TUTORIA 5

Prévia do material em texto

<p>TUTORIA 5</p><p>DIARREIA</p><p>HARRISON (CAP.42)</p><p>Diarreia e constipação são extremamente comuns e,</p><p>juntas, são responsáveis por um enorme ônus em</p><p>termos de mortalidade, morbidade, inconveniência</p><p>social, perda de produtividade no trabalho e consumo</p><p>de recursos médicos. No mundo, mais de 1 bilhão de</p><p>pessoas sofrem um ou mais episódios de diarreia</p><p>aguda a cada ano. Dos 100 milhões de pessoas</p><p>acometidas anualmente por diarreia aguda nos</p><p>Estados Unidos, quase metade tem de restringir as</p><p>atividades, 10% consultam um médico, cerca de 250</p><p>mil precisam de hospitalização e aproximadamente 5</p><p>mil morrem (principalmente idosos). O custo</p><p>econômico anual para a sociedade pode ultrapassar 20</p><p>bilhões de dólares. A diarreia infecciosa aguda</p><p>continua sendo uma das causas mais comuns de</p><p>mortalidade nos países em desenvolvimento,</p><p>principalmente entre crianças pobres, causando 1,8</p><p>milhão de mortes por ano. A diarreia aguda recorrente</p><p>das crianças dos países tropicais resulta em</p><p>enteropatia ambiental com impactos de longo prazo</p><p>nos desenvolvimentos físico e intelectual.</p><p>Por outro lado, a constipação raramente está associada</p><p>à mortalidade e é extremamente comum nos países</p><p>desenvolvidos, levando à prática da automedicação</p><p>frequente e, em 33% dos casos, a consultas médicas.</p><p>As estatísticas populacionais sobre diarreia e</p><p>constipação crônicas são mais incertas, talvez devido a</p><p>variações nas definições e notificações, mas a</p><p>frequência dessas condições também é alta. Com base</p><p>em pesquisas populacionais realizadas nos Estados</p><p>Unidos, as taxas de prevalência de diarreia crônica,</p><p>variam de 2 a 7%, e as de constipação crônica de 12 a</p><p>19%, com as mulheres sendo acometidas 2 vezes mais</p><p>que os homens. A diarreia e a constipação estão entre</p><p>as queixas mais comuns dos pacientes atendidos por</p><p>clínicos gerais e médicos de assistência primária,</p><p>contribuindo com quase 50% dos encaminhamentos</p><p>para gastrenterologistas.</p><p>Embora a diarreia e a constipação possam apresentar-</p><p>se como simples sintomas incômodos, também podem</p><p>ser graves ou potencialmente fatais. Mesmo os</p><p>sintomas leves podem sinalizar uma lesão</p><p>gastrintestinal (GI) subjacente grave, como câncer</p><p>colorretal, ou um distúrbio sistêmico, como doença</p><p>tireoidiana. Diante das causas heterogêneas e da</p><p>gravidade potencial dessas queixas comuns, é</p><p>indispensável que os médicos avaliem a fisiopatologia,</p><p>a classificação etiológica, as estratégias diagnósticas e</p><p>os princípios terapêuticos da diarreia e da constipação,</p><p>de modo a oferecer uma assistência racional e com</p><p>razão custo/benefício favorável.</p><p>FISIOLOGIA NORMAL</p><p>Embora a função primária do intestino delgado seja a</p><p>digestão e a assimilação dos nutrientes provenientes</p><p>dos alimentos, o intestino delgado e o cólon juntos</p><p>executam funções importantes. Essas funções regulam</p><p>a secreção e a absorção de água e eletrólitos, o</p><p>armazenamento e o subsequente transporte do</p><p>conteúdo intraluminal em direção anterógrada e a</p><p>recuperação de alguns nutrientes que não são</p><p>absorvidos no intestino delgado, depois que o</p><p>metabolismo bacteriano de carboidratos permite a</p><p>recuperação de ácidos graxos de cadeia curta. As</p><p>principais funções motoras estão resumidas na Tabela</p><p>42-1. Alterações no equilíbrio hidreletrolítico</p><p>contribuem de maneira significativa para a diarreia. As</p><p>alterações nas funções motoras e sensitivas do cólon</p><p>resultam em síndromes altamente prevalentes, como</p><p>a síndrome do intestino irritável (SII), diarreia e</p><p>constipação crônicas.</p><p>CONTROLE NEURAL</p><p>O intestino delgado e o cólon têm inervação intrínseca</p><p>e extrínseca. A inervação intrínseca, também chamada</p><p>de sistema nervoso entérico, compreende as camadas</p><p>neuronais mioentérica, submucosa e mucosa. A função</p><p>dessas camadas é modulada por interneurônios</p><p>mediante as ações das aminas ou peptídeos</p><p>neurotransmissores como acetilcolina, peptídeo</p><p>intestinal vasoativo (VIP), opioides, norepinefrina,</p><p>serotonina, trifosfato de adenosina (ATP) e óxido</p><p>nítrico (NO). O plexo mioentérico regula a função do</p><p>músculo liso por meio de células intermediárias tipo</p><p>marca-passo chamadas de células intersticiais de Cajal,</p><p>enquanto o plexo submucoso afeta a secreção, a</p><p>absorção e o fluxo sanguíneo da mucosa. O sistema</p><p>nervoso entérico recebe estímulos dos nervos</p><p>extrínsecos, mas é capaz de controle independente</p><p>dessas funções.</p><p>As inervações extrínsecas dos intestinos delgado e</p><p>grosso fazem parte do sistema nervoso autônomo e</p><p>também modulam as funções motoras e secretoras. Os</p><p>nervos parassimpáticos conduzem as vias sensitivas</p><p>viscerais e as excitatórias saindo e na direção do</p><p>intestino delgado e do cólon, respectivamente. As</p><p>fibras parassimpáticas originadas do nervo vago</p><p>chegam ao intestino delgado e ao cólon proximal</p><p>juntamente com os ramos da artéria mesentérica</p><p>superior. O cólon distal é suprido por nervos</p><p>parassimpáticos sacrais (S2-4) por meio do plexo</p><p>pélvico; estas fibras seguem por meio da parede do</p><p>intestino grosso como fibras intracolônicas</p><p>ascendentes até o cólon proximal, por vezes incluindo-</p><p>o. Os principais neurotransmissores excitatórios que</p><p>controlam a função motora são a acetilcolina e as</p><p>taquicininas, como a substância P. A inervação</p><p>simpática modula as funções motoras e alcança os</p><p>intestinos delgado e grosso junto com suas artérias</p><p>correspondentes. A estimulação simpática para o</p><p>intestino é geralmente excitatória para os esfincteres e</p><p>inibitória para os músculos não esfinctéricos. Os</p><p>aferentes viscerais transmitem estímulos sensoriais do</p><p>intestino para o sistema nervoso central (SNC).</p><p>Algumas fibras aferentes fazem sinapse nos gânglios</p><p>pré-vertebrais e modulam de maneira reflexa a</p><p>motilidade, o fluxo sanguíneo e a secreção dos</p><p>intestinos.</p><p>ABSORÇÃO E SECREÇÃO INTESTINAL DE LÍQUIDO</p><p>Em um dia normal, cerca de 9 L de líquido entram no</p><p>trato GI, aproximadamente 1 L de líquido residual</p><p>alcança o cólon e a excreção fecal de líquidos é de cerca</p><p>de 0,2 L/dia. O cólon tem grande capacitância e reserva</p><p>funcional, podendo recuperar até 4 vezes seu volume</p><p>habitual de 0,8 L/dia, desde que a taxa de fluxo permita</p><p>que a reabsorção aconteça. Dessa maneira, o cólon</p><p>pode compensar parcialmente a entrada de líquido em</p><p>excesso, resultante de distúrbios de absorção ou</p><p>secreção intestinal.</p><p>No intestino delgado e no cólon, a absorção de sódio é</p><p>predominantemente eletrogênica (i.e., pode ser</p><p>mensurada como uma corrente iônica através da</p><p>membrana porque não há perda equivalente de um</p><p>cátion pela célula) e a captação acontece na membrana</p><p>apical, sendo compensada pelas funções exportadoras</p><p>da bomba de sódio basolateral. Existem várias</p><p>proteínas de transporte ativo na membrana apical,</p><p>especialmente no intestino delgado, por meio do qual</p><p>a entrada de íon sódio é acoplada aos monossacarídeos</p><p>(p. ex., glicose através do transportador SGLT1, ou</p><p>frutose através do GLUT-5). Em seguida, a glicose</p><p>atravessa a membrana basal por ação de uma proteína</p><p>de transporte específica, GLUT-5, criando um gradiente</p><p>de concentração de glicose entre o lúmen e o espaço</p><p>intercelular, que atrai água e eletrólitos do lúmen por</p><p>difusão passiva. Uma variedade de mediadores neurais</p><p>e não neurais regulam o líquido colônico e o equilíbrio</p><p>eletrolítico, incluindo mediadores colinérgicos,</p><p>adrenérgicos e serotonérgicos. A angiotensina e a</p><p>aldosterona também influenciam a absorção colônica,</p><p>refletindo o desenvolvimento embriológico comum do</p><p>epitélio colônico distal e dos túbulos renais.</p><p>MOTILIDADE DO INTESTINO DELGADO</p><p>Durante o jejum, a motilidade do intestino delgado</p><p>caracteriza-se por um evento cíclico chamado de</p><p>complexo motor migratório (CMM), que serve para</p><p>remover os resíduos indigeríveis do intestino delgado</p><p>(o “faxineiro” intestinal). Essa série organizada e</p><p>propagada de contrações dura em média 4 minutos,</p><p>ocorre a cada 60 a 90 minutos e geralmente envolve</p><p>todo o intestino delgado. Depois da ingestão de</p><p>alimento, o intestino delgado produz contrações</p><p>irregulares de amplitude relativamente baixa que</p><p>inicialmente da mãe durante a</p><p>passagem pelo canal do parto e, mais tarde, de fontes</p><p>ambientais. Uma configuração estável de até 1.000</p><p>espécies de bactérias que alcançam uma biomassa de</p><p>cerca de 1012 unidades formadoras de colônias por</p><p>grama de fezes é alcançada aos 3 anos de idade e</p><p>provavelmente persiste até a idade adulta, cada</p><p>indivíduo possuindo uma combinação exclusiva de</p><p>espécies. Além disso, os intestinos contêm outras</p><p>formas de vida microbiana, incluindo arqueias, vírus e</p><p>protistas. Assim, a microbiota é considerada um</p><p>componente fundamental e sustentador do</p><p>organismo. O estabelecimento e a manutenção da</p><p>composição e da função da microbiota intestinal estão</p><p>sob controle do hospedeiro (p. ex., respostas imunes e</p><p>epiteliais), do ambiente (p. ex., dieta e antibióticos) e,</p><p>provavelmente, de fatores genéticos (p. ex., NOD2)</p><p>(Fig. 319-1). Por sua vez, a microbiota, mediante seus</p><p>componentes estruturais e sua atividade metabólica,</p><p>tem influências importantes sobre a função epitelial e</p><p>imune do hospedeiro, as quais, por meio de efeitos</p><p>epigenéticos, podem ter consequências duradouras.</p><p>Durante o início da vida, quando a microbiota</p><p>comensal está sendo estabelecida, esses efeitos</p><p>microbianos sobre o hospedeiro podem ser</p><p>particularmente importantes na determinação do risco</p><p>posterior de DII. Componentes específicos da</p><p>microbiota podem promover ou proteger contra a</p><p>doença. A microbiota comensal dos pacientes com RCU</p><p>e DC é demonstradamente diferente daquela de</p><p>pessoas não acometidas, um estado de disbiose, que</p><p>sugere: (1) a presença de microrganismos que</p><p>desencadeiam a doença (p. ex., proteobactérias, como</p><p>as Escherichia coli enteroinvasivas e aderentes) e para</p><p>os quais a resposta imune é direcionada; e/ou (2) a</p><p>ausência de microrganismos que reduzem a inflamação</p><p>(p. ex., Firmicutes, como o Faecalibacterium</p><p>prausnitzii). Muitas das alterações da microbiota</p><p>comensal ocorrem como consequência da inflamação.</p><p>Além disso, os agentes que alteram a microbiota</p><p>intestinal (p. ex., metronidazol, ciprofloxacino e dietas</p><p>elementares) podem melhorar a DC. A DC também</p><p>responde ao desvio fecal, demonstrando a capacidade</p><p>do conteúdo luminal de exacerbar a doença.</p><p>DISTÚRBIOS DA REGULAÇÃO IMUNE NA DII</p><p>Normalmente, o sistema imune da mucosa não</p><p>desencadeia uma reação imune inflamatória ao</p><p>conteúdo intraluminal em razão da tolerância oral (ou</p><p>tolerância da mucosa). A administração de antígenos</p><p>solúveis por via oral, em vez de subcutânea ou</p><p>intramuscular, resulta no controle antígeno-específico</p><p>da reação e da capacidade do hospedeiro de tolerar o</p><p>antígeno. Vários mecanismos estão envolvidos na</p><p>indução da tolerância oral e incluem deleção ou</p><p>anergia das células T reativas aos antígenos ou indução</p><p>de células T CD4+ que suprimem a inflamação</p><p>intestinal (p. ex., células T reguladoras que expressam</p><p>o fator de transcrição FoxP3) e secretam citocinas anti-</p><p>inflamatórias, como a IL-10, a IL-35 e o fator de</p><p>crescimento transformador β (TGF-β). A tolerância oral</p><p>pode ser responsável pela falta de reatividade imune</p><p>aos antígenos dietéticos e à microbiota comensal do</p><p>lúmen intestinal. Na DII, essa supressão da inflamação</p><p>é alterada, resultando em inflamação descontrolada.</p><p>Os mecanismos dessa imunossupressão regulada não</p><p>estão totalmente elucidados.</p><p>Os modelos de DII em camundongos com knockout</p><p>gênico (−/−) ou transgênicos (Tg), incluindo aqueles</p><p>direcionados para genes manifestadamente</p><p>associados com risco de doença em seres humanos,</p><p>revelaram que a deleção de citocinas específicas (p.</p><p>ex., IL-2, IL-10, TGF-β) ou de seus receptores, a deleção</p><p>de moléculas associadas ao reconhecimento de</p><p>antígenos das células T (p. ex., receptores de antígenos</p><p>das células T) ou a interferência na função de barreira</p><p>das CEIs e a regulação das respostas a bactérias</p><p>comensais (p. ex., XBP1, N-caderina, glicoproteína do</p><p>muco ou fator nuclear κB [NF-κB]) levam a colite ou</p><p>enterite espontâneas. Na maioria das circunstâncias, a</p><p>inflamação intestinal desses animais exige a presença</p><p>da microbiota comensal. Entretanto, em alguns casos,</p><p>a ativação de certos elementos do sistema imune</p><p>intestinal pode ser exacerbada pela ausência de</p><p>bactérias, resultando em colite grave; isso enfatiza a</p><p>existência de propriedades protetoras, que também</p><p>estão contidas na microbiota comensal. Desse modo,</p><p>várias alterações específicas – seja da microbiota ou do</p><p>hospedeiro – podem causar ativação imune</p><p>descontrolada e inflamação dirigida contra os</p><p>intestinos dos camundongos. Ainda não foi definido</p><p>como esses processos estão relacionados com a DII</p><p>humana, porém eles são compatíveis com respostas</p><p>inapropriadas do hospedeiro geneticamente suscetível</p><p>à microbiota comensal.</p><p>A CASCATA INFLAMATÓRIA NA DII</p><p>Desse modo, tanto na RCU quanto na DC, a inflamação</p><p>provavelmente se origina da predisposição genética do</p><p>hospedeiro no contexto de fatores ambientais ainda</p><p>desconhecidos. Depois de ser iniciada na DII pela</p><p>sensibilidade imune anormal das células</p><p>parenquimatosas (p. ex., CEIs) e hematopoiéticas (p.</p><p>ex., células dendríticas) às bactérias, a resposta</p><p>inflamatória imune é perpetuada pela ativação dos</p><p>linfócitos T quando está associada às vias reguladoras</p><p>anormais. Uma cascata sequencial de mediadores</p><p>inflamatórios amplia a resposta, e isso torna cada</p><p>etapa um alvo terapêutico em potencial. As citocinas</p><p>inflamatórias liberadas pelas células imunes inatas (p.</p><p>ex., IL-1, IL-6 e TNF) têm efeitos diversos nos tecidos.</p><p>Elas promovem a fibrogênese, produção de colágeno,</p><p>ativação das metaloproteinases teciduais e produção</p><p>de outros mediadores inflamatórios; ativam também a</p><p>cascata da coagulação nos vasos sanguíneos locais (p.</p><p>ex., produção aumentada do fator de von Willebrand).</p><p>Essas citocinas são normalmente produzidas em</p><p>resposta à infecção, porém costumam ser eliminadas</p><p>ou inibidas no momento apropriado para limitar a</p><p>lesão tecidual. Na DII, sua atividade não é regulada,</p><p>resultando em um desequilíbrio entre os mediadores</p><p>pró-inflamatórios e anti-inflamatórios. Algumas</p><p>citocinas ativam outras células inflamatórias</p><p>(macrófagos e células B) e outras atuam indiretamente,</p><p>recrutando outros linfócitos, leucócitos inflamatórios e</p><p>células mononucleares da corrente sanguínea para o</p><p>intestino, por meio de interações entre receptores de</p><p>direcionamento (homing) dos leucócitos (p. ex.,</p><p>integrina α4β7) e adressinas do endotélio vascular (p.</p><p>ex., MadCAM1). Existem três tipos principais de</p><p>linfócitos T auxiliares CD4+ (TH) que promovem a</p><p>inflamação, e todos eles podem estar associados à</p><p>colite em modelos animais e, possivelmente, também</p><p>nos seres humanos: células TH1 (secretam γ-</p><p>interferona [IFN]), células TH2 (secretam IL-4, IL-5, IL-</p><p>13) e células TH17 (secretam IL-17, IL-21). Contudo, as</p><p>células TH17 também podem desempenhar funções</p><p>protetoras. Células semelhantes às do sistema imune</p><p>inato, que não têm receptores de células T, também</p><p>estão presentes no intestino, polarizam-se para os</p><p>mesmos destinos funcionais e também podem</p><p>participar da patogênese da DII. As células TH1</p><p>induzem inflamação granulomatosa transmural que</p><p>lembra a DC; as células TH2 e as células T natural killer</p><p>relacionadas que secretam IL-13 induzem inflamação</p><p>mucosa superficial que lembra RCU em modelos</p><p>animais; e as células TH17 podem ser responsáveis pelo</p><p>recrutamento dos neutrófilos. No entanto, a</p><p>neutralização das citocinas produzidas por essas</p><p>células (p. ex., γ-IFN ou IL-17) ainda não demonstrou</p><p>eficácia em estudos terapêuticos. Cada um desses</p><p>subgrupos de células T exerce uma regulação cruzada</p><p>entre elas. A via da citocina TH1 é iniciada pela IL-12,</p><p>uma citocina essencial à patogênese dos modelos</p><p>experimentais de inflamação mucosa. IL-4 e IL-23,</p><p>junto com IL-6 e TGF-β, induzem as células TH2 e TH17,</p><p>respectivamente, ao passo que a IL-23 inibe a função</p><p>supressora das células T reguladoras. Os macrófagos</p><p>ativados secretam TNF e IL-6.</p><p>Essas características da resposta imune</p><p>na DII explicam</p><p>os efeitos terapêuticos benéficos dos anticorpos que</p><p>bloqueiam as citocinas pró-inflamatórias ou a</p><p>sinalização por meio de seus receptores (p. ex., anti-</p><p>TNF, anti-IL-12, anti-IL-23, anti-IL-6, ou inibidores da</p><p>Janus-cinase [JAK]), ou moléculas associadas ao</p><p>recrutamento dos leucócitos (p. ex., anti-α4β7). Elas</p><p>também realçam a utilidade potencial das citocinas</p><p>que inibem a inflamação e promovem a atividade das</p><p>células T reguladoras ou melhoram a função de</p><p>barreira intestinal (p. ex., IL-10) como tratamento para</p><p>DII. Certos tratamentos, como os compostos de ácido</p><p>5-aminossalicílico (5-ASA) e corticoides, são potentes</p><p>inibidores desses mediadores inflamatórios, por meio</p><p>da inibição de fatores de transcrição (p. ex., NF-κB) que</p><p>regulam a sua expressão.</p><p>PATOLOGIA</p><p>RETOCOLITE ULCERATIVA: CARACTERÍSTICAS</p><p>MACROSCÓPICAS</p><p>A RCU é uma doença da mucosa que geralmente</p><p>acomete o reto e se estende proximalmente até atingir</p><p>parte do cólon ou a sua totalidade. Cerca de 40 a 50%</p><p>dos pacientes apresentam doença limitada ao reto e ao</p><p>retossigmoide, 30 a 40% têm doença que se estende</p><p>além do sigmoide (mas sem comprometer todo o</p><p>cólon) e 20% têm colite total. A disseminação proximal</p><p>ocorre em continuidade, sem qualquer área de mucosa</p><p>preservada. Quando todo o cólon é acometido, a</p><p>inflamação estende-se por 2 a 3 cm para dentro do íleo</p><p>terminal em 10 a 20% dos pacientes. As alterações</p><p>endoscópicas da ileíte de contracorrente são</p><p>superficiais e discretas e têm pouco significado clínico.</p><p>Embora as variações na atividade macroscópica</p><p>possam sugerir áreas preservadas, as biópsias da</p><p>mucosa de aspecto normal em geral são anormais. Por</p><p>conseguinte, é importante obter múltiplas biópsias da</p><p>mucosa aparentemente não acometida, tanto</p><p>proximal quanto distal, durante a endoscopia. Uma</p><p>ressalva é o fato de que o tratamento clínico eficaz</p><p>pode modificar o aspecto da mucosa, de modo que</p><p>áreas preservadas ou até mesmo todo o cólon podem</p><p>ter aspecto microscópico normal.</p><p>Com inflamação leve, a mucosa fica eritematosa e tem</p><p>superfície delicadamente granulosa, que se assemelha</p><p>a uma lixa. Com doença mais grave, a mucosa é</p><p>hemorrágica, edematosa e ulcerada (Fig. 319-3). Na</p><p>doença de longa evolução, pólipos inflamatórios</p><p>(pseudopólipos) podem estar presentes como</p><p>resultado de regeneração epitelial. Em remissão, a</p><p>mucosa pode evidenciar um aspecto normal – porém,</p><p>nos pacientes com muitos anos de doença, tem um</p><p>aspecto atrófico e indistinto e todo o cólon fica</p><p>estreitado e encurtado. Os pacientes com doença</p><p>fulminante podem desenvolver colite tóxica ou</p><p>megacólon, quando a parede intestinal se torna mais</p><p>fina e a mucosa se apresenta extremamente ulcerada,</p><p>o que pode resultar em perfuração.</p><p>RETOCOLITE ULCERATIVA: CARACTERÍSTICAS</p><p>MICROSCÓPICAS</p><p>Os achados histológicos se correlacionam muito bem</p><p>com o aspecto endoscópico e a evolução clínica da</p><p>RCU. O processo fica limitado à mucosa e à submucosa</p><p>superficial, sem acometimento das camadas mais</p><p>profundas, exceto na doença fulminante. Na RCU, duas</p><p>características histológicas principais sugerem</p><p>cronicidade e ajudam a diferenciá-la da colite</p><p>infecciosa ou autolimitada aguda. Primeiro, a</p><p>arquitetura das criptas do cólon é distorcida; as criptas</p><p>podem ser bífidas e seu número reduzido, na maioria</p><p>das vezes com uma lacuna entre as bases das criptas e</p><p>a muscular da mucosa. Segundo, alguns pacientes têm</p><p>plasmócitos basais e múltiplos agregados linfoides</p><p>basais. Pode haver congestão vascular da mucosa com</p><p>edema e hemorragia focais, bem como infiltrado de</p><p>células inflamatórias de neutrófilos, linfócitos,</p><p>plasmócitos e macrófagos. Os neutrófilos invadem o</p><p>epitélio, em geral nas criptas, dando origem a uma</p><p>criptite e, por fim, evoluindo para abscessos das criptas</p><p>(Fig. 319-4). As alterações ileais dos pacientes com</p><p>ileíte de contracorrente incluem atrofia das vilosidades</p><p>e regeneração das criptas com inflamação aumentada,</p><p>aumento da inflamação por neutrófilos e</p><p>mononucleares na lâmina própria e criptite focal e</p><p>abscessos das criptas.</p><p>DOENÇA DE CROHN: CARACTERÍSTICAS</p><p>MACROSCÓPICAS</p><p>A DC pode afetar qualquer parte do trato</p><p>gastrintestinal (GI), desde a boca até o ânus. Cerca de</p><p>30 a 40% dos pacientes têm apenas doença do</p><p>intestino delgado, 40 a 55% sofrem de doença com</p><p>acometimento dos intestinos delgado e grosso e 15 a</p><p>25% apresentam apenas colite. Nos 75% dos pacientes</p><p>com doença do intestino delgado, o íleo terminal é</p><p>acometido em 90% dos casos. Ao contrário da RCU, que</p><p>acomete quase sempre o reto, esse segmento</p><p>frequentemente é poupado na DC. A DC é segmentar,</p><p>com áreas preservadas intercaladas por intestino</p><p>doente (Fig. 319-5). Fístulas perirretais, fissuras,</p><p>abscessos e estenose anal estão presentes em um</p><p>terço dos pacientes com DC, sobretudo quando há</p><p>acometimento do cólon. Embora raramente, a DC pode</p><p>acometer também o fígado e o pâncreas.</p><p>Diferentemente da RCU, a DC é um processo</p><p>transmural. Ao exame endoscópico, ulcerações aftosas</p><p>ou pequenas e superficiais caracterizam a doença leve;</p><p>na doença mais ativa, ulcerações estreladas se fundem</p><p>longitudinal e transversalmente, a fim de demarcar</p><p>ilhas de mucosa, com bastante frequência</p><p>histologicamente normais. Esse aspecto de “pedras</p><p>arredondadas” é característico da DC tanto ao exame</p><p>endoscópico quanto no clister opaco. Como acontece</p><p>na RCU, podem formar-se pseudopólipos na DC.</p><p>A DC ativa caracteriza-se por inflamação focal e</p><p>formação de trajetos fistulosos que desaparecem</p><p>devido à fibrose e ao estreitamento do intestino. A</p><p>parede intestinal sofre espessamento e torna-se</p><p>estreitada e fibrótica, resultando em obstruções</p><p>intestinais crônicas e recorrentes. As projeções do</p><p>mesentério espessado circundam o intestino (“gordura</p><p>rastejante”), e a inflamação serosa e mesentérica</p><p>facilita o surgimento de aderências e a formação de</p><p>fístulas.</p><p>DOENÇA DE CROHN: CARACTERÍSTICAS</p><p>MICROSCÓPICAS</p><p>As lesões mais precoces são ulcerações aftoides e</p><p>abscessos das criptas focais com agregados indefinidos</p><p>de macrófagos, que formam granulomas não caseosos</p><p>em todas as camadas da parede intestinal (Fig. 319-6).</p><p>Os granulomas podem ser visualizados nos linfonodos,</p><p>no mesentério, no fígado e no pâncreas. Os</p><p>granulomas são típicos da DC. Eles são menos</p><p>encontrados nas biópsias da mucosa do que nos</p><p>espécimes obtidos por ressecção cirúrgica. Outras</p><p>características histológicas da DC incluem agregados</p><p>linfoides submucosos ou subserosos, em particular</p><p>longe das áreas de ulceração; áreas preservadas</p><p>macroscópicas e microscópicas; e inflamação</p><p>transmural acompanhada de fissuras que penetram</p><p>profundamente na parede intestinal e, às vezes,</p><p>formam trajetos fistulosos ou abscessos locais.</p><p>MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS</p><p>RETOCOLITE ULCERATIVA</p><p>Sinais e sintomas Os principais sintomas de RCU são</p><p>diarreia, sangramento retal, tenesmo, eliminação de</p><p>muco e dor abdominal em cólica. A intensidade dos</p><p>sintomas se correlaciona com a extensão da doença. A</p><p>RCU pode manifestar-se agudamente, mas, em geral,</p><p>os sintomas já estiveram presentes por semanas a</p><p>meses. Ocasionalmente, a diarreia e o sangramento</p><p>são tão intermitentes e leves que o paciente não</p><p>procura assistência médica.</p><p>Os pacientes com proctite geralmente costumam</p><p>eliminar sangue vivo ou secreção mucossanguinolenta,</p><p>tanto misturada com fezes quanto formando estrias</p><p>sobre a superfície de fezes normais ou duras. Relatam</p><p>também tenesmo ou urgência com sensação de</p><p>evacuação incompleta, porém apenas raras vezes</p><p>referem dor abdominal. Com a proctite ou</p><p>proctossigmoidite, o trânsito proximal torna-se mais</p><p>lento, o que pode ser responsável pela constipação</p><p>observada comumente nos pacientes com doença</p><p>distal.</p><p>Quando a doença se estende para além do reto, o</p><p>sangue costuma estar misturado com as fezes, ou pode</p><p>ser observada diarreia macroscopicamente</p><p>sanguinolenta. A motilidade colônica é alterada pela</p><p>inflamação com trânsito rápido pelo intestino</p><p>inflamado. Quando a doença</p><p>é grave, os pacientes</p><p>eliminam fezes líquidas que contêm sangue, pus e</p><p>material fecal. Com frequência, a diarreia é noturna</p><p>e/ou pós-prandial. Apesar de a dor intensa não ser um</p><p>sintoma proeminente, alguns pacientes com doença</p><p>ativa podem experimentar desconforto vago no baixo</p><p>ventre ou ligeira cólica abdominal central. Cólica e dor</p><p>abdominal intensas podem ocorrer nas crises mais</p><p>graves da doença. Outros sintomas na doença</p><p>moderada a grave incluem anorexia, náuseas, vômitos,</p><p>febre e redução ponderal.</p><p>Os sinais físicos de proctite são canal anal hipersensível</p><p>e presença de sangue ao exame retal. Na doença mais</p><p>extensiva, os pacientes têm hipersensibilidade à</p><p>palpação direta do cólon. Os pacientes com colite</p><p>tóxica relatam dor intensa e sangramento, ao passo</p><p>que os casos de megacólon apresentam timpanismo</p><p>hepático. Ambos podem ter sinais de peritonite caso</p><p>tenha ocorrido perfuração. A classificação da atividade</p><p>da doença é mostrada na Tabela 319-4.</p><p>Características laboratoriais, endoscópicas e</p><p>radiográficas A doença ativa pode estar associada a</p><p>uma elevação nos reagentes da fase aguda (proteína C-</p><p>reativa [PCR], contagem de plaquetas, velocidade de</p><p>hemossedimentação [VHS]), assim como a uma</p><p>redução da hemoglobina. A lactoferrina fecal – uma</p><p>glicoproteína presente nos neutrófilos ativados – é um</p><p>marcador altamente sensível e específico para detectar</p><p>inflamação intestinal. A calprotectina fecal está</p><p>presente nos neutrófilos e monócitos, e seus níveis</p><p>correlacionam-se diretamente com inflamação</p><p>histológica, preveem recidivas e detectam inflamação</p><p>da bolsa ileal pós-anastomótica. A lactoferrina e a</p><p>calprotectina fecais estão se tornando parte integral do</p><p>controle da DII e são frequentemente usadas para</p><p>descartar inflamação ativa versus sintomas de</p><p>intestino irritável ou proliferação bacteriana excessiva.</p><p>Nos pacientes gravemente enfermos, o nível sérico de</p><p>albumina diminui muito rapidamente. Pode haver</p><p>leucocitose, porém esse não é um indicador específico</p><p>de atividade da doença. Proctite ou proctossigmoidite</p><p>apenas raramente causa elevação da PCR. O</p><p>diagnóstico baseia-se na história (anamnese) do</p><p>paciente; nos sintomas clínicos; no exame de fezes</p><p>negativo para bactérias, toxina de C. difficile, bem</p><p>como ovos e parasitas; no aspecto sigmoidoscópico</p><p>(ver Fig. 315-4A); e na histologia das amostras de</p><p>biópsia retal ou colônica.</p><p>A sigmoidoscopia é utilizada para determinar a</p><p>atividade da doença, sendo, em geral, realizada antes</p><p>do tratamento. Quando o paciente não tem</p><p>exacerbação aguda, a colonoscopia é usada para</p><p>determinar a extensão e a atividade da doença (Fig.</p><p>319-7). A doença leve ao exame endoscópico</p><p>caracteriza-se por eritema, diminuição do padrão</p><p>vascular e friabilidade discreta; a doença moderada</p><p>caracteriza-se por eritema acentuado, ausência de</p><p>padrão vascular, friabilidade e erosões; e a doença</p><p>grave, por sangramento espontâneo e ulcerações. As</p><p>características histológicas se modificam mais</p><p>lentamente que as clínicas, porém também podem ser</p><p>usadas para classificar a atividade da doença.</p><p>Complicações Apenas 15% dos pacientes com RCU se</p><p>apresentam inicialmente com enfermidade</p><p>catastrófica. A hemorragia maciça ocorre nas crises</p><p>mais graves da doença em 1% dos pacientes, e o</p><p>tratamento da doença costuma interromper o</p><p>sangramento. No entanto, se determinado paciente</p><p>necessita de 6 a 8 unidades de sangue em um período</p><p>de 24 a 48 horas, a colectomia está indicada. O</p><p>megacólon tóxico é definido como cólon transverso ou</p><p>direito com diâmetro > 6 cm, com desaparecimento</p><p>das haustrações nos pacientes com episódios graves de</p><p>RCU. Isso ocorre em cerca de 5% das crises e pode ser</p><p>induzido por anormalidades eletrolíticas e narcóticos.</p><p>Cerca de 50% das dilatações agudas desaparecem</p><p>apenas com tratamento clínico, porém a colectomia</p><p>urgente é necessária nos casos que não melhoram. A</p><p>perfuração é a mais perigosa das complicações locais,</p><p>e os sinais físicos de peritonite podem não ser óbvios,</p><p>sobremaneira se o paciente estiver recebendo</p><p>corticoides. Apesar de a perfuração ser rara, a taxa de</p><p>mortalidade para as perfurações que complicam um</p><p>megacólon tóxico é de aproximadamente 15%. Além</p><p>disso, os pacientes podem desenvolver colite tóxica e</p><p>ulcerações tão extensas que o intestino pode perfurar</p><p>sem que tenha ocorrido primeiro qualquer dilatação.</p><p>Os estreitamentos ocorrem em 5 a 10% dos pacientes</p><p>e representam sempre uma preocupação na RCU</p><p>devido à possibilidade de neoplasia subjacente. Os</p><p>estreitamentos benignos podem formar-se a partir da</p><p>inflamação e fibrose da RCU, porém os estreitamentos</p><p>que não podem ser ultrapassados pelo endoscópio</p><p>devem ser considerados malignos até prova em</p><p>contrário. Um estreitamento que impede a introdução</p><p>do colonoscópio constitui indicação para cirurgia.</p><p>Ocasionalmente, os pacientes com RCU desenvolvem</p><p>fissuras anais, abscessos perianais ou hemorroidas,</p><p>porém a ocorrência de lesões perianais extensas deve</p><p>sugerir DC.</p><p>DOENÇA DE CROHN</p><p>Sinais e sintomas Embora a DC se manifeste</p><p>geralmente como inflamação intestinal aguda ou</p><p>crônica, o processo inflamatório evolui para um dos</p><p>dois padrões da doença: um padrão fibroestenótico</p><p>obstrutivo ou um padrão penetrante-fistuloso, cada</p><p>qual com tratamentos e prognósticos diferentes. O</p><p>local da doença influencia as manifestações clínicas.</p><p>ILEOCOLITE Considerando-se que o local mais comum</p><p>de inflamação é o íleo terminal, a manifestação</p><p>habitual da ileocolite é uma história crônica de</p><p>episódios recorrentes de dor no quadrante inferior</p><p>direito e diarreia. Às vezes, a manifestação inicial</p><p>simula apendicite aguda com dor acentuada no</p><p>quadrante inferior direito, massa palpável, febre e</p><p>leucocitose. Em geral, a dor manifesta-se como cólica;</p><p>ela precede e é aliviada pela defecação. Costuma ser</p><p>observada uma febrícula. Os altos picos de febre</p><p>sugerem a formação de um abscesso intra-abdominal.</p><p>A perda de peso é comum – 10 a 20% do peso corporal</p><p>– e manifesta-se como consequência de diarreia,</p><p>anorexia e medo de comer.</p><p>Pode ser palpada massa inflamatória no quadrante</p><p>inferior direito do abdome. Essa massa é formada de</p><p>intestino inflamado, induração do mesentério e</p><p>linfonodos abdominais aumentados. A extensão da</p><p>massa pode causar a obstrução do ureter direito ou</p><p>inflamação vesical, que se manifestam por disúria e</p><p>febre. O “sinal do cordão” nos exames radiográficos</p><p>contrastados é atribuído ao estreitamento grave da</p><p>alça intestinal, que torna o lúmen semelhante a um</p><p>cordão de algodão esfarrapado. Esse sinal é causado</p><p>pelo preenchimento incompleto do lúmen em</p><p>consequência do edema, irritabilidade e espasmos</p><p>associados à inflamação e às úlceras. O sinal pode ser</p><p>demonstrado nas fases não estenótica e estenótica da</p><p>doença.</p><p>A obstrução intestinal pode assumir várias formas. Nos</p><p>estágios mais precoces da doença, o edema e o</p><p>espasmo da parede intestinal produzem manifestações</p><p>obstrutivas intermitentes, bem como agravamento dos</p><p>sintomas de dor pós-prandial. Ao longo de vários anos,</p><p>a inflamação persistente progride gradualmente para</p><p>estreitamento fibroestenótico e estenose circunscrita.</p><p>A diarreia diminui e é substituída por obstrução</p><p>intestinal crônica. Os episódios agudos de obstrução</p><p>também ocorrem, sendo desencadeados por</p><p>inflamação e espasmo intestinais ou, ocasionalmente,</p><p>pela impactação de alimento não digerido ou</p><p>fármacos. Esses episódios costumam melhorar com</p><p>líquidos intravenosos e descompressão gástrica.</p><p>A inflamação mais acentuada da região ileocecal pode</p><p>evoluir para espessamento parietal localizado, com</p><p>microperfuração e formação de fístula para o intestino</p><p>adjacente, pele ou bexiga, ou para a cavidade de</p><p>abscesso no mesentério. As fístulas enterovesicais se</p><p>manifestam como disúria ou infecções vesicais</p><p>recorrentes, ou, o que é menos comum, como</p><p>pneumatúria ou fecalúria. As fístulas enterocutâneas</p><p>seguem os planos teciduais de menor resistência,</p><p>drenando, em geral, através de</p><p>cicatrizes cirúrgicas</p><p>abdominais. As fístulas enterovaginais são raras e se</p><p>manifestam como dispareunia ou na forma de</p><p>descarga vaginal feculenta ou de odor pútrido,</p><p>normalmente dolorosa. Seu surgimento é improvável</p><p>sem uma histerectomia prévia.</p><p>JEJUNOILEÍTE A doença inflamatória extensiva está</p><p>associada à perda da superfície digestiva e absortiva,</p><p>resultando em má absorção e esteatorreia. As</p><p>deficiências nutricionais também podem resultar de</p><p>ingestão precária, bem como de perdas entéricas de</p><p>proteínas e outros nutrientes. A má absorção intestinal</p><p>pode causar anemia, hipoalbuminemia, hipocalcemia,</p><p>hipomagnesemia, coagulopatia e hiperoxalúria com</p><p>nefrolitíase nos pacientes com cólon preservado.</p><p>Muitos pacientes necessitam de ferro oral e, com</p><p>frequência, intravenoso. As fraturas vertebrais são</p><p>causadas por uma combinação de deficiência de</p><p>vitamina D, hipocalcemia e uso prolongado de</p><p>corticoides. A pelagra secundária à deficiência de</p><p>niacina pode ocorrer nos pacientes com doença</p><p>extensiva do intestino delgado, e a má absorção de</p><p>vitamina B12 pode resultar em anemia megaloblástica</p><p>e sintomas neurológicos. Outros nutrientes</p><p>importantes que devem ser dosados e repostos se</p><p>estiverem em baixos níveis são folato e vitaminas A, E</p><p>e K. Com frequência, os níveis de minerais como zinco,</p><p>selênio, cobre e magnésio estão baixos nos pacientes</p><p>com inflamação ou ressecções extensivas do intestino</p><p>delgado, de modo que eles também necessitam de</p><p>reposição. A maioria dos pacientes deve tomar</p><p>polivitamínicos e suplementos de cálcio e vitamina D</p><p>diariamente.</p><p>A diarreia é característica da doença ativa; suas causas</p><p>incluem (1) proliferação bacteriana excessiva na estase</p><p>por obstrução ou fistulização; (2) má absorção dos</p><p>ácidos biliares em razão da doença no íleo terminal ou</p><p>depois de sua ressecção; e (3) inflamação intestinal</p><p>com menor absorção de água e maior secreção de</p><p>eletrólitos.</p><p>COLITE E DOENÇA PERIANAL Os pacientes com colite</p><p>apresentam febre baixa, mal-estar, diarreia, dor</p><p>abdominal em cólica e, às vezes, hematoquezia. O</p><p>sangramento macroscópico não é tão comum quanto</p><p>na RCU e ocorre em cerca de metade dos pacientes</p><p>com doença limitada exclusivamente ao cólon. Apenas</p><p>1 a 2% têm sangramento profuso. A dor é causada pela</p><p>passagem do material fecal pelos segmentos</p><p>estreitados e inflamados do intestino grosso.</p><p>Complacência retal diminuída é outra causa da diarreia</p><p>dos pacientes com colite de Crohn. O megacólon tóxico</p><p>é raro, mas pode ser observado nos casos de</p><p>inflamação acentuada e doença de curta duração.</p><p>O estreitamento pode ocorrer no cólon de 4 a 16% dos</p><p>pacientes e causa sintomas de obstrução intestinal.</p><p>Quando o endoscopista não consegue atravessar um</p><p>estreitamento causado pela colite de Crohn, a</p><p>ressecção cirúrgica deve ser considerada,</p><p>principalmente se o paciente apresentar sintomas de</p><p>obstrução crônica. A doença colônica pode fistulizar</p><p>para dentro do estômago ou do duodeno, acarretando</p><p>vômitos fecaloides, ou para o intestino delgado</p><p>proximal ou médio, causando má absorção em</p><p>decorrência da presença de “curtos-circuitos” e da</p><p>proliferação bacteriana excessiva. Entre as mulheres</p><p>com colite de Crohn, 10% têm fístula retovaginal.</p><p>A doença perianal afeta cerca de um terço dos</p><p>pacientes com colite de Crohn e manifesta-se por</p><p>incontinência, grandes dilatações hemorroidárias,</p><p>estreitamentos anais, fístulas anorretais e abscessos</p><p>perirretais. Nem todos os pacientes com fístula</p><p>perianal têm evidência endoscópica de inflamação do</p><p>cólon.</p><p>DOENÇA GASTRODUODENAL Os sinais e sintomas de</p><p>doença do trato GI superior consistem em náuseas,</p><p>vômitos e dor epigástrica. Os pacientes geralmente</p><p>têm gastrite com teste negativo para Helicobacter</p><p>pylori. A segunda porção do duodeno é mais acometida</p><p>que o bulbo. As fístulas que acometem o estômago ou</p><p>o duodeno têm origem no intestino delgado ou grosso</p><p>e não significam necessariamente a presença de</p><p>acometimentos do trato GI superior. Os pacientes com</p><p>DC gastroduodenal avançada podem desenvolver</p><p>obstrução crônica do piloro. Cerca de 30% das crianças</p><p>com diagnóstico de DC têm acometimento</p><p>esofagogastroduodenal.</p><p>Anormalidades laboratoriais, endoscópicas e</p><p>radiográficas As anormalidades laboratoriais incluem</p><p>VHS e PCR elevadas. Com doença mais grave, as</p><p>anormalidades consistem em hipoalbuminemia,</p><p>anemia e leucocitose. Os níveis fecais de calprotectina</p><p>e lactoferrina são usados para diferenciar entre DII e</p><p>síndrome do intestino irritável (SII), avaliar se a DC está</p><p>em atividade e detectar recidiva pós-operatória da DC.</p><p>As características endoscópicas da DC incluem</p><p>preservação retal, ulcerações aftosas e lesões</p><p>intercaladas com áreas normais. A colonoscopia</p><p>possibilita o exame e a biópsia de lesões expansivas ou</p><p>estenoses e a biópsia do íleo terminal. A endoscopia</p><p>alta é útil para diagnosticar comprometimento</p><p>gastroduodenal em pacientes com sintomas do trato</p><p>superior. Os estreitamentos ileais ou colônicos podem</p><p>ser dilatados com balões introduzidos através do</p><p>colonoscópio. Estenoses com comprimentos ≤ 4 cm e</p><p>as que se localizam em áreas anastomóticas</p><p>respondem mais favoravelmente à dilatação</p><p>endoscópica. A taxa de perfuração é de até 10%. A</p><p>maioria dos endoscopistas dilata apenas as estenoses</p><p>fibróticas, mas não as que estão associadas à</p><p>inflamação ativa. A endoscopia com cápsula sem fio</p><p>(WCE, de wireless capsule endoscopy) torna possível a</p><p>visualização direta de toda a mucosa do intestino</p><p>delgado (Fig. 319-8). A precisão diagnóstica na</p><p>identificação das lesões sugestivas de DC ativa é mais</p><p>alta com a WCE do que com a enterografia por</p><p>tomografia computadorizada (ETC) ou com a</p><p>enterografia por ressonância magnética (ERM) ou</p><p>seriografia do intestino delgado. A WCE não pode ser</p><p>usada na vigência de estreitamento do intestino</p><p>delgado. A retenção da cápsula ocorre em < 1% dos</p><p>pacientes com suspeita de DC, porém taxas de</p><p>retenção de 4 a 6% são observadas em pacientes com</p><p>DC já estabelecida. É útil administrar aos pacientes com</p><p>DC uma cápsula de patência, que é feita de bário e</p><p>começa a se dissolver 30 horas depois da ingestão.</p><p>Pode ser realizada uma radiografia abdominal por volta</p><p>de 30 horas depois da ingestão para ver se a cápsula</p><p>ainda está presente no intestino delgado, o que</p><p>indicaria uma estenose.</p><p>Na DC, as anormalidades radiográficas iniciais do</p><p>intestino delgado incluem pregas espessadas e</p><p>ulcerações aftosas. O aspecto de “pedras</p><p>arredondadas”, induzido por ulcerações longitudinais e</p><p>transversais, envolve mais frequentemente o intestino</p><p>delgado. Com doença mais avançada, podem ser</p><p>detectados estenoses, fístulas, massas inflamatórias e</p><p>abscessos. As anormalidades macroscópicas mais</p><p>precoces da DC colônica são úlceras aftosas. Essas</p><p>úlceras pequenas frequentemente são múltiplas e</p><p>separadas por mucosa interposta normal. Com a</p><p>progressão da doença, as úlceras aftosas tornam-se</p><p>mais extensivas, mais profundas e, às vezes, interligam-</p><p>se umas às outras, formando úlceras estreladas</p><p>longitudinais, serpiginosas e lineares (ver Fig. 315-4B).</p><p>A inflamação transmural associada à DC causa redução</p><p>do diâmetro intraluminal e limitação da</p><p>distensibilidade. À medida que as úlceras se tornam</p><p>mais profundas, podem resultar na formação de</p><p>fístulas. A natureza segmentar da DC resulta em</p><p>extensas lacunas de intestino normal ou dilatado entre</p><p>os segmentos afetados.</p><p>Apesar de ter sido demonstrado que a ETC, a ERM e as</p><p>radiografias seriadas de intestino delgado (RSIDs) são</p><p>igualmente confiáveis para a identificação de</p><p>inflamação ativa do intestino delgado, a ETC e a ERM</p><p>mostraram-se superiores à RSID na detecção de</p><p>complicações extraluminais, incluindo fístulas, tratos</p><p>sinusais e abscessos. Entretanto, acredita-se que a RM</p><p>ofereça melhor definição de tecidos moles e tenha a</p><p>vantagem de evitar as alterações causadas pela</p><p>exposição à radiação (Figs. 319-9 e 319-10). A ausência</p><p>da radiação ionizante é particularmente adequada</p><p>para pacientes</p><p>mais jovens e durante a monitoração da</p><p>resposta ao tratamento por exames de imagens</p><p>sequenciais. Especialmente na Europa, a</p><p>ultrassonografia tem conquistado popularidade</p><p>crescente como forma de avaliar a extensão e a</p><p>atividade da DC. A RM pélvica é superior à TC para</p><p>demonstrar lesões pélvicas como abscessos</p><p>isquiorretais e fístulas perianais (Fig. 319-11).</p><p>Complicações Como a DC é um processo transmural,</p><p>formam-se aderências serosas que proporcionam vias</p><p>diretas para a formação de fístulas e reduzem a</p><p>incidência de perfuração livre. A perfuração ocorre em</p><p>1 a 2% dos pacientes, em geral no íleo, porém</p><p>ocasionalmente no jejuno ou então como complicação</p><p>do megacólon tóxico. A peritonite da perfuração livre,</p><p>sobretudo colônica, pode ser fatal. Os abscessos intra-</p><p>abdominais e pélvicos ocorrem em 10 a 30% dos</p><p>pacientes com DC em alguma época durante a</p><p>evolução de sua enfermidade. O tratamento</p><p>padronizado consiste em drenagem percutânea do</p><p>abscesso orientada por TC. Mesmo com a drenagem</p><p>adequada, a maioria dos pacientes necessita de</p><p>ressecção do segmento intestinal afetado. A drenagem</p><p>percutânea apresenta taxa de insucesso especialmente</p><p>alta nos abscessos da parede abdominal. O tratamento</p><p>com corticoides sistêmicos aumenta o risco de</p><p>abscessos intra-abdominais e pélvicos nos pacientes</p><p>com DC que nunca foram submetidos à cirurgia. Outras</p><p>complicações incluem obstrução intestinal em 40%,</p><p>hemorragia maciça, má absorção e doença perianal</p><p>grave.</p><p>Marcadores sorológicos Os pacientes com DC</p><p>mostram ampla variação quanto ao modo de</p><p>apresentação e evolução com o passar do tempo.</p><p>Alguns pacientes apresentam doença de atividade leve</p><p>e permanecem bem com o uso de fármacos</p><p>geralmente seguros e pouco agressivos; entretanto,</p><p>muitos outros têm doença mais grave e podem</p><p>desenvolver complicações graves, exigindo a realização</p><p>de cirurgia. Os tratamentos experimentais e</p><p>estabelecidos com agentes biológicos atuais podem</p><p>ajudar a interromper a progressão da doença e</p><p>proporcionam melhor qualidade de vida aos pacientes</p><p>com DC moderada a grave. Os tratamentos com</p><p>agentes biológicos estão associados a riscos potenciais,</p><p>como infecção e neoplasia maligna, e seria muito bom</p><p>determinar por ocasião do diagnóstico – por meio de</p><p>marcadores genéticos ou sorológicos – quais pacientes</p><p>necessitam de tratamento clínico mais rigoroso. Esse</p><p>mesmo argumento aplica-se aos pacientes com RCU.</p><p>De forma a assegurar o sucesso do diagnóstico da DII e</p><p>diferenciar entre DC e RCU, a eficácia desses testes</p><p>sorológicos depende da prevalência dessas doenças</p><p>em determinada população. Títulos altos dos</p><p>anticorpos anti-Saccharomyces cerevisiae (ASCA)</p><p>foram associados à DC, ao passo que títulos elevados</p><p>de anticorpos anticitoplasma de neutrófilo perinuclear</p><p>(p-ANCAs) são detectados mais comumente nos</p><p>pacientes com RCU. Entretanto, quando foram</p><p>avaliadas em uma metanálise de 60 estudos, a</p><p>sensibilidade e a especificidade do padrão AASC+/p-</p><p>ANCA– para diagnosticar DC foram de 55 e 93%,</p><p>respectivamente. Além do ASCA, vários outros</p><p>anticorpos contra proteínas bacterianas (Omp-C e I2),</p><p>flagelina (CBir1) e carboidratos bacterianos foram</p><p>estudados e associados à DC, incluindo</p><p>laminaribiosídeo (ALCA), quitobiosídeo (ACCA) e</p><p>manobiosídeo (SMCA). Esses marcadores biológicos</p><p>tendem a ter sensibilidade e especificidade baixas,</p><p>aparentemente em razão das elevações dos seus</p><p>níveis, causadas por outras doenças autoimunes,</p><p>infecções e inflamação situada fora do trato GI.</p><p>Os fatores clínicos detectados por ocasião do</p><p>diagnóstico são mais úteis que a sorologia para prever</p><p>a história natural da DC. Estudos demonstraram que a</p><p>necessidade inicial de usar corticoides, idade inferior a</p><p>40 anos por ocasião do diagnóstico e presença de</p><p>doença perianal no diagnóstico estavam associadas</p><p>independentemente à DC incapacitante depois de 5</p><p>anos. Exceto em circunstâncias especiais (p. ex., antes</p><p>de considerar uma anastomose com bolsa íleo-anal</p><p>[ABIA] em um paciente com colite indeterminada), os</p><p>marcadores sorológicos têm utilidade clínica apenas</p><p>mínima.</p><p>DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA RCU E DA DC</p><p>A RCU e a DC têm manifestações clínicas semelhantes</p><p>a muitas outras doenças. Como não existe um exame</p><p>diagnóstico definitivo, utiliza-se uma combinação de</p><p>manifestações clínicas e laboratoriais (Tab. 319-5).</p><p>Uma vez estabelecido o diagnóstico de DII, a</p><p>diferenciação entre RCU e DC é inicialmente impossível</p><p>em até 15% dos casos. Esses casos são denominados</p><p>colite indeterminada. Felizmente, na maioria das</p><p>vezes, a verdadeira natureza da colite subjacente</p><p>torna-se, mais tarde, evidente na evolução da doença</p><p>do paciente. Em cerca de 5% (variação de 1-20%) das</p><p>amostras de ressecção do cólon, é difícil classificar a</p><p>doença como RCU ou DC, visto que ambas apresentam</p><p>anormalidades histológicas semelhantes.</p><p>DOENÇAS INFECCIOSAS</p><p>Infecções do intestino delgado e do cólon podem</p><p>simular DC e RCU. Essas infecções podem ser</p><p>bacterianas, fúngicas, virais ou causadas por</p><p>protozoários (Tab. 319-6). A colite induzida por</p><p>Campylobacter pode reproduzir o aspecto</p><p>endoscópico da RCU grave e acarretar uma recidiva da</p><p>doença preexistente. A Salmonella pode causar</p><p>diarreia líquida ou sanguinolenta, náuseas e vômitos. A</p><p>shiguelose causa diarreia líquida, dor abdominal e</p><p>febre, seguidas de tenesmo retal com eliminação de</p><p>sangue e muco pelo reto. Em geral, essas três infecções</p><p>são autolimitadas, mas 1% dos pacientes infectados</p><p>com Salmonella tornam-se portadores assintomáticos.</p><p>A infecção por Yersinia enterocolitica ocorre</p><p>principalmente no íleo terminal e acarreta ulceração</p><p>mucosa, invasão de neutrófilos e espessamento da</p><p>parede ileal. Outras infecções bacterianas que podem</p><p>simular DII incluem C. difficile, que se apresenta com</p><p>diarreia, tenesmo, náuseas e vômitos; e E. coli, da qual</p><p>três subclasses podem causar colite. Os subtipos são E.</p><p>coli êntero-hemorrágica, enteroinvasiva e</p><p>enteroaderente, e todos podem causar diarreia</p><p>sanguinolenta e dor abdominal. O diagnóstico de colite</p><p>bacteriana é estabelecido enviando-se amostras de</p><p>fezes para cultura bacteriana e análise da toxina do C.</p><p>difficile. Gonorreia, clamídia e sífilis também podem</p><p>causar proctite.</p><p>O acometimento GI por infecção micobacteriana</p><p>ocorre principalmente no paciente imunossuprimido,</p><p>mas pode ocorrer em pacientes com imunidade</p><p>normal. O acometimento do íleo distal e ceco</p><p>predomina, e os pacientes apresentam sintomas de</p><p>obstrução do intestino delgado e massa abdominal</p><p>dolorosa. O diagnóstico é confirmado por colonoscopia</p><p>com biópsia e cultura. A infecção pelo complexo</p><p>Mycobacterium avium-intracellulare ocorre nos</p><p>estágios mais avançados da infecção pelo HIV, assim</p><p>como em outros estados de imunossupressão; em</p><p>geral, essa doença manifesta-se como infecção</p><p>sistêmica, com diarreia, dor abdominal, perda de peso,</p><p>febre e má absorção. O diagnóstico é estabelecido por</p><p>um esfregaço corado pela técnica álcool-ácido-</p><p>resistente e cultura das biópsias de mucosas.</p><p>A maioria dos pacientes com colite viral é</p><p>imunocomprometida, porém colite por</p><p>citomegalovírus (CMV) e herpes simples podem</p><p>ocorrer em indivíduos imunocompetentes. A infecção</p><p>por CMV ocorre mais comumente no esôfago, cólon e</p><p>reto, mas pode acometer também o intestino delgado.</p><p>Os sintomas incluem dor abdominal, diarreia</p><p>sanguinolenta, febre e perda de peso. Com a doença</p><p>grave, podem ocorrer necrose e perfuração. O</p><p>diagnóstico é feito pela identificação de inclusões</p><p>intranucleares características nas células mucosas pela</p><p>biópsia. A infecção por herpes simples do trato GI se</p><p>limita à orofaringe, bem como às áreas anorretais e</p><p>perianais. Os sinais e sintomas incluem dor anorretal,</p><p>tenesmo, constipação, linfadenopatia inguinal,</p><p>dificuldade miccional e parestesias sacrais. O</p><p>diagnóstico é confirmado pela biópsia retal com</p><p>identificação de inclusões celulares características e</p><p>por cultura viral. O próprio HIV pode causar diarreia,</p><p>náuseas, vômitos e anorexia.</p><p>As biópsias do intestino</p><p>delgado mostram atrofia parcial das vilosidades;</p><p>também pode haver proliferação bacteriana excessiva</p><p>no intestino delgado e má absorção de gorduras.</p><p>Os parasitas protozoários incluem Isospora belli, que</p><p>pode causar infecção autolimitada em hospedeiros</p><p>sadios, mas acarreta diarreia aquosa crônica e profusa,</p><p>bem como perda de peso nos pacientes com Aids.</p><p>Entamoeba histolytica ou espécies relacionadas</p><p>infectam cerca de 10% da população mundial; os</p><p>sintomas incluem dor abdominal, tenesmo,</p><p>evacuações moles e frequentes com fezes que contêm</p><p>sangue e muco, bem como hipersensibilidade</p><p>abdominal. A colonoscopia revela úlceras puntiformes</p><p>focais com mucosa de permeio normal; o diagnóstico é</p><p>confirmado pela biópsia ou pelos anticorpos</p><p>amebianos séricos. A colite amebiana fulminante é</p><p>rara, porém tem uma taxa de mortalidade > 50%.</p><p>Outras infecções parasitárias que podem simular DII</p><p>incluem ancilostomídeos (Necator americanus),</p><p>nematódeos (Trichuris trichiura) e Strongyloides</p><p>stercoralis. Nos pacientes profundamente</p><p>imunossuprimidos, Candida ou Aspergillus pode ser</p><p>identificado na submucosa. A histoplasmose</p><p>disseminada pode envolver a área ileocecal.</p><p>DOENÇAS NÃO INFECCIOSAS</p><p>A diverticulite pode ser confundida com DC clínica e</p><p>radiograficamente. Ambas as doenças causam febre,</p><p>dor abdominal, massa abdominal hipersensível,</p><p>leucocitose, VHS elevada, obstrução parcial e fístulas.</p><p>Tanto a doença perianal quanto a ileíte em uma</p><p>seriografia do intestino delgado falam a favor do</p><p>diagnóstico de DC. Anormalidades endoscópicas</p><p>significativas da mucosa são mais prováveis na DC do</p><p>que na diverticulite. A recidiva endoscópica ou clínica</p><p>depois da ressecção segmentar fala a favor de DC. A</p><p>colite associada à doença diverticular é semelhante à</p><p>DC, porém as anormalidades da mucosa estão</p><p>limitadas ao sigmoide e ao cólon descendente.</p><p>A colite isquêmica é geralmente confundida com DII.</p><p>O processo isquêmico pode ser crônico e difuso, como</p><p>acontece na RCU, ou segmentar, como na DC. A</p><p>inflamação do cólon decorrente da isquemia pode</p><p>regredir rapidamente ou persistir e resultar em fibrose</p><p>transmural, bem como formação de estreitamento. A</p><p>doença intestinal isquêmica deve ser considerada no</p><p>idoso depois de reparo de aneurisma aórtico</p><p>abdominal, ou quando o paciente apresenta um estado</p><p>de hipercoagulabilidade ou distúrbio cardíaco ou</p><p>vascular periférico grave. Os pacientes normalmente</p><p>se apresentam com dor de início súbito no quadrante</p><p>inferior esquerdo, urgência para defecar e eliminação</p><p>de sangue vermelho-vivo pelo reto. O exame</p><p>endoscópico frequentemente demonstra reto de</p><p>aspecto normal e transição nítida para área de</p><p>inflamação no cólon descendente e flexura esplênica</p><p>do cólon.</p><p>Os efeitos da radioterapia no trato GI podem ser</p><p>difíceis de distinguir da DII. Os sintomas agudos podem</p><p>ocorrer 1 a 2 semanas depois do início da radioterapia.</p><p>Quando o reto e o sigmoide são irradiados, os</p><p>pacientes desenvolvem diarreia mucossanguinolenta e</p><p>tenesmo, como acontece na RCU distal. Com o</p><p>acometimento do intestino delgado, diarreia é comum.</p><p>Os sintomas tardios consistem em má absorção e</p><p>perda de peso. Pode ocorrer formação de estenose</p><p>com obstrução e proliferação bacteriana excessiva. As</p><p>fístulas podem penetrar na bexiga, vagina ou parede</p><p>abdominal. A sigmoidoscopia flexível revela</p><p>granularidade mucosa, friabilidade, numerosas</p><p>telangiectasias e, ocasionalmente, ulcerações bem</p><p>demarcadas. A biópsia pode confirmar o diagnóstico.</p><p>A síndrome da úlcera retal solitária é incomum, mas</p><p>pode ser confundida com DII. Isso ocorre em indivíduos</p><p>de todas as idades e pode ser causado por evacuação</p><p>difícil, bem como incapacidade de relaxamento do</p><p>músculo puborretal. As ulcerações únicas ou múltiplas</p><p>podem resultar da hiperatividade do esfincter anal, de</p><p>pressões intrarretais mais altas durante a defecação e</p><p>da remoção digital de fezes. Os pacientes queixam-se</p><p>de constipação com esforço exagerado para defecar,</p><p>bem como eliminam sangue e muco pelo reto. Outros</p><p>sintomas incluem dor abdominal, diarreia, tenesmo e</p><p>dor perineal. Em geral, a úlcera (que pode chegar a</p><p>medir 5 cm de diâmetro) tem localização anterior ou</p><p>anterolateral entre 3 e 15 cm do orifício anal. As</p><p>biópsias podem confirmar o diagnóstico.</p><p>Vários tipos de colite estão associados aos anti-</p><p>inflamatórios não esteroides (AINEs), como a colite de</p><p>novo, a reativação da DII e a proctite causada pelo uso</p><p>de supositórios. A maioria dos pacientes com colite</p><p>relacionada com AINEs tem diarreia e dor abdominal, e</p><p>as complicações incluem estenose, sangramento,</p><p>obstrução, perfuração e fistulização. A interrupção do</p><p>uso desses fármacos é fundamental, e, nos casos de DII</p><p>reativada, estão indicados tratamentos padronizados.</p><p>Dois fármacos bastante utilizados no ambiente</p><p>hospitalar causam complicações que simulam uma DII.</p><p>O primeiro é o ipilimumabe, um fármaco que tem</p><p>como alvo o antígeno 4 dos linfócitos T citotóxicos</p><p>(CTLA-4), suprime a inibição das células T e é usado</p><p>para tratar melanoma metastático. O ipilimumabe</p><p>pode causar colite autoimune, que frequentemente</p><p>está associada à diarreia: os pacientes com diarreia</p><p>grau 3 ou mais e os que apresentam colite à</p><p>colonoscopia geralmente precisam ser tratados com</p><p>corticoide ou infliximabe. O segundo é o micofenolato</p><p>de mofetila (MFM), que é um imunossupressor com</p><p>atividade antiproliferativa usado comumente para</p><p>evitar rejeição pós-transplante. A colite associada ao</p><p>MFM é comum e pode ocorrer em mais de um terço</p><p>dos pacientes que usam o fármaco. O tratamento</p><p>consiste em redução da dose ou suspensão do</p><p>fármaco. Existem relatos de casos de DC e RCU de novo</p><p>associadas ao uso do etanercepte (proteína de fusão Fc</p><p>do receptor de TNF).</p><p>COLITES ATÍPICAS</p><p>Duas colites atípicas – colite colagenosa e colite</p><p>linfocítica – têm aspectos endoscópicos</p><p>completamente normais. A colite colagenosa tem dois</p><p>componentes histopatológicos principais: aumento da</p><p>deposição de colágeno na camada subepitelial e colite</p><p>com quantidades aumentadas de linfócitos</p><p>intraepiteliais. A relação entre os sexos feminino e</p><p>masculino é de 9:1, e a maioria dos pacientes</p><p>apresenta-se na sexta ou sétima década de vida. O</p><p>principal sintoma é diarreia líquida crônica. Os</p><p>tratamentos incluem sulfassalazina ou mesalazina e</p><p>difenoxilato/atropina, bismuto e budesonida, ou</p><p>prednisona ou azatioprina/6-mercaptopurina para</p><p>doença refratária. Os fatores de risco incluem</p><p>tabagismo; uso de AINEs, inibidores da bomba de</p><p>prótons ou betabloqueadores; e história de doença</p><p>autoimune.</p><p>A colite linfocítica tem características semelhantes às</p><p>da colite colagenosa, como a idade por ocasião do</p><p>início e a apresentação clínica, porém com uma</p><p>incidência quase igual em homens e mulheres e sem</p><p>deposição subepitelial de colágeno do corte</p><p>patológico. Entretanto, a quantidade de linfócitos</p><p>intraepiteliais está aumentada. O uso de sertralina</p><p>(mas não de betabloqueadores) é um fator de risco</p><p>adicional. A frequência de doença celíaca aumenta na</p><p>colite linfocítica e oscila de 9 a 27%. A doença celíaca</p><p>deve ser excluída em todos os pacientes com colite</p><p>linfocítica, particularmente quando a diarreia não</p><p>melhora com tratamento convencional. O tratamento</p><p>é semelhante ao da colite colagenosa, com exceção de</p><p>uma dieta sem glúten para os que têm doença celíaca.</p><p>A colite associada à derivação intestinal é um processo</p><p>inflamatório que se instala nos segmentos do intestino</p><p>grosso excluídos da corrente fecal. Isso geralmente</p><p>ocorre nos pacientes com ileostomia ou colostomia,</p><p>depois da formação de uma fístula mucosa ou bolsa de</p><p>Hartmann. Clinicamente, os pacientes têm eliminação</p><p>de secreção mucosa ou sanguinolenta pelo reto.</p><p>Eritema, granularidade, friabilidade e, nos casos mais</p><p>graves, ulceração podem ser observados na</p><p>endoscopia. A histopatologia mostra áreas de</p><p>inflamação ativa com focos de criptite e abscesso das</p><p>criptas. A arquitetura das criptas é normal, o que</p><p>serve</p><p>para diferenciá-la da RCU. Pode ser impossível</p><p>diferenciá-la da DC. Os enemas com ácidos graxos de</p><p>cadeia curta podem ajudar a controlar a colite</p><p>associada à derivação intestinal, mas o tratamento</p><p>definitivo consiste em reanastomose cirúrgica.</p><p>MANIFESTAÇÕES EXTRAINTESTINAIS</p><p>Até um terço dos pacientes com DII apresenta pelo</p><p>menos uma manifestação extraintestinal da doença.</p><p>DERMATOLÓGICAS</p><p>O eritema nodoso (EN) ocorre em até 15% dos</p><p>pacientes com DC e 10% dos pacientes com RCU. As</p><p>crises se correlacionam habitualmente com a atividade</p><p>intestinal; as lesões cutâneas surgem após o início dos</p><p>sintomas intestinais, e os pacientes sofrem, com</p><p>frequência, de artrite periférica ativa concomitante. As</p><p>lesões do EN são nódulos quentes, vermelhos e</p><p>hipersensíveis que medem 1 a 5 cm de diâmetro, sendo</p><p>encontrados na superfície anterior das pernas, nos</p><p>tornozelos, nas panturrilhas, nas coxas e nos braços. O</p><p>tratamento tem como objetivo controlar a doença</p><p>intestinal subjacente.</p><p>O pioderma gangrenoso (PG) é observado em 1 a 12%</p><p>dos pacientes com RCU e menos frequentemente na</p><p>colite de Crohn. Embora geralmente seja detectado</p><p>depois do diagnóstico da DII, o PG pode ocorrer anos</p><p>antes do início dos sintomas, ter evolução</p><p>independente da doença intestinal, responder pouco à</p><p>colectomia e até se manifestar anos depois da</p><p>proctocolectomia. Em geral, o PG está associado à</p><p>doença grave. As lesões geralmente são encontradas</p><p>na superfície dorsal dos pés e das pernas, porém</p><p>podem ocorrer nos braços, no tórax, no estoma e</p><p>mesmo na face. O PG começa geralmente como uma</p><p>pústula e, a seguir, espalha-se concentricamente, com</p><p>acometimento rápido da pele normal. A seguir, as</p><p>lesões ulceram e formam bordas violáceas circundadas</p><p>por margem de eritema. Na parte central, elas contêm</p><p>tecido necrótico com sangue e exsudato. As lesões</p><p>podem ser únicas ou múltiplas e chegam a medir 30 cm</p><p>de diâmetro. Em alguns casos, as lesões são muito</p><p>difíceis de tratar e frequentemente é preciso usar</p><p>antibióticos e corticoides IV, dapsona, azatioprina,</p><p>talidomida, ciclosporina (CSA) IV, infliximabe ou</p><p>adalimumabe.</p><p>Outras manifestações dermatológicas consistem em</p><p>piodermite vegetante, que ocorre nas áreas</p><p>intertriginosas; piostomatite vegetante, que acomete</p><p>as membranas mucosas; síndrome de Sweet, uma</p><p>dermatose neutrofílica; e DC metastática, distúrbio</p><p>raro definido pela formação de granulomas cutâneos.</p><p>A psoríase afeta 5 a 10% dos pacientes com DII e não</p><p>está relacionada com a atividade intestinal; isso é</p><p>compatível com a suposta base imunogenética</p><p>compartilhada por essas duas doenças. Apêndices</p><p>cutâneos perianais são encontradas em 75 a 80% dos</p><p>pacientes com DC, sobretudo nos que têm</p><p>acometimento do cólon. As lesões da mucosa oral</p><p>observadas com frequência na DC e apenas raramente</p><p>na RCU incluem estomatite aftosa e lesões com</p><p>aspecto de “pedras arredondadas” na mucosa bucal.</p><p>REUMATOLÓGICAS</p><p>A artrite periférica desenvolve-se em 15 a 20% dos</p><p>pacientes com DII, é mais comum na DC e piora com as</p><p>exacerbações da atividade intestinal. A artrite é</p><p>assimétrica, poliarticular e migratória, além de afetar</p><p>frequentemente as grandes articulações dos membros</p><p>superiores e inferiores. O tratamento visa reduzir a</p><p>inflamação intestinal. Na RCU grave, a colectomia</p><p>muitas vezes cura a artrite.</p><p>A espondilite anquilosante (EA) ocorre em cerca de</p><p>10% dos pacientes com DII e é mais comum na DC do</p><p>que na RCU. Cerca de dois terços dos pacientes com DII</p><p>e EA expressam o antígeno HLA-B27. A atividade da EA</p><p>não está relacionada com a atividade intestinal e não</p><p>melhora com os corticoides ou a colectomia. Essa</p><p>espondilite afeta mais comumente a coluna vertebral e</p><p>a pelve, produzindo sintomas de lombalgia difusa, dor</p><p>nas nádegas e rigidez matinal. A evolução é contínua e</p><p>progressiva, resultando em lesões esqueléticas e</p><p>deformidades irreversíveis. O tratamento com anti-</p><p>TNF reduz a inflamação da coluna vertebral e melhora</p><p>o estado funcional e a qualidade de vida.</p><p>A sacroileíte é simétrica, ocorre igualmente na RCU e</p><p>na DC, comumente é assintomática, não se</p><p>correlaciona com a atividade intestinal e nem sempre</p><p>progride para EA. Outras manifestações reumáticas</p><p>incluem osteoartropatia hipertrófica, osteomielite</p><p>pélvica/femoral e policondrite recorrente.</p><p>OCULARES</p><p>A incidência de complicações oculares nos pacientes</p><p>com DII é de 1 a 10%. As mais comuns são conjuntivite,</p><p>uveíte anterior/irite e episclerite. A uveíte está</p><p>associada tanto à RCU quanto à colite de Crohn, pode</p><p>ser encontrada durante os períodos de remissão e</p><p>pode acometer pacientes depois da ressecção</p><p>intestinal. Os sinais e sintomas são dor ocular,</p><p>fotofobia, turvação visual e cefaleia. A intervenção</p><p>imediata, às vezes com corticoides sistêmicos, é</p><p>necessária para evitar a formação de tecido cicatricial</p><p>e deterioração visual. Episclerite é um distúrbio</p><p>benigno que se manifesta com queixas de ardência</p><p>ocular leve. Isso corre em 3 a 4% dos pacientes com DII,</p><p>mais comumente na colite de Crohn, e é tratada com</p><p>corticoides tópicos.</p><p>HEPATOBILIARES</p><p>Nos pacientes com DC e RCU, a esteatose hepática</p><p>pode ser diagnosticada em cerca de metade das</p><p>biópsias hepáticas anormais; os pacientes geralmente</p><p>têm hepatomegalia. Em geral, a esteatose hepática</p><p>resulta de uma combinação de enfermidade</p><p>debilitante crônica, desnutrição e tratamento com</p><p>corticoides. A colelitíase ocorre em 10 a 35% dos</p><p>pacientes portadores de DC com ileíte ou ressecção</p><p>ileal. A formação de cálculos biliares é causada pela má</p><p>absorção de ácidos biliares, resultando em depleção do</p><p>reservatório de sais biliares e secreção de bile</p><p>litogênica.</p><p>Colangite esclerosante primária (CEP) é um distúrbio</p><p>caracterizado por inflamação dos ductos intra-</p><p>hepáticos e extra-hepáticos e fibrose, levando</p><p>frequentemente ao desenvolvimento de cirrose biliar e</p><p>à insuficiência hepática; cerca de 5% dos pacientes com</p><p>RCU apresentam CEP, porém 50 a 75% dos pacientes</p><p>com CEP têm DII. A CEP ocorre com menos frequência</p><p>nos pacientes com DC. Embora possa ser detectada</p><p>depois do diagnóstico da DII, a CEP pode ser</p><p>diagnosticada antes ou até alguns anos depois da</p><p>proctocolectomia. De acordo com essas observações, a</p><p>base imunogenética da CEP parece sobrepor-se à da</p><p>RCU (embora seja diferente com base na GWAS), ainda</p><p>que a DII e a CEP comumente tenham teste positivo</p><p>para p-ANCA. A maioria dos pacientes não apresenta</p><p>sintomas por ocasião do diagnóstico; quando</p><p>presentes, consistem em fadiga, icterícia, dor</p><p>abdominal, febre, anorexia e mal-estar. O exame</p><p>diagnóstico tradicional considerado padrão de</p><p>referência é colangiopancreatografia retrógrada</p><p>endoscópica (CPRE), mas a colangiopancreatografia</p><p>por ressonância magnética (CPRM) é sensível,</p><p>específica e mais segura. A CPRM é uma opção razoável</p><p>como exame complementar inicial das crianças e dos</p><p>adultos e pode mostrar irregularidades, estenoses</p><p>multifocais e dilatações em todos os níveis da árvore</p><p>biliar. Nos pacientes com CEP, a CPRE e a CPRM</p><p>demonstram múltiplas estenoses dos ductos biliares</p><p>alternando-se com segmentos relativamente normais.</p><p>Os pólipos da vesícula biliar dos pacientes com CEP</p><p>mostram incidência alta de transformação maligna, e a</p><p>colecistectomia é recomendável, mesmo que a lesão</p><p>polipoide tenha < 1 cm de diâmetro. A monitoração da</p><p>vesícula biliar por ultrassonografia deve ser realizada</p><p>anualmente. A colocação de stent endoscópico pode</p><p>ser paliativa para a colestase secundária à obstrução</p><p>dos ductos biliares. Os pacientes com doença</p><p>sintomática desenvolvem cirrose e insuficiência</p><p>hepática no decorrer de 5 a 10 anos e, por fim,</p><p>necessitam de transplante hepático. Os pacientes com</p><p>CEP apresentam risco vitalício de 10 a 15% de</p><p>desenvolver colangiocarcinoma e, desse modo, não</p><p>podem ser transplantados. Os pacientes com DII e CEP</p><p>estão mais sujeitos a desenvolver câncer colorretal e</p><p>devem ser avaliados anualmente por colonoscopia e</p><p>biópsia.</p><p>Além disso, a colangiografia</p><p>é normal em uma pequena</p><p>porcentagem dos pacientes que apresentam uma</p><p>variante de CEP conhecida como colangite</p><p>esclerosante primária de pequenos ductos. Essa</p><p>variante (algumas vezes designada como</p><p>“pericolangite”) constitui, provavelmente, uma forma</p><p>de CEP que acomete os ductos biliares de pequeno</p><p>calibre. Suas características bioquímicas e histológicas</p><p>são semelhantes às da CEP clássica. Essa variante</p><p>parece ter prognóstico significativamente melhor que</p><p>a CEP clássica, embora possa evoluir para esta última</p><p>doença. Hepatite granulomatosa e amiloidose hepática</p><p>são manifestações extraintestinais muito mais raras da</p><p>DII.</p><p>UROLÓGICAS</p><p>As complicações urogenitais mais frequentes são</p><p>cálculos, obstrução ureteral e fístulas vesicoileais. A</p><p>frequência mais alta de nefrolitíase (10-20%) ocorre</p><p>nos pacientes com DC depois da ressecção do intestino</p><p>delgado. Os cálculos de oxalato de cálcio são</p><p>secundários à hiperoxalúria, que resulta do aumento</p><p>da absorção de oxalato dietético. Normalmente, o</p><p>cálcio dietético combina-se com o oxalato luminal para</p><p>formar oxalato de cálcio insolúvel, que é eliminado nas</p><p>fezes. No entanto, nos pacientes com disfunção ileal,</p><p>os ácidos graxos não absorvidos fixam o cálcio e deixam</p><p>livre o oxalato. O oxalato livre é levado, a seguir, até o</p><p>cólon, onde é absorvido prontamente, sobretudo na</p><p>presença de inflamação.</p><p>DISTÚRBIOS ÓSSEOS METABÓLICOS</p><p>Cerca de 14 a 42% dos pacientes com DII têm massa</p><p>óssea reduzida. O risco aumenta durante o tratamento</p><p>com corticoides, CSA, metotrexato (MTX) e nutrição</p><p>parenteral total (NPT). Má absorção e inflamação</p><p>mediada por IL-1, IL-6, TNF e outros mediadores</p><p>inflamatórios também contribuem para a densidade</p><p>óssea mais baixa. Foi observada maior incidência de</p><p>fraturas do quadril, da coluna vertebral, do punho e das</p><p>costelas: 36% na DC e 45% na RCU. O risco absoluto de</p><p>fratura osteoporótica é de cerca de 1% por paciente-</p><p>ano. As taxas de fratura, particularmente da coluna</p><p>vertebral e do quadril, são mais altas entre os idosos</p><p>(idade > 60 anos). Um estudo observou razão de</p><p>chance (odds ratio, OR) de 1,72 para fratura vertebral</p><p>e OR de 1,59 para fratura de quadril. A gravidade da</p><p>doença permitia prever o risco de ter uma fratura.</p><p>Apenas 13% dos pacientes com DII que tiveram</p><p>fraturas usavam algum tipo de tratamento para evitá-</p><p>las. Até 20% da massa óssea podem ser perdidos a cada</p><p>ano com o uso crônico de corticoides. O efeito depende</p><p>da dose. A budesonida também pode suprimir o eixo</p><p>hipofisário-suprarrenal e, em virtude disso, apresenta</p><p>alto risco de causar osteoporose.</p><p>A osteonecrose caracteriza-se por destruição dos</p><p>osteócitos e adipócitos e, por fim, colapso ósseo. A dor</p><p>é agravada por movimentos e inflamação das</p><p>articulações. Essa complicação afeta os quadris mais</p><p>que os joelhos e ombros, e, em uma série, 4,3% dos</p><p>pacientes desenvolveram osteonecrose 6 meses</p><p>depois de iniciar o tratamento com corticoides. O</p><p>diagnóstico é estabelecido por cintilografia óssea ou</p><p>RM, e o tratamento consiste em controle da dor,</p><p>descompressão da medula espinal, osteotomia e</p><p>artroplastia.</p><p>DISTÚRBIOS TROMBOEMBÓLICOS</p><p>Os pacientes com DII correm maior risco de tromboses</p><p>venosa e arterial, mesmo quando a doença não está</p><p>em atividade. Os fatores responsáveis pelo estado</p><p>hipercoagulável incluem anormalidades da interação</p><p>plaquetário-endotelial, hiper-homocisteinemia,</p><p>alterações da cascata da coagulação, fibrinólise</p><p>reduzida, acometimento das microvesículas que</p><p>carreiam o fator tecidual, distúrbios do sistema normal</p><p>da coagulação pelos autoanticorpos e predisposição</p><p>genética. Foi também observado amplo espectro de</p><p>vasculites envolvendo vasos de pequeno, médio e</p><p>grande calibres.</p><p>OUTROS DISTÚRBIOS</p><p>As manifestações cardiopulmonares mais comuns</p><p>incluem endocardite, miocardite, pleuropericardite e</p><p>doença pulmonar intersticial. A amiloidose secundária</p><p>ou reativa pode ocorrer nos pacientes com DII de longa</p><p>duração, em particular naqueles com DC. O material</p><p>amiloide é depositado sistemicamente e pode causar</p><p>diarreia, constipação e insuficiência renal. O</p><p>tratamento da doença renal com colchicina pode ser</p><p>eficaz. Pancreatite é uma manifestação extraintestinal</p><p>rara da DII e resulta de fístulas duodenais; DC ampular;</p><p>cálculos biliares; CEP; fármacos como 6-</p><p>mercaptopurina, azatioprina ou, muito raramente,</p><p>compostos à base de 5-ASA; pancreatite autoimune; e</p><p>DC primária do pâncreas.</p><p>TRATAMENTO</p><p>Doença inflamatória intestinal</p><p>COMPOSTOS À BASE DE 5-ASA</p><p>Esses fármacos são eficazes para induzir e manter</p><p>remissão da RCU. Eles podem ter utilidade limitada na</p><p>indução da remissão da DC, porém não têm papel bem</p><p>definido na sua manutenção. Preparações mais</p><p>recentes de aminossalicilato sem sulfa fornecem</p><p>maiores quantidades do ingrediente</p><p>farmacologicamente ativo da sulfassalazina (5-ASA,</p><p>mesalazina) no local da doença intestinal ativa, ao</p><p>mesmo tempo que limitam a toxicidade sistêmica. O</p><p>receptor ativado do proliferador dos peroxissomos tipo</p><p>γ (PPARγ) pode mediar a ação terapêutica da 5-ASA ao</p><p>diminuir a localização nuclear do NF-κB. As</p><p>formulações de aminossalicilatos livres de sulfa</p><p>incluem transportadores alternativos ligados ao azo,</p><p>dímeros de 5-ASA e preparações de liberação tardia e</p><p>liberação controlada. Todas têm a mesma eficácia da</p><p>sulfassalazina quando são utilizadas concentrações</p><p>equimolares.</p><p>A estrutura molecular da sulfassalazina proporciona</p><p>um sistema de liberação conveniente ao cólon, pois</p><p>permite que a molécula intacta passe pelo intestino</p><p>delgado depois de sua absorção apenas parcial e que</p><p>seja desintegrada no cólon pelas azo-redutases</p><p>bacterianas que clivam a ligação azo que une os</p><p>componentes sulfa e 5-ASA. A sulfassalazina é um</p><p>tratamento eficaz para RCU leve a moderada e é</p><p>ocasionalmente usada na colite de Crohn, mas a</p><p>incidência alta de seus efeitos colaterais limita seu uso.</p><p>Apesar de a sulfassalazina ser mais eficaz em doses</p><p>mais altas (6 ou 8 g/dia), até 30% dos pacientes têm</p><p>reações alérgicas ou efeitos colaterais intoleráveis,</p><p>como cefaleia, anorexia, náuseas e vômitos, que</p><p>podem ser atribuídos ao componente sulfapiridina. As</p><p>reações de hipersensibilidade, que independem dos</p><p>níveis de sulfapiridina, consistem em erupção cutânea,</p><p>febre, hepatite, agranulocitose, pneumonite de</p><p>hipersensibilidade, pancreatite, agravamento da colite</p><p>e anormalidades reversíveis dos espermatozoides. A</p><p>sulfassalazina pode prejudicar também a absorção de</p><p>folato, razão pela qual os pacientes devem receber</p><p>suplementos de ácido fólico.</p><p>A balsalazida contém uma ligação azo que une a</p><p>mesalazina à molécula carreadora 4-aminobenzoil-β-</p><p>alanina; esse fármaco é eficaz no cólon.</p><p>Delzicol e Asacol HD (dose alta) também são</p><p>preparações de mesalazina com revestimento</p><p>entérico, cuja molécula de 5-ASA é liberada em pH > 7.</p><p>A sua desintegração ocorre com a dissolução completa</p><p>do comprimido em muitas áreas diferentes do trato</p><p>gastrintestinal, desde o intestino delgado até a flexura</p><p>esquerda (ângulo esplênico); essas preparações têm</p><p>permanência mais longa no estômago quando</p><p>ingeridas com uma refeição. O Asacol foi recentemente</p><p>retirado do mercado e substituído pelo Delzicol, que</p><p>não contém dibutilftalato (DBP), um ingrediente</p><p>inativo da cobertura entérica do Asacol. O DBP foi</p><p>associado a efeitos adversos no sistema reprodutor</p><p>masculino de animais com doses muito elevadas.</p><p>Lialda é uma formulação de mesalazina administrada 1</p><p>vez/dia (Multi-Matrix System [MMX]), planejada para</p><p>liberar o fármaco no cólon. A tecnologia MMX</p><p>incorpora a mesalazina em uma matriz lipofílica dentro</p><p>de uma matriz hidrofílica encapsulada em um polímero</p><p>resistente à degradação em pH baixo (< 7) para</p><p>retardar a sua liberação no cólon. O perfil de segurança</p><p>parece ser comparável ao de outras formulações de 5-</p><p>ASA.</p><p>O Apriso é uma formulação contendo grânulos</p><p>encapsulados de mesalazina, que a libera no íleo</p><p>terminal e no cólon por um mecanismo de liberação</p><p>prolongada com patente</p><p>registrada (Intellicor). O</p><p>revestimento externo desse fármaco (Eudragit L)</p><p>dissolve-se em pH > 6. Além disso, há um núcleo de</p><p>matriz de polímero que ajuda a liberação prolongada</p><p>em todo o cólon. Como a Lialda e o Apriso são</p><p>administrados 1 vez/dia, um benefício antecipado é o</p><p>aumento da adesão dos pacientes ao tratamento, em</p><p>comparação com a necessidade de usar 2 a 4 doses ao</p><p>dia com as outras preparações de mesalazina.</p><p>Pentasa é outra formulação de mesalazina, a qual</p><p>utiliza um revestimento de etilcelulose para tornar</p><p>possível a absorção da água para dentro de</p><p>microesferas que contêm a mesalazina. A água dissolve</p><p>o 5-ASA, que, a seguir, difunde-se para fora da gota e</p><p>penetra no lúmen. A desintegração da cápsula ocorre</p><p>no estômago. Em seguida, as microesferas dispersam</p><p>por todo o trato GI, desde o intestino delgado até o</p><p>cólon distal, tanto em jejum quanto no estado pós-</p><p>prandial.</p><p>O Salofalk® Granu-Stix, uma versão não encapsulada</p><p>de mesalazina, foi utilizado na Europa para indução e</p><p>manutenção da remissão por vários anos.</p><p>As doses apropriadas dos compostos de 5-ASA são</p><p>fornecidas na Tabela 319-7. Cerca de 50 a 75% dos</p><p>pacientes com RCU leve a moderada melhoram</p><p>quando são tratados com doses de 5-ASA equivalentes</p><p>a 2 g/dia de mesalazina; a resposta à dose continua até</p><p>pelo menos 4,8 g/dia.</p><p>Os efeitos colaterais mais comuns dos fármacos à base</p><p>de 5-ASA incluem cefaleia, náuseas, alopécia e dor</p><p>abdominal. Os efeitos colaterais raros dos fármacos à</p><p>base de 5-ASA incluem lesão renal, hematúria,</p><p>pancreatite e piora paradoxal da colite. Os exames de</p><p>função renal e de urina devem ser verificados</p><p>anualmente.</p><p>Os enemas tópicos Rowasa são compostos de</p><p>mesalazina eficazes para tratar RCU distal leve a</p><p>moderada. O tratamento combinado com mesalazina</p><p>na forma oral e enema é mais eficaz que qualquer</p><p>tratamento isoladamente para a RCU distal ou</p><p>extensiva.</p><p>Os supositórios Canasa compostos de mesalazina são</p><p>eficazes para tratar proctite.</p><p>GLICOCORTICOIDES</p><p>A maioria dos pacientes com RCU moderada a grave</p><p>melhora com glicocorticoides orais ou parenterais. Em</p><p>geral, a prednisona é iniciada com doses de 40 a 60</p><p>mg/dia para RCU ativa que não responda ao</p><p>tratamento com 5-ASA. Os glicocorticoides parenterais</p><p>podem ser administrados, como a hidrocortisona (300</p><p>mg/dia) ou a metilprednisolona (40-60 mg/dia). A</p><p>budesonida – um glicocorticoide novo usado para</p><p>tratar RCU – é completamente liberada no cólon e tem</p><p>pouco ou nenhum dos efeitos colaterais dos</p><p>glicocorticoides. A dose é de 9 mg/dia por 8 semanas e</p><p>não há necessidade de redução gradativa da dose. A</p><p>aplicação tópica de glicocorticoides também se revelou</p><p>eficaz para a colite distal e pode funcionar como um</p><p>adjuvante nos indivíduos com acometimento retal</p><p>além de doença mais proximal. Os enemas ou a</p><p>espuma de hidrocortisona podem controlar a doença</p><p>ativa, embora não tenham qualquer utilidade</p><p>comprovada como tratamento de manutenção. Esses</p><p>corticoides têm significativa absorção a partir do reto e</p><p>podem resultar em supressão suprarrenal com a</p><p>administração prolongada. O tratamento tópico com 5-</p><p>ASA é mais eficaz que o tratamento com</p><p>glicocorticoides tópicos para pacientes com RCU distal.</p><p>Os glicocorticoides também são eficazes no tratamento</p><p>da DC moderada a grave e induzem uma taxa de</p><p>remissão de 60 a 70%, em comparação com 30% de</p><p>resposta a um placebo. Os efeitos sistêmicos das</p><p>formulações padronizadas de corticoides deram</p><p>origem ao desenvolvimento de formulações mais</p><p>potentes, que sofrem menor absorção e exibem maior</p><p>metabolismo durante a primeira passagem. A</p><p>budesonida de liberação ileal controlada foi</p><p>praticamente igual à prednisona para tratar DC</p><p>ileocólica, mas com menos efeitos colaterais que os</p><p>corticoides. Esse fármaco é usado por 2 a 3 meses na</p><p>dose de 9 mg/dia, que, a seguir, deve ser reduzida</p><p>progressivamente. Os glicocorticoides não</p><p>desempenham qualquer papel no tratamento de</p><p>manutenção da RCU ou da DC. Depois da remissão</p><p>clínica, sua posologia deve ser reduzida</p><p>progressivamente em conformidade com a atividade</p><p>clínica, normalmente a uma taxa nunca superior a 5</p><p>mg/semana. Essa posologia, em geral, pode ser</p><p>reduzida para 20 mg/dia em 4 a 5 semanas, porém</p><p>costuma ser necessário um período de vários meses</p><p>para sua retirada completa. Os efeitos colaterais são</p><p>diversos, incluindo retenção hídrica, estrias</p><p>abdominais, redistribuição da gordura, hiperglicemia,</p><p>catarata subcapsular, osteonecrose, osteoporose,</p><p>miopatia, distúrbios emocionais e sintomas de</p><p>privação. A maioria desses efeitos colaterais, com</p><p>exceção da osteonecrose, está relacionada com a dose</p><p>e a duração do tratamento.</p><p>ANTIBIÓTICOS</p><p>Os antibióticos não desempenham qualquer papel no</p><p>tratamento da RCU ativa ou quiescente. Entretanto, a</p><p>inflamação da bolsa ileal pós-anastomótica – que</p><p>ocorre em cerca de 30 a 50% dos pacientes com RCU</p><p>tratados por colectomia e ABIA – geralmente melhora</p><p>com o tratamento à base de metronidazol e/ou</p><p>ciprofloxacino.</p><p>O metronidazol é eficaz para tratar DC inflamatória</p><p>ativa, fistulizante e perianal e pode evitar recidiva</p><p>depois da ressecção ileal. A dose mais eficaz é de 15 a</p><p>20 mg/kg/dia, divididos em 3 doses; em geral, esse</p><p>tratamento é mantido por vários meses. Os efeitos</p><p>colaterais comuns incluem náuseas, gosto metálico e</p><p>reação semelhante ao dissulfiram. Uma neuropatia</p><p>periférica pode ocorrer com a administração</p><p>prolongada (vários meses) e, em ocasiões raras, é</p><p>permanente apesar da interrupção do tratamento. O</p><p>ciprofloxacino (500 mg, 2 vezes/dia) também é eficaz</p><p>para tratar DC inflamatória, perianal e fistulizante, mas</p><p>foi associado a tendinite e ruptura de tendão. Os</p><p>antibióticos ciprofloxacino e metronidazol podem ser</p><p>usados apenas por um curto período em razão de seus</p><p>efeitos colaterais.</p><p>AZATIOPRINA E 6-MERCAPTOPURINA</p><p>Azatioprina e 6-mercaptopurina (6-MP) são análogos</p><p>da purina usados simultaneamente com agentes</p><p>biológicos ou, menos comumente, como</p><p>imunossupressores administrados isoladamente. A</p><p>azatioprina é rapidamente absorvida e convertida em</p><p>6-MP, que é, então, metabolizada ao produto final</p><p>ativo – ácido tioinosínico, um inibidor da síntese de</p><p>ribonucleotídeos de purinas e da proliferação celular.</p><p>A eficácia pode ser observada dentro de apenas 3 a 4</p><p>semanas, mas pode levar até 4 a 6 meses. A adesão ao</p><p>tratamento pode ser monitorada pela determinação</p><p>dos níveis de 6-tioguanina e 6-metilmercaptopurina, os</p><p>produtos finais do metabolismo da 6-MP. As doses</p><p>usadas variam na faixa de 2 a 3 mg/kg/dia de</p><p>azatioprina e 1 a 1,5 mg/kg/dia de 6-MP.</p><p>A azatioprina e a 6-MP geralmente são bem toleradas,</p><p>porém ocorre pancreatite em 3 a 4% dos pacientes,</p><p>que se manifesta ao longo das primeiras semanas de</p><p>tratamento e é totalmente reversível quando o</p><p>fármaco é suspenso. Outros efeitos colaterais incluem</p><p>náuseas, febre, erupção cutânea e hepatite. A</p><p>supressão da medula óssea (particularmente</p><p>leucopenia) está relacionada com a dose e, às vezes,</p><p>constitui um fenômeno mais tardio, que torna</p><p>necessária a monitoração periódica com hemograma</p><p>completo. Além disso, 1 em cada 300 indivíduos não</p><p>tem tiopurina-metiltransferase, que é a enzima</p><p>responsável pelo metabolismo desses fármacos para a</p><p>inativação dos produtos finais (6-</p><p>metilmercaptopurina); outros 11% da população são</p><p>heterozigotos com atividade enzimática intermediária.</p><p>Em ambos os casos, há maior risco de toxicidade</p><p>devido ao maior acúmulo dos metabólitos da</p><p>tioguanina. Os níveis de 6-tioguanina e 6-</p><p>mercaptopurina podem ser acompanhados com a</p><p>finalidade de determinar a posologia correta dos</p><p>medicamentos e reduzir a toxicidade, porém a</p><p>posologia baseada no peso constitui uma alternativa</p><p>igualmente aceitável. Os hemogramas completos e as</p><p>provas da função hepática devem ser monitorados com</p><p>frequência, seja qual for a estratégia posológica.</p><p>METOTREXATO</p><p>O MTX inibe a di-hidrofolato-redutase e bloqueia a</p><p>síntese de DNA. Outras propriedades anti-</p><p>inflamatórias</p><p>podem estar relacionadas com a síntese</p><p>reduzida de IL-1. Na maioria dos casos, esse fármaco é</p><p>usado simultaneamente com agentes biológicos para</p><p>reduzir a produção de anticorpos e melhorar a resposta</p><p>ao tratamento. As doses intramusculares (IM) ou</p><p>subcutâneas (SC) variam de 15 a 25 mg/semana. Os</p><p>efeitos tóxicos potenciais incluem leucopenia e fibrose</p><p>hepática, tornando necessária uma avaliação periódica</p><p>dos hemogramas completos e das enzimas hepáticas.</p><p>O papel da biópsia hepática nos pacientes tratados</p><p>com MTX por períodos prolongados é duvidoso, porém</p><p>limita-se provavelmente àqueles com aumento das</p><p>enzimas hepáticas. Pneumonite de hipersensibilidade</p><p>é uma complicação rara do tratamento, mas é grave.</p><p>CICLOSPORINA</p><p>A CSA é um peptídeo lipofílico com efeitos inibitórios</p><p>nos sistemas imunes celular e humoral. A CSA bloqueia</p><p>a produção de IL-2 pelos linfócitos T auxiliares. O</p><p>fármaco liga-se à ciclofilina, e esse complexo inibe a</p><p>calcineurina – uma enzima fosfatase citoplasmática</p><p>que participa da ativação das células T. A CSA também</p><p>inibe indiretamente a função das células B por bloqueio</p><p>dos linfócitos T auxiliares. O início de sua ação é mais</p><p>rápido que o da 6-MP e da azatioprina.</p><p>A CSA é mais eficaz quando é administrada na</p><p>posologia de 2 a 4 mg/kg/dia, IV, para RCU grave</p><p>refratária aos corticoides IV, com 82% dos pacientes</p><p>respondendo a esse fármaco. A CSA pode ser uma</p><p>alternativa à colectomia. O sucesso de longo prazo da</p><p>CSA oral não é tão fantástico, mas, quando os</p><p>pacientes começam a tomar 6-MP ou azatioprina por</p><p>ocasião da alta hospitalar, a remissão pode ser</p><p>mantida. Com a dose 2 mg/kg, os níveis medidos por</p><p>radioimunensaio monoclonal ou ensaio de</p><p>cromatografia líquida de alto desempenho devem ser</p><p>mantidos entre 150 e 350 ng/mL.</p><p>A CSA pode acarretar efeitos tóxicos significativos. A</p><p>função renal deve ser monitorada com frequência.</p><p>Hipertensão, hiperplasia gengival, hipertricose,</p><p>parestesias, tremores, cefaleias e anormalidades</p><p>eletrolíticas são efeitos colaterais comuns. A elevação</p><p>da creatinina requer redução da dose ou interrupção</p><p>do tratamento. Crises convulsivas também podem</p><p>complicar o tratamento, sobretudo quando o paciente</p><p>tem hipomagnesemia ou os níveis séricos de colesterol</p><p>são < 3,1 mmol/L (< 120 mg/dL). As infecções</p><p>oportunistas, mais notavelmente a pneumonia por</p><p>Pneumocystis carinii, podem ocorrer com o</p><p>tratamento imunossupressor combinado, razão pela</p><p>qual deve ser usada profilaxia. Em um estudo de</p><p>grande porte, ocorreram reações adversas</p><p>importantes em 15% dos pacientes, incluindo</p><p>nefrotoxicidade (que não respondeu ao ajuste da</p><p>dose), infecções graves, convulsões, anafilaxia e morte</p><p>de dois pacientes. Essa alta incidência sugere que possa</p><p>ser necessária monitoração rigorosa por médicos</p><p>experientes em unidades de cuidados terciários. Para</p><p>comparar a ciclosporina IV com o infliximabe, um</p><p>grande estudo foi conduzido na Europa pelo grupo</p><p>GETAID. Os resultados indicaram taxas de resposta em</p><p>7 dias idênticas com 2 mg/kg de ciclosporina (com</p><p>doses ajustadas para níveis de 150-250 ng/mL) e 5</p><p>mg/kg de infliximabe – os dois grupos alcançaram</p><p>índices de resposta de 85%. Infecções graves</p><p>ocorreram em 5 dentre 55 pacientes do grupo da</p><p>ciclosporina e em 4 dentre 56 pacientes do grupo do</p><p>infliximabe. Os índices de resposta foram semelhantes</p><p>no 98º dia de tratamento dos pacientes com CSA oral</p><p>versus infliximabe com a dose de indução habitual e o</p><p>esquema posológico de manutenção (40 e 46%,</p><p>respectivamente). Considerando os dados mostrando</p><p>eficácia igual da CSA e do infliximabe na RCU grave,</p><p>mais médicos estão utilizando o infliximabe em vez da</p><p>CSA nesses pacientes.</p><p>TACROLIMO</p><p>O tacrolimo é um antibiótico macrolídeo com</p><p>propriedades imunomoduladoras semelhantes às da</p><p>CSA. Ele é 100 vezes mais potente que a CSA e não</p><p>depende da bile nem da integridade da mucosa para</p><p>sua absorção. Devido a essas propriedades</p><p>farmacológicas, o tacrolimo apresenta boa absorção</p><p>oral, apesar do comprometimento do intestino</p><p>delgado proximal pela doença de Crohn. Estudos</p><p>demonstraram sua eficácia nas crianças com DII</p><p>refratária e nos adultos com comprometimento</p><p>extensivo do intestino delgado. O tacrolimo também é</p><p>eficaz nos adultos com RCU e DC dependentes de</p><p>corticoides ou refratárias ao tratamento, bem como na</p><p>DC com fistulização refratária.</p><p>TRATAMENTO COM AGENTES BIOLÓGICOS</p><p>Hoje em dia, o tratamento com agentes biológicos é</p><p>geralmente administrado como primeira opção</p><p>terapêutica para pacientes com DC e RCU moderada a</p><p>grave. Os pacientes que respondem ao tratamento</p><p>com agentes biológicos têm melhora dos sintomas</p><p>clínicos, melhora da qualidade de vida, menos</p><p>incapacidade, fadiga e depressão e menor número de</p><p>cirurgias e hospitalizações.</p><p>Fármacos anti-TNF O primeiro tratamento biológico</p><p>aprovado para os casos moderados a graves de DC em</p><p>atividade e RCU foi o infliximabe, que é um anticorpo</p><p>quimérico da classe IgG1 dirigido contra o TNF-α. Entre</p><p>os pacientes com DC ativa refratária aos corticoides, à</p><p>6-MP ou à 5-ASA, 65% melhoram com infliximabe IV (5</p><p>mg/kg); um terço tem remissão completa. O estudo</p><p>ACCENT I (A Crohn’s Disease Clinical Trial Evaluating</p><p>Infliximab in a New Long-Term Treatment Regimen)</p><p>mostrou que, dos pacientes que apresentam resposta</p><p>inicial, 40% mantêm a remissão durante pelo menos 1</p><p>ano com infusões repetidas de infliximabe a cada 8</p><p>semanas.</p><p>O infliximabe também é eficaz nos pacientes com DC</p><p>que apresentam fístulas perianais e enterocutâneas</p><p>refratárias, e o ensaio clínico ACCENT II mostrou índice</p><p>de resposta de 68% (redução de 50% na drenagem da</p><p>fístula) e taxa de remissão completa de 50%. A</p><p>reinfusão a cada 8 semanas é necessária para manter</p><p>os benefícios terapêuticos em muitos pacientes.</p><p>O ensaio clínico SONIC (Study of Biologic and</p><p>Immunomodulator-Naive Patients with Crohn’s</p><p>Disease) comparou infliximabe mais azatioprina,</p><p>infliximabe isoladamente e azatioprina também</p><p>isoladamente em pacientes portadores de DC</p><p>moderada a grave que antes não tinham usado</p><p>imunomoduladores e agentes biológicos. Em 1 ano, o</p><p>grupo do infliximabe mais azatioprina apresentou</p><p>índice de remissão livre de corticoides de 46%, em</p><p>comparação com 35% (infliximabe isoladamente) e</p><p>24% (azatioprina isoladamente). Houve também</p><p>cicatrização completa da mucosa na semana 26 com a</p><p>abordagem combinada, em comparação com o</p><p>infliximabe ou a azatioprina isoladamente (44% vs. 30%</p><p>vs. 17%). Os eventos adversos foram iguais entre os</p><p>grupos.</p><p>Dois grandes estudos com infliximabe para RCU</p><p>moderada a grave também demonstraram eficácia,</p><p>com índices de resposta de 37 a 49%, com cerca de um</p><p>quinto dos pacientes mantendo a remissão após 54</p><p>semanas. As doses para RCU e DC são idênticas: doses</p><p>de indução em 0, 2 e 6 semanas e, depois disso, a cada</p><p>8 semanas. Há um estudo semelhante ao SONIC em</p><p>pacientes com RCU moderada a grave. Depois de 16</p><p>semanas de tratamento, os pacientes com RCU</p><p>tratados com azatioprina mais infliximabe</p><p>apresentaram índice de remissão livre de corticoides</p><p>de 40%, em comparação com os índices de 24 e 22%</p><p>alcançados pelo grupo tratado apenas com azatioprina</p><p>ou infliximabe, respectivamente. Isso também é uma</p><p>evidência adicional a favor do tratamento mais</p><p>agressivo (ou hierarquizado) para os pacientes com DC</p><p>e RCU moderada a grave.</p><p>O adalimumabe é um anticorpo IgG1 monoclonal</p><p>humano recombinante, contendo apenas sequências</p><p>peptídicas humanas, injetado por via subcutânea. O</p><p>adalimumabe liga-se ao TNF e neutraliza sua função,</p><p>bloqueando a interação entre o TNF e seu receptor de</p><p>superfície celular. Por conseguinte, esse fármaco</p><p>parece ter um mecanismo de ação semelhante ao do</p><p>infliximabe, porém com menos imunogenicidade. O</p><p>adalimumabe foi aprovado para tratar DC e RCU</p><p>moderada a grave. O ensaio clínico CHARM (Crohn’s</p><p>Trial of the Fully Human Adalimumab for Remission</p><p>Maintenance) é um estudo de manutenção com</p><p>adalimumabe, conduzido em pacientes que</p><p>responderam</p><p>misturam o alimento, exceto no íleo distal, em que</p><p>ocorrem contrações mais poderosas de maneira mais</p><p>intermitente e que esvaziam o íleo por transferência do</p><p>bolo.</p><p>ARMAZENAMENTO E RECUPERAÇÃO ILEOCOLÔNICAS</p><p>O íleo distal funciona como reservatório, esvaziando de</p><p>maneira intermitente com os movimentos do bolo</p><p>alimentar. Essa ação oferece tempo para a</p><p>recuperação de líquidos, eletrólitos e nutrientes. A</p><p>segmentação haustral compartimentaliza o cólon e</p><p>facilita a mistura, a retenção de resíduos e a formação</p><p>de fezes sólidas. Hoje, a relação direta entre a função</p><p>do cólon e a ecologia luminal é mais bem reconhecida.</p><p>Os microrganismos residentes do intestino grosso,</p><p>predominantemente bactérias anaeróbias, são</p><p>necessários para a digestão de carboidratos não</p><p>absorvidos que alcançam o cólon mesmo em estado</p><p>saudável, proporcionando, assim, uma fonte vital de</p><p>nutrientes para a mucosa. A flora intestinal normal</p><p>também impede o acesso dos patógenos por diversos</p><p>mecanismos, inclusive seu papel crucial no</p><p>desenvolvimento e na manutenção de uma resposta</p><p>imune potente e bem regulada contra os</p><p>microrganismos patogênicos e a tolerância à nutrição</p><p>normal. Em um indivíduo saudável, os segmentos</p><p>ascendente e transverso do cólon funcionam como</p><p>reservatórios (trânsito médio de 15 horas), enquanto o</p><p>cólon descendente atua como um conduto (trânsito</p><p>médio de 3 horas). O cólon é eficiente na conservação</p><p>de sódio e água, função particularmente importante</p><p>nos pacientes com depleção de sódio, nos quais apenas</p><p>o intestino delgado não seria incapaz de manter o</p><p>balanço de sódio. A diarreia ou a constipação podem</p><p>resultar de alteração da função de reservatório do</p><p>cólon proximal ou da função propulsora do cólon</p><p>esquerdo. A constipação também pode resultar de</p><p>distúrbios do reservatório retal ou sigmoide, em</p><p>consequência da disfunção do assoalho pélvico, dos</p><p>esfincteres anais, da coordenação da defecação ou da</p><p>desidratação.</p><p>TÔNUS E MOTILIDADE COLÔNICA</p><p>O CMM do intestino delgado apenas raramente</p><p>estende-se adentro do cólon. Entretanto, contrações</p><p>fásicas ou de curta duração misturam o conteúdo</p><p>colônico, sendo que as contrações propagadas de alta</p><p>amplitude (CPAA, > 75 mmHg) estão por vezes</p><p>associadas a movimentos de massa ao longo do</p><p>intestino grosso que, em condições normais, ocorrem</p><p>a uma frequência aproximada de 5 vezes por dia,</p><p>geralmente quando o indivíduo acorda de manhã e</p><p>depois das refeições. Um aumento da frequência das</p><p>CPAA pode resultar em diarreia ou urgência fecal. As</p><p>contrações fásicas predominantes no intestino grosso</p><p>são irregulares, não se propagam e têm uma função</p><p>“misturadora”.</p><p>A expressão “tônus colônico” refere-se à contratilidade</p><p>basal sobre a qual se superpõe a atividade contrátil</p><p>fásica (contrações que duram < 15 segundos) e é um</p><p>cofator importante para a capacitância (acomodação</p><p>de volume) e sensibilidade do intestino grosso.</p><p>MOTILIDADE COLÔNICA PÓS-PRANDIAL</p><p>Depois da ingestão de uma refeição, a contratilidade</p><p>tônica e fásica do cólon aumenta por um período de</p><p>aproximadamente 2 horas. A fase inicial (cerca de 10</p><p>minutos) é mediada pelo nervo vago em resposta à</p><p>distensão mecânica do estômago. A resposta</p><p>subsequente do intestino grosso depende da</p><p>estimulação calórica (p. ex., ingestão de pelo menos</p><p>500 kcal) e é mediada, pelo menos em parte, por</p><p>hormônios (p. ex., gastrina e serotonina).</p><p>DEFECAÇÃO</p><p>A contração tônica do músculo puborretal, que forma</p><p>uma tipoia ao redor da junção retoanal, é importante</p><p>para manter a continência; durante a defecação, os</p><p>nervos parassimpáticos sacrais relaxam este músculo,</p><p>facilitando a retificação do ângulo retoanal (Fig. 42-1).</p><p>A distensão do reto resulta em relaxamento transitório</p><p>do esfincter anal interno por meio da inervação</p><p>simpática intrínseca e reflexa. À medida que as</p><p>contrações sigmoides e retais, combinadas com o</p><p>esforço para evacuar (manobra de Valsalva) que</p><p>aumenta a pressão intra-abdominal, elevam a pressão</p><p>dentro do reto, o ângulo retossigmoide abre-se a > 15</p><p>graus. O relaxamento voluntário do esfincter anal</p><p>externo (músculo estriado inervado pelo nervo</p><p>pudendo) em resposta à sensação produzida pela</p><p>distensão permite a evacuação das fezes. A defecação</p><p>também pode ser postergada voluntariamente</p><p>mediante a contração do esfincter anal externo.</p><p>DIARREIA</p><p>DEFINIÇÃO</p><p>Em termos gerais, a diarreia é definida como</p><p>eliminação de fezes malformadas ou anormalmente</p><p>líquidas com frequência aumentada. No caso de</p><p>adultos que consomem uma dieta ocidental típica, um</p><p>peso das fezes > 200 g/dia geralmente é considerado</p><p>diarreico. A diarreia pode ser definida ainda como</p><p>aguda se durar < 2 semanas, persistente se durar entre</p><p>2 e 4 semanas e crônica se durar > 4 semanas.</p><p>Dois distúrbios comuns, geralmente associados à</p><p>eliminação de fezes totalizando < 200 g/dia, devem ser</p><p>diferenciados da diarreia, porque existem diferenças</p><p>nos algoritmos diagnóstico e terapêutico. A</p><p>pseudodiarreia, ou eliminação frequente de pequenos</p><p>volumes de fezes, muitas vezes está associada à</p><p>urgência retal, ao tenesmo ou a uma sensação de</p><p>evacuação incompleta e acompanha a SII ou proctite.</p><p>A incontinência fecal consiste na eliminação</p><p>involuntária do conteúdo retal, causada com maior</p><p>frequência por distúrbios neuromusculares ou</p><p>problemas anorretais estruturais. A diarreia e a</p><p>urgência, especialmente quando são graves, podem</p><p>exacerbar ou causar incontinência. A pseudodiarreia e</p><p>a incontinência fecal ocorrem com prevalências</p><p>comparáveis ou maiores que as da diarreia crônica e</p><p>sempre devem ser consideradas nos pacientes que se</p><p>queixam de “diarreia”. Nos pacientes acamados em</p><p>casa, pode ocorrer diarreia por fluxo excessivo devido</p><p>à impacção fecal, que é fácil de detectar ao exame</p><p>retal. Uma anamnese minuciosa e um exame físico</p><p>cuidadoso em geral permitem que esses distúrbios</p><p>sejam diferenciados da diarreia verdadeira.</p><p> DIARREIA AGUDA</p><p>Mais de 90% dos casos de diarreia aguda são causados</p><p>por agentes infecciosos; esses casos são</p><p>frequentemente acompanhados por vômitos, febre e</p><p>dor abdominal. Os 10% restantes ou mais são causados</p><p>por fármacos, ingestões tóxicas, isquemia, alimentação</p><p>não balanceada e outras condições.</p><p>Agentes infecciosos A maioria das diarreias infecciosas</p><p>é adquirida por transmissão fecal-oral ou, o que é mais</p><p>comum, pela ingestão de alimentos ou água</p><p>contaminados com patógenos a partir de fezes</p><p>humanas ou de animais. Na pessoa imunocompetente,</p><p>a flora fecal residente, contendo > 500 espécies</p><p>taxonomicamente distintas, raramente é a origem da</p><p>diarreia e pode, na realidade, desempenhar um papel</p><p>na supressão do crescimento dos patógenos ingeridos.</p><p>Os distúrbios da flora provocados por antibióticos</p><p>podem causar diarreia pela redução da função</p><p>digestiva ou por permitir a proliferação de patógenos</p><p>como Clostridium difficile (Cap. 129). Uma lesão ou</p><p>infecção aguda ocorre quando o agente ingerido</p><p>supera ou escapa às defesas imunes e não imunes</p><p>(ácido gástrico, enzimas digestivas, secreção de muco,</p><p>peristalse e flora residente supressora) da mucosa do</p><p>hospedeiro. As associações clínicas estabelecidas com</p><p>enteropatógenos específicos podem oferecer indícios</p><p>diagnósticos.</p><p>Nos Estados Unidos, são reconhecidos cinco grupos de</p><p>alto risco:</p><p>1.Viajantes. Cerca de 40% dos turistas que visitam</p><p>regiões endêmicas da América Latina, África e Ásia</p><p>desenvolvem a chamada diarreia dos viajantes,</p><p>causada mais frequentemente por Escherichia coli</p><p>enterotoxigênica ou enteroagregante, além de</p><p>Campylobacter, Shigella, Aeromonas, norovírus,</p><p>Coronavirus e Salmonella. Os turistas que visitam a</p><p>Rússia (especialmente São Petersburgo) podem correr</p><p>maior risco de diarreia associada a Giardia; os que</p><p>visitam o Nepal podem adquirir Cyclospora. Campistas,</p><p>montanhistas e nadadores em áreas selvagens podem</p><p>ser infectados por Giardia. Navios que fazem cruzeiros</p><p>podem ter surtos de gastrenterite causada por</p><p>patógenos como os norovírus.</p><p>2.Consumidores de certos</p><p>ao tratamento de indução com</p><p>adalimumabe. Nesse ensaio clínico, cerca de 50% dos</p><p>pacientes tinham sido previamente tratados com</p><p>infliximabe. Os índices de remissão variaram de 42 a</p><p>48% dos pacientes sem tratamento prévio com</p><p>infliximabe dentro de 1 ano, em comparação com os</p><p>índices de remissão de 31 a 34% nos pacientes que</p><p>anteriormente receberam o fármaco. Outro estudo</p><p>mostrou índice de remissão de 21% em 4 semanas nos</p><p>pacientes que tinham inicialmente respondido e,</p><p>depois, deixaram de responder ao infliximabe. Os</p><p>resultados obtidos nos pacientes com RCU foram</p><p>semelhantes: índice de remissão continuada por 1 ano</p><p>de 22% (12,4% com placebo) entre os pacientes que</p><p>não tinham usado agentes anti-TNF, bem como índice</p><p>de remissão sustentada por 1 ano de 10,2% (3% com</p><p>placebo) entre os pacientes que já tinham sido tratados</p><p>com fármacos anti-TNF. Na prática clínica, o índice de</p><p>remissão alcançado pelos pacientes com DC e RC</p><p>tratados com adalimumabe aumenta com a dose mais</p><p>alta de 40 mg/semana, em vez de a cada 2 semanas.</p><p>O certolizumabe pegol é uma forma peguilhada da</p><p>porção Fab de um anticorpo anti-TNF administrado por</p><p>via SC 1 vez/mês. O certolizumabe pegol por via SC foi</p><p>eficaz para induzir a resposta clínica em pacientes com</p><p>DC inflamatória ativa. No ensaio clínico PRECISE II</p><p>(Pegylated Antibody Fragment Evaluation in Crohn’s</p><p>Disease) de terapia de manutenção com certolizumabe</p><p>em pacientes que responderam à indução com esse</p><p>fármaco, os resultados foram semelhantes ao ensaio</p><p>clínico CHARM. Na semana 26, o subgrupo de</p><p>pacientes que não tinham usado infliximabe antes teve</p><p>índice de resposta de 69%, em comparação com 44%</p><p>dos pacientes que já tinham sido tratados com esse</p><p>fármaco.</p><p>O golimumabe é outro anticorpo IgG1 totalmente</p><p>humano contra o TNF-α e está atualmente aprovado</p><p>para o tratamento de RCU com atividade moderada a</p><p>grave. Assim como o adalimumabe e o certolizumabe,</p><p>o golimumabe é injetado pela via SC.</p><p>Efeitos colaterais dos fármacos anti-TNF</p><p>• DESENVOLVIMENTO DE ANTICORPOS O</p><p>desenvolvimento de anticorpos contra o infliximabe</p><p>está associado a um risco aumentado de reações à</p><p>infusão e resposta diminuída ao tratamento. A prática</p><p>atual não inclui a administração de infusões episódicas</p><p>ou quando necessárias, em vez de infusões periódicas</p><p>(a cada 8 semanas), visto que os pacientes têm mais</p><p>tendência a desenvolver anticorpos. Em geral, os</p><p>anticorpos contra infliximabe estão presentes quando</p><p>a qualidade ou a duração da resposta à infusão de</p><p>infliximabe diminui. Existem no comércio testes para</p><p>anticorpos contra infliximabe e adalimumabe, assim</p><p>como para detecção dos níveis basais necessários ao</p><p>ajuste da dose ideal. Quando um paciente apresenta</p><p>níveis altos de anticorpos e nível basal baixo de</p><p>infliximabe, é melhor substituí-lo por outro fármaco</p><p>anti-TNF. A maioria das reações agudas à infusão e à</p><p>doença do soro pode ser controlada com corticoides e</p><p>anti-histamínicos. Algumas reações podem ser graves</p><p>e impõem a necessidade de alterar o tratamento,</p><p>principalmente quando o paciente tem anticorpos anti-</p><p>infliximabe. Hoje em dia, a prática corrente é</p><p>acrescentar um imunomodulador (p. ex., azatioprina,</p><p>6-mercaptopurina ou MTX) ao tratamento anti-TNF, de</p><p>forma impedir a formação de anticorpos.</p><p>Linfoma não Hodgkin (LNH) Entre os pacientes com DC,</p><p>o risco basal de LNH é de 2:10.000, ou seja,</p><p>ligeiramente maior que o da população em geral. A</p><p>azatioprina e/ou a 6-MP aumentam o risco para cerca</p><p>de 4:10.000. O risco maior de LNH associado ao uso das</p><p>tiopurinas aplica-se aos pacientes com mais de 65 anos</p><p>em tratamento ativo (taxa de incidência anual de</p><p>5,41/1.000 pacientes), com risco moderado para os</p><p>indivíduos da faixa etária entre 50 e 65 anos (taxa de</p><p>incidência de 2,58, em comparação com a taxa</p><p>correspondente de 0,37 para a faixa etária < 50 anos).</p><p>É difícil saber se os fármacos anti-TNF estão associados</p><p>ao linfoma, uma vez que a maioria dos pacientes</p><p>também usa tiopurinas. Depois dos ajustes para outros</p><p>tratamentos simultâneos, um estudo dinamarquês</p><p>recente com precisão adequada incluindo um coorte</p><p>de pacientes com DII expostos aos fármacos anti-TNF</p><p>não demonstrou risco em excesso.</p><p>Linfoma de células T hepatoesplênico (LCTH) O LCTH é</p><p>um linfoma quase sempre fatal nos pacientes com ou</p><p>sem DC. Nos pacientes com DC, os eventos relatados</p><p>ao Food and Drug Administration Adverse Event</p><p>Reporting System (FDA AERS) e a pesquisa nos relatos</p><p>de casos do PubMed e do Embase totalizaram 37 casos</p><p>exclusivos. Oitenta e seis por cento dos pacientes eram</p><p>do sexo masculino, com média de idade de 26 anos. Em</p><p>média, os pacientes tinham DC há 10 anos, antes de ter</p><p>o diagnóstico de LCTH. Trinta e seis casos tinham usado</p><p>6-MP ou azatioprina, e 28 casos, infliximabe. Desses 28</p><p>casos, 27 tinham também usado 6-MP ou azatioprina.</p><p>O outro caso tinha história de exposição ao infliximabe</p><p>e ao adalimumabe.</p><p>Lesões cutâneas Ocorrem lesões cutâneas tipo</p><p>psoríase de início recente em quase 5% dos pacientes</p><p>com DII tratados com fármacos anti-TNF. Na maioria</p><p>dos casos, elas podem ser tratadas topicamente, e,</p><p>raras vezes, o fármaco anti-TNF deve ser reduzido,</p><p>substituído ou interrompido. Os pacientes com DII</p><p>podem ter risco intrínseco ligeiramente maior e</p><p>inexplicável de desenvolver melanoma. O risco de</p><p>melanoma é quase duas vezes maior com fármacos</p><p>anti-TNF, mas não com o uso de tiopurinas. O risco de</p><p>cânceres de pele não melanoma aumenta com o uso</p><p>de tiopurinas e agentes biológicos, principalmente ao</p><p>longo do primeiro ano de acompanhamento ou mais</p><p>tarde. Os pacientes que recebem esses medicamentos</p><p>devem ser submetidos a um exame completo da pele</p><p>ao menos 1 vez por ano.</p><p>Infecções Todos os fármacos anti-TNF estão associados</p><p>a um risco aumentado de infecções, particularmente</p><p>reativação da tuberculose latente e infecções fúngicas</p><p>oportunistas, incluindo histoplasmose disseminada e</p><p>coccidioidomicose. Recomenda-se que os pacientes</p><p>realizem um teste com derivado proteico purificado</p><p>(PPD, de purified protein derivative) ou um teste</p><p>QuantiFERON-TB e radiografias de tórax antes de</p><p>iniciarem o tratamento com anti-TNF. Pacientes com ></p><p>65 anos têm índices mais altos de infecções e morte</p><p>quando usam infliximabe ou adalimumabe em</p><p>comparação com a faixa etária < 65 anos.</p><p>Outros Foi relatada lesão hepática aguda devido à</p><p>reativação do vírus da hepatite B e efeitos autoimunes</p><p>ou colestase. Raramente, o infliximabe e outros</p><p>fármacos anti-TNF foram associados a neurite óptica,</p><p>convulsões, início recente ou exacerbação de sintomas</p><p>clínicos e evidências radiográficas de distúrbios</p><p>desmielinizantes do sistema nervoso central, incluindo</p><p>esclerose múltipla. Esses fármacos podem exacerbar os</p><p>sintomas dos pacientes com insuficiência cardíaca da</p><p>classe funcional III/IV da New York Heart Association.</p><p>ANTI-INTEGRINAS</p><p>As integrinas são expressas na superfície celular dos</p><p>leucócitos e servem como mediadores da adesão</p><p>leucocitária ao endotélio vascular. A integrina α4 e sua</p><p>subunidade β1 ou β7 interagem com ligantes do</p><p>endotélio, chamados de moléculas de adesão. A</p><p>interação entre α4β7 e a molécula de adesão celular da</p><p>adressina 1 da mucosa (MAdCAM-1) é importante para</p><p>a migração dos linfócitos até a mucosa intestinal.</p><p>O natalizumabe é um anticorpo IgG4 humanizado</p><p>recombinante contra a integrina α4 que demonstrou</p><p>eficácia na indução e na manutenção de pacientes com</p><p>DC. Esse fármaco foi aprovado em fevereiro de 2008</p><p>para o tratamento de pacientes portadores de DC</p><p>refratários ou intolerantes ao tratamento com anti-</p><p>TNF. Os índices de resposta e remissão em 3 meses são</p><p>de cerca de 60 e 40%, respectivamente, com índice de</p><p>remissão sustentada de cerca de 40% em 36 semanas.</p><p>O natalizumabe não é mais utilizado amplamente para</p><p>tratar DC, em vista do risco de causar</p><p>leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP). O</p><p>fator de risco mais importante para o desenvolvimento</p><p>de LEMP é exposição ao poliomavírus de John</p><p>Cunningham (JC), detectado em 50 a 55% da população</p><p>adulta. Os outros dois fatores de risco para o</p><p>desenvolvimento de LEMP são a duração mais longa do</p><p>tratamento, principalmente além de 2 anos, e o</p><p>tratamento prévio com um fármaco imunossupressor.</p><p>Os pacientes com todos os três fatores de risco têm um</p><p>risco estimado de 11:1.000.</p><p>A FDA aprovou um kit de ensaio imunoabsorvente</p><p>ligado à enzima (ELISA) para testar anticorpos contra o</p><p>vírus JC (Stratify JCV Antibody ELISA; Focus Diagnostics,</p><p>Cypress, CA) no início de 2012. O teste tem precisão de</p><p>99% para a estratificação do risco de LEMP.</p><p>Recomenda-se que todos os pacientes sejam testados</p><p>antes de iniciar o tratamento com natalizumabe. As</p><p>sorologias para o vírus JC são, então, medidas a cada 6</p><p>meses, pois 1 a 2% dos pacientes apresentam</p><p>soroconversão anualmente. O natalizumabe é</p><p>administrado por via IV na dose de 300 mg, a cada 4</p><p>semanas. As instruções obrigatórias da bula</p><p>determinam que ele não seja usado em combinação</p><p>com qualquer fármaco imunossupressor.</p><p>O vedolizumabe – outro inibidor do trânsito</p><p>leucocitário – é um anticorpo monoclonal dirigido</p><p>especificamente contra a integrina α4β7 e pode causar</p><p>imunossupressão seletiva intestinal. O vedolizumabe</p><p>está indicado para tratar pacientes com DC e RCU que</p><p>não tenham mostrado resposta adequada ou perda do</p><p>efeito, ou que se mostraram intolerantes a um</p><p>bloqueador do TNF ou imunomodulador; ou que</p><p>tiveram resposta insatisfatória ou não toleraram ou</p><p>mostraram dependência aos corticoides. Esse fármaco</p><p>também é uma opção para os pacientes com títulos</p><p>positivos de anticorpo anti-JC, visto que, ao contrário</p><p>do natalizumabe, ele inibe a adesão de um subgrupo</p><p>bem definido de linfócitos T intestinais à MAdCAM-1,</p><p>mas não à molécula 1 de adesão vascular. O</p><p>vedulizumabe reduz a inflamação GI sem inibir as</p><p>respostas imunes sistêmicas ou alterar o trânsito de</p><p>células T ao sistema nervoso central. Esse fármaco é</p><p>administrado por via IV, a cada 8 semanas, depois de 3</p><p>doses de indução administradas nas semanas 0, 2 e 6.</p><p>No estudo GEMINI I (um estudo multicêntrico de fase</p><p>3 duplo-cego controlado por placebo sobre indução e</p><p>manutenção da resposta clínica e remissão com</p><p>MLN002 em pacientes com colite ulcerativa moderada</p><p>a grave), 42% dos pacientes com RCU tratados a cada 8</p><p>semanas e 45% dos pacientes tratados a cada 4</p><p>semanas estavam em remissão clínica na 52ª semana,</p><p>em comparação com 16% do grupo que usou um</p><p>placebo. No estudo GEMINI II, os índices de remissão</p><p>clínica na 52ª semana dos pacientes com DC tratados</p><p>com vedolizumabe foram de 36 a 39%, em comparação</p><p>com 22% do grupo que usou placebo.</p><p>O ustequinumabe, um anticorpo monoclonal IgG1</p><p>completamente humano, bloqueia a atividade</p><p>biológica da IL-12 e da IL-23 por meio de sua</p><p>subunidade comum p40, inibindo a interação dessas</p><p>citocinas com seus receptores das células T, células</p><p>natural killer e células de apresentação de antígenos.</p><p>Esse fármaco foi aprovado recentemente pela FDA</p><p>para tratar pacientes com DC que não responderam ou</p><p>não toleraram um imunomodulador ou corticoide, mas</p><p>nunca deixaram de responder ao tratamento com um</p><p>fármaco anti-TNF, ou que não melhoraram ou não</p><p>toleraram o tratamento com um ou mais fármacos</p><p>anti-TNF. Com base em um estudo clínico importante,</p><p>o resultado da dose de indução mais alta (6 mg/kg, IV)</p><p>e da dose subsequente de 90 mg, a cada 8 semanas, foi</p><p>um índice de remissão de 41,7%, em comparação com</p><p>27,4% com placebo, dentro de 22 semanas de</p><p>tratamento dos pacientes com DC que não</p><p>melhoraram com fármaco anti-TNF.</p><p>TRATAMENTOS EM PROCESSO DE</p><p>DESENVOLVIMENTO CLÍNICO</p><p>O tofacitinibe é um inibidor oral das JAKs 1, 3 e, em</p><p>menor grau, 2. A expectativa é que ele bloqueie a</p><p>sinalização que envolve citocinas que contêm cadeias</p><p>gama, incluindo IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21. Essas</p><p>citocinas são fundamentais para a ativação, função e</p><p>proliferação de linfócitos. Em estudos clínicos, esse</p><p>fármaco foi eficaz para tratar RCU moderada a grave.</p><p>Biossimilares. A FDA define um fármaco biossimilar</p><p>como “um produto biológico altamente semelhante ao</p><p>produto de referência, apesar das diferenças pouco</p><p>significativas nos componentes clinicamente inativos”.</p><p>Em termos de segurança, pureza e potência do</p><p>produto, não existem diferenças clinicamente</p><p>significativas entre o produto biológico e o produto de</p><p>referência. O biossimilar do infliximabe CT-P13 foi</p><p>aprovado e está disponível para uso em quase 70</p><p>países, e, hoje em dia, estão em processo de fabricação</p><p>muitos outros biossimilares do infliximabe e do</p><p>adalimumabe. Os biossimilares podem ser aprovados</p><p>sem estudos controlados randomizados. A FDA analisa</p><p>questões de qualidade como sistema de expressão,</p><p>processo de fabricação, avaliação das propriedades</p><p>físico-químicas, atividades funcionais, ligação aos</p><p>receptores e propriedades imunoquímicas, análises de</p><p>impurezas, estabilidade em diversas condições de</p><p>estresse e efeitos da formulação e envio do produto.</p><p>Como os biossimilares provavelmente custam um terço</p><p>do produto de referência, é provável que sejam</p><p>amplamente utilizados nos Estados Unidos em um</p><p>futuro próximo.</p><p>O ozanimode é um agonista oral dos subtipos 1 e 5 do</p><p>receptor de esfingosina-1-fosfato, o qual causa</p><p>sequestro dos linfócitos periféricos e pode reduzir a</p><p>quantidade de linfócitos ativados circulando no trato</p><p>GI. Em um estudo de fase 2 com ozanimode</p><p>envolvendo 197 pacientes com DC moderada a grave,</p><p>na 32ª semana, 21% dos pacientes tratados com 1 mg</p><p>do fármaco alcançaram remissão clínica, em</p><p>comparação com 6% dos que entraram em remissão</p><p>clínica sem esse tratamento. Atualmente, os estudos</p><p>de fase 3 estão em andamento.</p><p>TRATAMENTOS NUTRICIONAIS</p><p>Os antígenos dietéticos podem estimular a resposta</p><p>imune da mucosa. Os pacientes com DC ativa</p><p>respondem ao repouso intestinal, juntamente com</p><p>NPT. O repouso intestinal e a NPT são tão eficazes</p><p>quanto os corticoides para induzir remissão da DC</p><p>ativa, porém não são tão eficazes quanto o tratamento</p><p>de manutenção. A nutrição enteral na forma de</p><p>preparações elementares ou à base de peptídeos</p><p>também é tão eficaz quanto os corticoides ou a NPT,</p><p>mas essas dietas não são palatáveis. As dietas enterais</p><p>podem fornecer ao intestino delgado nutrientes vitais</p><p>para o crescimento das células e não apresentam as</p><p>complicações da NPT. Ao contrário do que ocorre na</p><p>DC, a intervenção dietética não reduz a inflamação na</p><p>RCU. O tratamento clínico padronizado para RCU e DC</p><p>está descrito na Figura 319-12.</p><p>TRATAMENTO CIRÚRGICO</p><p>Retocolite ulcerativa Quase metade dos pacientes</p><p>com RCU crônica extensiva é submetida a um</p><p>procedimento cirúrgico no transcorrer dos 10</p><p>primeiros anos de sua enfermidade. As indicações para</p><p>a cirurgia são enumeradas na Tabela 319-8. A</p><p>morbidade é de aproximadamente 20% com as</p><p>proctocolectomias eletivas, 30% com as operações de</p><p>urgência e 40% com as intervenções de emergência. Os</p><p>riscos consistem em hemorragia primária,</p><p>contaminação e sepse, bem como lesão neural. A</p><p>operação preferida é uma ABIA.</p><p>Como a RCU é uma doença da mucosa, a mucosa retal</p><p>pode ser dissecada e removida até a linha denteada do</p><p>ânus ou cerca de 2 cm acima desse limite. O íleo é</p><p>confeccionado em uma bolsa que funciona como um</p><p>neorreto. A seguir, essa bolsa ileal é suturada</p><p>circunferencialmente ao ânus pela técnica</p><p>terminoterminal. Se for realizada com os devidos</p><p>cuidados, essa cirurgia preserva o esfincter anal e</p><p>mantém a continência. A morbidade operatória global</p><p>é de 10%, sendo a principal complicação obstrução</p><p>intestinal. A falência da bolsa, que torna necessária a</p><p>conversão em uma ileostomia, ocorre em 5 a 10% dos</p><p>pacientes. Parte da mucosa retal inflamada costuma</p><p>ser deixada no local, e, assim, a vigilância endoscópica</p><p>torna-se indispensável. A displasia primária da mucosa</p><p>ileal da bolsa ocorre apenas raramente.</p><p>Os pacientes com ABIA, em geral, apresentam 6 a 10</p><p>evacuações diárias. Com base nos índices validados de</p><p>qualidade</p><p>de vida, os pacientes referem melhor</p><p>desempenho nos esportes e nas atividades sexuais que</p><p>os pacientes com ileostomia. A complicação mais</p><p>frequente da ABIA é a inflamação da bolsa ileal, que</p><p>ocorre em cerca de 30 a 50% dos pacientes com RCU.</p><p>Essa síndrome consiste em aumento da frequência das</p><p>evacuações, fezes líquidas, cólicas, urgência, escape</p><p>noturno de fezes, artralgia, mal-estar e febre. As</p><p>biópsias da bolsa podem distinguir entre inflamação</p><p>verdadeira da bolsa ileal e DC subjacente. Embora a</p><p>inflamação da bolsa ileal geralmente melhore com</p><p>antibióticos, 3 a 5% dos pacientes continuam</p><p>sintomáticos e precisam usar corticoides,</p><p>imunomoduladores ou agentes biológicos, ou mesmo</p><p>remover a bolsa em definitivo. Uma preparação</p><p>probiótica altamente concentrada com quatro cepas</p><p>de Lactobacillus, três cepas de Bifidobacterium e uma</p><p>cepa de Streptococcus salivarius pode evitar recidiva</p><p>da inflamação da bolsa ileal quando é ingerida</p><p>diariamente.</p><p>Doença de Crohn A maioria dos pacientes com DC</p><p>precisa de pelo menos um procedimento cirúrgico no</p><p>transcorrer de sua vida. A necessidade de realizar uma</p><p>cirurgia está relacionada com a duração da doença e o</p><p>local de acometimento. Os pacientes com doença do</p><p>intestino delgado têm 80% de chance de precisar de</p><p>cirurgia. Os casos de colite isolada têm probabilidade</p><p>de 50%. A intervenção cirúrgica é uma opção viável</p><p>apenas quando o tratamento clínico é ineficaz ou</p><p>quando as complicações impõem um procedimento</p><p>cirúrgico. As indicações para cirurgia estão descritas na</p><p>Tabela 319-8.</p><p>Doença do intestino delgado Como a DC é uma</p><p>enfermidade crônica recorrente sem cura cirúrgica</p><p>óbvia, deve ser ressecada a menor quantidade possível</p><p>de intestino. As atuais alternativas cirúrgicas para o</p><p>tratamento da DC obstrutiva incluem ressecção do</p><p>segmento afetado e correção cirúrgica das estenoses.</p><p>Ressecção cirúrgica do segmento afetado é o</p><p>procedimento mais realizado e, na maioria dos casos,</p><p>pode ser realizada anastomose primária para restaurar</p><p>a continuidade. Se já foi ressecada uma grande parte</p><p>do intestino delgado e as estenoses são curtas com</p><p>áreas interpostas de mucosa normal, os reparos das</p><p>estenoses devem ser realizados para evitar que o</p><p>comprimento do intestino fique funcionalmente</p><p>insuficiente. A área estreitada do intestino é submetida</p><p>à incisão longitudinal e suturada transversalmente,</p><p>ampliando, assim, a área estreitada. As complicações</p><p>da reparação de estenoses incluem íleo paralítico</p><p>prolongado, hemorragia, fístulas, abscesso, vazamento</p><p>e recidiva da estenose.</p><p>Há evidências de que mesalazina, antibióticos</p><p>nitroimidazólicos, 6-MP/azatioprina, infliximabe e</p><p>adalimumabe sejam mais eficazes que um placebo</p><p>para profilaxia de recidivas da DC pós-operatórias. A</p><p>mesalazina é a opção menos eficaz, e os efeitos</p><p>colaterais dos antibióticos nitroimidazólicos limitam</p><p>seu uso. Os fatores de risco para recidiva precoce da</p><p>doença incluem tabagismo, doença penetrante</p><p>(fístulas internas, abscessos e outras evidências de</p><p>penetração através da parede intestinal), recidiva</p><p>precoce depois de uma cirurgia pregressa, múltiplas</p><p>cirurgias ou idade jovem por ocasião da primeira</p><p>cirurgia. Deve-se considerar o tratamento pós-</p><p>operatório agressivo com 6-MP/azatioprina,</p><p>infliximabe ou adalimumabe para esse grupo de</p><p>pacientes. Recomenda-se também avaliar a</p><p>possibilidade de recidiva endoscópica da DC por</p><p>colonoscopia, se possível, dentro de 6 meses depois da</p><p>intervenção cirúrgica.</p><p>Doença colorretal Uma porcentagem maior dos</p><p>pacientes com colite de Crohn necessita de cirurgia por</p><p>refratariedade, doença fulminante e doença anorretal.</p><p>Existem várias alternativas disponíveis, desde uma</p><p>ileostomia em alça temporária até a ressecção dos</p><p>segmentos do cólon afetados, ou mesmo de todo o</p><p>cólon e o reto. Para os pacientes com acometimento</p><p>segmentar, pode-se realizar uma ressecção segmentar</p><p>do cólon com anastomose primária. Em 20 a 25% dos</p><p>pacientes com colite extensiva, o reto pode estar</p><p>suficientemente preservado para considerar a</p><p>preservação retal. A maioria dos cirurgiões acredita</p><p>que uma ABIA esteja contraindicada na DC devido à</p><p>alta incidência de falência da bolsa ileal. Uma</p><p>colostomia com desvio do trânsito pode ajudar na</p><p>cicatrização da doença perianal grave ou das fístulas</p><p>retovaginais, porém a doença quase sempre recidiva</p><p>depois da reanastomose. Esses pacientes</p><p>frequentemente necessitam de proctocolectomia total</p><p>e ileostomia.</p><p>DII E GRAVIDEZ</p><p>As pacientes com RCU e DC em remissão apresentam</p><p>taxas de fertilidade normais; as tubas uterinas podem</p><p>ser fibrosadas em função do processo inflamatório da</p><p>DC, principalmente no lado direito, devido à</p><p>proximidade com o íleo terminal. Além disso, os</p><p>abscessos e as fístulas perirretais, perineais e</p><p>retovaginais podem resultar em dispareunia. A</p><p>infertilidade masculina pode ser causada pela</p><p>sulfassalazina, porém reverte quando o tratamento é</p><p>interrompido. Nas mulheres que têm ABIA, a maioria</p><p>dos estudos demonstrou que a taxa de fecundidade</p><p>oscila em torno de 50 a 80% do normal. Isso se deve à</p><p>retração fibrótica ou à oclusão das tubas uterinas</p><p>secundariamente à inflamação pélvica.</p><p>Na RCU e na DC leves ou em remissão, o prognóstico</p><p>fetal quase sempre é normal. As evoluções da DC e RCU</p><p>durante a gestação correlacionam-se principalmente</p><p>com a atividade da doença no momento da concepção.</p><p>As pacientes devem estar em remissão há 6 meses</p><p>antes de engravidar. A maioria das pacientes com DC</p><p>pode ter parto vaginal, porém a cesariana é o método</p><p>preferível de parto para as pacientes com abscessos e</p><p>fístulas anorretais e perirretais, a fim de reduzir a</p><p>probabilidade do surgimento ou prolongamento das</p><p>fístulas para dentro da cicatriz da episiotomia. A menos</p><p>que desejem ter vários filhos, as pacientes com RCU</p><p>portadoras de ABIA devem considerar uma cesariana</p><p>devido ao risco aumentado de incontinência fecal no</p><p>futuro.</p><p>Sulfassalazina, Lialda, Apriso, Delzicol, balsalazida e o</p><p>novo Asacol HD (considerando que o DBP foi retirado</p><p>da cápsula) são seguros para uso na gravidez e na</p><p>lactação, com a ressalva de que se deve administrar</p><p>suplementos adicionais de folato durante o tratamento</p><p>com sulfassalazina. Os fármacos tópicos à base de 5-</p><p>ASA são seguros na gravidez e na lactação. Em geral, a</p><p>administração de corticoides é segura durante a</p><p>gestação, sendo indicada às pacientes com atividade</p><p>moderada a grave da doença. A quantidade de</p><p>corticoides recebida pelo bebê que está sendo</p><p>amamentado é mínima. Os antibióticos mais seguros a</p><p>serem utilizados para a DC na gravidez por curto</p><p>período (semanas, porém não meses) são ampicilina e</p><p>cefalosporinas. O metronidazol pode ser administrado</p><p>no segundo ou terceiro trimestre. O ciprofloxacino</p><p>causa lesões cartilaginosas em animais imaturos e deve</p><p>ser evitado, uma vez que não existem dados referentes</p><p>aos seus efeitos no crescimento e desenvolvimento</p><p>humanos.</p><p>A 6-MP e a azatioprina acarretam risco mínimo ou nulo</p><p>durante a gestação, porém a experiência com esses</p><p>fármacos é limitada. Quando a paciente não pode</p><p>deixar de usar o fármaco ou tem exacerbações que</p><p>requerem tratamento com 6-MP/azatioprina durante a</p><p>gestação, ela deve continuar a utilizá-lo com</p><p>consentimento informado. Foi demonstrado que o</p><p>leite materno contém níveis insignificantes de 6-</p><p>MP/azatioprina quando medido em um número</p><p>limitado de pacientes.</p><p>Existem poucos dados acerca da CSA na gestação. Em</p><p>um pequeno número de pacientes com DII grave</p><p>tratadas com CSA IV durante a gestação, 80% das</p><p>gestações foram completadas com sucesso sem</p><p>ocorrência de efeitos tóxicos ou malformações</p><p>congênitas. Entretanto, como não existem</p><p>informações disponíveis, a CSA provavelmente deve</p><p>ser evitada, a menos que a paciente necessite de</p><p>intervenção cirúrgica por qualquer outra razão.</p><p>O MTX está contraindicado na gestação e na</p><p>amamentação. Em um estudo prospectivo de grande</p><p>porte e em vários estudos retrospectivos, não se</p><p>observou aumento do risco</p><p>de natimorto, perda fetal</p><p>ou abortos espontâneos com infliximabe,</p><p>adalimumabe ou certolizumabe. Infliximabe e</p><p>adalimumabe são anticorpos IgG1 e são ativamente</p><p>transportados através da placenta no final do segundo</p><p>e no terceiro trimestres. Os lactentes podem ter níveis</p><p>séricos de infliximabe e adalimumabe até os 12 meses</p><p>de idade, e as vacinas com vírus vivo devem ser</p><p>evitadas nesse período. O certolizumabe atravessa a</p><p>placenta por difusão passiva, e os níveis séricos e no</p><p>sangue do cordão do lactente são mínimos. Os</p><p>fármacos anti-TNF são relativamente seguros durante</p><p>a amamentação. Níveis mínimos de infliximabe,</p><p>adalimumabe e certolizumabe foram detectados no</p><p>leite materno. Esses níveis não têm significado clínico.</p><p>Recomenda-se que os fármacos não sejam trocados</p><p>durante a gestação a menos que seja necessário pela</p><p>condição clínica da DII. O vedolizumabe e o</p><p>natalizumabe parecem ser seguros durante a gravidez,</p><p>embora existam poucos dados a respeito. Existem</p><p>pouquíssimos dados disponíveis quanto ao uso do</p><p>ustequinumabe durante a gestação.</p><p>A cirurgia para RCU deve ser realizada somente nas</p><p>indicações emergenciais, como hemorragia</p><p>significativa, perfuração e megacólon refratário ao</p><p>tratamento clínico. A colectomia total com ileostomia</p><p>apresenta um risco de 50% de aborto espontâneo pós-</p><p>operatório. A mortalidade fetal também é alta na DC</p><p>que requer cirurgia. Pacientes com uma ABIA</p><p>demonstram maior frequência de evacuações</p><p>noturnas durante a gestação, mas isso regride depois</p><p>do parto. A obstrução transitória do intestino delgado,</p><p>ou íleo paralítico, foi observada em até 8% das</p><p>pacientes com ileostomia.</p><p>CÂNCER COM DII</p><p>RETOCOLITE ULCERATIVA</p><p>Os pacientes com RCU de longa duração correm maior</p><p>risco de desenvolver displasia e carcinoma epiteliais</p><p>colônicos (Fig. 319-13).</p><p>HIPERTIREOIDISMO</p><p>HARRISON (CAP. 377)</p><p>A tireotoxicose é definida como o estado de excesso de</p><p>hormônios tireoidianos e não é um sinônimo de</p><p>hipertireoidismo, o qual representa o resultado de uma</p><p>função tireoidiana excessiva.</p><p>DOENÇA DE GRAVES</p><p>Epidemiologia A doença de Graves é responsável por</p><p>60 a 80% dos casos de tireotoxicose. A prevalência</p><p>varia entre as populações, refletindo fatores genéticos</p><p>e a ingestão de iodo (uma alta ingestão de iodo está</p><p>associada à maior prevalência da doença de Graves).</p><p>Tal doença ocorre em até 2% das mulheres, porém é 10</p><p>vezes menos frequente em homens. O distúrbio</p><p>raramente começa antes da adolescência e é</p><p>observado entre os 20 e 50 anos de idade; também</p><p>pode ocorrer nos idosos.</p><p>Patogênese À semelhança do hipotireoidismo</p><p>autoimune, uma combinação de fatores ambientais e</p><p>genéticos, incluindo polimorfismos em HLA-DR, genes</p><p>imunorreguladores CTLA-4, CD25, PTPN22, FCRL3 e</p><p>CD226, bem como o gene que codifica o receptor do</p><p>hormônio estimulante da tireoide (TSH-R), contribui</p><p>para a suscetibilidade à doença de Graves. A</p><p>concordância para a doença de Graves em gêmeos</p><p>monozigotos é de 20 a 30% em comparação com</p><p>menos de 5% em gêmeos dizigotos. A evidência</p><p>indireta sugere que o estresse é um importante fator</p><p>ambiental, funcionando presumivelmente por meio de</p><p>efeitos neuroendócrinos sobre o sistema imune. O</p><p>fumo é um fator de risco menos significativo para a</p><p>doença de Graves e um fator de risco proeminente</p><p>para o surgimento da oftalmopatia. Os aumentos</p><p>súbitos na ingestão de iodo podem desencadear a</p><p>doença de Graves, e observa-se um aumento de três</p><p>vezes na ocorrência dessa doença no período pós-</p><p>parto. A doença de Graves pode ocorrer durante a fase</p><p>de reconstituição imune após terapia antirretroviral</p><p>altamente ativa (HAART) ou tratamento com</p><p>alentuzumabe.</p><p>O hipertireoidismo da doença de Graves é causado por</p><p>imunoglobulinas estimulantes da tireoide (TSI), que</p><p>são sintetizadas na glândula tireoide, bem como na</p><p>medula óssea e em linfonodos. Esses anticorpos</p><p>podem ser detectados por bioensaios ou pelo uso dos</p><p>ensaios das imunoglobulinas inibidoras da ligação do</p><p>TSH (TBII) mais amplamente disponíveis. A presença de</p><p>TBII em um paciente com tireotoxicose implica a</p><p>existência de TSI, sendo tais ensaios úteis para</p><p>monitorar as pacientes grávidas com doença de</p><p>Graves, nas quais os altos níveis de TSI podem</p><p>atravessar a placenta e causar tireotoxicose neonatal.</p><p>Outras respostas autoimunes da tireoide, semelhantes</p><p>às observadas no hipotireoidismo autoimune (ver</p><p>anteriormente), ocorrem concomitantemente nos</p><p>pacientes com doença de Graves. Em particular,</p><p>ocorrem anticorpos contra a peroxidase tireoidiana</p><p>(TPO) e a tireoglobulina (Tg) em até 80% dos casos.</p><p>Levando em conta que a tireoidite coexistente também</p><p>pode afetar a função tireoidiana, não existe nenhuma</p><p>correlação direta entre o nível de TSI e os níveis de</p><p>hormônios tireoidianos na doença de Graves.</p><p>As citocinas parecem desempenhar um papel</p><p>proeminente na oftalmopatia associada à tireoide.</p><p>Ocorre infiltração dos músculos extraoculares pelas</p><p>células T ativadas; a liberação de citocinas, como γ-</p><p>interferona (γ-IFN), fator de necrose tumoral (TNF) e</p><p>interleucina-1 (IL-1), resulta em ativação dos</p><p>fibroblastos e síntese aumentada de</p><p>glicosaminoglicanos, que aprisionam a água,</p><p>resultando, assim, no edema muscular característico.</p><p>Nas fases subsequentes da doença, observa-se fibrose</p><p>irreversível dos músculos. Embora a patogênese da</p><p>oftalmopatia associada à tireoide continue sendo</p><p>obscura, há evidências crescentes de que o TSH-R pode</p><p>ser um autoantígeno compartilhado que se expressa na</p><p>órbita; isso explicaria a íntima associação com a doença</p><p>tireoidiana autoimune. A maior quantidade de gordura</p><p>constitui uma causa adicional de expansão do tecido</p><p>retrobulbar. O aumento da pressão intraorbitária pode</p><p>resultar em proptose, diplopia e neuropatia óptica.</p><p>Manifestações clínicas Os sinais e sintomas incluem</p><p>características comuns a qualquer causa de</p><p>tireotoxicose (Tab. 377-2), assim como aqueles</p><p>específicos da doença de Graves. A manifestação</p><p>clínica depende da gravidade da tireotoxicose, duração</p><p>da doença, suscetibilidade individual ao excesso de</p><p>hormônio tireoidiano e idade do paciente. Nos idosos,</p><p>as características de tireotoxicose podem ser sutis ou</p><p>mascaradas, podendo os pacientes apresentarem-se</p><p>principalmente com fadiga e perda de peso, condição</p><p>conhecida como tireotoxicose apática.</p><p>A tireotoxicose pode acarretar perda de peso</p><p>inexplicável, não obstante o maior apetite, em função</p><p>da maior taxa metabólica. Porém, ocorre aumento de</p><p>peso em 5% dos pacientes por causa da maior ingestão</p><p>de alimentos. Outras características proeminentes</p><p>incluem hiperatividade, nervosismo e irritabilidade, os</p><p>quais acabam resultando em certa sensação de</p><p>fatigabilidade fácil em alguns pacientes. A insônia e a</p><p>concentração prejudicada são comuns; a tireotoxicose</p><p>apática pode ser confundida com uma depressão no</p><p>idoso. O tremor fino é um achado frequente, que pode</p><p>ser evidenciado mais facilmente pedindo-se que o</p><p>paciente realize a extensão de seus dedos enquanto a</p><p>sensação transmitida pelas pontas digitais é percebida</p><p>com a palma. As manifestações neurológicas comuns</p><p>consistem em hiper-reflexia, perda muscular e</p><p>miopatia proximal sem fasciculações. A coreia é rara.</p><p>Algumas vezes, a tireotoxicose está associada a uma</p><p>forma de paralisia periódica hipopotassêmica; esse</p><p>distúrbio é particularmente comum em homens</p><p>asiáticos com tireotoxicose, mas também ocorre em</p><p>outros grupos étnicos.</p><p>A manifestação cardiovascular mais comum é a</p><p>taquicardia sinusal, associada muitas vezes a</p><p>palpitações, causadas ocasionalmente pela taquicardia</p><p>supraventricular. O alto débito cardíaco produz pulso</p><p>intenso, pressão de pulso divergente e sopro sistólico</p><p>aórtico que pode resultar em agravamento da angina</p><p>ou da insuficiência cardíaca no idoso ou naqueles com</p><p>cardiopatia preexistente. A fibrilação atrial é mais</p><p>comum nos pacientes com mais de 50 anos de idade. O</p><p>tratamento do estado tireotóxico isolado converte a</p><p>fibrilação atrial em ritmo sinusal normal</p><p>em cerca de</p><p>metade dos pacientes, sugerindo a existência de um</p><p>problema cardíaco subjacente nos casos restantes.</p><p>A pele apresenta-se habitualmente quente e úmida, e</p><p>o paciente pode queixar-se de sudorese e intolerância</p><p>ao calor, em particular na vigência de um clima quente.</p><p>Eritema palmar, onicólise e, menos comumente,</p><p>prurido, urticária e hiperpigmentação difusa podem</p><p>ser evidentes. A textura dos cabelos (pelos) pode</p><p>tornar-se mais fina, e ocorre alopécia difusa em até</p><p>40% dos pacientes, persistindo por vários meses após</p><p>a restauração do eutireoidismo. O tempo de trânsito</p><p>gastrintestinal é reduzido, dando origem a maior</p><p>frequência de evacuações, na maioria das vezes com</p><p>diarreia e, ocasionalmente, com leve esteatorreia. As</p><p>mulheres experimentam com frequência</p><p>oligomenorreia ou amenorreia; nos homens, podem-se</p><p>constatar função sexual prejudicada e, raras vezes,</p><p>ginecomastia. O efeito direto dos hormônios</p><p>tireoidianos sobre a reabsorção óssea resulta em</p><p>osteopenia na tireotoxicose de longa duração;</p><p>hipercalcemia leve ocorre em até 20% dos pacientes,</p><p>porém a hipercalciúria é mais comum. Existe um</p><p>pequeno aumento na taxa de fraturas nos pacientes</p><p>com história prévia de tireotoxicose.</p><p>Na doença de Graves, a tireoide costuma ficar</p><p>difusamente aumentada em duas ou três vezes o seu</p><p>tamanho normal. A consistência é firme, porém não</p><p>nodular. Pode haver um frêmito ou sopro, que é mais</p><p>bem detectado nas margens inferolaterais dos lobos da</p><p>tireoide devido ao aumento da vascularização da</p><p>glândula e circulação hiperdinâmica.</p><p>A retração palpebral, que acarreta uma aparência de</p><p>olhar fixo com olhos arregalados, pode ocorrer em</p><p>qualquer forma de tireotoxicose e representa o</p><p>resultado da hiperatividade simpática. Todavia, a</p><p>doença de Graves está associada a sinais oculares</p><p>específicos que constituem a oftalmopatia de Graves</p><p>(Fig. 377-1A). Essa condição é também denominada</p><p>oftalmopatia associada à tireoide, visto que ocorre na</p><p>ausência de hipertireoidismo em 10% dos pacientes. A</p><p>maioria desses indivíduos exibe hipotireoidismo</p><p>autoimune ou é portadora de anticorpos</p><p>antitireoidianos. O início da oftalmopatia de Graves</p><p>ocorre ao longo do ano precedente ou após o</p><p>diagnóstico de tireotoxicose em 75% dos pacientes,</p><p>porém às vezes pode preceder ou acompanhar a</p><p>tireotoxicose em vários anos, sendo responsável por</p><p>alguns casos de oftalmopatia com eutireoidismo.</p><p>Alguns pacientes com doença de Graves têm pouca</p><p>evidência clínica de oftalmopatia. Entretanto, os</p><p>músculos extraoculares aumentados, típicos da</p><p>doença, e outras características sutis podem ser</p><p>detectados em quase todos os pacientes quando</p><p>investigados por ultrassonografia ou tomografia</p><p>computadorizada (TC) das órbitas. Os sinais unilaterais</p><p>são encontrados em até 10% dos pacientes. As</p><p>manifestações mais precoces de oftalmopatia</p><p>consistem geralmente em uma sensação de areia,</p><p>desconforto ocular e lacrimejamento excessivo. Cerca</p><p>de um terço dos pacientes exibe proptose, detectada</p><p>mais facilmente pela visualização das escleróticas</p><p>entre a borda inferior da íris e a pálpebra inferior, com</p><p>os olhos na posição primária. A proptose pode ser</p><p>medida utilizando um exoftalmômetro. Nos casos</p><p>graves, a proptose pode causar exposição e dano da</p><p>córnea, sobretudo quando as pálpebras não se fecham</p><p>durante o sono. Edema periorbitário, congestão das</p><p>escleras e quemose também são frequentes. Em 5 a</p><p>10% dos pacientes, a tumefação muscular é tão intensa</p><p>que acaba resultando em diplopia, porém não</p><p>exclusivamente, quando o paciente olha para cima e</p><p>lateralmente. A manifestação mais grave é a</p><p>compressão do nervo óptico no ápice da órbita,</p><p>resultando em papiledema, defeitos nos campos</p><p>periféricos e, se não for tratada, perda permanente da</p><p>visão.</p><p>O esquema de pontuação “NO SPECS” para avaliar a</p><p>oftalmopatia é um acrônimo que deriva das seguintes</p><p>alterações:</p><p>0 = Nenhum sinal ou sintoma</p><p>1 = Apenas sinais (retração ou retardo palpebral) sem</p><p>sintomas (only signs)</p><p>2 = Comprometimento dos tecidos moles (edema</p><p>periorbitário) (soft tissue)</p><p>3 = Proptose (> 22 mm)</p><p>4 = Comprometimento dos músculos extraoculares</p><p>(diplopia)</p><p>5 = Comprometimento da córnea</p><p>6 = Perda da visão (sight loss)</p><p>Apesar de sua utilidade como recurso mnemônico, o</p><p>esquema NO SPECS não é adequado para descrever por</p><p>completo a doença ocular, e os pacientes não</p><p>progridem necessariamente de uma classe para outra;</p><p>sistemas de escore alternativos (p. ex., o sistema</p><p>EUGOGO desenvolvido pelo European Group On</p><p>Graves’ Orbitopathy), que avaliam a atividade da</p><p>doença, são preferíveis para fins de monitoramento e</p><p>tratamento. Quando a doença ocular de Graves é ativa</p><p>e intensa, indica-se o encaminhamento a um</p><p>oftalmologista e são necessárias as mensurações</p><p>objetivas, como largura da fissura palpebral; coloração</p><p>da córnea com fluoresceína; e avaliação da função dos</p><p>músculos extraoculares (p. ex., gráfico de Hess), da</p><p>pressão intraocular e dos campos visuais, da acuidade</p><p>e da visão colorida.</p><p>A dermopatia tireoidiana ocorre em < 5% dos pacientes</p><p>com doença de Graves (Fig. 377-1B), quase sempre na</p><p>presença de oftalmopatia moderada ou grave. Apesar</p><p>de serem mais frequentes sobre as superfícies anterior</p><p>e lateral da perna (daí a designação mixedema pré-</p><p>tibial), as alterações cutâneas podem ocorrer em</p><p>outros locais, sobretudo após um traumatismo. A lesão</p><p>típica é uma placa sem inflamação, endurecida, com</p><p>uma coloração rosada ou púrpura intensa e um</p><p>aspecto de “casca de laranja.” Pode ocorrer</p><p>acometimento nodular, e a condição pode estender-</p><p>se, embora raramente, por sobre toda a superfície</p><p>inferior da perna e do pé, simulando elefantíase. A</p><p>acropatia tireoidiana refere-se a uma forma de</p><p>baqueteamento dos dedos observada em < 1% dos</p><p>pacientes com doença de Graves (Fig. 377-1C). Está</p><p>associada tão fortemente à dermopatia tireoidiana que</p><p>uma causa alternativa de baqueteamento dos dedos</p><p>deve ser procurada em um paciente com doença de</p><p>Graves, porém sem acometimento cutâneo e orbitário</p><p>concomitante.</p><p>Avaliação laboratorial As investigações usadas para</p><p>determinar a existência e a etiologia da tireotoxicose</p><p>estão resumidas na Figura 377-2. Na doença de Graves,</p><p>o nível de TSH está suprimido, e os níveis dos</p><p>hormônios tireoidianos totais e livres mostram-se</p><p>aumentados. Em 2 a 5% dos pacientes (e ainda mais</p><p>nas áreas com ingestão limítrofe de iodo), apenas o T3</p><p>está aumentado (toxicose por T3). O estado inverso da</p><p>toxicose por T4, com níveis elevados de T4 total e T4</p><p>livre e níveis normais de T3, é observado em certas</p><p>ocasiões, quando o hipertireoidismo é induzido por</p><p>excesso de iodo, proporcionando um substrato</p><p>excedente para a síntese dos hormônios tireoidianos.</p><p>A dosagem dos anticorpos contra TPO ou TBII pode ser</p><p>útil se o diagnóstico não estiver clinicamente definido,</p><p>porém não é necessária como rotina. As anormalidades</p><p>associadas que podem causar confusão diagnóstica na</p><p>tireotoxicose incluem uma elevação da bilirrubina, das</p><p>enzimas hepáticas e da ferritina. Anemia microcítica e</p><p>trombocitopenia também podem ocorrer.</p><p>Diagnóstico diferencial O diagnóstico da doença de</p><p>Graves é simples no paciente com tireotoxicose</p><p>bioquimicamente confirmada, bócio difuso à palpação,</p><p>oftalmopatia e, com frequência, história pessoal ou</p><p>familiar de distúrbios autoimunes. Para pacientes com</p><p>tireotoxicose que carecem dessas características, o</p><p>diagnóstico é, em geral, estabelecido por cintilografia</p><p>com radionuclídeos (99mTc, I123 ou I131) e captação</p><p>da tireoide, que irá diferenciar a captação difusa e alta</p><p>na doença de Graves da tireoidite destrutiva, do tecido</p><p>tireoidiano ectópico e da tireotoxicose factícia, bem</p><p>como o diagnóstico de adenoma tóxico ou BNM tóxico.</p><p>Como alternativa, pode-se utilizar a determinação do</p><p>TRAb para diagnosticar a doença de Graves e a</p><p>ultrassonografia com Doppler colorido para distinguir</p><p>o hipertireoidismo (com aumento do fluxo sanguíneo)</p><p>e da tireoidite destrutiva. No hipertireoidismo</p><p>secundário devido a tumor hipofisário secretor de TSH,</p><p>existe também um bócio difuso. A presença de um</p><p>nível de TSH não suprimido e o achado de tumor</p><p>hipofisário na TC ou na ressonância magnética (RM)</p><p>sugerem esse diagnóstico.</p><p>As manifestações clínicas da tireotoxicose podem</p><p>simular certos aspectos de outros distúrbios, incluindo</p><p>ataques de pânico, mania, feocromocitoma e perda de</p><p>peso associada à neoplasia maligna. O diagnóstico de</p><p>tireotoxicose pode ser facilmente excluído se os níveis</p><p>de TSH e de T4 e T3 livres estiverem normais. Um TSH</p><p>normal exclui também a doença de Graves como causa</p><p>do bócio difuso.</p><p>Evolução clínica Em geral, as características clínicas são</p><p>agravadas sem tratamento; a mortalidade era de 10 a</p><p>30% antes da introdução da terapia satisfatória. Alguns</p><p>pacientes com doença de Graves leve experimentam</p><p>remissões e recidivas espontâneas. Raramente, pode</p><p>haver uma flutuação entre o hipotireoidismo e o</p><p>hipertireoidismo devido a mudanças na atividade</p><p>funcional dos anticorpos contra o TSH-R. Cerca de 15%</p><p>dos pacientes que entram em remissão após o</p><p>tratamento desenvolvem hipotireoidismo dentro de 10</p><p>a 15 anos em consequência do processo autoimune</p><p>destrutivo.</p><p>A evolução clínica da oftalmopatia não acompanha a da</p><p>doença tireoidiana, embora a disfunção da tireoide</p><p>possa agravar os sinais oculares. Normalmente, ocorre</p><p>agravamento da oftalmopatia nos 3 a 6 meses iniciais,</p><p>seguido de uma fase de platô nos próximos 12 a 18</p><p>meses, com alguma melhora espontânea,</p><p>particularmente nas alterações dos tecidos moles.</p><p>Entretanto, a evolução é mais fulminante em até 5%</p><p>dos pacientes, tornando necessária uma intervenção</p><p>na fase aguda se houver compressão do nervo óptico</p><p>ou ulceração corneana. A diplopia pode manifestar-se</p><p>nas fases subsequentes da doença em razão da fibrose</p><p>dos músculos extraoculares. O tratamento com iodo</p><p>radioativo para o hipertireoidismo agrava a doença</p><p>ocular em uma pequena proporção de pacientes</p><p>(particularmente fumantes). Os fármacos</p><p>antitireoidianos ou a cirurgia não exercem efeitos</p><p>adversos sobre a evolução clínica da oftalmopatia. A</p><p>dermopatia tireoidiana, quando ocorre, costuma</p><p>manifestar-se 1 a 2 anos após o surgimento do</p><p>hipertireoidismo da doença de Graves, podendo</p><p>melhorar de forma espontânea.</p><p>TRATAMENTO</p><p>Doença de Graves</p><p>O hipertireoidismo da doença de Graves é tratado pela</p><p>redução da síntese dos hormônios tireoidianos,</p><p>utilizando fármacos antitireoidianos ou reduzindo a</p><p>quantidade de tecido tireoidiano pelo tratamento com</p><p>iodo radioativo (I131) ou pela tireoidectomia. Os</p><p>fármacos antitireoidianos constituem a terapia</p><p>predominante em muitos centros na Europa e no</p><p>Japão, enquanto o iodo radioativo representa, com</p><p>frequência, a primeira linha de tratamento na América</p><p>do Norte. Essas diferenças refletem o fato de que</p><p>nenhuma abordagem isolada é ideal e que os pacientes</p><p>podem necessitar de múltiplos tratamentos para</p><p>conseguir a remissão.</p><p>Os principais fármacos antitireoidianos são as</p><p>tionamidas, a propiltiouracila, o carbimazol (não</p><p>disponível nos Estados Unidos nem no Brasil) e seu</p><p>metabólito ativo, o metimazol. Todos inibem a função</p><p>da TPO, reduzindo a oxidação e organificação do iodo.</p><p>Esses fármacos reduzem também os níveis de</p><p>anticorpos antitireoidianos por mecanismos ainda não</p><p>devidamente esclarecidos e parece também que</p><p>melhoram as taxas de remissão. A propiltiouracila inibe</p><p>a desiodinação da T4 em T3. Todavia, esse efeito tem</p><p>pouco benefício, exceto na tireotoxicose mais grave, e</p><p>é compensado pela meia-vida muito mais curta desse</p><p>fármaco (90 minutos) em comparação com metimazol</p><p>(6 horas). Devido à hepatotoxicidade da</p><p>propiltiouracila, a Food and Drug Administration (FDA)</p><p>limitou as indicações de seu uso para o primeiro</p><p>trimestre de gravidez, o tratamento da tempestade</p><p>tireoidiana e para pacientes com reações adversas</p><p>menores ao metimazol. Se a propiltiouracila for usada,</p><p>recomenda-se a monitoração das provas de função</p><p>hepática.</p><p>Há vários esquemas terapêuticos com esses fármacos.</p><p>A dose inicial do carbimazol ou metimazol é</p><p>habitualmente de 10 a 20 mg a cada 8 ou 12 horas, mas</p><p>uma dose única diária é possível depois que o</p><p>eutireoidismo é restaurado. A propiltiouracila é</p><p>administrada na dose de 100 a 200 mg a cada 6 a 8</p><p>horas, e, em geral, são fornecidas doses fracionadas ao</p><p>longo de todo o ciclo. Doses mais baixas de cada</p><p>fármaco podem ser suficientes nas áreas com baixa</p><p>ingestão de iodo. A dose inicial dos fármacos</p><p>antitireoidianos pode ser reduzida gradualmente</p><p>(esquema de titulação) à medida que melhora a</p><p>tireotoxicose. Com menos frequência, podem-se</p><p>administrar doses altas em combinação com</p><p>suplementação de levotiroxina (esquema de bloqueio-</p><p>reposição) para evitar o hipotireoidismo induzido por</p><p>fármaco. O esquema de titulação costuma ser</p><p>preferido para minimizar a dose do fármaco</p><p>antitireoidiano e proporcionar um indicador da</p><p>resposta ao tratamento.</p><p>As provas de função tireoidiana e as manifestações</p><p>clínicas devem ser revistas 4 a 6 semanas após o início</p><p>do tratamento, e a dose deve ser titulada com base nos</p><p>níveis de T4 livre. A maioria dos pacientes não</p><p>consegue alcançar o eutireoidismo até 6 a 8 semanas</p><p>após o início do tratamento. Com frequência, os níveis</p><p>de TSH continuam suprimidos por vários meses e, por</p><p>isso, não proporcionam um indicador sensível da</p><p>resposta ao tratamento. As doses de manutenção</p><p>diárias habituais dos fármacos antitireoidianos, no</p><p>esquema com titulação, consistem em 2,5 a 10 mg de</p><p>carbimazol ou metimazol, e de 50 a 100 mg de</p><p>propiltiouracila. No esquema de bloqueio-reposição, a</p><p>dose inicial do fármaco antitireoidiano é mantida</p><p>constante, e a dose de levotiroxina é ajustada para</p><p>manter níveis normais de T4 livre. Quando a supressão</p><p>do TSH for revertida, os níveis desse hormônio poderão</p><p>ser usados para monitorar a terapia.</p><p>As taxas máximas de remissão (de até 30-60% em</p><p>algumas populações) são obtidas dentro de 12 a 18</p><p>meses para o esquema de titulação, e são mais altas</p><p>em pacientes nos quais os níveis de TRAb não são mais</p><p>detectados, em comparação com aqueles com</p><p>persistência do TRAb. Por motivos desconhecidos, as</p><p>taxas de remissão parecem variar nas diferentes</p><p>regiões geográficas. Os pacientes mais jovens, os</p><p>homens, os fumantes e os pacientes com história de</p><p>alergia, hipertireoidismo grave e bócios volumosos,</p><p>têm mais tendência a sofrer recidiva quando o</p><p>tratamento é interrompido; todavia, é difícil prever os</p><p>resultados. Todos os pacientes devem ser</p><p>acompanhados atentamente para uma possível</p><p>recidiva durante o primeiro ano após o tratamento e</p><p>pelo menos a cada ano daí em diante.</p><p>Os efeitos colaterais menores comuns dos fármacos</p><p>antitireoidianos consistem em exantema, urticária,</p><p>febre e artralgia (1-5% dos pacientes). Esses efeitos</p><p>colaterais podem desaparecer de modo espontâneo ou</p><p>após substituição por um fármaco antitireoidiano</p><p>alternativo; o exantema pode responder a um anti-</p><p>histamínico. Os efeitos colaterais raros, porém graves,</p><p>incluem hepatite (particularmente com</p><p>propiltiouracila; evitar o seu uso em crianças) e</p><p>colestase (metimazol e carbimazol); vasculite e, ainda</p><p>mais importante, agranulocitose (< 1%). É essencial</p><p>que os fármacos antitireoidianos sejam suspensos e</p><p>não sejam reiniciados se o paciente desenvolver</p><p>efeitos colaterais significativos. Devem ser fornecidas</p><p>instruções por escrito acerca dos sintomas de uma</p><p>possível agranulocitose (p. ex., dor de garganta, febre,</p><p>úlceras na mucosa oral) e da necessidade de</p><p>interromper o tratamento enquanto são aguardados</p><p>os resultados de um hemograma completo a fim de</p><p>confirmar a ausência de agranulocitose. O manejo da</p><p>agranulocitose é descrito no Capítulo 98. Não há</p><p>utilidade em monitorar o hemograma</p><p>prospectivamente, pois o início da agranulocitose é</p><p>idiossincrásico e abrupto.</p><p>O propranolol (20 a 40 mg a cada 6 horas) ou os</p><p>bloqueadores dos receptores β1 seletivos de ação mais</p><p>longa, como o atenolol, podem ser úteis</p><p>para controlar</p><p>os sintomas adrenérgicos, particularmente nos</p><p>estágios iniciais, antes de serem observados os efeitos</p><p>dos fármacos antitireoidianos. Os betabloqueadores</p><p>também são úteis em pacientes com paralisia periódica</p><p>tireotóxica, enquanto se aguarda a correção da</p><p>tireotoxicose. Em consulta com um cardiologista, deve-</p><p>se considerar a anticoagulação com varfarina em todos</p><p>os pacientes com fibrilação atrial; com frequência,</p><p>ocorre reversão espontânea para o ritmo sinusal com</p><p>o controle do hipertireoidismo, e, em geral, não há</p><p>necessidade de anticoagulação em longo prazo. É</p><p>necessária uma redução da dose de varfarina quando</p><p>o paciente apresenta tireotoxicose. Se for utilizada</p><p>digoxina, com frequência serão necessárias doses</p><p>maiores no estado tireotóxico.</p><p>O iodo radioativo causa destruição progressiva das</p><p>células tireoidianas, podendo ser usado como</p><p>tratamento inicial ou para as recidivas após um período</p><p>com fármacos antitireoidianos. Existe um pequeno</p><p>risco de crise tireotóxica (ver adiante) após a</p><p>administração de iodo radioativo, que pode ser</p><p>minimizado pelo tratamento prévio com fármacos</p><p>antitireoidianos por pelo menos um mês antes do</p><p>tratamento. O tratamento prévio com um fármaco</p><p>antitireoidiano e um betabloqueador deve ser</p><p>considerado para todos os pacientes idosos ou para</p><p>aqueles com problemas cardíacos. O carbimazol ou o</p><p>metimazol devem ser interrompidos 2 a 3 dias antes da</p><p>administração de iodo radioativo, de modo a obter</p><p>uma captação ideal de iodo; esses fármacos podem ser</p><p>reiniciados 3 a 7 dias após a administração de iodo</p><p>radioativo nos pacientes com risco de complicações</p><p>devido ao agravamento da tireotoxicose. A</p><p>propiltiouracila parece exercer um efeito radioprotetor</p><p>prolongado e deve ser interrompida por um maior</p><p>período de tempo antes da administração de iodo</p><p>radioativo, ou será necessária uma dose mais alta.</p><p>As tentativas de calcular uma dose ideal de iodo</p><p>radioativo capaz de alcançar o eutireoidismo sem alta</p><p>incidência de recaída ou progressão para</p><p>hipotireoidismo não foram bem-sucedidas. Alguns</p><p>pacientes recidivam inevitavelmente após uma única</p><p>dose, pois os efeitos biológicos da irradiação variam</p><p>entre os indivíduos, e o hipotireoidismo nem sempre</p><p>pode ser evitado mesmo quando se utiliza uma</p><p>dosimetria precisa. Uma estratégia prática consiste em</p><p>administrar uma dose fixa com base nas características</p><p>clínicas, como a gravidade da tireotoxicose, o tamanho</p><p>do bócio (são necessários aumentos da dose) e o nível</p><p>de captação do iodo radioativo (são necessárias</p><p>reduções das doses). Em geral, a dose de I131 varia</p><p>entre 370 MBq (10 mCi) e 555 MBq (15 mCi). Muitos</p><p>autores preferem uma abordagem que tenha como</p><p>meta a ablação da tireoide (em oposição ao</p><p>eutireoidismo), pois a reposição de levotiroxina é</p><p>extremamente simples e a maioria dos pacientes acaba</p><p>progredindo para o hipotireoidismo ao longo de 5 a 10</p><p>anos, muitas vezes com algum atraso no diagnóstico do</p><p>hipotireoidismo.</p><p>São necessárias algumas precauções de segurança para</p><p>a irradiação nos primeiros dias após o tratamento com</p><p>iodo radioativo, porém as diretrizes variam conforme</p><p>os protocolos locais. Em geral, os pacientes precisam</p><p>evitar um contato íntimo e prolongado com crianças e</p><p>mulheres grávidas durante 5 a 7 dias, devido à possível</p><p>transmissão do isótopo residual e exposição à radiação</p><p>que emana da glândula. Raramente, pode haver dor</p><p>leve provocada por tireoidite actínica 1 a 2 semanas</p><p>após o tratamento. O hipertireoidismo pode persistir</p><p>por 2 a 3 meses antes de ser observado o efeito pleno</p><p>do iodo radioativo. Por esse motivo, os bloqueadores</p><p>β-adrenérgicos ou fármacos antitireoidianos podem</p><p>ser usados para controlar os sintomas durante esse</p><p>período. O hipertireoidismo persistente pode ser</p><p>tratado com uma segunda dose de iodo radioativo, em</p><p>geral seis meses após a primeira dose. O risco de</p><p>hipotireoidismo após a administração de iodo</p><p>radioativo depende da dose, porém é de pelo menos</p><p>10 a 20% no primeiro ano e de 5% por ano daí em</p><p>diante. Os pacientes devem ser informados dessa</p><p>possibilidade antes do tratamento e necessitam de</p><p>acompanhamento rigoroso durante o primeiro ano,</p><p>seguido de provas de função tireoidiana anualmente.</p><p>A gravidez e a amamentação são contraindicações</p><p>absolutas ao tratamento com iodo radioativo, porém</p><p>as pacientes podem conceber sem qualquer risco seis</p><p>meses após o tratamento. A presença de oftalmopatia,</p><p>particularmente em fumantes, exige cautela. A</p><p>prednisona, 30 mg/dia, no momento do tratamento</p><p>com iodo radioativo, reduzida gradualmente ao longo</p><p>de 6 a 8 semanas, pode evitar a exacerbação da</p><p>oftalmopatia; entretanto, o iodo radioativo geralmente</p><p>deve ser evitado em pacientes com doença ocular ativa</p><p>moderada a grave. O risco global de câncer após o</p><p>tratamento com iodo radioativo em adultos não</p><p>aumenta. Apesar de muitos médicos evitarem o iodo</p><p>radioativo em crianças e adolescentes por causa do</p><p>risco teórico de possível neoplasia maligna, a evidência</p><p>emergente sugere que o iodo radioativo pode ser</p><p>usado com segurança em crianças de mais idade.</p><p>A tireoidectomia total ou quase total constitui uma</p><p>opção para os pacientes que sofrem recidiva após a</p><p>administração de fármacos antitireoidianos e que</p><p>preferem esse tratamento ao iodo radioativo. Alguns</p><p>especialistas recomendam a cirurgia em indivíduos</p><p>jovens, sobretudo quando o bócio é muito volumoso.</p><p>O controle cuidadoso da tireotoxicose com fármacos</p><p>antitireoidianos, seguidos de iodeto de potássio (1 a 2</p><p>gotas de SSKI por via oral, três vezes ao dia, durante 10</p><p>dias), é necessário antes da cirurgia, de modo a evitar</p><p>uma crise tireotóxica e reduzir a vascularização da</p><p>glândula. As principais complicações da cirurgia –</p><p>sangramento, edema laríngeo, hipoparatireoidismo e</p><p>lesão dos nervos laríngeos recorrentes – são incomuns</p><p>quando o procedimento é realizado por cirurgiões</p><p>altamente experientes. As taxas de recidiva nas</p><p>melhores séries são de < 2%, porém a taxa de</p><p>hipotireoidismo assemelha-se àquela observada após</p><p>tratamento com iodo radioativo, particularmente com</p><p>a atual tendência de evitar a tireoidectomia subtotal.</p><p>Devem-se utilizar medicamentos antitireoidianos no</p><p>manejo da doença de Graves durante a gravidez. Como</p><p>a passagem transplacentária desses fármacos pode</p><p>provocar hipotireoidismo e bócio fetais, se a dose</p><p>materna for excessiva, a titulação da dose de fármaco</p><p>antitireóideo materna deve ter como meta níveis</p><p>séricos de T4 livre ou total no valor de referência para</p><p>gravidez ou logo acima. Quando disponível, deve-se</p><p>utilizar a propiltiouracila até 14 a 16 semanas de</p><p>gestação, devido à associação de raros casos de</p><p>embriopatia por metimazol/carbimazol, incluindo</p><p>aplasia cutânea e outros defeitos, como atresia de</p><p>coanas e fístulas traqueoesofágicas. Devido ao</p><p>potencial de efeitos teratogênicos, as recomendações</p><p>recentes sugerem a interrupção da medicação</p><p>antitireoidiana em mulher com doença de Graves</p><p>recém-grávida, que está eutireoidiana com baixa dose</p><p>de metimazol (< 5-10 mg/dia) ou PTU (< 100-200</p><p>mg/dia), após avaliação de provas recentes de função</p><p>tireoidiana, história de doenças, tamanho do bócio,</p><p>duração da terapia e medição de TRAb. Após</p><p>suspensão, é fundamental proceder a um cuidadoso</p><p>monitoramento das provas de função tireoidiana</p><p>materna. Por outro lado, para mulheres com alto risco</p><p>de desenvolver tireotoxicose se os fármacos</p><p>antitireoidianos forem interrompidos (bócio volumoso,</p><p>necessidade de doses mais altas de fármacos</p><p>antitireoidianos), há necessidade de terapia</p><p>continuada, com administração de PTU (quando</p><p>disponível) no primeiro trimestre. Entretanto, devido à</p><p>sua rara associação com hepatotoxicidade, a</p><p>propiltiouracila deve limitar-se ao primeiro trimestre,</p><p>e, em seguida, a terapia materna deve ser convertida</p><p>em metimazol (ou carbimazol), em uma proporção de</p><p>15 a 20 mg de propiltiouracila para 1 mg de metimazol.</p><p>Com frequência, é possível interromper o tratamento</p><p>no último trimestre, já</p><p>que as TSIs tendem a declinar</p><p>durante a gestação. Entretanto, a transferência</p><p>transplacentária desses anticorpos, quando presentes</p><p>em níveis três vezes maiores do que o limite superior</p><p>da normalidade, raramente provoca tireotoxicose fetal</p><p>ou neonatal. O crescimento uterino restrito, uma</p><p>frequência cardíaca fetal de > 160 batimentos/min,</p><p>uma idade óssea avançada, a presença de bócio fetal e</p><p>níveis elevados de TSI maternos depois de 26 semanas</p><p>de gestação podem prenunciar essa complicação.</p><p>Os fármacos antitireoidianos administrados à mãe</p><p>podem ser usados para tratar o feto, podendo ser</p><p>necessários por 1 a 3 meses após o parto até que os</p><p>anticorpos maternos tenham desaparecido da</p><p>circulação do bebê. O período pós-parto é uma época</p><p>de grande risco para a possível recidiva da doença de</p><p>Graves. A amamentação é segura com pequenas doses</p><p>de fármacos antitireoidianos. A doença de Graves em</p><p>crianças costuma ser controlada com metimazol ou</p><p>carbimazol (deve-se evitar a propiltiouracila),</p><p>frequentemente administrados em um ciclo</p><p>prolongado de esquema de titulação. A cirurgia ou o</p><p>iodo radioativo podem estar indicados para a doença</p><p>grave ou recidivante.</p><p>A crise tireotóxica, ou tempestade tireoidiana, é rara,</p><p>manifestando-se como exacerbação do</p><p>hipertireoidismo capaz de ameaçar a vida,</p><p>acompanhada por febre, delirium, crises convulsivas,</p><p>coma, vômitos, diarreia e icterícia. A taxa de</p><p>mortalidade devido à insuficiência cardíaca, arritmia</p><p>ou hipertermia pode alcançar 30%, mesmo com</p><p>tratamento. A crise tireotóxica em geral é</p><p>desencadeada por uma doença aguda (p. ex., acidente</p><p>vascular cerebral, infecção, traumatismo, cetoacidose</p><p>diabética), cirurgia (sobretudo na tireoide) ou</p><p>tratamento com iodo radioativo de paciente com</p><p>hipertireoidismo tratado parcialmente ou não tratado.</p><p>A conduta terapêutica exige monitoramento intensivo</p><p>e cuidados de suporte, identificação e tratamento da</p><p>causa desencadeante, bem como medidas capazes de</p><p>reduzir a síntese dos hormônios tireoidianos. Devem-</p><p>se administrar altas doses de propiltiouracila (dose de</p><p>ataque de 500 a 1.000 mg e 250 mg a cada 4 horas) por</p><p>via oral, por sonda nasogástrica ou por via retal; a ação</p><p>inibitória do fármaco sobre a conversão de T4 em T3</p><p>faz deste o fármaco antitireoidiano de escolha. Se não</p><p>estiver disponível, pode-se utilizar o metimazol em</p><p>doses de 20 mg, a cada 6 horas. Uma hora após a</p><p>primeira dose de propiltiouracila, administra-se iodeto</p><p>estável (5 gotas de SSKI, a cada 6 horas) para bloquear</p><p>a síntese dos hormônios tireoidianos por meio do</p><p>efeito de Wolff-Chaikoff (a demora permite ao fármaco</p><p>antitireoidiano evitar que o excesso de iodo seja</p><p>incorporado no novo hormônio).</p><p>O propranolol também deve ser administrado para</p><p>reduzir a taquicardia e outras manifestações</p><p>adrenérgicas (60 a 80 mg VO a cada 4 horas; ou 2 mg</p><p>IV a cada 4 horas). Embora outros bloqueadores β-</p><p>adrenérgicos possam ser usados, o propranolol em</p><p>altas doses diminui a conversão de T4 em T3, e as doses</p><p>podem ser facilmente ajustadas. É necessário ter</p><p>cautela para evitar os efeitos inotrópicos agudos</p><p>negativos, porém o controle da frequência cardíaca é</p><p>importante, pois alguns pacientes desenvolvem uma</p><p>forma de insuficiência cardíaca de alto débito. Pode-se</p><p>utilizar o esmolol IV de ação curta para diminuir a</p><p>frequência cardíaca enquanto são monitorados os</p><p>sinais de insuficiência cardíaca. Outras medidas</p><p>terapêuticas incluem glicocorticoides (p. ex., bolus IV</p><p>de 300 mg de hidrocortisona, seguido de 100 mg a cada</p><p>8 horas), antibióticos na presença de infecção,</p><p>colestiramina para sequestrar os hormônios</p><p>tireoidianos, resfriamento, oxigênio e líquidos IV.</p><p>A oftalmopatia não exige tratamento ativo quando leve</p><p>ou moderada, visto que, em geral, ocorre melhora</p><p>espontânea. As medidas gerais incluem o controle</p><p>meticuloso dos níveis de hormônios tireoidianos, a</p><p>cessação do tabagismo e a explicação sobre a história</p><p>natural da oftalmopatia. O desconforto pode ser</p><p>aliviado com lágrimas artificiais (p. ex., hipromelose a</p><p>0,3% ou gel oftálmico de carbômero a 0,2%), pomada</p><p>oftálmica à base de parafina e uso de óculos escuros</p><p>com armações laterais. O edema periorbitário pode</p><p>responder a uma posição mais verticalizada para</p><p>dormir ou um diurético. A exposição corneana durante</p><p>o sono pode ser evitada com a utilização de vendas</p><p>oculares ou mantendo as pálpebras fechadas com uma</p><p>fita adesiva. Os menores graus de diplopia melhoram</p><p>com prismas adaptados aos óculos. Algumas</p><p>autoridades também defendem o uso de selênio, 100</p><p>μg duas vezes ao dia. A oftalmopatia grave, com</p><p>comprometimento do nervo óptico ou quemose que</p><p>resulta em dano da córnea, constitui uma emergência</p><p>que exige manejo conjunto com um oftalmologista. A</p><p>pulsoterapia com metilprednisolona IV (p. ex., 500 mg</p><p>de metilprednisolona uma vez por semana, durante 6</p><p>semanas; em seguida, 250 mg uma vez por semana,</p><p>por 6 semanas) é preferível aos glicocorticoides orais,</p><p>que são usados para a doença moderadamente ativa.</p><p>Quando os glicocorticoides se revelam ineficazes, a</p><p>descompressão orbitária pode ser conseguida</p><p>removendo osso de qualquer parede da órbita, dessa</p><p>forma tornando possível o deslocamento da gordura e</p><p>dos músculos extraoculares edemaciados. A via</p><p>transantral é usada com mais frequência, pois dispensa</p><p>excisão externa. A proptose retrocede por uma média</p><p>de 5 mm, mas pode haver diplopia residual ou, até</p><p>mesmo, o seu agravamento. Depois que a doença</p><p>ocular tiver sido estabilizada, a cirurgia poderá ser</p><p>indicada para o alívio da diplopia e a correção do</p><p>aspecto externo. A radioterapia com feixes externos da</p><p>órbita foi usada durante muitos anos, porém a sua</p><p>eficácia permanece incerta, sendo mais bem reservada</p><p>para pacientes com doença moderadamente ativa que</p><p>não responderam ou que não são candidatos à terapia</p><p>com glicocorticoides. Outros agentes</p><p>imunossupressores, como o rituximabe,</p><p>demonstraram ter algum benefício, porém o seu papel</p><p>ainda não foi estabelecido.</p><p>A dermopatia tireoidiana não costuma exigir</p><p>tratamento, mas pode causar problemas estéticos ou</p><p>interferir na adaptação dos calçados. A exérese</p><p>cirúrgica não está indicada. Se necessário, o</p><p>tratamento consiste em pomada tópica de</p><p>glicocorticoides de alta potência debaixo de curativo</p><p>oclusivo. A octreotida pode ser benéfica em alguns</p><p>casos.</p><p>OUTRAS CAUSAS DE TIREOTOXICOSE</p><p>A tireoidite destrutiva (tireoidite subaguda ou</p><p>silenciosa) se manifesta com uma curta fase</p><p>tireotóxica, devido à liberação de hormônios</p><p>tireoidianos pré-formados e catabolismo da Tg (ver</p><p>“Tireoidite subaguda”, adiante). Não existe</p><p>hipertireoidismo verdadeiro, conforme demonstrado</p><p>por uma baixa captação do radionuclídeo.</p><p>Normalmente, os níveis circulantes de Tg estão</p><p>aumentados. Outras causas da tireotoxicose com</p><p>captação baixa ou ausente do radionuclídeo pela</p><p>tireoide são a tireotoxicose factícia, o excesso de iodo</p><p>e, raramente, o tecido tireoidiano ectópico, em</p><p>particular os teratomas do ovário (struma ovarii) e o</p><p>carcinoma folicular metastático funcionante. Os</p><p>estudos com radionuclídeo do corpo inteiro podem</p><p>demonstrar tecido tireoidiano ectópico, e a</p><p>tireotoxicose factícia deve ser diferenciada da</p><p>tireoidite destrutiva pelas características clínicas e</p><p>pelos baixos níveis de Tg. O tratamento com</p><p>amiodarona está associado à tireotoxicose em até 10%</p><p>dos pacientes, particularmente nas áreas com baixa</p><p>ingestão de iodo (ver adiante).</p><p>O adenoma hipofisário secretor de TSH constitui uma</p><p>causa rara de tireotoxicose. Caracteriza-se pela</p><p>presença de níveis de TSH inapropriadamente normais</p><p>ou elevados em um paciente com hipertireoidismo,</p><p>bócio difuso e níveis elevados de T4 e T3 (Cap. 373). Os</p><p>níveis elevados da subunidade α do TSH, liberada pelo</p><p>adenoma secretor de TSH, sustentam esse diagnóstico,</p><p>que pode ser confirmado ao demonstrar o tumor</p><p>hipofisário pela RM ou TC. Uma combinação de cirurgia</p><p>transesfenoidal, irradiação da sela túrcica e octreotida</p><p>pode ser necessária</p><p>para normalizar o TSH, visto que</p><p>muitos desses tumores são volumosos e localmente</p><p>invasivos no diagnóstico. O iodo radioativo ou os</p><p>agentes antitireoidianos podem ser usados para</p><p>controlar a tireotoxicose.</p><p>TIREOIDITE</p><p>TIREOIDITE AGUDA</p><p>A tireoidite aguda é rara, sendo decorrente de uma</p><p>infecção supurativa da tireoide. Em crianças e adultos</p><p>jovens, a causa mais comum é a presença de um seio</p><p>piriforme, o qual representa um resíduo da quarta</p><p>bolsa branquial que conecta a orofaringe com a</p><p>tireoide. Esses seios estão localizados</p><p>predominantemente no lado esquerdo. Um bócio de</p><p>longa duração e a degeneração em neoplasia maligna</p><p>da tireoide são fatores de risco nos idosos. O paciente</p><p>se apresenta com dor na tireoide, que se irradia com</p><p>frequência para a garganta ou as orelhas, e um</p><p>pequeno bócio hipersensível que pode ser assimétrico.</p><p>Febre, disfagia e eritema sobre a tireoide são comuns,</p><p>o mesmo ocorrendo com os sintomas sistêmicos de</p><p>uma doença febril e a linfadenopatia.</p><p>O diagnóstico diferencial de dor na tireoide inclui</p><p>tireoidite subaguda ou, raramente, crônica,</p><p>hemorragia para o interior de um cisto, neoplasia</p><p>maligna incluindo linfoma e, raras vezes, amiloidose ou</p><p>tireoidite induzida pela amiodarona. Contudo, a</p><p>apresentação abrupta e as características clínicas da</p><p>tireoidite aguda raramente causam confusão. A</p><p>velocidade de hemossedimentação (VHS) e a contagem</p><p>de leucócitos em geral se mostram elevadas, porém a</p><p>função tireoidiana é normal. A biópsia por aspiração</p><p>com agulha fina (AAF) revela infiltração de leucócitos</p><p>polimorfonucleares; a cultura da amostra pode</p><p>identificar o microrganismo. É necessário ter cautela</p><p>nos pacientes imunocomprometidos, pois a tireoidite</p><p>fúngica, micobacteriana ou por Pneumocystis pode</p><p>ocorrer nessas circunstâncias. O tratamento</p><p>antibiótico é orientado no início pela coloração de</p><p>Gram e, subsequentemente, pela cultura da biópsia</p><p>por AAF. A cirurgia pode ser necessária para drenar um</p><p>abscesso, o qual pode ser localizado por TC ou</p><p>ultrassonografia. Obstrução traqueal, sepse, abscesso</p><p>retrofaríngeo, mediastinite e trombose venosa jugular</p><p>podem complicar a tireoidite aguda, porém são</p><p>incomuns com a utilização imediata de antibióticos.</p><p>TIREOIDITE SUBAGUDA</p><p>É designada também como tireoidite de De Quervain,</p><p>tireoidite granulomatosa ou tireoidite viral. Muitos</p><p>vírus já foram implicados, incluindo o da caxumba,</p><p>coxsackievírus, influenzavírus, adenovírus e ecovírus,</p><p>porém as tentativas de identificar o vírus em</p><p>determinado paciente não costumam ser bem-</p><p>sucedidas nem influenciam a conduta terapêutica. O</p><p>diagnóstico de tireoidite subaguda deixa de ser feito</p><p>com bastante frequência, pois os sintomas podem</p><p>simular uma faringite. O pico da incidência é observado</p><p>aos 30 a 50 anos, e as mulheres são afetadas com uma</p><p>frequência três vezes maior do que os homens.</p><p>Fisiopatologia A tireoide mostra um infiltrado</p><p>inflamatório irregular característico, com ruptura dos</p><p>folículos tireoidianos e células gigantes multinucleadas</p><p>dentro de alguns folículos. As alterações foliculares</p><p>progridem para granulomas acompanhados por</p><p>fibrose. Por fim, a tireoide retorna ao normal, na</p><p>maioria das vezes vários meses após o início. Durante</p><p>a fase inicial da destruição folicular, ocorre liberação de</p><p>Tg e de hormônios tireoidianos, levando a um aumento</p><p>nos níveis circulantes de T4 e T3 e à supressão do TSH</p><p>(Fig. 377-3). Durante essa fase destrutiva, a captação</p><p>de iodo radioativo é baixa ou indetectável. Depois de</p><p>várias semanas, ocorre depleção do hormônio</p><p>tireoidiano armazenado na tireoide, e, em geral,</p><p>observa-se uma fase de hipotireoidismo, com T4 (e,</p><p>algumas vezes, T3) livre baixa e níveis moderadamente</p><p>elevados de TSH. A captação do iodo radioativo retorna</p><p>ao normal ou está aumentada como resultado da</p><p>elevação no TSH. Finalmente, os níveis de hormônios</p><p>tireoidianos e TSH se normalizam após a regressão da</p><p>doença.</p><p>Manifestações clínicas O paciente geralmente se</p><p>apresenta com a tireoide dolorida e aumentada de</p><p>volume, às vezes acompanhada por febre. Podem</p><p>existir elementos de tireotoxicose ou hipotireoidismo,</p><p>dependendo da fase da doença. O mal-estar e os</p><p>sintomas de infecção do trato respiratório superior</p><p>podem preceder em várias semanas as características</p><p>relacionadas com a tireoide. Em outros pacientes, o</p><p>início é agudo, grave e sem um antecedente óbvio. O</p><p>paciente queixa-se de dor de garganta, e o exame</p><p>revela um pequeno bócio extremamente sensível. A</p><p>dor irradia-se com frequência para a mandíbula ou a</p><p>orelha. A resolução completa constitui o resultado</p><p>habitual; todavia, ocorre hipotireoidismo permanente</p><p>de início tardio em 15% dos casos, em particular</p><p>naqueles com autoimunidade tireoidiana</p><p>concomitante. Uma evolução prolongada ao longo de</p><p>muitos meses, com uma ou mais recidivas, ocorre em</p><p>um pequeno percentual dos pacientes.</p><p>Avaliação laboratorial Como mostra a Figura 377-3, as</p><p>provas de função tireoidiana evoluem</p><p>caracteristicamente ao longo de três fases distintas,</p><p>durante cerca de 6 meses: (1) fase tireotóxica, (2) fase</p><p>hipotireoidiana e (3) fase de recuperação. Na fase</p><p>tireotóxica, os níveis de T4 e T3 estão aumentados,</p><p>refletindo a sua liberação pelas células tireoidianas</p><p>lesadas, e ocorre supressão do TSH. A razão T4/T3 é</p><p>maior do que na doença de Graves ou na autonomia da</p><p>tireoide, em que o T3 está, com frequência,</p><p>desproporcionalmente aumentado. O diagnóstico é</p><p>confirmado por uma VHS elevada e pela baixa captação</p><p>de iodo radioativo (< 5%) ou 99mTc-pertecnetato (em</p><p>comparação com a concentração de pertecnetato nas</p><p>glândulas salivares). A contagem de leucócitos pode</p><p>estar aumentada, e os anticorpos antitireoidianos são</p><p>negativos. Se houver dúvida quanto ao diagnóstico, a</p><p>biópsia por AAF poderá ser útil, sobretudo para</p><p>distinguir o acometimento unilateral por sangramento</p><p>para dentro de um cisto ou neoplasia.</p><p>TRATAMENTO</p><p>Tireoidite subaguda</p><p>Doses relativamente altas de ácido acetilsalicílico (p.</p><p>ex., 600 mg a cada 4 a 6 horas) ou de anti-inflamatórios</p><p>não esteroides (AINEs) são suficientes para controlar os</p><p>sintomas em muitos casos. Se esse tratamento for</p><p>inadequado ou o paciente apresentar sintomas locais</p><p>ou sistêmicos acentuados, deve-se recorrer aos</p><p>glicocorticoides. A dose inicial habitual é de 40 a 60 mg</p><p>de prednisona, dependendo da gravidade. A dose deve</p><p>ser reduzida de modo gradual no transcorrer de 6 a 8</p><p>semanas, em resposta à melhora dos sintomas e à VHS.</p><p>Se ocorrer recidiva durante a retirada dos</p><p>glicocorticoides, a dose deve ser aumentada e, em</p><p>seguida, retirada de modo gradual. A função</p><p>tireoidiana deve ser monitorada a cada 2 a 4 semanas</p><p>utilizando os níveis de TSH e de T4 livre. Os sintomas de</p><p>tireotoxicose melhoram espontaneamente, mas</p><p>podem ser aliviados pelos bloqueadores β-</p><p>adrenérgicos; os fármacos antitireoidianos não</p><p>desempenham nenhum papel no tratamento da fase</p><p>tireotóxica. A reposição com levotiroxina pode ser</p><p>necessária quando a fase hipotireoidiana é prolongada,</p><p>porém a dose deve ser suficientemente baixa (50-100</p><p>μg/dia) para permitir que haja uma recuperação</p><p>mediada por TSH.</p><p>TIREOIDITE SILENCIOSA</p><p>A tireoidite indolor ou tireoidite “silenciosa” ocorre em</p><p>pacientes com doença autoimune subjacente da</p><p>tireoide. A evolução clínica assemelha-se àquela da</p><p>tireoidite subaguda. Essa condição ocorre em até 5%</p><p>das mulheres 3 a 6 meses após o final da gestação e,</p><p>em tais circunstâncias, recebe a designação de</p><p>tireoidite pós-parto. Em geral, as pacientes exibem</p><p>uma breve fase de tireotoxicose que dura de 2 a 4</p><p>semanas, seguida por hipotireoidismo durante um</p><p>período de 4 a 12 semanas e, a seguir, resolução dos</p><p>sintomas; no entanto, com bastante frequência é</p><p>evidenciada apenas uma única fase. A condição está</p><p>associada à presença de anticorpos contra TPO antes</p><p>do parto, sendo três vezes mais comum nas mulheres</p><p>com diabetes melito tipo 1. À semelhança da tireoidite</p><p>subaguda, a captação de 99mTc-pertecnetato</p><p>ou de</p><p>iodo radioativo é inicialmente suprimida. Além do</p><p>bócio indolor, a tireoidite silenciosa pode ser</p><p>diferenciada da tireoidite subaguda por VHS normal e</p><p>a presença de anticorpos contra TPO. O tratamento</p><p>com glicocorticoides não está indicado na tireoidite</p><p>silenciosa. Os sintomas tireotóxicos mais intensos</p><p>podem ser controlados com um curto ciclo de</p><p>propranolol, 20 a 40 mg, 3 ou 4 vezes ao dia. A</p><p>reposição da tiroxina poderá ser necessária para a fase</p><p>hipotireoidiana, porém deverá ser suspensa após 6 a 9</p><p>meses, pois a recuperação constitui a regra. Daí em</p><p>diante, recomenda-se o acompanhamento anual, visto</p><p>que uma proporção desses pacientes desenvolve</p><p>hipotireoidismo permanente. A condição pode</p><p>recorrer em gestações subsequentes.</p><p>TIREOIDITE INDUZIDA POR FÁRMACOS</p><p>Os pacientes que recebem citocinas, como α-IFN ou IL-</p><p>2, ou inibidores da tirosina-cinase podem desenvolver</p><p>tireoidite indolor. A α-IFN, usada para tratar as</p><p>hepatites B ou C crônicas e as neoplasias malignas</p><p>hematológicas e cutâneas, causa disfunção tireoidiana</p><p>em até 5% dos pacientes tratados. Está associada a</p><p>tireoidite indolor, hipotireoidismo e doença de Graves,</p><p>sendo mais comum em mulheres com anticorpos</p><p>contra TPO antes do tratamento. Para uma discussão</p><p>sobre a amiodarona, ver “Efeitos da amiodarona sobre</p><p>a função tireoidiana”, adiante.</p><p>TIREOIDITE CRÔNICA</p><p>A tireoidite focal está presente em 20 a 40% dos casos</p><p>de necrópsia em eutireoidianos, estando associada à</p><p>evidência sorológica de autoimunidade, em particular</p><p>à presença de anticorpos contra TPO. A causa mais</p><p>comum clinicamente aparente da tireoidite crônica é a</p><p>tireoidite de Hashimoto, um distúrbio autoimune que</p><p>costuma se manifestar como bócio endurecido ou</p><p>firme de tamanho variável (ver anteriormente). A</p><p>tireoidite de Riedel é um distúrbio raro que, em geral,</p><p>acomete mulheres de meia-idade. Manifesta-se na</p><p>forma de bócio indolor e insidioso, com sintomas locais</p><p>devido à compressão do esôfago, traqueia, veias</p><p>cervicais ou nervos laríngeos recorrentes. Uma fibrose</p><p>densa destrói a arquitetura glandular normal, podendo</p><p>estender-se para fora da cápsula da tireoide. Apesar</p><p>dessas extensas alterações histológicas, a disfunção</p><p>tireoidiana é incomum. O bócio é firme, indolor, com</p><p>bastante frequência assimétrico e fixo, gerando a</p><p>suspeita de se tratar de neoplasia maligna. O</p><p>diagnóstico depende de uma biópsia aberta, pois a</p><p>biópsia por AAF costuma ser inadequada. O</p><p>tratamento é dirigido para o alívio cirúrgico dos</p><p>sintomas compressivos. O tamoxifeno também pode</p><p>ser benéfico. Existe uma associação entre a tireoidite</p><p>de Riedel e a doença sistêmica relacionada com IgG4</p><p>que causa fibrose idiopática em outros locais</p><p>(retroperitônio, mediastino, árvore biliar, pulmões e</p><p>órbita).</p><p>SÍNDROME DO EUTIREOIDIANO DOENTE (DOENÇA</p><p>NÃO TIREOIDIANA)</p><p>Qualquer doença aguda grave pode acarretar</p><p>anormalidades nos níveis circulantes de TSH ou dos</p><p>hormônios tireoidianos na ausência de doença</p><p>subjacente da tireoide, o que torna essas mensurações</p><p>potencialmente enganosas. A principal causa de tais</p><p>alterações hormonais é a liberação de citocinas, como</p><p>a IL-6. A não ser quando se suspeita fortemente de um</p><p>distúrbio da tireoide, as provas de função tireoidiana</p><p>de rotina devem ser evitadas nos pacientes</p><p>agudamente doentes.</p><p>O padrão hormonal mais comum na síndrome do</p><p>eutireoidiano doente (SED), também denominada</p><p>doença não tireoidiana (DNT), consiste em uma</p><p>redução dos níveis de T3 total e livre (síndrome de T3</p><p>baixo), com níveis normais de T4 e TSH. A magnitude</p><p>da queda do T3 correlaciona-se com a gravidade da</p><p>doença. A conversão de T4 em T3 por 5′ (anel externo)</p><p>desiodinação periférica está comprometida,</p><p>resultando em aumento do T3 reverso (rT3). Como o</p><p>rT3 é metabolizado por 5′ desiodinação, a sua</p><p>depuração também está diminuída. Por conseguinte, a</p><p>depuração diminuída, e não a produção aumentada,</p><p>constitui a principal base responsável pelo aumento do</p><p>rT3. Além disso, o T4 é metabolizado alternadamente</p><p>no sulfato de T3 hormonalmente inativo. Em geral,</p><p>pressupõe-se que esse estado de T3 baixo seja</p><p>adaptativo, pois pode ser induzido nos indivíduos</p><p>normais pelo jejum. Teleologicamente, a queda do T3</p><p>pode limitar o catabolismo em pacientes com inanição</p><p>ou doentes.</p><p>Os pacientes muito doentes podem exibir uma queda</p><p>drástica nos níveis totais de T4 e T3 (síndrome do T4</p><p>baixo). Com a diminuição da perfusão tecidual, a</p><p>expressão da desiodinase tipo 3 no músculo e no fígado</p><p>leva ao metabolismo acelerado do T4 e T3. Esse estado</p><p>possui um prognóstico ruim. Outro fator essencial na</p><p>queda dos níveis de T4 é a ligação alterada à globulina</p><p>ligadora de tiroxina (TBG). Os ensaios comumente</p><p>usados para o T4 livre estão sujeitos a artefato quando</p><p>os níveis séricos das proteínas de ligação estão baixos</p><p>e subestimam o verdadeiro nível de T4 livre. A</p><p>flutuação nos níveis de TSH também cria desafios na</p><p>interpretação da função tireoidiana em indivíduos</p><p>doentes. Os níveis de TSH podem variar de < 0,1 mUI/L</p><p>nos pacientes muito doentes, sobretudo com terapia</p><p>com dopamina ou glicocorticoides, até > 20 mUI/L</p><p>durante a fase de recuperação da SED. Os mecanismos</p><p>exatos responsáveis pelo TSH anormal, observado em</p><p>10% dos indivíduos doentes, e pelo TSH aumentado,</p><p>observado em 5%, continuam sendo obscuros, porém</p><p>podem ser mediados pelas citocinas, como IL-12 e IL-</p><p>18.</p><p>Qualquer doença grave pode provocar mudanças nos</p><p>níveis de hormônios tireoidianos, porém alguns</p><p>distúrbios exibem um padrão distinto de</p><p>anormalidades. A doença hepática aguda está</p><p>associada a uma elevação inicial nos níveis totais (mas</p><p>não nos níveis livres) de T3 e T4 devido à liberação de</p><p>TBG; esses níveis tornam-se subnormais com a</p><p>evolução para a insuficiência hepática. Observa-se um</p><p>aumento transitório dos níveis de T4 total e livre, em</p><p>geral com nível normal de T3, em 5 a 30% dos pacientes</p><p>psiquiátricos agudamente doentes. Os valores do TSH</p><p>podem ficar transitoriamente baixos, normais ou altos</p><p>nesses pacientes. No estágio inicial da infecção pelo</p><p>HIV, ocorre elevação dos níveis de T3 e T4, mesmo na</p><p>presença de perda de peso. Os níveis de T3 caem com</p><p>a progressão para a síndrome da imunodeficiência</p><p>humana (Aids); todavia, o TSH costuma permanecer</p><p>normal. Com frequência, a doença renal é</p><p>acompanhada de baixas concentrações de T3, porém</p><p>com níveis de rT3 normais, em vez de aumentados,</p><p>devido a um fator desconhecido que aumenta a</p><p>captação de rT3 no fígado.</p><p>O diagnóstico de SED é desafiador. A anamnese pode</p><p>ser limitada e, com bastante frequência, os pacientes</p><p>exibem múltiplos distúrbios metabólicos. O que precisa</p><p>ser levado em conta consiste em história pregressa de</p><p>doença tireoidiana e provas de função tireoidiana,</p><p>avaliação da gravidade e evolução temporal da doença</p><p>aguda do paciente, documentação das medicações que</p><p>podem afetar a função tireoidiana ou os níveis de</p><p>hormônios tireoidianos e as dosagens de rT3 junto com</p><p>os hormônios tireoidianos livres e TSH. O diagnóstico</p><p>de SED costuma ser puramente presuntivo em função</p><p>do contexto clínico e padrão de valores laboratoriais;</p><p>apenas a resolução dos resultados dos testes com</p><p>recuperação clínica poderá estabelecer, de forma</p><p>clara, o diagnóstico desse distúrbio. O tratamento da</p><p>SED com hormônio tireoidiano (T4 e/ou T3) é</p><p>controverso; todavia, a maioria das autoridades</p><p>recomenda o monitoramento das provas de função</p><p>tireoidiana do paciente durante a recuperação, sem a</p><p>administração de hormônio tireoidiano, a não ser que</p><p>haja evidências clínicas ou na anamnese sugestivas de</p><p>hipotireoidismo. É extremamente improvável que</p><p>ensaios controlados e randomizados suficientemente</p><p>extensos com a utilização do hormônio tireoidiano</p><p>venham a solucionar essa controversa terapêutica em</p><p>um futuro próximo, pois as manifestações clínicas e os</p><p>resultados são altamente variáveis.</p><p>EFEITOS DA AMIODARONA SOBRE A FUNÇÃO</p><p>TIREOIDIANA</p><p>A amiodarona é um agente antiarrítmico tipo III</p><p>bastante</p><p>alimentos. A diarreia que</p><p>ocorre logo depois do consumo de alimentos em um</p><p>piquenique, banquete ou restaurante pode sugerir</p><p>infecção por Salmonella, Campylobacter ou Shigella a</p><p>partir de frangos; E. coli êntero-hemorrágica (O157:H7)</p><p>a partir de hambúrguer malcozido; Bacillus cereus a</p><p>partir de arroz frito ou outros alimentos requentados;</p><p>Staphylococcus aureus ou Salmonella a partir de</p><p>maionese ou patês; Salmonella a partir de ovos; Listeria</p><p>a partir de alimentos frescos ou congelados crus ou</p><p>queijos moles; e espécies Vibrio, Salmonella ou</p><p>hepatite A aguda a partir de frutos do mar,</p><p>especialmente quando crus. Os departamentos de</p><p>saúde pública estaduais publicam relatórios sobre</p><p>doenças relacionadas com alimentação, que podem ter</p><p>sido originadas dentro do país ou vindo de fora, mas</p><p>que, por fim, causaram pandemias nos Estados Unidos</p><p>(p. ex., a epidemia por Cyclospora de 2013 nos estados</p><p>do Centro-Oeste provenientes de saladas verdes).</p><p>3.Indivíduos imunodeficientes. Os indivíduos sob risco</p><p>de diarreia incluem os portadores de imunodeficiência</p><p>primária (p. ex., deficiência de IgA,</p><p>hipogamaglobulinemia variável comum, doença</p><p>granulomatosa crônica) ou os estados de</p><p>imunodeficiência secundária bem mais comuns (p. ex.,</p><p>Aids, senescência, supressão farmacológica).</p><p>Enteropatógenos comuns frequentemente causam</p><p>doença diarreica mais grave e prolongada e,</p><p>principalmente nos pacientes com Aids, infecções</p><p>oportunistas como a causada por espécies</p><p>Mycobacterium, determinados vírus (citomegalovírus,</p><p>adenovírus e herpes simples) e protozoários</p><p>(Cryptosporidium, Isospora belli, microsporídeos e</p><p>Blastocystis hominis), também podem desempenhar</p><p>uma função (Cap. 197). Nos pacientes com Aids, os</p><p>agentes venéreos transmitidos por relações sexuais</p><p>retais ou por disseminação de uma infecção vaginal (p.</p><p>ex., Neisseria gonorrhoeae, Treponema pallidum,</p><p>Chlamydia) podem contribuir para a patogenia da</p><p>proctocolite. Sintomas sugestivos de doença anorretal,</p><p>especialmente dor, podem ser causados pela</p><p>constipação que ocorre coincidentemente nos</p><p>pacientes imunodeficientes. Pacientes com</p><p>hemocromatose são especialmente propensas às</p><p>infecções entéricas invasivas, até mesmo fatais,</p><p>causadas por espécies Vibrio e Yersinia; por esta razão,</p><p>esses pacientes devem evitar peixe cru.</p><p>4.Frequentadores de creches e seus familiares. As</p><p>infecções por Shigella, Giardia, Cryptosporidium,</p><p>rotavírus e outros agentes são muito comuns e devem</p><p>ser consideradas.</p><p>5.Indivíduos em instituições de longa permanência.</p><p>Diarreia infecciosa é uma das categorias mais</p><p>frequentes de infecções hospitalares em muitas</p><p>clínicas e instituições de longa permanência; as causas</p><p>são vários microrganismos, porém o mais comum é C.</p><p>difficile. O C. difficile pode infectar indivíduos sem</p><p>história de uso antibiótico e pode ser adquirido na</p><p>comunidade.</p><p>A fisiopatologia subjacente da diarreia aguda causada</p><p>por agentes infecciosos causa manifestações clínicas</p><p>específicas, que também podem ser valiosas ao</p><p>diagnóstico (Tab. 42-2). A diarreia líquida profusa</p><p>secundária à hipersecreção do intestino delgado</p><p>ocorre com a ingestão de toxinas bacterianas pré-</p><p>formadas, bactérias produtoras de enterotoxina e</p><p>patógenos enteroaderentes. A diarreia associada a</p><p>vômitos acentuados e febre mínima ou ausente pode</p><p>ocorrer de forma abrupta algumas horas após a</p><p>ingestão destes dois primeiros fatores patogênicos; em</p><p>geral, os vômitos são menos intensos, as cólicas ou a</p><p>distensão abdominal são mais proeminentes e a febre</p><p>é mais elevada neste último caso. Todos os</p><p>microrganismos produtores de citotoxina e os</p><p>invasivos causam febre alta e dor abdominal. Com</p><p>frequência, as bactérias invasivas e a Entamoeba</p><p>histolytica provocam diarreia sanguinolenta</p><p>(conhecida como disenteria). As espécies de Yersinia</p><p>invadem as mucosas do íleo terminal e do intestino</p><p>grosso proximal e podem causar dor abdominal</p><p>particularmente intensa com hipersensibilidade à</p><p>palpação simulando apendicite aguda.</p><p>(TABELA NA ULTIMA FOLHA)</p><p>Por fim, a diarreia infecciosa pode estar associada a</p><p>manifestações sistêmicas. Artrite reativa</p><p>(anteriormente conhecida como síndrome de Reiter),</p><p>artrite, uretrite e conjuntivite, podem acompanhar ou</p><p>seguir-se às infecções por Salmonella, Campylobacter,</p><p>Shigella e Yersinia. A yersinose também pode acarretar</p><p>tireoidite autoimune, pericardite e glomerulonefrite. E.</p><p>coli êntero-hemorrágica (O157:H7) e Shigella podem</p><p>causar síndrome hemolítico-urêmica, com taxa de</p><p>mortalidade elevada associada. Hoje, a SII pós-</p><p>infecciosa é reconhecida como uma complicação da</p><p>diarreia infecciosa. Do mesmo modo, a gastrenterite</p><p>aguda pode preceder ao diagnóstico de doença celíaca</p><p>ou doença de Crohn. Diarreia aguda também pode ser</p><p>um sintoma importante de diversas infecções</p><p>sistêmicas como hepatite viral, listeriose, legionelose e</p><p>síndrome do choque tóxico.</p><p>Outras causas Efeitos colaterais dos fármacos</p><p>provavelmente são as causas não infecciosas mais</p><p>comuns de diarreia e a etiologia pode ser sugerida por</p><p>uma associação temporal entre o uso do fármaco e o</p><p>início do sintoma. Embora inúmeros fármacos possam</p><p>provocar diarreia, alguns dos mais frequentemente</p><p>implicados são antibióticos, antiarrítmicos cardíacos,</p><p>anti-hipertensivos, anti-inflamatórios não esteroides</p><p>(AINEs), certos antidepressivos, agentes</p><p>quimioterápicos, broncodilatadores, antiácidos e</p><p>laxantes. A colite isquêmica com ou sem obstrução</p><p>acomete indivíduos > 50 anos; frequentemente se</p><p>evidencia por dor abdominal baixa aguda precedendo</p><p>à diarreia aquosa, em seguida sanguinolenta; em geral,</p><p>esses casos resultam em alterações inflamatórias</p><p>agudas no sigmoide ou cólon esquerdo, mas não</p><p>afetam o reto. A diarreia aguda pode acompanhar a</p><p>diverticulite colônica e a doença do enxerto contra o</p><p>hospedeiro. Diarreia aguda, comumente associada a</p><p>manifestações sistêmicas, pode ocorrer depois da</p><p>ingestão de toxinas, inclusive inseticidas</p><p>organofosforados, amanita e outros cogumelos,</p><p>arsênico e toxinas pré-formadas em frutos do mar</p><p>como ciguatera (originada das algas que o peixe ingere)</p><p>e peixes escombroides (quantidades excessivas de</p><p>histamina em razão da refrigeração inadequada). A</p><p>anafilaxia aguda por ingestão de alimentos pode ter</p><p>uma apresentação similar. Os distúrbios que causam</p><p>diarreia crônica também podem ser confundidos com</p><p>diarreia aguda no início de sua evolução. Essa confusão</p><p>pode ocorrer com doença inflamatória intestinal (DII) e</p><p>algumas das outras diarreias crônicas inflamatórias</p><p>que podem ter início abrupto em vez de insidioso e</p><p>causam manifestações semelhantes a uma infecção.</p><p>ABORDAGEM AO PACIENTE</p><p>Diarreia aguda</p><p>A decisão de avaliar a diarreia aguda depende de sua</p><p>gravidade e duração e dos vários fatores do hospedeiro</p><p>(Fig. 42-2). A maioria dos episódios de diarreia aguda é</p><p>leve e autolimitada e não justifica o custo e a taxa de</p><p>morbidade em potencial das intervenções diagnósticas</p><p>ou farmacológicas. As indicações para avaliação</p><p>incluem diarreia profusa com desidratação, fezes</p><p>francamente sanguinolentas, febre ≥ 38,5°C, duração ></p><p>48 horas sem melhora, uso recente de antibiótico,</p><p>novos surtos na comunidade, dor abdominal grave</p><p>associada em indivíduos com > 50 anos e pacientes</p><p>idosos (idade ≥ 70 anos) ou imunossuprimidos. Em</p><p>alguns casos de diarreia febril moderadamente grave</p><p>associada a leucócitos fecais (ou com níveis fecais</p><p>aumentados de proteínas leucocitárias) ou sangue</p><p>visível nas fezes, uma avaliação diagnóstica poderia ser</p><p>omitida em favor de uma prova terapêutica empírica</p><p>com antibiótico (ver adiante).</p><p>TRATAMENTO</p><p>Diarreia aguda</p><p>A reposição hidreletrolítica é de importância</p><p>primordial em todas as formas de diarreia aguda. A</p><p>reposição isolada de líquidos pode ser suficiente nos</p><p>casos leves. As soluções de eletrólito com glicose</p><p>(bebidas isotônicas para prática de esportes ou</p><p>fórmulas especializadas) devem ser instituídas de</p><p>imediato nos casos de diarreia grave para limitar a</p><p>desidratação,</p><p>usado (Cap. 247). Estruturalmente, a</p><p>amiodarona está relacionada com o hormônio</p><p>tireoidiano e contém 39% de iodo por peso. Assim, as</p><p>doses típicas de amiodarona (200 mg/dia) estão</p><p>associadas a uma ingestão muito alta de iodo,</p><p>resultando em aumentos superiores a 40 vezes nos</p><p>níveis plasmáticos e urinários de iodo. Além disso,</p><p>levando em conta que a amiodarona é armazenada no</p><p>tecido adiposo, os altos níveis de iodo persistem por</p><p>mais de 6 meses após a interrupção do medicamento.</p><p>A amiodarona inibe a atividade das desiodinases, e</p><p>seus metabólitos funcionam como antagonistas fracos</p><p>da ação dos hormônios tireoidianos. Ela exerce os</p><p>seguintes efeitos sobre a função tireoidiana: (1)</p><p>supressão transitória aguda da função tireoidiana; (2)</p><p>hipotireoidismo nos pacientes suscetíveis aos efeitos</p><p>inibitórios da alta carga de iodo; e (3) tireotoxicose, que</p><p>pode ser causada por um efeito de Jod-Basedow</p><p>devido à carga de iodo, na presença de BMN ou de</p><p>doença de Graves incipiente, ou uma condição</p><p>semelhante à tireoidite.</p><p>O início do tratamento com amiodarona está associado</p><p>a uma redução transitória dos níveis de T4, refletindo</p><p>o efeito inibitório do iodo sobre a liberação de T4. Logo</p><p>a seguir, a maioria dos indivíduos consegue escapar da</p><p>supressão da tireoide iodeto-dependente (efeito de</p><p>Wolff-Chaikoff), e os efeitos inibitórios sobre a</p><p>atividade das desiodinases e a ação dos receptores dos</p><p>hormônios tireoidianos se tornam predominantes.</p><p>Esses eventos levam ao seguinte padrão de provas de</p><p>função tireoidiana: T4 aumentado, T3 diminuído,</p><p>aumento do rT3 e elevação transitória do TSH (até 20</p><p>mUI/L). Os níveis de TSH se normalizam ou são</p><p>levemente suprimidos dentro de 1 a 3 meses.</p><p>A incidência do hipotireoidismo devido à amiodarona</p><p>varia nas diferentes regiões geográficas, o que se</p><p>correlaciona aparentemente com a ingestão de iodo. O</p><p>hipotireoidismo ocorre em até 13% dos pacientes</p><p>tratados com amiodarona nos países que realizam a</p><p>repleção do iodo, como nos Estados Unidos, porém é</p><p>menos comum (incidência < 6%) nas áreas com menor</p><p>ingestão de iodo, como Itália ou Espanha. A</p><p>patogênese parece envolver a incapacidade da tireoide</p><p>em escapar do efeito de Wolff-Chaikoff na tireoidite</p><p>autoimune. Como resultado, o hipotireoidismo</p><p>associado à amiodarona é mais comum em mulheres e</p><p>nos indivíduos com anticorpos contra TPO positivos.</p><p>Costuma ser desnecessário suspender a amiodarona</p><p>por causa desse efeito colateral, visto que a</p><p>levotiroxina pode ser usada para normalizar a função</p><p>tireoidiana. Os níveis de TSH devem ser monitorados,</p><p>pois, com frequência, os níveis de T4 estão</p><p>aumentados pelos motivos anteriormente descritos.</p><p>O tratamento da tireotoxicose induzida pela</p><p>amiodarona (TIA) é complicado pelo fato de existirem</p><p>diferentes causas de tireotoxicose e tendo em vista que</p><p>os níveis aumentados de hormônios tireoidianos</p><p>exacerbam as arritmias e a doença arterial coronariana</p><p>subjacentes. O tratamento com amiodarona causa</p><p>tireotoxicose em 10% dos pacientes que vivem em</p><p>áreas com baixa ingestão de iodo e em 2% dos</p><p>pacientes nas regiões com alta ingestão de iodo.</p><p>Existem duas formas principais de TIA, apesar de alguns</p><p>pacientes apresentarem características de ambas. A</p><p>TIA tipo 1 está associada a uma anormalidade</p><p>subjacente da tireoide (doença de Graves pré-clínica</p><p>ou bócio nodular). A síntese dos hormônios</p><p>tireoidianos passa a ser excessiva como resultado da</p><p>maior exposição ao iodo (fenômeno de Jod-Basedow).</p><p>A TIA tipo 2 ocorre em indivíduos sem anormalidades</p><p>intrínsecas da tireoide e representa o resultado de uma</p><p>ativação lisossômica induzida por fármaco, dando</p><p>origem a uma tireoidite destrutiva com o acúmulo de</p><p>histiócitos na tireoide; a incidência cresce com</p><p>aumentos cumulativos das doses de amiodarona. As</p><p>formas leves de TIA tipo 2 podem regredir</p><p>espontaneamente ou, às vezes, podem evoluir para o</p><p>hipotireoidismo. A ultrassonografia com Doppler</p><p>colorido revela aumento da vascularização na TIA tipo</p><p>1, porém diminuição da vascularização no tipo 2. As</p><p>cintilografias da tireoide são difíceis de interpretar</p><p>nessas circunstâncias, pois os altos níveis de iodo</p><p>endógeno reduzem a captação do marcador.</p><p>Entretanto, a presença de uma captação normal ou,</p><p>raramente, aumentada fala a favor de uma TIA tipo 1.</p><p>Na TIA, o medicamento deve ser suspenso, se possível,</p><p>porém isso costuma ser pouco prático em razão do</p><p>distúrbio cardíaco subjacente. A interrupção da</p><p>amiodarona não tem um efeito agudo por causa de seu</p><p>armazenamento e meia-vida prolongada. As altas</p><p>doses de fármacos antitireoidianos podem ser</p><p>utilizadas na TIA tipo 1, porém costumam ser</p><p>ineficazes. O perclorato de potássio, 200 mg a cada 6</p><p>horas, tem sido usado para reduzir o conteúdo em</p><p>iodeto da tireoide. O tratamento com perclorato está</p><p>associado à agranulocitose, porém o risco parece</p><p>relativamente baixo com o uso em curto prazo. Os</p><p>glicocorticoides, como administrados para a tireoidite</p><p>subaguda, apresentam benefício modesto na TIA tipo</p><p>2. O lítio bloqueia a liberação de hormônios</p><p>tireoidianos e também pode proporcionar algum</p><p>benefício. A tireoidectomia quase total reduz</p><p>rapidamente os níveis de hormônios tireoidianos e</p><p>pode ser a solução em curto prazo mais efetiva, se o</p><p>paciente puder ser submetido a esse procedimento</p><p>com segurança.</p><p>que é a principal causa de morte. Os</p><p>pacientes profundamente desidratados, em especial</p><p>lactentes e idosos, necessitam de reidratação</p><p>intravenosa.</p><p>Com a diarreia moderadamente grave, afebril e não</p><p>sanguinolenta, os agentes antissecretores e</p><p>antimotilidade (como a loperamida) podem ser</p><p>medidas adjuvantes úteis para controlar os sintomas.</p><p>Esses fármacos devem ser evitados nos casos de</p><p>disenteria febril, que pode ser exacerbada ou</p><p>prolongada por eles. O subsalicilato de bismuto pode</p><p>reduzir os sintomas de vômito e diarreia, mas não deve</p><p>ser usado no tratamento de pacientes</p><p>imunossuprimidos ou portadores de insuficiência renal</p><p>devido ao risco de encefalopatia por bismuto.</p><p>O uso criterioso de antibióticos é apropriado em certos</p><p>casos de diarreia aguda, podendo reduzir sua</p><p>gravidade e sua duração (Fig. 42-2). Muitos médicos</p><p>tratam de forma empírica, sem avaliação diagnóstica,</p><p>os pacientes moderada a gravemente enfermos com</p><p>disenteria febril usando uma quinolona, como</p><p>ciprofloxacino (500 mg, 2×/dia, durante 3-5 dias). O</p><p>tratamento empírico com metronidazol (250 mg,</p><p>4×/dia, durante 7 dias) também pode ser considerado</p><p>se houver suspeita de giardíase. Por outro lado, a</p><p>escolha dos antibióticos e seus esquemas posológicos</p><p>é orientada com base nos patógenos específicos, nos</p><p>padrões geográficos de resistência e nas condições</p><p>encontradas (Caps. 128, 156, e 160-166). Em razão da</p><p>resistência aos tratamentos de primeira linha,</p><p>fármacos mais novos como a nitazoxanida podem ser</p><p>necessários para tratar infecções causadas por Giardia</p><p>e Cryptosporidium. A cobertura com antibióticos está</p><p>indicada, independentemente se for indicado o agente</p><p>etiológico e para os pacientes imunossuprimidos que</p><p>tenham valvas cardíacas mecânicas ou enxertos</p><p>vasculares recentes ou sejam idosos. O subsalicilato de</p><p>bismuto pode reduzir a frequência da diarreia do</p><p>viajante. A profilaxia com antibiótico está indicada</p><p>apenas para determinados pacientes que visitarão</p><p>países de alto risco, nos quais a probabilidade ou</p><p>gravidade da diarreia adquirida seja especialmente</p><p>elevada, inclusive pacientes imunossuprimidos ou</p><p>portadores de DII, hemocromatose ou acloridria</p><p>gástrica. O uso de ciprofloxacino, azitromicina ou</p><p>rifaximina pode diminuir em 90% a diarreia bacteriana</p><p>desses viajantes, mas a rifaximina não é adequada para</p><p>doença invasiva, mas sim como tratamento para</p><p>diarreia do viajante sem complicações. Na maioria dos</p><p>casos, a avaliação endoscópica tem pouca utilidade,</p><p>exceto nos pacientes imunossuprimidos. Por fim, os</p><p>médicos devem estar atentos para identificar se está</p><p>ocorrendo um surto de diarreia e alertar</p><p>imediatamente as autoridades de saúde pública. Isso</p><p>pode reduzir a porcentagem final da população</p><p>acometida.</p><p>DIARREIA CRÔNICA</p><p>A diarreia que se estende por > 4 semanas exige</p><p>avaliação para excluir uma patologia subjacente grave.</p><p>Em contraste com a diarreia aguda, a maioria das</p><p>causas de diarreia crônica não é de origem infecciosa.</p><p>A classificação da diarreia crônica com base no</p><p>mecanismo fisiopatológico facilita a abordagem</p><p>racional ao tratamento, embora muitas doenças</p><p>causem diarreia por mais de um mecanismo (Tab. 42-</p><p>3).</p><p>Causas secretoras As diarreias secretoras são</p><p>provocadas por distúrbios do transporte</p><p>hidreletrolítico através da mucosa enterocolônica.</p><p>Esses distúrbios caracterizam-se clinicamente por</p><p>eliminações de fezes aquosas muito volumosas,</p><p>indolores e que persistem com o jejum. Como não há</p><p>soluto mal absorvido, a osmolalidade fecal é gerada</p><p>pelos eletrólitos endógenos normais sem diferença</p><p>osmótica nas fezes.</p><p>FÁRMACOS Efeitos colaterais da ingestão periódica de</p><p>fármacos e toxinas são as causas secretoras mais</p><p>comuns de diarreia crônica. Centenas de fármacos</p><p>prescritos e adquiridos sem prescrição (ver,</p><p>anteriormente, “Diarreia aguda, outras causas”)</p><p>podem causar diarreia. Também deve ser considerado</p><p>o uso dissimulado ou habitual de laxantes estimulantes</p><p>(p. ex., sene, cáscara, bisacodil, ácido ricinoleico [óleo</p><p>de rícino]). O consumo crônico de etanol pode causar</p><p>diarreia do tipo secretora devido à lesão dos</p><p>enterócitos com comprometimento da absorção de</p><p>sódio e água, bem como trânsito rápido e outras</p><p>alterações. A ingestão inadvertida de determinadas</p><p>toxinas ambientais (p. ex., arsênico) pode levar a</p><p>formas crônicas, em vez de agudas, de diarreia. Certas</p><p>infecções bacterianas às vezes podem persistir e estar</p><p>associadas a uma diarreia do tipo secretora. A</p><p>olmesartana (um bloqueador do receptor de</p><p>angiotensina para uso oral) está associado à diarreia</p><p>causada por uma enteropatia semelhante ao espru.</p><p>RESECÇÃO INTESTINAL, DOENÇA DA MUCOSA OU</p><p>FÍSTULA ENTEROCÓLICA Essas condições podem</p><p>resultar em diarreia do tipo secretora por causa da</p><p>superfície inadequada para a reabsorção dos líquidos e</p><p>eletrólitos secretados. Ao contrário das outras</p><p>diarreias secretoras, esse subgrupo de afecções tende</p><p>a agravar com a alimentação. Quando há doença (p.</p><p>ex., ileíte de Crohn) ou ressecção de < 100 cm de íleo</p><p>terminal, os ácidos biliares di-hidroxílicos podem</p><p>deixar de ser absorvidos e estimular a secreção no</p><p>intestino grosso (diarreia colerreica). Esse mecanismo</p><p>pode contribuir para a chamada diarreia secretora</p><p>idiopática ou diarreia de ácido biliar (DAB), na qual os</p><p>ácidos biliares são funcionalmente mal absorvidos no</p><p>íleo terminal de aspecto normal. Essa má absorção</p><p>idiopática de ácido biliar (MAB) pode ser responsável</p><p>por cerca de 40% das diarreias crônicas sem explicação.</p><p>A regulação por feedback negativo reduzida de síntese</p><p>de ácido da bile nos hepatócitos pelo fator de</p><p>crescimento do fibroblasto 19 (FGF-19) produzida</p><p>pelos enterócitos ileais resulta em um grau de síntese</p><p>de ácido da bile que excede a capacidade normal para</p><p>a reabsorção ileal, produzindo diarreia de ácido da bile.</p><p>Outra causa de DAB é uma variação genética das</p><p>proteínas receptoras (β-klotho e fator 4 de</p><p>crescimento dos fibroblastos) no hepatócito, que</p><p>normalmente medeiam o efeito do FGF-19. A</p><p>disfunção dessas proteínas impede a inibição da</p><p>síntese de ácidos biliares no hepatócito por efeito do</p><p>FGF-19. Outro mecanismo consiste em uma variante</p><p>genética do receptor de ácidos biliares (TGR5) do</p><p>cólon, que resulta em aceleração do trânsito colônico.</p><p>A obstrução intestinal parcial, a estenose de uma</p><p>ostomia ou a impacção fecal podem levar,</p><p>paradoxalmente, a um aumento do débito fecal devido</p><p>à hipersecreção.</p><p>HORMÔNIOS Embora incomuns, os exemplos clássicos</p><p>de diarreia secretora são as mediadas por hormônios.</p><p>Os tumores carcinoides gastrintestinais metastáticos</p><p>ou, raramente, os carcinoides brônquicos primários</p><p>podem causar apenas diarreia aquosa, ou fazer parte</p><p>da síndrome carcinoide que compreende rubor</p><p>episódico, sibilos respiratórios, dispneia e cardiopatia</p><p>valvar direita. A diarreia é causada pela liberação de</p><p>secretagogos intestinais potentes na circulação,</p><p>inclusive serotonina, histamina, prostaglandinas e</p><p>várias cininas. Lesões cutâneas semelhantes às da</p><p>pelagra ocorrem raramente em consequência da</p><p>hiperprodução de serotonina com depleção de niacina.</p><p>O gastrinoma – um dos tumores neuroendócrinos mais</p><p>comuns – apresenta-se com maior frequência com</p><p>úlceras pépticas refratárias, mas até um terço dos</p><p>pacientes tem diarreia, que pode ser a única</p><p>manifestação clínica em 10% dos casos. Embora</p><p>diversos secretagogos liberados com a gastrina possam</p><p>desempenhar uma função, a diarreia resulta com mais</p><p>frequência da má digestão lipídica decorrente da</p><p>inativação das enzimas pancreáticas pelo pH</p><p>intraduodenal baixo. A síndrome de diarreia aquosa</p><p>com hipopotassemia e acloridria, também denominada</p><p>cólera pancreática, deve-se a um adenoma pancreático</p><p>de células não β (denominado VIPoma), que secreta</p><p>VIP e uma variedade de outros hormônios peptídicos</p><p>como polipeptídeo pancreático, secretina, gastrina,</p><p>polipeptídeo inibidor de gastrina (também chamado</p><p>peptídeo insulinotrópico dependente de glicose),</p><p>neurotensina, calcitonina</p><p>e prostaglandinas. Em</p><p>muitos casos, a diarreia secretora é profusa e os</p><p>volumes fecais ficam > 3 L/dia; existem casos relatados</p><p>nos quais os volumes fecais chegaram a 20 L/dia. O</p><p>VIPoma pode causar desidratação potencialmente</p><p>fatal; disfunção neuromuscular associada à</p><p>hipopotassemia, hipomagnesemia ou hipercalcemia;</p><p>ruborização; e hiperglicemia. O carcinoma medular da</p><p>tireoide pode manifestar-se com diarreia líquida</p><p>provocada pela calcitonina, outros peptídeos</p><p>secretores ou prostaglandinas. Em geral, a diarreia</p><p>proeminente está associada à doença metastática e</p><p>prognóstico reservado. A mastocitose sistêmica, que</p><p>pode estar associada à lesão cutânea da urticária</p><p>pigmentosa, pode causar diarreia secretora mediada</p><p>por histamina ou inflamatória gerada por infiltração do</p><p>intestino por mastócitos. Em casos raros, adenomas</p><p>colorretais vilosos volumosos podem estar associados</p><p>a diarreia secretora, que pode causar hipopotassemia,</p><p>pode ser inibida por AINEs e aparentemente é mediada</p><p>por prostaglandinas.</p><p>ANOMALIAS CONGÊNITAS DA ABSORÇÃO DE ÍONS Em</p><p>casos raros, anomalias dos transportadores específicos</p><p>associados à absorção de íons causam diarreia aquosa</p><p>desde o nascimento. Esses distúrbios incluem os</p><p>seguintes: permuta anormal de Cl–/HCO3– (diarreia</p><p>clorética congênita) com alcalose (que resulta de uma</p><p>mutação do gene DRA [hiporregulado no adenoma]) e</p><p>permuta anormal de Na+/H+ (diarreia natriurética</p><p>congênita), que resulta de uma mutação no gene NHE3</p><p>(permutador de sódio-hidrogênio) e em acidose.</p><p>Algumas deficiências hormonais podem estar</p><p>associadas à diarreia aquosa, inclusive a que ocorre na</p><p>insuficiência do córtex suprarrenal (doença de</p><p>Addison), que pode ser acompanhada de</p><p>hiperpigmentação cutânea.</p><p>Causas osmóticas A diarreia osmótica acontece</p><p>quando solutos ingeridos, pouco absorvíveis e</p><p>osmoticamente ativos, atraem líquido suficiente para o</p><p>lúmen para exceder a capacidade de reabsorção do</p><p>cólon. A perda hídrica fecal aumenta</p><p>proporcionalmente a essa carga de soluto. Em geral, a</p><p>diarreia osmótica cessa com o jejum ou com a</p><p>suspensão da ingestão oral do agente causador.</p><p>LAXANTES OSMÓTICOS A ingestão de antiácidos</p><p>contendo magnésio, suplementos vitamínicos ou</p><p>laxantes pode induzir diarreia osmótica caracterizada</p><p>por uma diferença osmótica fecal (> 50 mOsmol/L):</p><p>osmolaridade sérica (de 290 mOsmol/kg) – [2 × (sódio</p><p>fecal + concentração de potássio)]. A determinação da</p><p>osmolaridade fecal não é mais recomendada porque,</p><p>mesmo quando é realizada imediatamente depois da</p><p>evacuação, pode ser errônea porque os carboidratos</p><p>são metabolizados por bactérias colônicas, o que causa</p><p>aumento na osmolaridade.</p><p>MÁ ABSORÇÃO DE CARBOIDRATOS A má absorção de</p><p>carboidratos decorrente de anormalidades congênitas</p><p>ou adquiridas das dissacaridases da borda ciliada e de</p><p>outras enzimas resulta em diarreia osmótica com pH</p><p>baixo. Uma das causas mais comuns de diarreia crônica</p><p>dos adultos é a deficiência de lactase, que acomete três</p><p>quartos das populações não brancas de todo o mundo</p><p>e 5 a 30% dos americanos; a quantidade total de</p><p>lactose ingerida em determinado momento determina</p><p>os sintomas apresentados. A maioria dos pacientes</p><p>aprende a evitar laticínios sem precisar de tratamento</p><p>com suplementos enzimáticos. Alguns açúcares como</p><p>sorbitol, lactulose ou frutose frequentemente são mal</p><p>absorvidos, de modo que a diarreia ocorre com a</p><p>ingestão de fármacos, gomas de mascar ou doces que</p><p>contenham estes açúcares mal ou parcialmente</p><p>absorvidos.</p><p>INTOLERÂNCIA AO GLÚTEN E AOS FODMAP Diarreia</p><p>crônica, distensão abdominal por gases e dor</p><p>abdominal são considerados sintomas da intolerância</p><p>ao glúten não celíaca (que está associada à</p><p>anormalidade da função de barreira do intestino</p><p>delgado ou grosso) e da intolerância aos</p><p>oligossacarídeos, dissacarídeos, monossacarídeos e</p><p>poliol fermentáveis (FODMAP). Os efeitos dessa última</p><p>intolerância são atribuídos a uma interação entre a</p><p>microbiota GI e os nutrientes.</p><p>Causas esteatorreicas A má absorção de lipídeos pode</p><p>induzir diarreia com fezes gordurosas de odor fétido e</p><p>difíceis de escoar, frequentemente associada a</p><p>emagrecimento e deficiências nutricionais decorrentes</p><p>da má absorção concomitante de aminoácidos e</p><p>vitaminas. O aumento do débito fecal é causado pelos</p><p>efeitos osmóticos dos ácidos graxos, especialmente</p><p>depois da hidroxilação bacteriana e, em menor</p><p>extensão, pela carga de lipídeos neutros. Em termos</p><p>quantitativos, a esteatorreia é definida como nível de</p><p>gordura fecal superior à taxa normal de 7 g/dia; a</p><p>diarreia de trânsito rápido pode resultar em gordura</p><p>fecal de até 14 g/dia; a gordura fecal diária alcança em</p><p>média 15 a 25 g nas doenças do intestino delgado e, em</p><p>geral, é > 32 g na insuficiência pancreática exócrina. Má</p><p>digestão intraluminal, má absorção da mucosa ou</p><p>obstrução linfática pode causar esteatorreia.</p><p>MÁ DIGESTÃO INTRALUMINAL É um distúrbio que</p><p>resulta mais comumente da insuficiência pancreática</p><p>exócrina, que ocorre quando > 90% da função</p><p>secretora pancreática são perdidos. A pancreatite</p><p>crônica, geralmente uma sequela do abuso de etanol,</p><p>provoca disfunção pancreática com maior frequência.</p><p>Outras causas são fibrose cística, obstrução do ducto</p><p>pancreático e, raramente, somatostatinoma. A</p><p>proliferação bacteriana excessiva no intestino delgado</p><p>pode desconjugar os ácidos biliares e alterar a</p><p>formação dos micélios, dificultando a digestão das</p><p>gorduras; isso ocorre com a estase dentro de uma alça</p><p>cega, divertículo de intestino delgado ou distúrbio da</p><p>motilidade e é especialmente provável no idoso. Por</p><p>fim, cirrose ou obstrução biliar pode acarretar</p><p>esteatorreia leve devida à concentração intraluminal</p><p>deficiente de ácidos biliares.</p><p>MÁ ABSORÇÃO NA MUCOSA A má absorção na</p><p>mucosa pode ser atribuída a diversas enteropatias,</p><p>porém ocorre com mais frequência devido à doença</p><p>celíaca. Essa enteropatia sensível ao glúten acomete</p><p>pessoas de todas as idades e caracteriza-se por atrofia</p><p>das vilosidades e hiperplasia das criptas do intestino</p><p>delgado proximal, podendo apresentar-se com diarreia</p><p>gordurosa associada a múltiplas deficiências</p><p>nutricionais de gravidade variável. A doença celíaca é</p><p>muito mais frequente que se pensava antes; essa</p><p>doença acomete cerca de 1% da população e</p><p>frequentemente não causa esteatorreia, pode simular</p><p>a SII e tem muitas outras manifestações GIs e</p><p>extraintestinais. O espru tropical pode causar uma</p><p>síndrome histológica e clinicamente similar, mas</p><p>ocorre em residentes ou pessoas que viajam para</p><p>climas tropicais; seu início abrupto e a resposta aos</p><p>antibióticos sugerem uma etiologia infecciosa. A</p><p>doença de Whipple, devida ao bacilo Tropheryma</p><p>whipplei e à infiltração histiocítica da mucosa do</p><p>intestino delgado, é uma causa menos comum de</p><p>esteatorreia e, na maioria dos casos, acomete homens</p><p>jovens e de meia-idade; esta doença frequentemente</p><p>está associada a artralgias, febre, linfadenopatia e</p><p>fadiga extrema, além de poder afetar o SNC e o</p><p>endocárdio. Um quadro clínico e histológico similar</p><p>resulta da infecção por Mycobacterium avium-</p><p>intracellulare nos pacientes com Aids.</p><p>Abetalipoproteinemia é uma anomalia rara da</p><p>formação dos quilomícrons com má absorção de</p><p>lipídeos nas crianças e está associada a eritrócitos</p><p>acantocíticos, ataxia e retinite pigmentosa. Vários</p><p>outros distúrbios podem causar má absorção na</p><p>mucosa, incluindo infecções (especialmente por</p><p>protozoários, como Giardia); vários fármacos (p. ex.,</p><p>olmesartana, micofenolato de mofetila, colchicina,</p><p>colestiramina, neomicina); amiloidose; e isquemia</p><p>crônica.</p><p>DIARREIA PÓS-OBSTRUÇÃO LINFÁTICA DA MUCOSA A</p><p>fisiopatologia desse distúrbio decorrente da forma rara</p><p>de linfangiectasia intestinal congênita ou obstrução</p><p>linfática adquirida secundária a um traumatismo,</p><p>tumor, doença cardíaca ou infecção, acarreta uma</p><p>síndrome singular de má absorção lipídica com perdas</p><p>entéricas de proteína (muitas vezes causando edema)</p><p>e linfocitopenia. A absorção de carboidratos</p><p>e</p><p>aminoácidos não é afetada.</p><p>Causas inflamatórias As diarreias inflamatórias são</p><p>geralmente acompanhadas de febre, dor, sangramento</p><p>ou outras manifestações de inflamação. O mecanismo</p><p>da diarreia pode ser não apenas a exsudação, mas,</p><p>dependendo do local da lesão, pode incluir má</p><p>absorção lipídica, redução da absorção hidreletrolítica</p><p>e hipersecreção ou hipermotilidade decorrente da</p><p>liberação de citocinas e outros mediadores</p><p>inflamatórios. A anormalidade comum na análise fecal</p><p>é a presença de leucócitos ou de proteínas derivadas</p><p>de leucócitos (p. ex., calprotectina). Quando a</p><p>inflamação é grave, a perda proteica exsudativa pode</p><p>acarretar anasarca (edema generalizado). Qualquer</p><p>pessoa de meia-idade ou idosa com diarreia crônica do</p><p>tipo inflamatório, especialmente com sangue, deve ser</p><p>cuidadosamente avaliada para excluir um tumor</p><p>colorretal.</p><p>DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL IDIOPÁTICA As</p><p>doenças desse tipo, inclusive doença de Crohn e</p><p>retocolite ulcerativa crônica, estão entre as causas</p><p>orgânicas mais comuns da diarreia crônica dos adultos</p><p>e sua gravidade varia de leve a fulminante e</p><p>potencialmente fatal. Essas doenças podem estar</p><p>associadas a uveíte, poliartralgias, doença hepática</p><p>colestática (colangite esclerosante primária) e lesões</p><p>cutâneas (eritema nodoso, pioderma gangrenoso).</p><p>Colite microscópica, termo que descreve as colites</p><p>linfocítica e colagenosa, é uma causa cada vez mais</p><p>reconhecida de diarreia aquosa crônica, especialmente</p><p>em mulheres de meia-idade e pacientes que usam</p><p>AINEs, estatinas, inibidores da bomba de próton (IBPs)</p><p>e inibidores seletivos da recaptação de serotonina</p><p>(ISRSs); a biópsia do cólon de aspecto normal é</p><p>essencial para o diagnóstico histológico. A doença pode</p><p>coexistir com sintomas sugestivos de SII ou doença</p><p>celíaca, ou enteropatia induzida por fármaco. Nos</p><p>casos típicos, essa doença responde bem aos anti-</p><p>inflamatórios (p. ex., bismuto), ao agonista opioide</p><p>loperamida ou à budesonida.</p><p>FORMAS PRIMÁRIAS OU SECUNDÁRIAS DE</p><p>IMUNODEFICIÊNCIA A imunodeficiência pode</p><p>acarretar diarreia infecciosa prolongada. Com a</p><p>deficiência seletiva de IgA ou a hipogamaglobulinemia</p><p>variável comum, a diarreia é particularmente</p><p>prevalente e, com frequência, resulta de giardíase,</p><p>proliferação bacteriana excessiva ou espru.</p><p>GASTRENTERITE EOSINOFÍLICA A infiltração</p><p>eosinofílica da mucosa, da camada muscular da</p><p>mucosa ou da serosa em qualquer segmento do trato</p><p>GI pode provocar diarreia, dor, vômitos ou ascite. Com</p><p>frequência, os pacientes acometidos referem história</p><p>atípica, cristais de Charcot-Leyden decorrentes do</p><p>conteúdo eosinofílico expelido podem ser observados</p><p>ao exame microscópico das fezes e há eosinofilia</p><p>periférica em 50 a 75% dos pacientes. Embora a</p><p>hipersensibilidade a determinados alimentos ocorra</p><p>em adultos, a alergia alimentar verdadeira causando</p><p>diarreia crônica é rara.</p><p>OUTRAS CAUSAS A diarreia inflamatória crônica pode</p><p>ser provocada por enterocolite pós-irradiação, doença</p><p>do enxerto contra o hospedeiro crônica, síndrome de</p><p>Behçet e síndrome de Cronkhite-Canada, entre outras.</p><p>Diarreia associada a distúrbios da motilidade Um</p><p>trânsito rápido pode acompanhar muitas diarreias</p><p>como fenômeno secundário ou contribuinte, mas o</p><p>distúrbio primário da motilidade intestinal é uma</p><p>etiologia incomum de diarreia verdadeira. Com</p><p>frequência, as anormalidades fecais sugerem diarreia</p><p>secretora, mas a esteatorreia leve de até 14 g de</p><p>lipídeos por dia pode ser induzida por má digestão</p><p>secundária apenas de um trânsito rápido.</p><p>Hipertireoidismo, síndrome carcinoide e certos</p><p>fármacos (p. ex., prostaglandinas, agentes</p><p>procinéticos) podem causar hipermotilidade com</p><p>resultante diarreia. As neuromiopatias viscerais</p><p>primárias ou a pseudo-obstrução intestinal adquirida</p><p>idiopática pode ocasionar estase com proliferação</p><p>bacteriana secundária, que causa diarreia. A diarreia</p><p>diabética, frequentemente acompanhada de</p><p>neuropatias autonômicas periféricas e generalizadas,</p><p>pode ser parcialmente atribuída ao distúrbio da</p><p>motilidade intestinal.</p><p>A SII é extremamente comum (prevalência pontual de</p><p>10%, incidência de 1-2% ao ano) e caracteriza-se por</p><p>anormalidades das respostas sensitivas e motoras dos</p><p>intestinos delgado e grosso a diversos estímulos. Em</p><p>geral, os sintomas associados ao aumento da</p><p>frequência das evacuações geralmente desaparecem à</p><p>noite, alternam com períodos de constipação, são</p><p>acompanhados de dor abdominal aliviada com a</p><p>defecação e raramente resultam em perda de peso.</p><p>Causas factícias A diarreia factícia é responsável por</p><p>até 15% das diarreias inexplicadas encaminhadas aos</p><p>centros de assistência terciária. Seja como um tipo de</p><p>síndrome de Münchausen (fingimento ou autolesão</p><p>para obter ganho secundário) ou transtornos</p><p>alimentares, alguns pacientes tomam</p><p>dissimuladamente laxantes por conta própria,</p><p>isoladamente ou em combinação com outros fármacos</p><p>(p. ex., diuréticos), ou acrescentam ocultamente água</p><p>ou urina nas fezes enviadas para análise. Esses</p><p>pacientes comumente são mulheres, na maioria das</p><p>vezes com história de doença psiquiátrica e</p><p>frequentemente seguem carreiras na área da saúde.</p><p>Hipotensão e hipopotassemia são achados</p><p>coexistentes comuns. A avaliação desses pacientes</p><p>pode ser difícil: a contaminação das fezes com água ou</p><p>urina pode ser sugerida por uma osmolaridade fecal</p><p>muito baixa ou alta, respectivamente. Com frequência,</p><p>esses pacientes negam tal possibilidade quando são</p><p>questionados, mas melhoram com aconselhamento</p><p>psiquiátrico quando reconhecem seu comportamento.</p><p>ABORDAGEM AO PACIENTE</p><p>Diarreia crônica</p><p>São vários os recursos laboratoriais disponíveis para</p><p>avaliar o problema muito comum da diarreia crônica,</p><p>porém muitos são dispendiosos e invasivos. Por essa</p><p>razão, a avaliação diagnóstica deve ser racionalmente</p><p>dirigida por uma anamnese e um exame físico</p><p>minuciosos (Fig. 42-3). Quando essa estratégia nada</p><p>revela, com frequência os exames de triagem simples</p><p>estão indicados para direcionar a escolha de exames</p><p>mais complexos (Fig. 42-3). A anamnese, o exame físico</p><p>(Tab. 42-4) e os exames de sangue rotineiros devem</p><p>tentar caracterizar o mecanismo da diarreia, identificar</p><p>as associações valiosas para o diagnóstico e avaliar os</p><p>estados hidreletrolítico e nutricional do paciente. Os</p><p>pacientes devem ser interrogados quanto ao início, a</p><p>duração, o padrão, os fatores agravantes</p><p>(especialmente a dieta) e atenuantes, bem como as</p><p>características das fezes diarreicas. Deve-se observar a</p><p>presença ou ausência de incontinência fecal, febre,</p><p>perda ponderal, dor, determinadas exposições</p><p>(viagem, fármacos, contatos com diarreia) e as</p><p>manifestações extraintestinais comuns (alterações</p><p>cutâneas, artralgias, aftas orais). História familiar de DII</p><p>ou espru pode indicar essas possibilidades. As</p><p>anormalidades do exame físico podem oferecer</p><p>indícios, inclusive uma massa tireóidea, sibilos</p><p>respiratórios, sopros cardíacos, edema,</p><p>hepatomegalia, massas abdominais, linfadenopatia,</p><p>anormalidades mucocutâneas, fístulas perianais ou</p><p>flacidez do esfincter anal. Os pacientes podem ter</p><p>leucocitose no sangue periférico, elevação da</p><p>velocidade de sedimentação ou proteína C-reativa, que</p><p>sugerem inflamação; anemia secundária à perda</p><p>sanguínea ou às deficiências nutricionais; ou</p><p>eosinofilia, que pode ocorrer com parasitoses,</p><p>neoplasia, doença vascular do colágeno, alergia ou</p><p>gastrenterite eosinofílica. A bioquímica sanguínea</p><p>pode mostrar distúrbios eletrolíticos, hepáticos ou</p><p>outros distúrbios metabólicos. A pesquisa de</p><p>anticorpos teciduais da classe IgA contra</p><p>transglutaminase pode ajudar a detectar doença</p><p>celíaca. A diarreia de ácidos biliares é confirmada por</p><p>um teste cintigráfico de retenção de ácido biliar</p><p>marcado radioativamente; contudo, este exame não</p><p>está disponível em muitos países. As abordagens</p><p>alternativas são um teste de tipagem sanguínea (C4 ou</p><p>FGF-19 sérico), determinação dos ácidos biliares fecais</p><p>ou uma prova terapêutica com um sequestrante de</p><p>ácido</p><p>biliar (p. ex., colestiramina ou colesevelam).</p><p>TABELA 42-4 ■ Exame físico nos pacientes com diarreia</p><p>crônica</p><p>1.O paciente tem anormalidades gerais sugestivas de</p><p>má absorção ou doença inflamatória intestinal (DII),</p><p>inclusive anemia, dermatite herpetiforme, edema ou</p><p>baqueteamento digital?</p><p>2.O paciente tem anormalidades sugestivas de</p><p>neuropatia autonômica ou doença vascular do</p><p>colágeno subjacente nas pupilas, ortostase, pele, mãos</p><p>ou articulações?</p><p>3.O paciente tem uma massa ou hipersensibilidade</p><p>abdominal?</p><p>4.O paciente tem anormalidades na mucosa retal,</p><p>alterações retais ou distúrbios da função do esfincter</p><p>anal?</p><p>5.O paciente tem manifestações mucocutâneas de</p><p>doença sistêmica, como dermatite herpetiforme</p><p>(doença celíaca), eritema nodoso (colite ulcerativa),</p><p>rubor (carcinoide) ou úlceras orais indicativas de DII ou</p><p>doença celíaca?</p><p>Uma prova terapêutica costuma ser apropriada,</p><p>definitiva e tem uma razão custo-benefício altamente</p><p>favorável quando um diagnóstico específico é sugerido</p><p>na primeira consulta com o médico. Por exemplo,</p><p>diarreia aquosa crônica que cessa com jejum em um</p><p>adulto jovem sadio nos demais aspectos pode justificar</p><p>uma prova terapêutica por dieta com restrição de</p><p>lactose; distensão por gases e diarreia persistente após</p><p>uma excursão de montanhismo também justificam</p><p>uma prova terapêutica com metronidazol para o</p><p>diagnóstico provável de giardíase; e diarreia pós-</p><p>prandial que persiste após ressecção do íleo terminal</p><p>pode decorrer de má absorção de ácidos biliares e deve</p><p>ser tratada com colestiramina ou colesevelam antes de</p><p>uma investigação mais detalhada. A persistência dos</p><p>sintomas exige exames adicionais.</p><p>Determinados diagnósticos podem ser sugeridos na</p><p>consulta inicial (p. ex., DII idiopática); entretanto</p><p>avaliações adicionais específicas podem ser</p><p>necessárias para confirmar o diagnóstico e caracterizar</p><p>a gravidade ou extensão da doença, de modo que o</p><p>tratamento possa ser mais bem orientado. Os</p><p>pacientes nos quais se suspeita de SII devem ser</p><p>inicialmente avaliados com sigmoidoscopia flexível e</p><p>biópsias colorretais para excluir DII, ou particularmente</p><p>colite microscópica, que não é clinicamente</p><p>distinguível de SII com diarreia ou diarreia funcional; os</p><p>pacientes com resultados normais podem ser</p><p>tranquilizados e, conforme indicado, tratados</p><p>empiricamente com antiespasmódicos, antidiarreicos</p><p>ou antidepressivos (p. ex., agentes tricíclicos).</p><p>Qualquer paciente que se apresente com diarreia</p><p>crônica e hematoquezia deve ser avaliado com exames</p><p>microbiológicos fecais e colonoscopia.</p><p>Estima-se que em dois terços dos casos a causa de</p><p>diarreia crônica permanece incerta depois da consulta</p><p>inicial, sendo necessários exames adicionais. A coleta e</p><p>as análises quantitativas das fezes podem fornecer</p><p>dados objetivos importantes, que podem definir o</p><p>diagnóstico ou caracterizar o tipo de diarreia como</p><p>triagem inicial para orientar a escolha de exames</p><p>adicionais específicos (Fig. 42-3). Quando o peso fecal</p><p>é > 200 g/dia, devem ser efetuadas análises fecais</p><p>adicionais que possam incluir a concentração de</p><p>eletrólitos, pH, pesquisa de sangue oculto e leucócitos</p><p>(ou ensaio para proteína leucocitária), quantificação de</p><p>lipídeos e rastreamento para laxativos.</p><p>No caso das diarreias secretoras (aquosa com diferença</p><p>osmótica normal), deve-se reconsiderar a possibilidade</p><p>de efeitos colaterais dos fármacos ou uso dissimulado</p><p>de laxantes. Os exames microbiológicos devem ser</p><p>realizados, incluindo culturas bacterianas fecais</p><p>(inclusive em meios para Aeromonas e Plesiomonas),</p><p>exame parasitológico de fezes para detectar ovos e</p><p>parasitas e ensaio para o antígeno de Giardia (o teste</p><p>mais sensível para a giardíase). A proliferação</p><p>bacteriana excessiva no intestino delgado pode ser</p><p>excluída por aspirados intestinais com culturas</p><p>quantitativas ou testes respiratórios para glicose ou</p><p>lactulose, que consistem em determinar as</p><p>concentrações de hidrogênio, metano ou outro</p><p>metabólito. Contudo, a interpretação desses testes</p><p>respiratórios pode ser confundida pelos distúrbios do</p><p>trânsito intestinal. A endoscopia alta e a colonoscopia</p><p>com biópsias e as radiografias do intestino delgado</p><p>(antigamente com bário, mas cada vez mais TC com</p><p>enterografia ou ressonância magnética com</p><p>enteróclise) são úteis para excluir doença inflamatória</p><p>oculta ou estrutural. Quando sugerido pela história ou</p><p>por outros achados, devem-se realizar avaliações para</p><p>hormônios peptídicos (p. ex., gastrina sérica, VIP,</p><p>calcitonina e hormônio estimulante da</p><p>tireoide/hormônio tireoidiano ou ácido 5-</p><p>hidroxindolacético urinário e histamina).</p><p>A avaliação adicional da diarreia osmótica deve incluir</p><p>os testes para intolerância à lactose e ingestão de</p><p>magnésio, as duas causas mais comuns. Um pH fecal</p><p>baixo sugere má absorção de carboidratos; a má</p><p>absorção de lactose pode ser confirmada por teste com</p><p>lactose no ar exalado ou por uma prova terapêutica</p><p>com a exclusão da lactose e observação do efeito de</p><p>uma carga de lactose (p. ex., 1 L de leite). A</p><p>determinação da lactase em uma biópsia de intestino</p><p>delgado geralmente não está disponível. Quando os</p><p>níveis fecais de magnésio ou laxativo estão elevados,</p><p>deve-se considerar a ingestão inadvertida ou</p><p>clandestina e solicitar um parecer psiquiátrico.</p><p>Para os pacientes com diarreia gordurosa comprovada,</p><p>deve-se realizar endoscopia com biópsia de intestino</p><p>delgado (incluindo aspirado para Giardia e</p><p>procedimentos quantitativos); quando esse</p><p>procedimento é inconclusivo, a radiografia do intestino</p><p>delgado comumente é a próxima etapa recomendada.</p><p>Quando os exames do intestino delgado são negativos</p><p>ou há suspeita de doença pancreática, a insuficiência</p><p>pancreática exócrina deve ser excluída por testes</p><p>diretos como o de estimulação com secretina-</p><p>colecistocinina, ou uma variação que poderia ser feita</p><p>por via endoscópica. Em geral, os testes indiretos (p.</p><p>ex., ensaio para elastase fecal ou atividade da</p><p>quimotripsina fecal, ou teste com bentiromida) não</p><p>têm sido usados em razão de sua sensibilidade e</p><p>especificidade baixas.</p><p>As diarreias inflamatórias crônicas devem ser</p><p>consideradas quando há sangue ou leucócitos nas</p><p>fezes. Essas anormalidades justificam a realização de</p><p>coproculturas; a pesquisa de ovos e parasitas; um</p><p>ensaio para toxina do C. difficile; colonoscopia com</p><p>biópsias; e, se houver indicação, exames contrastados</p><p>do intestino delgado.</p><p>TRATAMENTO</p><p>Diarreia crônica</p><p>O tratamento da diarreia crônica depende da etiologia</p><p>específica e pode ser curativo, supressor ou empírico.</p><p>Quando a causa pode ser erradicada, o tratamento é</p><p>curativo, como a ressecção de um câncer colorretal, a</p><p>administração de antibiótico para a doença de Whipple</p><p>ou espru tropical, ou a interrupção do uso de um</p><p>fármaco. Em muitos distúrbios crônicos, a diarreia</p><p>pode ser controlada por supressão do mecanismo</p><p>subjacente. Exemplos são a eliminação da lactose</p><p>alimentar para deficiência de lactase ou glúten para</p><p>espru celíaco, uso de glicocorticoide ou outros</p><p>antiinflamatórios para DII idiopática, sequestrantes de</p><p>ácidos biliares para má absorção ileal destes</p><p>compostos, IBPs para a hipersecreção gástrica dos</p><p>gastrinomas, análogos da somatostatina como a</p><p>ocreotida para tumor carcinoide maligno, inibidores da</p><p>prostaglandina como indometacina para carcinoma</p><p>medular da tireoide e reposição de enzima pancreática</p><p>para a insuficiência pancreática. Quando não se</p><p>consegue diagnosticar a causa ou o mecanismo</p><p>específico da diarreia crônica, o tratamento empírico</p><p>pode ser eficaz. Os opiáceos fracos como o difenoxilato</p><p>ou a loperamida são frequentemente valiosos na</p><p>diarreia aquosa leve ou moderada. Para os pacientes</p><p>com diarreia mais grave, a codeína ou a tintura de ópio</p><p>pode ser benéfica. Esses agentes antimotilidade devem</p><p>ser evitados na DII grave, porque poderiam precipitar</p><p>megacolo tóxico. A clonidina (um agonista α2-</p><p>adrenérgico) pode permitir o controle da diarreia</p><p>diabética, embora esse fármaco possa</p><p>não ser muito</p><p>bem tolerada por causar hipotensão postural. Os</p><p>antagonistas do receptor 5-HT3 (p. ex., alosetrona,</p><p>ondansetrona) podem aliviar a diarreia e a urgência</p><p>dos pacientes com diarreia associada à SII. Outros</p><p>fármacos aprovados para o tratamento da diarreia</p><p>associada à SII são rifaximina (um antibiótico</p><p>inabsorvível) e eluxadolina (um agonista dos</p><p>receptores opioides [OR] μ e κ e antagonista dos OR δ</p><p>de ação mista). Esse último fármaco pode provocar</p><p>espasmo do esfincter de Oddi e pancreatite aguda</p><p>subsequente, geralmente nos pacientes submetidos à</p><p>colecistectomia no passado. Em todos os pacientes</p><p>com diarreia crônica, a reposição hidreletrolítica é um</p><p>componente importante do tratamento (ver “Diarreia</p><p>aguda”, anteriormente). A reposição de vitaminas</p><p>lipossolúveis também pode ser necessária aos</p><p>pacientes com esteatorreia crônica.</p><p>DOENÇA DE CRHON E RETROCOLITE</p><p>ULCERATIVA</p><p>HARRISON (CAP. 319)</p><p>CONSIDERAÇÕES GLOBAIS: EPIDEMIOLOGIA</p><p>As taxas de incidência mais altas da DC e da RCU foram</p><p>relatadas nos países do norte da Europa, no Reino</p><p>Unido e nos Estados Unidos. Os países do Pacífico,</p><p>incluindo Nova Zelândia e Austrália, que compartilham</p><p>muitos possíveis fatores de risco ambientais e</p><p>características genéticas semelhantes aos do noroeste</p><p>da Europa e dos Estados Unidos, têm taxas de</p><p>incidência altas de DII.</p><p>As taxas de incidência mais altas foram relatadas no</p><p>Canadá (19,2/100.000 para RCU e 20,2 para DC), no</p><p>norte da Europa (24,3/100.000 para RCU na Islândia e</p><p>10,6/100.000 para DC no Reino Unido) e na Austrália</p><p>(17,4/100.000 para RCU e 29,3/100.000 para DC). A</p><p>prevalência é mais alta na Europa (505/100.000 para</p><p>RCU na Noruega e 322/100.000 na Itália) e no Canadá</p><p>(248/100.000 para RCU e 319/100.000 para DC) (Tab.</p><p>319-1). Com base nessas estimativas, cerca de 0,6% da</p><p>população canadense tem DII.</p><p>Nos países que estão se tornando mais</p><p>ocidentalizados, incluindo China, Coreia do Sul, Índia,</p><p>Líbano, Irã, Tailândia e países das Índias Francesas</p><p>Ocidentais e Norte da África, a DII parece estar</p><p>aumentando, o que enfatiza a importância dos fatores</p><p>ambientais na patogênese da doença. No Japão, a</p><p>prevalência da DC aumentou rapidamente de 2,9 casos</p><p>por 100.000 em 1986 para 13,5/100.000 em 1998, ao</p><p>passo que, na Coreia do Sul, a prevalência de RCU</p><p>quadruplicou de 7,6/100.000 em 1997 para</p><p>30,9/100.000 em 2005. Em Hong Kong, a prevalência</p><p>da RCU quase triplicou de 2,3 em 1997 para</p><p>6,3/100.000 em um período de 9 anos. Em Singapura,</p><p>a prevalência da DC aumentou de 1,3 em 1990 para</p><p>7,2/100.000 em 2004. Na China, o número de casos de</p><p>RCU aumentou 4 vezes entre 1981 e 1990 e 1991 e</p><p>2000.</p><p>A crescente imigração para sociedades ocidentais</p><p>também tem impacto na incidência e prevalência da</p><p>DII. A prevalência da RCU entre os habitantes do sul da</p><p>Ásia que imigraram para o Reino Unido foi maior em</p><p>comparação com a população europeia do Reino Unido</p><p>(17 casos por 100.000 pessoas vs. 7/100.000).</p><p>Pacientes espanhóis que emigraram dentro da Europa,</p><p>mas não os que imigraram para a América Latina,</p><p>desenvolveram DII com maior frequência que os</p><p>controles. As pessoas que imigraram para países</p><p>ocidentalizados e depois retornaram para seu país</p><p>natal também continuavam a demonstrar aumento do</p><p>risco de desenvolver DII.</p><p>O pico de incidência de RCU e DC está entre a segunda</p><p>e a quarta décadas de vida, com 78% dos estudos de</p><p>DC e 51% dos estudos de RCU relatando incidência</p><p>mais alta na faixa etária de 20 a 29 anos. Uma segunda</p><p>elevação modesta da incidência ocorre entre a sétima</p><p>e a nona décadas de vida. A razão entre os sexos</p><p>feminino e masculino varia de 0,51 a 1,58 nos estudos</p><p>sobre RCU e 0,34 a 1,65 nos estudos sobre DC,</p><p>sugerindo que o diagnóstico de DII não seja específico</p><p>para sexos. A DII pediátrica (pacientes com idade < 18</p><p>anos) representa cerca de 20 a 25% de todos os</p><p>pacientes com essa doença e cerca de 5% de todos os</p><p>casos de DII têm idade < 10 anos. A DII de início muito</p><p>precoce (DIIMP) foi definida pelo acometimento de</p><p>crianças com < 6 anos de vida, ao passo que a DII do</p><p>lactente acomete pacientes com idade < 2 anos. A</p><p>DIIMP e a DIIL acometem principalmente o cólon, são</p><p>resistentes aos fármacos convencionais e</p><p>frequentemente têm história familiar clara de DII, ao</p><p>menos em um parente de primeiro grau com a doença.</p><p>Vinte por cento dos pacientes têm imunodeficiência</p><p>subjacente. Em alguns casos, a DIIL ou a DIIMP podem</p><p>ser causadas por algumas mutações genéticas raras</p><p>envolvendo um único gene.</p><p>A maior incidência de DII ocorre entre brancos e</p><p>judeus, mas a incidência de DII em hispânicos e</p><p>asiáticos está aumentando, conforme descrito</p><p>anteriormente. As áreas urbanas apresentam maior</p><p>prevalência de DII que as áreas rurais, e as classes</p><p>socioeconômicas mais altas apresentam prevalência</p><p>mais elevada que as classes socioeconômicas mais</p><p>baixas.</p><p>Estudos epidemiológicos identificaram vários fatores</p><p>ambientais potencialmente associados ao risco da</p><p>doença (Fig. 319-1). Entre populações brancas, o</p><p>tabagismo é um fator de risco importante para DII com</p><p>efeitos opostos na RCU (razão de chance [odds ratio –</p><p>OR] de 0,58) e na DC (OR de 1,76), ao passo que, em</p><p>outros grupos étnicos com suscetibilidades genéticas</p><p>diferentes, o tabagismo pode ser menos importante.</p><p>Principalmente nas faixas etárias jovens, a</p><p>apendicectomia prévia em casos de apendicite</p><p>confirmada tem um efeito protetor contra o</p><p>desenvolvimento de RCU (redução de 13-26%) em</p><p>populações e regiões geográficas diferentes. Também</p><p>há uma associação modesta com o desenvolvimento</p><p>da DC, mas isso pode ser atribuído a um viés</p><p>diagnóstico. O uso de anticoncepcionais orais está</p><p>associado ao risco de desenvolver DC, com razões de</p><p>risco de até 2,82 entre as usuárias atuais e 1,39 entre</p><p>as mulheres que usaram no passado. A associação</p><p>entre o uso de anticoncepcionais orais e RCU limita-se</p><p>às mulheres com história de tabagismo. Há uma</p><p>associação entre uso de antibióticos e</p><p>desenvolvimento de DII infantil, uma vez que as</p><p>crianças que recebem uma ou mais prescrições de</p><p>antibióticos durante o primeiro ano de vida têm risco</p><p>2,9 vezes maior de desenvolver DII durante a infância.</p><p>A amamentação também pode proteger contra o</p><p>desenvolvimento de DII. Gastrenterites infecciosas por</p><p>patógenos (p. ex., Salmonella, Shigella, espécies</p><p>Campylobacter, Clostridium difficile) aumentam o risco</p><p>de DII em 2 a 3 vezes. As dietas ricas em proteínas</p><p>animais, açúcares, doces, óleos, peixe e frutos do mar</p><p>e gorduras, em particular os ácidos graxos ω-6, assim</p><p>como as dietas pobres em ácidos graxos ω-3, foram</p><p>implicadas no aumento do risco de DII. Também</p><p>existem relatos indicando que a vitamina D tenha um</p><p>efeito protetor no risco de desenvolver DC.</p><p>DII é uma doença familiar em 5 a 10% dos pacientes</p><p>(Fig. 319-2). Em alguns desses pacientes, pode haver</p><p>início precoce da doença durante a primeira década de</p><p>vida e, na DC, observa-se concordância dos locais</p><p>anatômicos e tipos clínicos dentro das famílias. Nos</p><p>demais pacientes, a DII é diagnosticada sem história</p><p>familiar (i.e., doença esporádica). Quando um paciente</p><p>apresenta DII, o risco vitalício de um parente de</p><p>primeiro grau ser afetado é de cerca de 10%. Quando</p><p>os dois genitores apresentam DII, cada filho tem</p><p>probabilidade de 36% de ser afetado. Em estudos de</p><p>gêmeos, 38 a 58% dos gêmeos monozigóticos são</p><p>concordantes para a DC e 6 a 18% para a RCU, ao passo</p><p>que 4% dos gêmeos dizigóticos são concordantes para</p><p>a DC e 0 a 2% são concordantes para a RCU em coortes</p><p>da Suécia e da Dinamarca. Os riscos de desenvolver DII</p><p>são mais altos nos parentes de primeiro grau de</p><p>pacientes judeus versus não judeus: 7,8% versus 5,2%</p><p>para a DC e 4,5% versus 1,6% para a RCU.</p><p>CONSIDERAÇÕES GLOBAIS: FENÓTIPOS DA DII</p><p>Existem diferenças raciais na localização e no</p><p>comportamento da DII, que podem refletir variações</p><p>genéticas subjacentes e ter implicações importantes</p><p>para o diagnóstico e o tratamento da doença. Os</p><p>negros e os hispânicos tendem a demonstrar</p><p>distribuição ileocolônica da DC. Dados relativos ao</p><p>leste da Ásia demonstraram que a DC ileocolônica é o</p><p>fenótipo mais comum (50,5-71%), ao passo que a</p><p>doença perianal é mais frequente nos pacientes do</p><p>Leste Asiático (30,3-58,8%) do que nos brancos (25,1-</p><p>29,6%). A doença pancolônica é mais comum que a</p><p>colite esquerda ou proctite entre os negros, hispânicos</p><p>e asiáticos com RCU. Pacientes asiáticos mais idosos</p><p>(idade > 60 anos) com RCU tendem a mostrar evolução</p><p>mais agressiva da doença. Entre os negros, o</p><p>acometimento articular é a manifestação</p><p>extraintestinal (MEI) predominante, relatada em 15,7 a</p><p>29,6% dos casos. O acometimento ocular também é</p><p>comum nos negros e varia de 7,1 a 13% dos casos. As</p><p>MEIs mais descritas entre os hispânicos são as</p><p>dermatológicas (10-13%). Há poucos dados sobre</p><p>todos os aspectos da doença nos hispânicos, a</p><p>incidência e prevalência de DII nos negros e nos</p><p>asiáticos com DII que vivem fora da Ásia. Essas</p><p>variações étnicas realçam a importância de diferentes</p><p>fatores genéticos e/ou ambientais na patogênese do</p><p>distúrbio.</p><p>ETIOLOGIA E PATOGÊNESE</p><p>Em condições fisiológicas, normalmente existe</p><p>homeostase entre a microbiota comensal, as células</p><p>epiteliais que recobrem o interior dos intestinos</p><p>(células epiteliais intestinais [CEIs]) e as células imunes</p><p>dentro dos tecidos (Fig. 319-1). Uma hipótese</p><p>consensual é de que todos esses três compartimentos</p><p>principais do hospedeiro – que funcionam como um</p><p>“supraorganismo” integrado (microbiota, CEIs e células</p><p>imunes) – sejam afetados por fatores ambientais (p.</p><p>ex., tabagismo, antibióticos, patógenos entéricos) e</p><p>genéticos específicos que, nos indivíduos suscetíveis,</p><p>rompem cumulativa e interativamente a homeostase</p><p>durante a vida do indivíduo; desse modo, o resultado é</p><p>um estado crônico de inflamação descontrolada, isto é,</p><p>DII. Embora a ativação crônica do sistema imune da</p><p>mucosa possa representar uma resposta apropriada a</p><p>um agente infeccioso, a busca por esse agente não foi</p><p>frutífera até agora nos casos de DII. Assim, a DII é</p><p>atualmente considerada uma resposta imune</p><p>inapropriada à microbiota comensal endógena</p><p>(autóctone) do intestino, com ou sem algum</p><p>componente de autoimunidade. Ainda mais</p><p>importante, o intestino normal não inflamado contém</p><p>um grande número de células imunes em estado único</p><p>de ativação, no qual o intestino é impedido de elaborar</p><p>respostas imunológicas completas à microbiota</p><p>comensal e antígenos da dieta por meio de vias</p><p>reguladoras muito potentes, que atuam dentro do</p><p>sistema imune (p. ex., células reguladoras T que</p><p>expressam o fator de transcrição FoxP3 e suprimem a</p><p>inflamação). Durante a evolução das infecções ou</p><p>outros estímulos ambientais do hospedeiro normal, há</p><p>ativação completa dos tecidos linfoides do intestino,</p><p>mas ela é rapidamente controlada pelo arrefecimento</p><p>da reação imune e pela reparação dos tecidos. Na DII,</p><p>esses processos podem não estar normalmente</p><p>regulados.</p><p>CONSIDERAÇÕES GENÉTICAS</p><p>A genética subjacente à DII é conhecida por sua</p><p>ocorrência no contexto de várias síndromes genéticas</p><p>e no desenvolvimento de DII grave e refratária</p><p>precocemente em casos de anomalias de genes</p><p>isolados que afetam o sistema imune (Tab. 319-2). Isso</p><p>inclui mutações dos genes que codificam, por exemplo,</p><p>a interleucina 10 (IL-10), o receptor de IL-10 (IL-10R), a</p><p>proteína 4 associada aos linfócitos T citotóxicos</p><p>(CTLA4), a proteína do fator 2 citosólico dos neutrófilos</p><p>(NCF2), o inibidor ligado ao X da proteína de apoptose</p><p>(XIAP), a proteína âncora beige-like sensível aos</p><p>polissacarídeos (LRBA) ou a proteína do domínio 7A de</p><p>repetição do tetratricopeptídeo (TTC7), entre muitos</p><p>outros genes envolvidos nas interações entre</p><p>hospedeiro e flora comensal. Além disso, a DII tem</p><p>origem familiar em pelo menos 10% dos pacientes</p><p>afetados (Fig. 319-2). Na maioria dos pacientes, a DII é</p><p>considerada um distúrbio poligênico que dá origem a</p><p>múltiplos subgrupos clínicos na RCU e DC. Diversas</p><p>abordagens genéticas, incluindo estudos de genes</p><p>candidatos, análises de ligações e estudos de</p><p>associação genômica ampla (GWASs) que se</p><p>concentram na identificação de polimorfismos de</p><p>nucleotídeo único (SNPs) associados à doença dentro</p><p>do genoma humano e, mais recentemente, no</p><p>sequenciamento de todo o genoma, elucidaram muitos</p><p>dos fatores genéticos que afetam o risco dessas</p><p>doenças. Até hoje, os GWASs identificaram cerca de</p><p>200 loci genéticos, e dois terços deles estão associados</p><p>aos dois fenótipos da doença, ao passo que os</p><p>restantes são específicos para DC ou RCU (Tab. 319-3).</p><p>Essas semelhanças genéticas são responsáveis pela</p><p>superposição da imunopatogênese e, como</p><p>consequência, pelas observações epidemiológicas de</p><p>ambas as doenças nas mesmas famílias e semelhanças</p><p>nas respostas aos tratamentos. Como as variantes</p><p>causais específicas de cada gene ou locus identificado</p><p>são praticamente desconhecidas, na medida em que a</p><p>maioria dos loci de risco está contida nas regiões</p><p>reguladoras dos genes associados, ainda não está claro</p><p>se as semelhanças observadas dos fatores de risco</p><p>genético associados à DC e à RCU são compartilhadas</p><p>também no nível estrutural ou funcional. O risco</p><p>conferido por cada gene ou locus identificado é</p><p>desigual e geralmente pequeno, de forma que apenas</p><p>cerca de 20% dessa variação genética pode ser</p><p>explicada pela informação genética atual. Além disso,</p><p>muitos dos fatores de risco genéticos identificados</p><p>também estão associados ao risco de desenvolver</p><p>outras doenças imunologicamente mediadas,</p><p>sugerindo que vias imunogenéticas relacionadas</p><p>estejam envolvidas na patogênese de vários distúrbios</p><p>diferentes, explicando a reatividade comum a tipos</p><p>semelhantes de agentes biológicos (p. ex., tratamento</p><p>antifator de necrose tumoral [TNF]) e, possivelmente,</p><p>a ocorrência simultânea desses distúrbios. As doenças</p><p>e os fatores de risco genéticos que são compartilhados</p><p>com a DII incluem artrite reumatoide (TNFAIP3),</p><p>psoríase (IL23R, IL12B), espondilite anquilosante</p><p>(IL23R), diabetes melito tipo 1 (IL10, PTPN2), asma</p><p>(ORMDL3) e lúpus eritematoso sistêmico (TNFAIP3,</p><p>IL10), entre outras.</p><p>Os fatores genéticos definidos até o momento, que</p><p>comprovadamente medeiam o risco de DII,</p><p>ressaltaram a importância de vários mecanismos</p><p>comuns de doença (Tab. 319-3). Isso inclui os</p><p>seguintes: genes associados com processos biológicos</p><p>celulares fundamentais, como o retículo</p><p>endoplasmático (RE) e o estresse metabólico (p. ex.,</p><p>XBP1, ORMDL3, OCTN), que servem como reguladores</p><p>da atividade secretora das células envolvidas nas</p><p>respostas à microbiota comensal (p. ex., células de</p><p>Paneth e caliciformes) e da maneira como as células</p><p>intestinais respondem aos produtos metabólicos</p><p>bacterianos; genes associados à imunidade inata e à</p><p>autofagia (p. ex., NOD2, ATG16L1, IRGM, JAK2, STAT3,</p><p>C13orf31), que funcionam em células imunes inatas</p><p>(tanto parenquimatosas quanto hematopoiéticas) para</p><p>responder e efetivamente eliminar bactérias,</p><p>micobactérias e vírus; genes associados à regulação da</p><p>imunidade adaptativa (p. ex., IL23R, IL12B, IL10,</p><p>PTPN2), que regulam o equilíbrio entre citocinas</p><p>inflamatórias e anti-inflamatórias (reguladoras); e, por</p><p>fim, genes envolvidos no desenvolvimento e na</p><p>resolução da inflamação (p. ex., MST1, CCR6, TNFAIP3,</p><p>PTGER4) e no consequente recrutamento de leucócitos</p><p>e produção de mediadores inflamatórios. Alguns</p><p>desses loci estão associados a subtipos específicos de</p><p>doença, como a associação entre polimorfismos do</p><p>gene NOD2 e DC fibroestenosante ou do gene ATG16L1</p><p>e doença fistulizante, em particular no íleo. Todavia, a</p><p>utilidade clínica desses fatores de risco genéticos para</p><p>o diagnóstico ou a determinação do prognóstico e das</p><p>respostas terapêuticas ainda não foi definida.</p><p>MICROBIOTA COMENSAL E DII</p><p>A microbiota comensal endógena dos intestinos</p><p>desempenha um papel central na patogênese da DII.</p><p>Os seres humanos nascem estéreis e adquirem sua</p><p>microbiota comensal</p>