Anti-Histamínicos

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Maysa Veiga - UFPE 
 
A histamina é um mensageiro químico 
gerado principalmente nos mastócitos. Por meio 
de sistemas receptores múltiplos, ela medeia 
uma ampla quantidade de respostas celulares, 
incluindo as reações alérgicas e inflamatórias, a 
secreção de ácido gástrico e a neurotransmissão 
em algumas regiões do cérebro. A histamina não 
possui aplicações clínicas, mas os fármacos que 
interferem na sua ação (anti-histamínicos ou 
bloqueadores do receptor da histamina) têm 
importantes aplicações terapêuticas. A síntese e 
o armazenamento da histamina podem ser 
divididos em dois “reservatórios”: um 
reservatório de renovação lenta e um 
reservatório de renovação rápida. 
O reservatório de renovação lenta 
localiza-se nos mastócitos e basófilos. Nessas 
células inflamatórias, a histamina é armazenada 
em grandes grânulos, e a sua liberação envolve a 
desgranulação completa das células, visto que 
são necessárias várias semanas para a reposição 
das reservas de histamina após a ocorrência de 
desgranulação. O reservatório de renovação 
rápida localiza-se nas células ECL gástricas e 
nos neurônios histaminérgicos do SNC. Essas 
células sintetizam e liberam histamina quando 
esta se torna necessária para a secreção de ácido 
gástrico e a neurotransmissão, respectivamente. 
Ao contrário dos mastócitos e dos basófilos, as 
células ECL e os neurônios histaminérgicos não 
armazenam histamina. Na verdade, a síntese e a 
liberação de histamina nessas células dependem 
de estímulos fisiológicos. Por exemplo, no 
intestino, a histidina descarboxilase é ativada 
após a ingestão de alimento. 
A histamina possui um amplo espectro de 
ações, que envolvem numerosos órgãos e 
sistemas orgânicos. Esses efeitos incluem ações 
sobre o músculo liso, o endotélio vascular, as 
terminações nervosas aferentes, o coração, o 
trato gastrintestinal e o SNC. 
 
 
 
A histamina está presente em praticamente 
todos os tecidos, com quantidades significativas 
nos pulmões, na pele, nos vasos sanguíneos e no 
trato gastrintestinal. É encontrada em altas 
concentrações nos mastócitos e basófilos. No 
cérebro, a histamina funciona como 
neurotransmissor. Ela também ocorre como 
componente de venenos e nas secreções de 
picadas de insetos. Na maioria das vezes, a 
histamina é apenas um de vários mediadores 
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químicos liberados em resposta ao estímulo. O 
estímulo para liberação de histamina nos tecidos 
pode incluir a destruição das células como 
resultado de frio, de toxinas de organismos, de 
venenos de insetos e aranhas e de traumas. As 
alergias e anafilaxias também podem 
desencadear a liberação significativa de 
histamina. 
 
 
As ações da histamina são mediadas pela 
sua ligação a quatro subtipos de receptores: H1, 
H2, H3 e H4. Todos os quatro subtipos 
consistem em receptores acoplados à proteína G, 
que atravessam sete vezes a membrana. Os 
receptores H1 e H2 são amplamente expressados 
e são alvos de fármacos com utilidade clínica. A 
histamina tem um amplo espectro de efeitos 
farmacológicos mediados pelos receptores H1 e 
H2. Por exemplo, os receptores H1 são 
importantes na produção de contração da 
musculatura lisa e no aumento da 
permeabilidade dos capilares. A histamina 
promove vasodilatação dos pequenos vasos 
sanguíneos devido à liberação de óxido nítrico 
pelo endotélio vascular. Além disso, a histamina 
pode aumentar a secreção de citocinas pró-
inflamatórias em vários tipos de células e em 
tecidos locais. Os receptores H1 medeiam vários 
processos patológicos, incluindo rinite alérgica, 
dermatite atópica, conjuntivite, urticária, 
broncoconstrição, asma e anafilaxia. A 
histamina ainda estimula as células parietais do 
estômago, causando aumento na secreção ácida 
pela ativação de receptores H2. 
• H1: são expressos primariamente nas 
células endoteliais vasculares e nas 
células musculares lisas. Esses receptores 
medeiam reações inflamatórias e 
alérgicas. As respostas teciduais 
específicas à estimulação dos receptores 
H1 incluem: 
 
1) edema 
2) broncoconstrição 
3) sensibilização das terminações nervosas 
aferentes primárias. 
 
Os receptores H1 também são expressos 
em neurônios histaminérgicos pré-
sinápticos no núcleo túbero-mamilar do 
hipotálamo, onde atuam como auto-
receptores para inibir a liberação 
adicional de histamina. Esses neurônios 
podem estar envolvidos no controle dos 
ritmos circadianos e no estado de vigília 
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• H2: consiste em mediar a secreção de 
ácido gástrico no estômago. Esse subtipo 
de receptor é expresso nas células 
parietais da mucosa gástrica, onde a 
histamina atua de modo sinérgico com a 
gastrina e a acetilcolina, regulando a 
secreção ácida. Os receptores H2 também 
são expressos nas células musculares 
cardíacas, em algumas células 
imunológicas e em certos neurônios pré-
sinápticos. 
 
 
 
• H3: parecem exercer uma inibição por 
retroalimentação em certos efeitos da 
histamina. Os receptores H3 foram 
localizados em vários tipos celulares, 
incluindo neurônios histaminérgicos pré-
sinápticos no SNC e células ECL no 
estômago. Nas terminações nervosas pré-
sinápticas, os receptores H3 ativados 
suprimem a descarga neuronal e a 
liberação de histamina. Os receptores H3 
também parecem limitar as ações 
histaminérgicas na mucosa gástrica e no 
músculo liso brônquico 
 
• H4: são encontrados em células de 
origem hematopoiéticas, principalmente 
em mastócitos, eosinófilos e basófilos. Os 
receptores H4 compartilham com os 
receptores H3 uma homologia de 40% e 
ligam-se a numerosos agonistas dos 
receptores H3, embora com menor 
afinidade. Acredita-se que eles 
desempenham um importante papel na 
inflamação; foi constatado que a ativação 
dos receptores H4 medeia a quimiotaxia 
dos mastócitos induzida pela histamina, 
bem como a produção de leucotrieno B4. 
Estão sendo desenvolvidos antagonistas 
dos receptores H4 para o tratamento de 
doenças inflamatórias que envolvem 
mastócitos e eosinófilos. 
 
 
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 A histamina é um mediador essencial 
das respostas imunes e inflamatórias. A 
histamina desempenha papel proeminente na 
reação de hipersensibilidade mediada por IgE, 
também conhecida como reação alérgica. A 
histamina liberada pelos mastócitos e basófilos 
liga-se a receptores H1 sobre as células 
musculares lisas vasculares e as células 
endoteliais vasculares. A ativação desses 
receptores aumenta o fluxo sanguíneo local e a 
permeabilidade vascular. Esse processo 
completa o estágio inicial da resposta 
inflamatória. A inflamação prolongada requer a 
atividade de outras células imunes. A 
vasodilatação local induzida pela histamina 
propicia um maior acesso dessas células imunes 
à área lesada, enquanto o aumento da 
permeabilidade vascular facilita o movimento 
das células imunes para o tecido. A 
desgranulação dos mastócitos também pode 
ocorrer como resposta à lesão tecidual local, na 
ausência de uma resposta imune humoral. A 
liberação de histamina permite um maior acesso 
dos macrófagos e de outras células imunes, que 
começam o processo de reparo da área lesada. 
 
 A reação de hipersensibilidade 
mediada pela IgE é responsável pelo 
desenvolvimento de certos distúrbios 
inflamatórios, incluindo rinite alérgica e 
urticária aguda. Nesse local, o alérgeno entra em 
contato com mastócitos previamente 
sensibilizados e efetua uma ligação cruzada dos 
complexos IgE/receptor Fc na superfície do 
mastócito. Em consequência, o mastócito sofre 
desgranulação e libera histamina, que se liga a 
receptores H1 presentes na mucosa nasal e 
tecidos locais. A estimulação dos receptores H1 
provoca dilatação dos vasos sanguíneos e 
aumento da permeabilidade vascular, resultando 
em edema. Essa tumefação da mucosa nasal é 
responsável pela congestão nasal que ocorre na 
rinite alérgica. O prurido,os espirros, a rinorréia 
e o lacrimejamento que acompanham o processo 
resultam da ação combinada da histamina e de 
outros mediadores inflamatórios, incluindo 
cininas, prostaglandinas e leucotrienos. Essas 
moléculas desencadeiam a hipersecreção e 
irritação que caracterizam a rinite alérgica. 
 Ocorre também ativação dos 
mastócitos na urticária aguda. Nessa afecção, 
um alérgeno, como a penicilina, penetra no 
organismo através de ingestão ou por via 
parenteral e alcança a pele através da circulação. 
A liberação de histamina resulta em uma 
resposta de pápula e eritema disseminada, 
criando placas pruriginosas, eritematosas e 
edematosas na pele. 
Mastócitos → 30min → Fase imediata 
Basófilos e cia → 4 à 6h → Fase tardia 
 
 A desgranulação de mastócitos 
sistêmicos pode causar uma condição 
potencialmente fatal, conhecida como 
anafilaxia. Tipicamente, o choque anafilático é 
desencadeado em um indivíduo previamente 
sensibilizado por uma reação de 
hipersensibilidade a uma picada de inseto, a um 
antibiótico, como a penicilina, ou a ingestão de 
certos alimentos altamente alergênicos (por 
exemplo, nozes). Um alérgeno de distribuição 
sistêmica, como, por exemplo, através de injeção 
intravenosa ou absorção da circulação, pode 
estimular os mastócitos e basófilos a liberar 
histamina em todo o corpo. A consequente 
vasodilatação sistêmica provoca uma redução 
maciça da pressão arterial; a hipotensão também 
resulta do acúmulo sistêmico de líquido, devido 
ao extravasamento de plasma no interstício. A 
liberação maciça de histamina também provoca 
broncoconstrição grave e edema da epiglote. 
Esse estado de choque anafilático pode ser letal 
em questão de minutos se não for rapidamente 
tratado pela administração de epinefrina. 
 
 Impedem a desgranulação dos 
mastócitos induzida pela ligação de um antígeno 
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ao complexo IgE/receptor Fc nos mastócitos. O 
cromolin e o nedocromil utilizam essa estratégia 
para evitar as crises de asma, rinite alérgica e 
conjuntivite alérgica. Esses compostos 
interrompem a corrente de cloreto através das 
membranas dos mastócitos, que constitui uma 
etapa essencial no processo de desgranulação. 
 
 É um fármaco capaz de neutralizar 
funcionalmente os efeitos da histamina. O uso 
da epinefrina no tratamento da anafilaxia 
fornece um exemplo dessa abordagem. A 
epinefrina, que é um agonista adrenérgico, induz 
broncodilatação e vasoconstrição; essas ações 
anulam a broncoconstrição, a vasodilatação e a 
hipotensão causadas pela histamina no choque 
anafilático. Possui efeito cronotrópico e 
ionotrópico positivos por agirem em B1 
causando o aumento da pressão arterial. 
Causam vasoconstrição pelo seu efeito alfa-1 por 
meio da proteína Gq. Vasoconstrição das 
mucosas pelo seu efeito em alfa-1. Poderosa 
ação broncodilatadora por meio de B2 pela 
proteína Gs e por B2 diminuindo a liberação de 
histamina pelos mastócitos. É conhecido como 
Antagonista Fisiológico da histamina. 
 
 São bloqueadores dos receptores H1 
clássicos, assumindo o papel de antagonistas da 
histamina. Os bloqueadores dos receptores H1 
podem ser divididos em primeira e segunda 
geração. Os fármacos de primeira geração, mais 
antigos, ainda são amplamente utilizados, já que 
são eficazes e baratos. Entretanto, a maioria 
deles entra no sistema nervoso central (SNC), 
causando sedação. Além disso, eles tendem a 
interagir com outros receptores, produzindo 
uma variedade de efeitos indesejados. Em 
contraste, os de segunda geração são específicos 
para os receptores periféricos H1. Como eles são 
tornados polares principalmente pela adição de 
grupos carboxila (p. ex., cetirizina é o derivado 
carboxilado da hidroxizina), os de segunda 
geração não atravessam a barreira 
hematencefálica porque são ionizados no sangue 
causando um ganho de carga, causando menos 
depressão do SNC do que os de primeira 
geração. Entre esses fármacos, a desloratadina, a 
fexofenadina e a loratadina produzem a menor 
sedação. Cetirizina e levocetirizina são de 
segunda geração e parcialmente sedantes. 
 
 A histamina atua como agonista para 
a conformação ativa do receptor H1 e desvia o 
equilíbrio para o estado ativo do receptor. Em 
comparação, os anti-histamínicos são agonistas 
inversos. Os agonistas inversos ligam-se 
preferencialmente à conformação inativa do 
receptor H1 e desviam o equilíbrio para o estado 
inativo. Por conseguinte, mesmo na ausência de 
histamina endógena, os agonistas inversos 
reduzem a atividade constitutiva do receptor. 
 
Ações 
 A maioria desses fármacos não influi 
na formação ou na liberação da histamina. Em 
vez disso, eles bloqueiam a resposta mediada 
pelo receptor no tecido alvo. Eles são muito mais 
eficazes em prevenir os sintomas do que em 
revertê-los depois de desencadeados. Contudo, a 
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maioria desses fármacos tem efeitos adicionais 
não relacionados com o bloqueio H1. Esses 
efeitos refletem a ligação dos antagonistas H1 a 
receptores colinérgicos, adrenérgicos ou 
serotoninérgicos. Por exemplo, a ciproeptadina 
atua também como antagonista da serotonina no 
centro do apetite e, algumas vezes, é usada 
extrabula como estimulante de apetite ou para 
tratar anorgasmia associada com uso de 
inibidores seletivos da captação de serotonina. 
Anti-histamínicos como azelastina e cetotifeno 
também têm efeito estabilizador de mastócitos, 
além do efeito bloqueador do receptor de 
histamina. 
 
Uso terapêutico 
Condições alérgicas e inflamatórias: os bloqueadores 
H1 são úteis no tratamento e na prevenção de 
reações alérgicas causadas por antígenos que 
agem nos anticorpos imunoglobulina E. Por 
exemplo, os anti-histamínicos orais são os 
fármacos de escolha para o controle dos 
sintomas da rinite alérgica e urticária, pois a 
histamina é o principal mediador liberado pelos 
mastócitos. Anti-histamínicos oftálmicos, como 
azelastina, olopatadina, cetotifeno e outros, são 
úteis no tratamento da conjuntivite alérgica. No 
entanto, os bloqueadores H1 não são indicados 
no tratamento da asma brônquica, pois a 
histamina é apenas um dos diversos mediadores 
que são responsáveis por causar reações 
bronquiais. (Nota: a epinefrina tem ações sobre a 
musculatura lisa opostas às da histamina. Ela atua via 
receptores β2 no músculo liso, causando relaxamento 
mediado por monofosfato cíclico de adenosina (AMPc). 
Assim, a epinefrina é o fármaco de escolha no tratamento da 
anafilaxia sistêmica e das outras condições que envolvem a 
liberação maciça de histamina.) 
 
Enjoo e Cinetose: como o antimuscarínico 
escopolamina, certos bloqueadores dos 
receptores H1, como difenidramina, 
dimenidrinato (dramin), ciclizina, meclizina e 
prometazina (fenergan), são os fármacos mais 
eficazes na prevenção dos sintomas da doença 
do movimento. Em geral, não são eficazes se os 
sintomas já estão presentes e, por isso, devem ser 
tomados antes da viagem esperada. Os anti-
histamínicos evitam ou reduzem a êmese e a 
náusea mediadas pelas duas vias, 
quimiorreceptora e vestibular. A ação 
antiemética desses fármacos parece ser devida ao 
bloqueio central de receptores H1 e muscarínicos 
M1. A meclizina é útil também para o 
tratamento de vertigens associadas com 
distúrbios vestibulares. 
 
Soníferos: embora não sejam os fármacos de 
escolha, vários anti-histamínicos de primeira 
geração, como a difenidramina e a doxilamina, 
têm acentuada propriedade sedativa, sendo 
usados no tratamento da insônia. Esses fármacos 
estão disponíveis em preparações de venda livre. 
O emprego dos anti-histamínicos H1 de primeira 
geração é contraindicada para indivíduos cuja 
atividade profissional exija atenção máxima. A 
segunda geração de anti-histamínicos não tem 
efeito sonífero. 
 
Farmacocinética 
 Os bloqueadores dos receptores H1 
são bem absorvidos após administração oral, 
alcançandonível sérico máximo de 1 a 2 horas. 
A meia-vida plasmática média é de 4 a 6 horas, 
exceto para a meclizina e os fármacos de 
segunda geração, que é de 12 a 24 horas. Os 
bloqueadores H1 de primeira geração são 
distribuídos em todos os tecidos, inclusive no 
SNC. Todos os anti-histamínicos H1 de primeira 
geração e alguns de segunda geração, como 
desloratadina e loratadina, são 
biotransformados pelo sistema CYP450 
hepático, a diferença entre elas é que a loratadina 
é um pró-fármaco, ou seja, precisa ser ativado. A 
levocetirizina é o enantiômero ativo da 
cetirizina. Cetirizina e levocetirizina são 
excretadas quase totalmente inalteradas na 
urina, e a fexofenadina é excretada nas fezes 
também quase totalmente inalterada. Após uma 
dose oral simples, o início da ação ocorre dentro 
de 1 a 3 horas. A duração de ação de muitos anti-
histamínicos H1 de uso oral é de 24 horas, 
permitindo a dosificação única diária. 
Azelastina, olopatadina, cetotifeno, alcaftadina, 
bepotastina e emedastina estão disponíveis em 
formulações oftálmicas que permitem aplicação 
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mais precisa. Azelastina e olopatadina têm 
também formulações intranasais. 
 
Efeitos Adversos 
Sedação: os anti-histamínicos H1 de primeira 
geração, como clorfeniramina, difenidramina, 
hidroxizina e prometazina, ligam-se aos 
receptores H1 e bloqueiam os efeitos do 
neurotransmissor histamina no SNC. A reação 
adversa mais frequente é a sedação. A 
difenidramina pode causar hiperatividade 
paradoxal em crianças pequenas. Outras ações 
centrais incluem fadiga, tontura, falta de 
coordenação e tremores. A sedação é menos 
comum com os fármacos de segunda geração, 
uma vez que não entram facilmente no SNC. Os 
anti-histamínicos H1 de segunda geração são 
específicos para os receptores H1 periféricos. 
 
Outros efeitos: os anti-histamínicos de primeira 
geração também exercem efeitos 
anticolinérgicos, levando não apenas à secura da 
passagem nasal, mas também a uma tendência à 
secura da cavidade bucal. Eles também causam 
visão turva e retenção de urina. A reação adversa 
mais comum associada com os anti-histamínicos 
de segunda geração é a cefaleia. Formulações 
tópicas de difenidramina podem causar reações 
de hipersensibilidade, como dermatite de 
contato, quando aplicadas na pele. 
 
Interações farmacológicas: a interação dos 
bloqueadores H1 com outros fármacos pode ter 
consequências graves, como a potencialização 
dos efeitos de todos os outros depressores do 
SNC, incluindo o álcool. Pacientes que utilizam 
inibidores da monoaminoxidase (IMAOs) não 
devem utilizar anti-histamínicos, pois os IMAOs 
podem exacerbar os efeitos anticolinérgicos dos 
anti-histamínicos. Além disso, os anti-
histamínicos de primeira geração (difenidramina 
e outros) com ação anticolinérgica 
(antimuscarínica) podem diminuir a eficácia dos 
inibidores da colinesterase (donepezila, 
rivastigmina e galantamina) no tratamento da 
doença de Alzheimer. 
 
Superdosagem: embora a margem de segurança 
dos bloqueadores dos receptores H1 seja 
relativamente alta e a toxicidade crônica seja 
rara, o envenenamento agudo é relativamente 
comum, especialmente em crianças. Os efeitos 
mais comuns e perigosos do envenenamento 
agudo são os do SNC, incluindo alucinações, 
excitação, ataxia e convulsões. Se não for 
tratado, o paciente pode entrar em coma 
profundo e apresentar colapso 
cardiorrespiratório.
 
 
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 A secreção gástrica é estimulada por acetilcolina (ACh), histamina e gastrina. As ligações de 
ACh, histamina ou gastrina com seus receptores resulta na ativação de proteinocinases, que, por sua vez, 
estimulam a bomba de prótons H+ /K+ -adenosina trifosfatase (ATPase) a secretar íons hidrogênio em 
troca de K+ para o lúmen do estômago. Bloqueando competitivamente a ligação da histamina aos 
receptores H2, esses fármacos reduzem a secreção do ácido gástrico. Os quatro fármacos usados nos 
EUA – cimetidina, ranitidina, famotidina e nizatidina – inibem de modo potente (mais de 90%) a 
secreção gástrica ácida noturna, a estimulada por alimento e a basal. A cimetidina foi o primeiro 
antagonista do receptor H2 da histamina. Todavia, sua utilidade é limitada por seus efeitos adversos e 
suas interações medicamentosas. 
 
 
Ações 
 Os antagonistas de receptor H2 da 
histamina atuam seletivamente nos receptores 
H2 do estômago, mas não têm efeito nos 
receptores H1. Eles são antagonistas 
competitivos da histamina e totalmente 
reversíveis. 
 
Usos terapêuticos 
 O uso desses fármacos diminuiu com 
o advento dos IBPs. 
Úlceras pépticas: os quatro fármacos são 
igualmente eficazes para a cicatrização das 
úlceras gástricas e duodenais. Contudo, a 
recorrência é comum se houver presença de H. 
pylori, e o paciente for tratado somente com 
esses fármacos. Os pacientes com úlceras 
induzidas por AINEs devem ser tratados com 
IBPs, pois esses fármacos curam e previnem 
úlceras futuras de modo mais efetivo do que os 
antagonistas H2. 
 
Úlceras de estresse agudo: os anti-histamínicos H2 
são usados normalmente por infusão 
intravenosa (IV) para prevenir e lidar com 
úlceras de estresse agudo associadas com 
pacientes de alto risco nas unidades de 
tratamento intensivo. Entretanto, como pode 
ocorrer tolerância com esses fármacos, o uso dos 
IBPs também vem avançando nessa indicação. 
 
DRGE: doses baixas de antagonistas H2, 
atualmente disponíveis em medicamentos de 
venda livre, parecem eficazes na prevenção e no 
tratamento da queimação (DRGE) somente em 
cerca de 50% dos pacientes. Os antagonistas H2 
atuam somente no controle da secreção ácida. 
Por isso, eles não aliviam os sintomas por, pelo 
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menos, 45 minutos. Os antiácidos neutralizam 
de forma mais rápida e eficaz o ácido gástrico, 
mas sua ação é temporária. Por essa razão, os 
IBPs são preferidos atualmente no tratamento da 
DRGE, especialmente em pacientes com azia 
grave. 
 
Farmacocinética 
 Após administração oral, os 
antagonistas H2 se distribuem amplamente pelo 
organismo (incluindo o leite materno e por meio 
da placenta) e são excretados principalmente na 
urina. Cimetidina, ranitidina e famotidina 
também estão disponíveis em formulações IV. A 
meia-vida de todos esses fármacos pode 
aumentar em pacientes com disfunção renal, e é 
preciso ajustar a dosagem. 
 
Efeitos Adversos 
 Em geral, os antagonistas H2 são bem 
tolerados. A cimetidina tem efeitos endócrinos 
porque atua como um antiandrogênico não 
esteroidal. Os efeitos incluem ginecomastia e 
galactorreia (liberação ou ejeção contínua de 
leite). Os demais não produzem os efeitos 
antiandrogênicos nem estimulantes de 
prolactina da cimetidina. Outros efeitos no 
sistema nervoso central (SNC), como confusão e 
alterações mentais, ocorrem primariamente em 
pacientes idosos ou após administração IV. A 
cimetidina inibe várias isoenzimas CYP450 e 
pode interferir na biotransformação de vários 
outros fármacos, como varfarina, fenitoína e 
clopidogrel. Todos os antagonistas H2 podem 
reduzir a eficácia de fármacos que exigem um 
ambiente ácido para absorção, como o 
cetoconazol. Esses fármacos também causam 
Tolerância medicamentosa, onde é necessária 
uma dosagem maior para ter o mesmo efeito.