (CYP2C19).</p><p>Esse produto é comercialmente conhecido como</p><p>AmpliChip CYP450 test, da Roche®, ele pode</p><p>identificar se pacientes possuem alguma anomalia</p><p>metabólica na predisposição genética à absorção</p><p>dos substratos 2D6 e 2C1949. Há um indicativo,</p><p>segundo os estudos, que antidepressivos</p><p>conhecidos como inibidores de seletivos de</p><p>recaptação de serotonina (ISRS) possuem uma</p><p>prevalência maior a serem metabolizados pela</p><p>enzima 2D6, por exemplo medicamentos como</p><p>Fluoxetina, Desvenlafaxina, Desipramina e</p><p>antipsicóticos como Tioridazina, Perfenazina</p><p>somam alguns nomes dessa lista e portanto, caso</p><p>o paciente apresente essas mutações é necessário</p><p>uma outra abordagem de tratamento50.</p><p>Ao longo dos 20 anos em que a</p><p>farmacogenômica tem se desenvolvido, cada dia</p><p>mais estudos corroboram para a sua importância.</p><p>O uso dessa tecnologia no desempenho da prática</p><p>O uso da genômica na medicina de precisão: uma revisão narrativa</p><p>Revista CPAQV – Centro de Pesquisas Avançadas em Qualidade de Vida | Vol.15| Nº.3| Ano 2023| p. 12</p><p>clínica tem sido alvo de sucessivos estudos que</p><p>apontam que pacientes que recebem opióides para</p><p>tratar dores crônicas conseguem um resultado até</p><p>30% maior na redução do coeficiente de dor que</p><p>outros que não utilizaram a terapia que identifica</p><p>a variante do gene CYP2D651. Pacientes com</p><p>infecção pelo HIV, puderam ter até 50% menos</p><p>reações de hipersensibilidade aos medicamentos</p><p>retrovirais como Abacavir do que os que não</p><p>tiveram acompanhamento genético, compelindo</p><p>assim a Food and Drug Administration (FDA) a</p><p>trazer novas diretrizes na bula do medicamento</p><p>como a de vindicar testes de genotipagem para o</p><p>medicamento52.</p><p>Assim sendo a farmacogenômica destaca-</p><p>se como uma tecnologia que contribui diretamente</p><p>para o sucesso de uma medicina de precisão, pois</p><p>tem como a premissa olhar as características de</p><p>cada pessoa tornando cada medicamento um</p><p>insumo personalizado53. Tal relevância desperta a</p><p>curiosidade e a excitação da sociedade científica e</p><p>em geral que se beneficia com menores custos de</p><p>saúde e também maior qualidade e expectativa de</p><p>vida54 já que eventos adversos aos medicamentos</p><p>são a causa de 200 mil mortes e um prejuízo de</p><p>80 bilhões de euros55. Logo a farmacogenômica</p><p>e a genética junto com a resistência desses</p><p>citocromos a determinados fármacos, ajudam a</p><p>medicina desenvolver uma terapêutica exclusiva</p><p>para o paciente.</p><p>DISCUSSÃO</p><p>Mesmo com o grande destaque que</p><p>a MP vem alcançando nos dias de hoje,</p><p>existem ressalvas a respeito do assunto. Iriat e</p><p>colaboradores (2009) traz em suas discussões</p><p>que devido ao grande custo dos testes e também</p><p>a sua variabilidade tecnológica, mesmo em</p><p>empresas farmacêuticas e clínicas sendo a favor</p><p>do aumento de procura por exames genéticos,</p><p>essa generalização dos testes e sua popularização</p><p>causa preocupação aos profissionais de saúde por</p><p>conta da falsa segurança que pode ser gerada, já</p><p>que para muitos diagnósticos é necessário uma</p><p>gama de informações além do teste genético.</p><p>Na prática clínica, esse rastreamento ajuda a</p><p>diminuir os custos relacionados ao diagnósticos</p><p>e tratamento de certas doenças, opinião que vai</p><p>de encontro a de Iriat que coloca em cheque a</p><p>questão sobre quanto os testes mais elaborados</p><p>conseguem de fato ajudar ou se só aumentariam</p><p>os custos de diagnósticos56 .</p><p>Outro ponto que gera preocupação é o</p><p>fato da MP ter se apresentado com a promessa</p><p>de diminuir os custos do tratamento de doenças</p><p>devido a sua especificidade o que não aconteceu</p><p>até o momento, pois os novos medicamentos</p><p>específicos que até hoje foram lançados são</p><p>extremamente caros, trazendo uma preocupação</p><p>genuína sobre a desigualdade que as abordagens</p><p>da MP podem gerar.</p><p>Do ponto de vista apresentado por Valdez</p><p>e colaboradores (2010), o histórico familiar é</p><p>O uso da genômica na medicina de precisão: uma revisão narrativa</p><p>Revista CPAQV – Centro de Pesquisas Avançadas em Qualidade de Vida | Vol.15| Nº.3| Ano 2023| p. 13</p><p>um fator bastante relevante para o rastreio de</p><p>doenças crônicas. Porém, sua eficiência enfrenta</p><p>dificuldade para ser implementado na saúde</p><p>pública tais como: falta de padronização de</p><p>dados, desafios de incorporação de informação</p><p>de histórico familiar em registros médicos e as</p><p>inconsistência na interpretação do risco familiar</p><p>o que atrapalha a prevenção dos riscos57. Se um</p><p>fator relativamente simples como o rastreamento</p><p>de histórico familiar ainda enfrenta dificuldades</p><p>no seu uso cotidiano na prática clínica, existe uma</p><p>preocupação ainda maior com relação a MP e o</p><p>uso da genômica no sentido operacional.</p><p>O debate sobre a MP considerando</p><p>somente o paciente individualmente traz também</p><p>à luz o termo saúde pública de precisão (SPP) a</p><p>qual se propõe a fornecer a correta intervenção</p><p>na correta população no tempo correto com</p><p>o objetivo de melhorar a saúde de todos. A</p><p>genômica é também considerada nesse sentido</p><p>e como exemplo de sucesso da SPP temos a</p><p>atual batalha da COVID-19 , onde a genômica</p><p>foi aplicada para rastrear origem, transmissão</p><p>e evolução do SARS-COV-2 como também a</p><p>susceptibilidade, resposta e severidade da doença</p><p>nos pacientes em diversas populações gerando</p><p>dados em dimensões globais46.</p><p>Devido a complexidade de se trabalhar</p><p>com a medicina de precisão, seja a nível individual</p><p>ou populacional, há necessidade de uma equipe</p><p>multidisciplinar altamente especializada e</p><p>capaz de ter uma visão holística dos resultados,</p><p>incluindo epidemiologista, pesquisadores sociais,</p><p>comunicadores científicos, pesquisadores e toda</p><p>a classe de profissionais da saúde como médicos,</p><p>enfermeiros, entre outros58.</p><p>Considerando essa necessidade, mais</p><p>um empasse que Mitchell e seus colaboradores</p><p>(2022) mostram em seus estudos é que há</p><p>uma grande relutância entre os profissionais</p><p>da saúde em apoiar um treinamento sobre MP</p><p>devido principalmente a falta de conhecimento</p><p>sobre a usabilidade e ainda sobre como essa</p><p>abordagem pode ser inserida na prática. No</p><p>estudo apresentado, metade dos profissionais</p><p>entrevistados não tinham conhecimento sobre</p><p>a MP, e os que o tinham não sabiam ao certo</p><p>sua necessidade e eficácia. Além disso, muitos</p><p>profissionais têm receio devido a não ter o tempo</p><p>suficiente para fazer o treinamento além de não</p><p>ter um sistema de saúde com infraestrutura</p><p>necessária para a prática de MP59 .</p><p>Essas barreiras reais que a MP necessita</p><p>superar é ainda mais agravada em países em</p><p>desenvolvimento como o Brasil, onde muitas</p><p>doenças que afetam especificamente o país</p><p>não são pesquisadas em países que tem recurso</p><p>financeiro para isso e portanto pode ser que MP</p><p>não consiga ter sucesso em áreas que realmente</p><p>há demanda60. Desse modo, alguns pontos sobre</p><p>MP ainda precisam de melhores conhecimentos</p><p>e estudos para serem executando sendo os</p><p>principais deles: inserção da MP em planos de</p><p>saúde e saúde pública; treinamento</p><p>profissional;</p><p>adesão de profissionais na prática clínica à</p><p>MP; gerenciamento de alto custos de testes e</p><p>O uso da genômica na medicina de precisão: uma revisão narrativa</p><p>Revista CPAQV – Centro de Pesquisas Avançadas em Qualidade de Vida | Vol.15| Nº.3| Ano 2023| p. 14</p><p>tratamentos; real importância para o rastreio de</p><p>doença.</p><p>Apesar das dificuldades, a relevância</p><p>dessa prática na medicina é fundamental para o</p><p>avanço e entendimento de doenças complexas.</p><p>Procurando auxiliar no desenvolvimento da MP</p><p>ao redor do mundo, programas como o Precision</p><p>Medicine Initiative (PMI) do National Health</p><p>Institute (NIH) tem sido desenvolvido visando</p><p>viabilizar recursos para utilização de tecnologias</p><p>de ponta para estudar variabilidade genéticas,</p><p>ambientais e de estilo de vida de uma forma</p><p>multidisciplinar.</p><p>CONSIDERAÇÕES FINAIS</p><p>À luz dessas considerações, têm-se</p><p>que a medicina de precisão é fulcral, e torna-se</p><p>cada vez mais, não só para o rápido e correto</p><p>diagnóstico como também para o melhor acesso</p><p>no futuro às novas tecnologias genéticas para</p><p>prevenção e tratamento de diversas patologias.</p><p>Contudo, é preciso que algumas medidas sejam</p><p>providencialmente cumpridas, com o escopo de</p><p>atingir as potencialidades esperadas da MP haja</p><p>vista que o conhecimento, a acessibilidade e o uso</p><p>clínico dessas técnicas ainda não são utilizadas</p><p>como deveriam, negligenciando seu potencial.</p><p>Nesse sentido, está cada vez mais</p><p>comum ver pacientes e profissionais da saúde</p><p>buscarem mecanismos para a escolha não só do</p><p>melhor medicamento como também da melhor</p><p>assistência possível aos pacientes, aprimorando o</p><p>tratamento e a qualidade de vida dos indivíduos.</p><p>Sob esse viés, devido à heterogeneidade de uma</p><p>mesma doença em diferentes organismos, sugere-</p><p>se que o tratamento, monitoramento e prevenção</p><p>dos processos patológicos devem ser adaptados</p><p>para a individualidade de cada ser humano, com o</p><p>fito de alcançar os melhores resultados possíveis.</p><p>Desse modo, urge a necessidade de ampliar</p><p>os conhecimentos da MP, para elevar a aceitação</p><p>de sua utilização em termos práticos, junto ao</p><p>aumento dos investimentos na área, com o fim de</p><p>democratizar o acesso a tais técnicas. Além disso,</p><p>é preciso realizar o desenvolvimento de maiores</p><p>pesquisas a fim de consolidar conhecimento</p><p>mais profundo sobre os biomarcadores, e banco</p><p>de dados com mais informações para aumentar</p><p>a eficácia do tratamento e o refinamento da</p><p>seleção de medicamentos específicos para cada</p><p>paciente, o que pode ser complementado por</p><p>mais pesquisas sobre a área.</p><p>REFERÊNCIAS</p><p>1 International Human Genome Sequencing</p><p>Consortium. Finishing the euchromatic sequence of the</p><p>human genome. Nature 2004; 431: 931–945.</p><p>2 Hood L, Rowen L. The human genome project:</p><p>big science transforms biology and medicine. Genome Med.</p><p>2013; 5: 79. doi: 10.1186/gm483. eCollection 2013.</p><p>3 Scott SA. Personalizing medicine with clinical</p><p>pharmacogenetics. Genet Med 2011; 13: 987–995. doi:</p><p>10.1097/GIM.0b013e318238b38c.</p><p>4 Müller DJ, Rizhanovsky Z. From the Origins</p><p>of Pharmacogenetics to First Applications in Psychiatry.</p><p>Pharmacopsychiatry. 2020; 53: 155–161.</p><p>5 Kan YW, Dozy AM. Antenatal diagnosis of sickle-</p><p>cell anaemia by D.N.A. analysis of amniotic-fluid cells. Lancet</p><p>(London, England). 1978; 2: 910–2. doi: 10.1055/a-0979-</p><p>2322.</p><p>6 Langreth R, Waldholz M. New era of personalized</p><p>medicine: targeting drugs for each unique genetic profile.</p><p>Oncologist. 1999; 4: 426–7.Disponível em: https://pubmed.</p><p>ncbi.nlm.nih.gov/10551559/.</p><p>7 Issa AM. Personalized medicine and the practice of</p><p>medicine in the 21st century. Mcgill J Med. 2007; 10: 53–7.</p><p>O uso da genômica na medicina de precisão: uma revisão narrativa</p><p>Revista CPAQV – Centro de Pesquisas Avançadas em Qualidade de Vida | Vol.15| Nº.3| Ano 2023| p. 15</p><p>Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/</p><p>PMC2323540/.</p><p>8 Brittain HK, Scott R, Thomas E. The rise of the</p><p>genome and personalised medicine. Clin Med. 2017; 17: 545–</p><p>551. doi: 10.7861/clinmedicine.17-6-545.</p><p>9 NIH. DNA Sequencing Costs: Data. Disponível</p><p>em: https://www.genome.gov/about-genomics/fact-sheets/</p><p>DNA-Sequencing-Costs-Data.</p><p>10 de Bruin C, Dauber A. Insights from exome</p><p>sequencing for endocrine disorders. Nat Rev Endocrinol.</p><p>2015; 11: 455–464. doi: 10.1038/nrendo.2015.72.</p><p>11 Réda M, Richard C, Bertaut A, Niogret J, Collot</p><p>T, Fumet JD et al. Implementation and use of whole exome</p><p>sequencing for metastatic solid cancer. EBioMedicine. 2020;</p><p>51: 102624. doi: 10.1016/j.ebiom.2019.102624.</p><p>12 Kamps R, Brandão R, Bosch B, Paulussen A,</p><p>Xanthoulea S, Blok M et al. Next-Generation Sequencing in</p><p>Oncology: Genetic Diagnosis, Risk Prediction and Cancer</p><p>Classification. Int J Mol Sci .2017; 18: 308. doi: 10.3390/</p><p>ijms18020308.</p><p>13 Temporão JG, Santini LA, Santos ATC dos,</p><p>Fernandes FMB, Zoss WP. Desafios atuais e futuros do</p><p>uso da medicina de precisão no acesso ao diagnóstico e</p><p>tratamento de câncer no Brasil. Cad Saude Publica. 2022; 38.</p><p>doi:10.1590/0102-311xpt006122.</p><p>14 Vissers LELM, van Nimwegen KJM, Schieving JH,</p><p>Kamsteeg E-J, Kleefstra T, Yntema HG et al. A clinical utility</p><p>study of exome sequencing versus conventional genetic testing</p><p>in pediatric neurology. Genet Med. 2017; 19: 1055–1063. doi:</p><p>10.1038/gim.2017.1.</p><p>15 Parikh VN, Ashley EA. Next-Generation Sequencing</p><p>in Cardiovascular Disease. Circulation. 2017; 135: 406–409.</p><p>doi: /doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.116.024258.</p><p>16 Personalized Medicine Collition. PUBLIC</p><p>PERSPECTIVES ON PERSONALIZED MEDICINE:</p><p>A Survey of U.S. public Opinion. Disponível em: https://</p><p>www.personalizedmedicinecoalition.org/Userfiles/PMC-</p><p>Corporate/file/Public_Perspectives_on_PM1.pdf.</p><p>17 Goetz LH, Schork NJ. Personalized medicine:</p><p>motivation, challenges, and progress. Fertil Steril. 2018; 109:</p><p>952–963. doi: 10.1016/j.fertnstert.2018.05.006.</p><p>18 A descoberta do DNA e o projeto genoma.</p><p>Rev Assoc Med Bras 2005; 51. doi:10.1590/S0104-</p><p>42302005000100001.</p><p>19 Silva, Costa Dulceria; Schamber-Reis BLF.</p><p>Aplicações do sequencimaento de DNA de nova geração na</p><p>saúde. 2016. Disponível em: https://www.editorarealize.com.</p><p>br/index.php/artigo/visualizar/18902.</p><p>20 Metzker ML. Sequencing technologies — the next</p><p>generation. Nat Rev Genet. 2010; 11: 31–46.Disponível em:</p><p>https://www.nature.com/articles/nrg2626.</p><p>21 Nurk S, Koren S, Rhie A, Rautiainen M, Bzikadze</p><p>A V., Mikheenko A et al. The complete sequence of a human</p><p>genome. Science. 2022; 376: 44–53.doi: 10.1126/science.</p><p>abj6987.</p><p>22 Góes AC de S, Oliveira BVX de. Projeto Genoma</p><p>Humano: um retrato da construção do conhecimento</p><p>científico sob a ótica da revista Ciência Hoje. Ciência</p><p>Educ. 2014; 20: 561–577. https://doi.org/10.1590/1516-</p><p>73132014000300004.</p><p>23 NIH. The Cost of Sequencing a Human Genome.</p><p>Disponível em: https://www.genome.gov/about-genomics/</p><p>fact-sheets/Sequencing-Human-Genome-cost.</p><p>24 Macaro B. Genoma: A jornada de 30 anos do</p><p>Projeto Genoma Humano. Disponível em: https://blog.</p><p>varsomics.com/genoma-a-jornada-de-30-anos-do-projeto-</p><p>genoma-humano/.</p><p>25 NHI. Human Genomic Variation. Disponível</p><p>em: https://www.genome.gov/dna-day/15-ways/human-</p><p>genomic-variation.</p><p>26 Da Silva, Dulceia Costa ; Chamber-Reis BLF.</p><p>Aplicações do sequenciamento de dna de nova geração na</p><p>saúde. Congresso Brasileiro de Ciência da Saúde. Disponível</p><p>em: https://www.editorarealize.com.br/editora/anais/</p><p>conbracis/2016/TRABALHO_EV055_MD1_SA12_</p><p>ID3545_28052016000618.pdf.</p><p>27 Milholland B, Dong X, Zhang L, Hao X, Suh Y,</p><p>Vijg J. Differences between germline and somatic mutation</p><p>rates in humans and mice. Nat Commun. 2017; 8: 15183. doi:</p><p>10.1038/ncomms15183.</p><p>28 Loewe L, Hill WG. The population genetics of</p><p>mutations: good, bad and indifferent. Philos Trans R Soc B</p><p>Biol Sci. 2010; 365: 1153–1167. doi: 10.1098/rstb.2009.0317.</p><p>29 Green RC, Berg JS, Grody WW, Kalia SS, Korf BR,</p><p>Martin CL et al. ACMG recommendations for reporting of</p><p>incidental findings in clinical exome and genome sequencing.</p><p>Genet Med. 2013; 15:</p><p>565–574. doi: 10.1038/gim.2013.73.</p><p>30 Fallat ME, Katz AL, Mercurio MR, Moon MR,</p><p>Okun AL, Webb SA et al. Ethical and Policy Issues in Genetic</p><p>Testing and Screening of Children. Pediatrics. 2013; 131: 620–</p><p>622. doi: 10.1542/peds.2012-3680.</p><p>31 Meienberg J, Bruggmann R, Oexle K, Matyas</p><p>G. Clinical sequencing: is WGS the better WES? .Hum</p><p>Genet.2016; 135: 359–362. doi: 10.1007/s00439-015-1631-9.</p><p>32 Lelieveld SH, Spielmann M, Mundlos S, Veltman JA,</p><p>Gilissen C. Comparison of Exome and Genome Sequencing</p><p>Technologies for the Complete Capture of Protein‐Coding</p><p>Regions. Hum Mutat.2015; 36: 815–822. doi: 10.1002/</p><p>humu.22813.</p><p>33 Shi MM, Bleavins MR, de la Iglesia FA.</p><p>Pharmacogenetic application in drug development and clinical</p><p>trials. Drug Metab Dispos. 2001; 29: 591–5.Disponível em:</p><p>https://dmd.aspetjournals.org/content/29/4/591.long.</p><p>34 Evans WE, Relling M V. Pharmacogenomics:</p><p>Translating Functional Genomics into Rational</p><p>Therapeutics. Science. 1999; 286: 487–491. doi: 10.1126/</p><p>science.286.5439.487.</p><p>35 Clayman CB,Arnold J, Hockwald RS, Yount</p><p>EH, Edgcomb JH, Alving AS. Toxicity of primaquine</p><p>in Caucasians. J Am Med Assoc. 1952; 149: 1563–8. doi:</p><p>10.1001/jama.1952.72930340022010b.</p><p>36 Jones FN. Space-Time Relationships in Somesthetic</p><p>Localization. Science. 1956; 124: 484–484. doi: 10.1126/</p><p>science.124.3220.484.</p><p>37 Meyer UA. Pharmacogenetics - five decades of</p><p>therapeutic lessons from genetic diversity. Nat Rev Genet.</p><p>2004; 5: 669–76.Disponível em : https://www.nature.com/</p><p>articles/nrg1428.</p><p>38 FDA. FDA authorizes first direct-to-consumer test</p><p>for detecting genetic variants that may be associated with</p><p>medication metabolism. Disponível em: https://www.fda.</p><p>gov/news-events/press-announcements/fda-authorizes-</p><p>first-direct-consumer-test-detecting-genetic-variants-may-be-</p><p>associated-medication.</p><p>39 Chou WH, Yan F-X, de Leon J, Barnhill J, Rogers</p><p>T, Cronin M et al. Extension of a Pilot Study: Impact From</p><p>the Cytochrome P450 2D6 Polymorphism on Outcome</p><p>and Costs Associated With Severe Mental Illness. J Clin</p><p>Psychopharmacol. 2000; 20: 246–251. doi: 10.1097/00004714-</p><p>200004000-00019.</p><p>O uso da genômica na medicina de precisão: uma revisão narrativa</p><p>Revista CPAQV – Centro de Pesquisas Avançadas em Qualidade de Vida | Vol.15| Nº.3| Ano 2023| p. 16</p><p>40 Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR, Nierenberg</p><p>AA, Stewart JW, Warden D et al. Acute and longer-term</p><p>outcomes in depressed outpatients requiring one or several</p><p>treatment steps: a STAR*D report. Am J Psychiatry. 2006;</p><p>163: 1905–17. doi: 10.1176/ajp.2006.163.11.1905.</p><p>41 Mrazek DA. Psychiatric pharmacogenomic testing</p><p>in clinical practice. Dialogues Clin Neurosci. 2010; 12: 69–76.</p><p>DOI:10.31887/DCNS.2010.12.1/dmrazek.</p><p>42 Olson MC, Maciel A, Gariepy JF, Cullors A, Saldivar</p><p>J-S, Taylor D et al. Clinical Impact of Pharmacogenetic-</p><p>Guided Treatment for Patients Exhibiting Neuropsychiatric</p><p>Disorders. Prim Care Companion CNS Disord. 2017; 19.</p><p>doi:10.4088/PCC.16m02036.</p><p>43 Smith DM, Weitzel KW, Elsey AR, Langaee T, Gong</p><p>Y, Wake DT et al. CYP2D6-guided opioid therapy improves</p><p>pain control in CYP2D6 intermediate and poor metabolizers:</p><p>a pragmatic clinical trial. Genet Med. 2019; 21: 1842–1850.</p><p>doi: 10.1038/s41436-018-0431-8.</p><p>44 Mallal S, Phillips E, Carosi G, Molina J-M, Workman</p><p>C, Tomazic J et al. HLA-B*5701 screening for hypersensitivity</p><p>to abacavir. N Engl J Med .2008; 358: 568–79. doi: 10.1056/</p><p>NEJMoa0706135.</p><p>45 Stein R, Beuren T, Cela LR, Ferrari F.</p><p>Farmacogenômica e Doença Cardiovascular: Onde Estamos</p><p>e Para Onde Vamos. Arq Bras Cardiol 2020; 115: 690–700.</p><p>46 Singh DB. The Impact of Pharmacogenomics in</p><p>Personalized Medicine. Adv Biochem Eng Biotechno. 2020;</p><p>171: 369–394. https://doi.org/10.36660/abc.20200151.</p><p>47 COMMISSION OF THE EUROPEAN</p><p>COMMUNITIES. Disponível em: 2008.https://ec.europa.</p><p>eu/commission/presscorner/detail/de/MEMO_08_782.</p><p>48 Mateo J, Steuten L, Aftimos P, André F, Davies M,</p><p>Garralda E et al. Delivering precision oncology to patients</p><p>with cancer. Nat Med. 2022; 28: 658–665. doi: 10.1038/</p><p>s41591-022-01717-2.</p><p>49 Vaidyanathan R, Soon RH, Zhang P, Jiang K, Lim</p><p>CT. Cancer Diagnosis: From Tumor to Liquid Biopsy and</p><p>Beyond. Lab Chip. 2018. doi:10.1039/C8LC00684A.</p><p>50 Garber JE, Offit K. Hereditary Cancer Predisposition</p><p>Syndromes. J Clin Oncol. 2005; 23: 276–292. doi: 10.1200/</p><p>JCO.2005.10.042.</p><p>51 Jin J, Wu X, Yin J, Li M, Shen J, Li J et al. Identification</p><p>of Genetic Mutations in Cancer: Challenge and Opportunity</p><p>in the New Era of Targeted Therapy. Front Oncol 2019; 9.</p><p>doi:10.3389/fonc.2019.00263.</p><p>52 A Study to Evaluate the Clinical Efficacy of JNJ-</p><p>42756493 (Erdafitinib), A Pan-Fibroblast Growth Factor</p><p>Receptor (FGFR) Tyrosine Kinase Inhibitor, In Asian</p><p>Participants With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer,</p><p>Urothelial Cancer, Esophageal Cancer Or Chol. 2022.https://</p><p>clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02699606.</p><p>53 Agência Câmara de Notícias. Comissão aprova</p><p>projeto que obriga SUS a realizar teste genético para</p><p>predisposição a câncer. 2021.</p><p>54 Storm C, Agarwal R, Offit K. Ethical and Legal</p><p>Implications of Cancer Genetic Testing: Do Physicians Have</p><p>a Duty to Warn Patients’ Relatives About Possible Genetic</p><p>Risks? J Oncol Pract 2008; 4: 229–230.</p><p>55 NHS. Predictive genetic tests for cancer risk genes.</p><p>Disponível em: https://www.nhs.uk/conditions/predictive-</p><p>genetic-tests-cancer/.</p><p>56 Iriart JAB. Medicina de precisão/medicina</p><p>personalizada: análise crítica dos movimentos de transformação</p><p>da biomedicina no início do século XXI. Cad Saude Publica.</p><p>2019; 35. doi:10.1590/0102-311x00153118.</p><p>57 Valdez R, Yoon PW, Qureshi N, Green RF, Khoury</p><p>MJ. Family history in public health practice: a genomic tool</p><p>for disease prevention and health promotion. Annu Rev</p><p>Public Health. 2010; 31: 69-87 1 p following 87. doi: 10.1146/</p><p>annurev.publhealth.012809.103621.</p><p>58 Khoury MJ, Gwinn M, Bowen MS, Dotson WD.</p><p>Beyond Base Pairs to Bedside: A Population Perspective on</p><p>How Genomics Can Improve Health. Am J Public Health.</p><p>2012; 102: 34–37. doi: 10.2105/AJPH.2011.300299.</p><p>59 Mitchell S, Jaccard E, Schmitz FM, von Känel E,</p><p>Collombet P, Cornuz J et al. Investigating acceptability of</p><p>a training programme in precision medicine for frontline</p><p>healthcare professionals: a mixed methods study. BMC Med</p><p>Educ. 2022; 22: 556. https://doi.org/10.1186/s12909-022-</p><p>03613-2.</p><p>60 Gameiro GR, Sinkunas V, Liguori GR, Auler-</p><p>Júnior JOC. Precision Medicine: Changing the way we think</p><p>about healthcare. Clinics. 2018; 73: e723. DOI: 10.6061/</p><p>clinics/2017/e723.</p><p>Observação: os/(as) autores/(as) declaram não</p><p>existir conflitos de interesses de qualquer natureza.</p>