Antibióticos e Antimicrobianos

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<p>AULA 1</p><p>FARMACOLOGIA APLICADA III</p><p>Profª Adriana Christoff</p><p>2</p><p>CONVERSA INICIAL</p><p>Quimioterápicos: antibióticos e antimicrobianos</p><p>Nesta aula, serão abordados aspectos farmacodinâmicos e</p><p>farmacocinéticos dos agentes antimicrobianos e antibióticos. É importante</p><p>relembrar que até meados de 1936 não havia medicamentas efetivos no</p><p>tratamento de infecções por bactérias, as quais ocasionavam milhares de mortes.</p><p>Muitas delas, que ocorreram durante a 1ª e 2ª guerras mundiais, ocorreram em</p><p>função das infecções, consequência das mutilações e lesões geradas pelos</p><p>confrontos. A partir deste ano, surgiram os primeiros estudos para o tratamento</p><p>de infecções, sendo as sulfas os primeiros antibióticos a serem utilizados, mas</p><p>que, infelizmente, logo gerou resistência.</p><p>Em 1942, foi introduzido na prática clínica o uso da penicilina G, uma</p><p>molécula descoberta ao acaso por Alexander Fleming em 1928, com toxicidade</p><p>seletiva e com ação bactericida. Já na década de 1960, foram desenvolvidos</p><p>compostos sintéticos e semissintéticos, o que aumentou significativamente a</p><p>capacidade de produção e o espectro de atividade dos fármacos. O impacto na</p><p>sobrevida da população foi significativo, e a perspectiva de erradicação de todas</p><p>as infecções, agora passíveis de tratamento, foi considerada (Gomes; Costa,</p><p>2018).</p><p>No entanto, atualmente, vivemos situação parecida com as décadas mais</p><p>antigas devido à ineficácia dos antibióticos e antimicrobianos por conta da</p><p>resistência bacteriana. Já foram desenvolvidos mais de 20.000</p><p>antibióticos/antimicrobianos, dos quais apenas 100 têm sido usados clinicamente</p><p>e, destes, apenas alguns são efetivos contra a maioria das bactérias e ainda hoje</p><p>temos bactérias totalmente resistentes a todos os antibióticos disponíveis.</p><p>Em contraste, o desenvolvimento de novos antibióticos caiu drasticamente</p><p>devido a inúmeras razões, entre elas, as razões financeiras, pois a indústria</p><p>farmacêutica não recupera os investimentos aplicados em pesquisa. O uso</p><p>indiscriminado de antibióticos na veterinária, casos de superinfecção, e</p><p>quimioprofilaxia são outras razões que explicam o caos atual que gira em torno</p><p>de uma única questão: a resistência.</p><p>Os mecanismos de resistência mais comuns são: redução da concentração</p><p>do fármaco chegando até a bactéria, eliminação do medicamento por bombas de</p><p>efluxo, liberação de enzimas microbianas que degradam o antibiótico, alteração</p><p>3</p><p>das proteínas microbianas que transformam os pró-fármacos em drogas ativas,</p><p>alterações das proteínas-alvo e desenvolvimento de vias metabólicas alternativas</p><p>as que foram suprimidas pelos fármacos. Todos esses mecanismos são gerados</p><p>por meio de alterações genéticas e bioquímicas.</p><p>TEMA 1 – CONCEITO DE QUIMIOTERÁPICOS E CLASSIFICAÇÃO</p><p>Os agentes quimioterápicos por definição são aqueles que podem ser</p><p>utilizados na clínica ou não, ou seja, podem ser medicamentos ou simplesmente</p><p>drogas que apresentam ação seletiva sobre organismos ou células invasoras</p><p>patogênicas com o objetivo de eliminar uma célula viva.</p><p>Para os farmacologistas, a palavra droga descreve uma substância química</p><p>que pode ou não ter aplicação clínica. Isso significa que uma simples molécula de</p><p>origem natural ou sintética pode ser usada para tratamento, profilaxia ou cura de</p><p>uma doença. Mas pode também ser uma molécula que pode apenas ser utilizada</p><p>para experimentos laboratoriais, por exemplo, ou mesmo foi proibida para uso</p><p>clínico devido a resultados negativos obtidos durante testes pré-clínicos ou</p><p>clínicos.</p><p>Quando a droga apresenta resultados positivos em testes pré-clínicos, ela</p><p>passa a ser, convencionalmente, chamada de fármaco, ou seja, uma molécula</p><p>conhecida que poderá ser utilizada na clínica. Quando essa molécula apresenta</p><p>a eficácia esperada na fase pré-clínica, para ser encaminhada a fase clínica, ou</p><p>seja, aquela fase de estudos em humanos, mas esse fármaco precisa estar</p><p>incorporado em uma forma farmacêutica e, quando isso acontece, a molécula</p><p>passa a estar em um medicamento. Por exemplo, uma suspensão oral contendo</p><p>o princípio ativo, ou seja, o fármaco poderá ser chamado de medicamento.</p><p>É importante lembrar que todas as substâncias químicas que serão</p><p>utilizadas para incorporar o princípio ativo são inertes, ou seja, não devem alterar</p><p>as propriedades farmacodinâmicas da molécula, ou seja, do fármaco.</p><p>Os agentes quimioterápicos entram nesse contexto. São drogas que</p><p>podem ser utilizadas na clínica para eliminar uma célula viva, sendo ela uma</p><p>bactéria, como os antibióticos e antimicrobianos; um fungo, como os antifúngicos;</p><p>um antiparasitário, antineoplásicos e antivirais.</p><p>4</p><p>1.1 Classificação dos agentes quimioterápicos</p><p>Quimioterapia é o termo originalmente usado para descrever sobre</p><p>fármacos que são “seletivamente tóxicos” para microrganismos causadores de</p><p>doenças e que apresentam, ao mesmo tempo, pouco ou nenhum efeito sob o</p><p>hospedeiro (Rang et al., 2016).</p><p>É importante salientar que, para a maioria da população, o termo</p><p>quimioterapia descreve apenas o tratamento para câncer, o que não está</p><p>totalmente incorreto, mas o termo é mais abrangente como definido</p><p>anteriormente. Historicamente, o termo quimioterápico foi usado no século XX por</p><p>Ehrlich para descrever a ação de substâncias químicas sintéticas que tinham a</p><p>capacidade de eliminar agentes infecciosos, mas, atualmente, esse termo ainda</p><p>abrange as células tumorais.</p><p>Os agentes quimioterápicos são classificados de acordo com a célula alvo</p><p>que estão dispostos a eliminar. São eles: antibacterianos, antivirais,</p><p>antineoplásicos, anti-helmínticos, antiprotozoários e antifúngicos.</p><p>É importe relembrar que a palavra micróbio é ampla e geralmente é usada</p><p>para descrever sobre bactérias, vírus e fungos e a palavra parasita descreve</p><p>protozoários e helmintos.</p><p>O objetivo da terapia quimioterápica é a toxicidade seletiva. Esse é um dos</p><p>critérios mais importante além do objetivo de eliminar o microrganismo. Essa</p><p>característica é importante porque confere segurança ao paciente durante o</p><p>tratamento.</p><p>A toxicidade seletiva pode envolver a inibição de vias ou alvos metabólicos,</p><p>os quais são críticos para a sobrevida e replicação dos patógenos ou células</p><p>cancerosas em concentrações mínimas para provocar a eliminação do patógeno</p><p>sem causar danos ao hospedeiro (Golan et al., 2016).</p><p>De uma maneira geral, a seletividade pode ser obtida pelo ataque a um</p><p>alvo exclusivo do patógeno ou da célula neoplásica ausente no hospedeiro.</p><p>Analisando os diferentes agentes quimioterápicos, sabe-se que, para alguns</p><p>deles, obter a toxicidade seletiva é fácil, pois, anatomicamente, seus alvos são</p><p>muito diferentes do hospedeiro, o que lhe confere fácil toxicidade seletiva.</p><p>Por exemplo, as bactérias são seres procariontes, isso significa que, na sua</p><p>estrutura básica, há a presença de parede celular, já os seres humanos, sendo</p><p>eucariontes não apresentam parece celular, é por essa razão que uma classe de</p><p>5</p><p>antibióticos tem como alvo impedir a formação dessa parede, elemento crucial</p><p>para a sobrevivência da bactéria. Desta forma, essa classe possui toxicidade</p><p>seletiva.</p><p>Um outro exemplo são alguns antifúngicos, como a classe dos azóis, que</p><p>inibem uma enzima-chave do processo de síntese do ergosterol, um tipo de</p><p>colesterol da membrana do fungo, ausente nas células dos eucariotos.</p><p>Ainda, é possível que um agente quimioterápico tenha como alvo algo</p><p>semelhante, mas não idêntico ao do hospedeiro. Isso é possível porque muitos</p><p>organismos exibem vias metabólicas parecidas, mas devido à evolução possuem</p><p>isoformas singulares de enzimas envolvidas ou receptores (Golan, et al., 2016).</p><p>Como os antibióticos que possuem como alvo proteínas ribossômicas maiores ou</p><p>menores (50S ou 30S) (Tortora et al., 2017). As células dos eucariotos</p><p>apresentam ribossomos necessários para a formação de proteínas, mas as</p><p>unidades ribossômicas são estruturalmente</p><p>diferentes. Os eucariotos apresentam</p><p>a estrutura 60S e 40S (Nelson et al., 2018).</p><p>Outro exemplo são os fármacos inibidores da diidrofolato redutase. Essa</p><p>enzima é importante para o processo de produção de bases nitrogenadas, as</p><p>quais são importantes tanto para as células dos eucariotos quanto procariotos.</p><p>Mas cada organismo possui uma isoforma diferente. Todas essas isoformas se</p><p>ligam ao mesmo substrato e atuam na mesma reação, mas analisando</p><p>bioquimicamente a sua estrutura é possível verificar que a sequência de</p><p>aminoácidos é diferente, possibilitando aos agentes quimioterápicos toxicidade</p><p>seletiva.</p><p>Na clínica, existem os inibidores de diidrofolato redutase usados como</p><p>antineoplásicos e em doenças autoimunes, como o metotrexato e as sulfas,</p><p>usadas no tratamento de algumas infecções bacterianas.</p><p>Por último, é possível que um quimioterápico atue sobre alvos comuns. Isso</p><p>significa que a célula do hospedeiro e do patógeno apresentam vias metabólicas</p><p>e bioquímicas semelhantes. Mesmo assim, ainda é possível encontrar toxicidade</p><p>seletiva se o patógeno ou a célula neoplásica necessitar de uma atividade</p><p>metabólica ou se for afetado por uma inibição maior do que a inibição sofrida pela</p><p>célula do hospedeiro (Golan et al., 2016).</p><p>Exemplo clássico é a 5-fluouracila, agente antimetabólito usando na</p><p>quimioterapia do câncer. Esse medicamento inibe a atividade da enzima timidilato</p><p>6</p><p>sintase, responsável pela síntese de pirimidinas, bases necessárias para a</p><p>produção de DNA (Brunton et al., 2016).</p><p>Essa enzima está presente em todas as células (normais e neoplásicas),</p><p>mas como a atividade celular das células tumorais é mais rápida, acaba sendo</p><p>mais afetada e isso está relacionado com o efeito terapêutico. Mas os eventos</p><p>adversos também vêm dessa premissa, ocorrendo mais em tecidos como a</p><p>medula ósseo e no trato gastrointestinal que apresentam atividade celular</p><p>aumentada (Golan et al., 2106).</p><p>TEMA 2 – ESTRUTURA DA CÉLULA PROCARIOTA E ALVOS PARA AÇÃO DOS</p><p>ANTIBIÓTICOS E ANTIMICROBIANOS</p><p>As bactérias são seres procariotos, ou seja, carecem de carioteca,</p><p>apresentam o material genético (DNA) disperso no citoplasma, conseguem captar</p><p>substâncias do meio extracelular para produzir energia e, desta forma, suas</p><p>próprias proteínas além de apresentarem parede celular. Também apresentam</p><p>membrana celular, citoplasma e ribossomos.</p><p>As bactérias, diferentemente dos vírus, conseguem produzir proteínas</p><p>próprias e, para tal, precisam captar do meio extracelular nutrientes. A maior parte</p><p>desses nutrientes é captado por meio de três mecanismos:</p><p>1. Transporte simples que ocorre através da ação de uma proteína de</p><p>membrana que funciona por meio da energia da força próton-motiva.</p><p>2. Translocação de grupo: são proteínas transportadoras que modificam a</p><p>substância transportada.</p><p>3. Transportador ABC que consiste em proteínas periplasmáticas que</p><p>auxiliam no transporte de substâncias através do uso de ATP. Os</p><p>transportadores ABC são responsáveis pela captação de compostos</p><p>orgânicos como açúcares e aminoácidos, nutrientes inorgânicos como</p><p>sulfato e fosfato, e certos metais.</p><p>O citoplasma das células procariotas é rico em solutos dissolvidos, o que</p><p>gera uma certa pressão osmótica e, para que haja resistência a essa pressão, é</p><p>necessária a presença da parece celular.</p><p>7</p><p>2.1 Parede celular</p><p>Em geral, a parede celular das bactérias é formada de peptídeoglicanos,</p><p>sendo dois deles: o NAMA (N- acetil murânico) e o NAG (N-acetilglicosamina),</p><p>ambos combinados com outros aminoácidos como a alanina (Tortora et al., 2017).</p><p>Os peptídeoglicanos conferem certa rigidez à parede e, de acordo com a sua</p><p>espessura, as bactérias podem ser classificas em gram positivo ou gram negativo.</p><p>A maioria dos organismos procariotos necessita da presença da parede</p><p>celular, mas há aqueles que não, como algumas bactérias gram positivas</p><p>patogênicas e os micoplasmas. Mas, para tal, é preciso que o microrganismo</p><p>possua uma membrana citoplasmática extremamente resistente ou vivam em</p><p>outros organismos e precisam de osmose para sobreviver.</p><p>2.2 Bactérias Gram-positivas</p><p>Cerca de 90% das bactérias Gram-positivas apresentam 90% da estrutura</p><p>de parede composta por peptideoglicanos. A estrutura é relativamente simples</p><p>com uma espessura maior em relação às Gram-negativas (Rang; Dale, 2016).</p><p>São chamadas assim por causa da coloração utilizada para avaliar a sua</p><p>presença: coloração de gram. Os reagentes utilizados na coloração, como o</p><p>violeta de genciana (cor violeta), têm afinidade pelos peptideoglicanos, como as</p><p>bactérias Gram-positivas apresentam muitas camadas de parede, ficam coradas</p><p>de roxo devido à grande absorção dos corantes (ver a videoaula)</p><p>2.3 Bactérias Gram-negativas</p><p>A parede celular das bactérias Gram-negativas é muito mais complexa. Em</p><p>relação à sua composição, pequena parte é composta de peptideoglicanos. A</p><p>maior parte é formada por uma membrana externa, que corresponde a uma</p><p>segunda bicamada lipídica que contém moléculas proteicas, na qual lipídeos e</p><p>polissacarídeos estão ligados de forma complexa.</p><p>Frequentemente, essa membrana é chamada de LPS (lipopolissacarídeo).</p><p>Além de fornecer uma estrutura rígida para bactérias Gram-negativas, possui alta</p><p>toxicidade para outros animais. A composição do LPS varia entre as bactérias e é</p><p>a grande responsável pela toxicidade de cada espécie (também conhecida como</p><p>endotoxina). Um exemplo é a Salmonella que provoca sintomas gastrointestinais</p><p>por causa da presença de LPS na sua estrutura.</p><p>8</p><p>Além disso, nas bactérias Gram-negativas, há um espaço periplasmático</p><p>que contém enzimas e outros componentes, os quais podem, inclusive, ser os</p><p>responsáveis por algum tipo de resistência e a presença de polissacarídeos</p><p>complexos responsáveis pela antigenicidade (Rang; Dale, 2016).</p><p>Devido a essa complexidade existe grande dificuldade por parte dos</p><p>antimicrobianos de penetrar na bactérias gram-negativas e esta é a principal razão</p><p>dos antibióticos serem menos efetivos contra esse subtipo de bactérias.</p><p>TEMA 3 – ANTIBIÓTICOS BETA LACTÂMICOS E INIBIDORES DE PAREDE NÃO</p><p>BETA-LACTÂMICOS</p><p>Os antibióticos beta-lactâmicos são considerados a maior classe de</p><p>antibióticos em número e talvez, por essa razão, seja a classe mais prescrita.</p><p>Todos os exemplos dessa classe compartilham de características</p><p>farmacodinâmicas que envolve a interferência na produção da parede celular por</p><p>meio da interação do anel beta-lactâmico com estruturas-chaves para o processo</p><p>de construção da parede.</p><p>Quimicamente, o anel beta-lactâmico possui quatro membros e é capaz de</p><p>se ligar covalentemente a enzima transpeptidase, promovendo uma ligação</p><p>irreversível. A inibição da transpeptidase, provocada pelas penicilinas e</p><p>cefalosporinas, por exemplo, gera redução da ligação dos blocos de parece</p><p>celular formados pelo NAG e NAMA e, desde que a célula esteja crescendo, a</p><p>inibição da transpeptidase gera porte celular por despertar a autólise bacteriana</p><p>(Golan et al., 2016).</p><p>Os agentes beta-lactâmicos são subdivididos em quatro classes:</p><p>penicilinas, cefalosporinas, monobactêmicos e os carbapenes.</p><p>3.1 Penicilina</p><p>A penicilina foi o segundo antibiótico a ser usado clinicamente em humanos</p><p>e sua descoberta foi ao acaso, mas foi brilhante.</p><p>As penicilinas apresentam em sua estrutura o anel beta-lactâmico. Sabe-</p><p>se que a parede celular bacteriana é constituída de peptideoglicanos que se unem</p><p>por meio de ligações cruzadas. A biossíntese da parece envolve a participação de</p><p>mais de 30 enzimas bacterianas e 3 etapas, sendo a última a finalização dessas</p><p>ligações cruzadas já no ambiente extracelular.</p><p>9</p><p>É essa etapa que é inibida pelas penicilinas, uma vez que o anel beta-</p><p>lactâmico inibe a enzima bacteriana chamada de transpeptidase, responsável por</p><p>essa última etapa. O resultado final dessa inibição é a rápida bacteriólise por</p><p>autólise (Golan et al.,</p><p>2016; Brunton et al., 2016).</p><p>A habilidade de penetrar a parede celular das bactérias e o grau de</p><p>afinidade da penicilina com as enzimas envolvidas no processo determinam a sua</p><p>atividade antimicrobiana (Gomes; Costa, 2018).</p><p>As propriedades farmacocinéticas das penicilinas são favoráveis, mas</p><p>requerem alguns cuidados. A absorção em geral é boa, mas alguns tipos de</p><p>penicilinas podem sofrer inativação devido ao pH ácido do estômago, como é o</p><p>caso da penicilina G, oxacilina e piperacilina.</p><p>A penicilina G, por exemplo, apresenta-se sob a forma injetável por essa</p><p>razão. A velocidade de absorção depende das características químicas das</p><p>diferentes penicilinas e da via de administração. Apresentam boa penetração nos</p><p>tecidos e são excretadas pela urina.</p><p>Existem, hoje, vários tipos de penicilinas. O primeiro grupo inclui as</p><p>penicilinas naturais, que eram obtidas a partir da fermentação dos fungos</p><p>Penicillium. São exemplos a penicilina G e V (correspondente oral da G). Em geral,</p><p>são ativas contra bactérias Gram-positivas e, em alguns cocos Gram-negativos.</p><p>Após isso, vieram as penicilinas antiestafilococicas, como a meticilina e</p><p>oxacilina, já resistentes à primeira forma de resistência adquirida pelas bactérias</p><p>e, por último, as aminopenicilinas, resistentes ao pH ácido e, portanto, podem ser</p><p>administradas por via oral. São exemplos dessa classe a amipicilina e amoxicilina.</p><p>O quarto grupo é constituído pelas carboxipenicilinas, como a ticarcilina e</p><p>carbenicilina, também já resistentes, e o quinto grupo de penicilinas é</p><p>representado pela piperacilina e mezlocilina, de uso restrito hospitalar.</p><p>Também não podemos deixar de citar as penicilinas que vêm associadas a</p><p>inibidores de beta-lactamase, como a associação da amoxicilina com o ácido</p><p>clavulônico, piperacilina com o tazobactam e ampicilina com o sulbactam.</p><p>Os principais eventos adversos estão relacionados com as reações de</p><p>hipersensibilidade que podem aparecer de forma imperceptível, ou provocar</p><p>urticária ou mesmo evoluir para choque anafilático. Em muitos casos, a origem da</p><p>reação de hipersensibilidade pode estar relacionada com a presença do anel beta-</p><p>lactâmico e, quando for essa a razão, a substituição, obviamente, não pode ser</p><p>10</p><p>feita por outra classe que também apresente o anel na sua constituição, como o</p><p>próximo grupo que iremos estudar: as cefalosporinas ou carbapenens.</p><p>Uma boa opção de substituição é pelos macrolídeos que apresentam</p><p>espectro de ação semelhante à penicilina.</p><p>Especialmente no público infantil, é comum relatos de diarreia em função</p><p>da redução da flora bacteriana normal. Esse achado deve ser avaliado pelo</p><p>profissional da área de saúde, como o farmacêutico em conjunto com o prescritor</p><p>para uma possível tomada de decisão que pode suspender o uso e trocar por</p><p>outro antibiótico ou manter o tratamento com hidratação e repositores de flora.</p><p>3.2 Cefalosporinas</p><p>As cefalosporinas são estruturalmente diferentes das penicilinas, embora</p><p>apresentem mecanismo de ação semelhante, ou seja, são inibidores da</p><p>transpeptidase. Esse grupo apresenta o anel beta-lactâmico, fixado em seis</p><p>membros. O cephalosporium acremonium foi a primeira fonte de cefalosporinas,</p><p>que posteriormente foi recebendo alterações na cadeia lateral, dando origem a</p><p>produções semissintéticas com maior atividade antimicrobiana quando</p><p>comparada com a original (Brunton et al., 2016).</p><p>São classificadas de acordo com a geração a qual baseia-se nas</p><p>propriedades gerais de atividade antimicrobiana (Andes e Craig, 2005). As</p><p>cefalosporinas de primeira geração, como a cefazolina, cefalotina e cefalexina,</p><p>apresentam boa atividade antimicrobiana contra Gram-positivos e moderada para</p><p>Gram-negativo. As de segunda geração têm ação maior em Gram-negativos e</p><p>mantém eficácia contra Gram-positivos.</p><p>São exemplo a cefoxitina, cefuroxima e cefaclor. As de terceira geração</p><p>apresentam notória atividade contra Gram-negativos, mas apresentam espetro</p><p>reduzido contra Gram-positivos.</p><p>São exemplos a ceftriaxona e cefotaxima. As de quarta-geração são as que</p><p>apresentam maior espectro de ação além de apresentar maior estabilidade a</p><p>hidrólise por beta-lactamases mediada por plasmídeos e cromossomos.</p><p>Consiste em um grupo eficiente no tratamento de infecções nosocomiais</p><p>graves e ainda, no Brasil, o uso é restrito no ambiente hospitalar. São exemplos a</p><p>cefepima, a ceftarolina e a ceftobiprol, que são efetivas contra MRSA (Brunton et</p><p>al., 2016; Gomes; Costa, 2018). A ceftarolina e ceftobiprol foram as últimas</p><p>11</p><p>cefalosporinas desenvolvidas e isso aconteceu em 2010. De lá pra cá, nada de</p><p>novo surgiu (Gould, 2016).</p><p>Assim como as penicilinas, apresentam boa farmacocinética e não sofrem</p><p>interferência em relação a absorção do pH gástrico. Apresentam boa distribuição,</p><p>mas somente as cefalosporinas de 3ª e 4ª gerações são capazes de se acumular</p><p>no líquor e podem ser utilizadas nas infecções do SNC (Sistema Nervoso Central).</p><p>Em relação aos eventos colaterais e adversos, podem provocar diarreias,</p><p>assim como as penicilinas e, dependendo do caso, podem ser usados em</p><p>pacientes alérgicos não grave a penicilinas. Podem causar reações de</p><p>hipersensibilidade e algumas formas podem provocar reações aversivas ao álcool</p><p>(semelhante do dissulfiram) e reduzir a síntese de fatores de coagulação (Golan</p><p>et al., 2016).</p><p>3.3 Carbapenens</p><p>Esse grupo de fármacos contém o anel beta-lactâmico acoplado a uma</p><p>estrutura anular com cinco elementos. Apresenta um espectro de ação mais</p><p>amplo que os outros medicamentos já citados, além de serem estáveis à hidrólise</p><p>pela maioria das beta-lactamases (Brunton et al., 2016). No Brasil, estão</p><p>disponíveis para uso o imipemen e o meropenem.</p><p>Por serem beta-lactâmicos, apresentam o mesmo mecanismo de ação das</p><p>penicilinas e cafalosprinas, mas utilizam uma outra proteína de membrana para</p><p>adentrar na bactéria, o que promove um influxo rápido e de grandes quantidades</p><p>de fármacos (Gomes; Costa, 2018).</p><p>O Imipenem pode ser comercializado junto com a cilastina, a qual inibe a</p><p>degradação do Imipenem por uma enzima presente no túbulo renal. É produto</p><p>derivado do Streptomyces. A sua atividade é excelente contra uma grande</p><p>variedade de microrganismos aeróbios e anaeróbios.</p><p>Já o meropenem é derivado do dimetilcarboiul-pirolidilico, não precisa da</p><p>cilastina, no mais apresenta aspectos terapêuticos equivalentes ao do imipenem.</p><p>Exceto ser o de escolha entre os carbapenens para o tratamento de infecções</p><p>centrais como meningites, devido à maior penetração na barreira</p><p>hematoencefálica, além de possui menor capacidade de provocar convulsões</p><p>(Gomes; Costa, 2018).</p><p>O Imipenem não é absorvido pela via oral de administração, apenas</p><p>associado com a cilastina. No Brasil é mais usada isolada pela via parenteral.</p><p>12</p><p>Ambos são excretados pela via renal e devem ter as doses ajustadas em</p><p>pacientes com insuficiência renal.</p><p>São os medicamentos de escolha no tratamento de infecções por bactérias</p><p>resistentes a cefalosporina e por essa razão, seu uso deve ser restrito a pacientes</p><p>com infecções nosocomiais graves e, quando na ausência de exames</p><p>microbiológicos de sensibilidade, deve ser escolha apenas para aqueles pacientes</p><p>com história de uso prévio de antibióticos.</p><p>Os eventos adversos consistem em náuseas, especialmente quando a</p><p>infusão é rápida, além da neurotoxicidade, manifestada por convulsões e mais</p><p>frequentes em pacientes que apresentem condições neurológicas de base ou</p><p>aqueles que apresentam insuficiência renal e não foi realizado ajuste de dose</p><p>(Guia, 2018).</p><p>Os antibióticos inibidores de parede celular não beta-lactâmicos serão</p><p>tratados na videoaula.</p><p>TEMA 4 – INIBIDORES DE SÍNTESE PROTEICA E DO ÁCIDO FÓLICO</p><p>São muitos os antibióticos que atuam sobre a síntese de proteínas e</p><p>mesmo que a produção proteica pela bactéria seja muito parecida com a de uma</p><p>célula eucariota, há diferenças importantes</p><p>entre os processos que garantem a</p><p>toxicidade seletiva dos antibióticos.</p><p>Basicamente, a maioria dos antibióticos atuam sobre os ribossomos, sendo</p><p>que estes são diferentes entre as células eucariotas e procariotas. Os ribossomos</p><p>bacterianos são formados pela subunidade 50S, sendo essa a subunidade maior</p><p>e a 30S, subunidade menor, enquanto que os ribossomos dos mamíferos é</p><p>formado pela subunidades 60S e 40S. Além dos ribossomos, existem outros</p><p>elementos envolvidos, como a fita de RNA mensageiro (RNAm), o RNA</p><p>transportador (RNAt), o qual transfere o aminoácido correspondente conforme o</p><p>códon para o ribossomo (Rang; Dale, 2016).</p><p>4.1 Aminoglicosídeos</p><p>Esses antibióticos são produtos de origem natural e alguns são</p><p>semissintéticos produzidos a partir de uma variedade de actinomicetos presentes</p><p>no solo. Representa um grande grupo, com vários representantes de uso clínico,</p><p>sendo o primeiro deles a estreptomicina. Esta foi isolada em 1944 a partir de uma</p><p>13</p><p>cepa do Streptomyces griséus. Após a estreptomicina, vieram outros como a</p><p>neomicina, gentamicina, tobramicina, amicacina, entre outros.</p><p>A gentamicina é um derivado do Micromonospora. Já a tobramicina é</p><p>originária de um complexo produzido pelo S. tenebrarius e a amicanina é um</p><p>produto semissintético.</p><p>Os aminoglicosídeos apresentam ação bactericida relacionada ao fato de</p><p>serem inibidores da síntese proteica. A sua estrutura química consiste em dois ou</p><p>mais aminoaçucares unidos por ligação glicosídica a um núcleo de hexose. São</p><p>efetivas contra bactérias Gram-positivas e negativas, porém aeróbias, pois para</p><p>adentrar nas bactérias, os aminoglicosídeos precisam entrar pelo poro de oxigênio</p><p>localizado nas membranas das células bacterianas (Gomes; Costa, 2018; Brunto</p><p>et al., 2016).</p><p>Os antibióticos aminoglicosideos provocam ação bactericida rápida e</p><p>dependente da concentração, mas, apesar disso, provocam atividade bactericida</p><p>residual após a queda da concentração sérica abaixo da concentração inibitória</p><p>mínima (CIM), sendo que a duração desse efeito depende da concentração inicial</p><p>do fármaco (Brunton et al., 2016). Há indícios de que essa propriedade seja</p><p>responsável pela eficácia dos aminoglicosídeos em intervalos longos de</p><p>administração.</p><p>A entrada dos aminoglicosídeos ocorre através das porinas presentes na</p><p>membrana externa das bactérias Gram-negativas, e a sua entrada através da</p><p>membrana citoplasmática depende do transporte de elétrons, podendo ser</p><p>bloqueada ou impedida por alguns íons como cálcio e magnésio, pela redução do</p><p>pH ou por condições anaeróbicas (Brunton et al., 2016). Isso significa que</p><p>desequilíbrio ácido básico, como a cetoacidose diabética, pode resultar em</p><p>inefetividade dessa droga.</p><p>Quando dentro das bactérias, os aminoglicosídeos atuam através da sua</p><p>ligação a subunidade 30S ribossomal. Através dessa ação há um rompimento da</p><p>função normal ribossômica que interfere na síntese inicial da proteína, o que gera</p><p>um acúmulo de proteínas iniciadas sem função e incompletas.</p><p>O acúmulo dessas proteínas leva a um impedimento do resto da tradução.</p><p>Ainda, a ligação do aminoglicosideo na subunidade 30S leva a um erro de leitura</p><p>do RNAm o que gera uma finalização da tradução prematura e o resultado dessa</p><p>ação é a formação de proteínas sem função (Brunton et al., 2016; Gomes; Costa,</p><p>2018). Há relatos de que o acúmulo das proteínas anormais leva a um aumento</p><p>14</p><p>da entrada dos aminoglicosídeos na célula bacteriana através de uma alteração</p><p>da permeabilidade da membrana (Busse et al., 1992).</p><p>Os aminoglicosídeos são cátions altamente polares e pouco absorvidos</p><p>pelo TGI. Podem ser usados por essa via com o objetivo de descolonização ou</p><p>diminuição da carga bacteriana do cólon, portanto, são usados apenas para ação</p><p>local (Gomes; Costa, 2018).</p><p>Todos são bem absorvidos pela via parenteral. As concentrações</p><p>plasmáticas máximas são obtidas após 30 a 90 minutos. A administração pode</p><p>ser por via respiratória, por inalação, especialmente em pacientes com fibrose</p><p>cística.</p><p>Como são fármacos polares, os aminoglicosídeos não penetram na maioria</p><p>das células como no SNC. São excretados na urina por meio da filtração</p><p>glomerular da droga íntegra e esse representa um verdadeiro problema. Os</p><p>aminoglicosídeos alcançam altas concentrações no parênquima renal, muito</p><p>superiores à concentração sérica.</p><p>Esse fato somado à questão da excreção da forma inalterada permite que</p><p>a concentração urinária atinja níveis de 25 a 100 vezes maiores que a</p><p>concentração sérica e permaneça na faixa terapêutica por vários dias após a</p><p>suspensão do fármaco. É por essa razão que os aminoglicosídeos são</p><p>contraindicados para pacientes nefrotóxicos. Ainda, muitas vezes, é necessário o</p><p>monitoramento das concentrações plasmáticas, uma vez que esse acúmulo pode</p><p>aumentar a incidência de efeitos tóxicos, já que a dose letal está próxima da dose</p><p>eficaz (Brunton et al., 2016; Golan et al., 2016; Gomes; Costa, 2018).</p><p>Em relação aos efeitos adversos e colaterais, o mais preocupante é a</p><p>nefrotoxicidade, como já descrita, e é mais frequente em idosos, nefropatas,</p><p>diabéticos, pacientes desidratados ou em uso concomitante de outras drogas</p><p>nefrotóxicas.</p><p>Em contato com o aminoglicosídeo que passou por filtração glomerular e</p><p>está presente na luz do túbulo, as células tubulares renais internalizam as</p><p>moléculas da droga por mecanismos de endocitose e o fármaco se acumula no</p><p>citoplasma e interfere em processos celulares básicos, como a respiração</p><p>mitocondrial, a síntese proteica e as vias de metabolismo de cálcio, o que leva,</p><p>em última análise, à morte celular. Esse efeito depende da dose administrada e</p><p>do tempo de tratamento e parece ser minimizado quando a administração é feita</p><p>em dose única diária (Gomes; Costa, 2018).</p><p>15</p><p>Além disso, há um efeito ototóxico importante, que, na maioria dos casos,</p><p>é reversível. Mas pode ser caracterizada pela perda da audição irreversível</p><p>quando ocorre degeneração das células pilosas e dos neurônios da coclea. Em</p><p>exposições longas ou em altas doses, essa lesão se torna mais grave levando a</p><p>perda da audição. Desta forma, pode-se concluir que o grau da lesão se</p><p>correlaciona com o número de células pilosas que sofre dano (Brunton et al.,</p><p>2016).</p><p>4.2 Macrolídeos</p><p>São considerados antimicrobianos devido ao fato de a grande maioria dos</p><p>representantes do grupo serem de origem semissintética, embora a eritromicina,</p><p>seja de origem natural, produzida a partir de cepas de Streptomyces erytheus.</p><p>São chamados de macrolídeos devido ao tamanho estrutural que consiste</p><p>em um anel de lactona com muitos membros, nos quais são fixados açúcares</p><p>(Brunto et al., 2016). Possuem um amplo espectro de ação, incluindo bactérias</p><p>gram-negativas e positivas. São também a classe de medicamentos de escolha</p><p>em casos de pacientes alérgicos a penicilina, pois apresentam perfil</p><p>farmacodinâmico semelhante.</p><p>Os macrolideos clássicos são a eritromicina e a espiramicina, e os mais</p><p>novos são a claritromicina, azitromicina e a roxitramicina.</p><p>Os macrolídeos são antimicrobianos bacteriostáticos que atuam por meio</p><p>da inibição as síntese de proteínas através de uma ligação reversível nas</p><p>subunidades ribossômicas 50S. Essa ligação impede o prolongamento da cadeia</p><p>polipetídica levando a formação de proteínas incompletas e sem função. Esse</p><p>mecanismo confere atividade, sobretudo, contra Gram-positivos (Gomes; Costa,</p><p>2018).</p><p>São drogas básicas e, portanto, sua absorção e efeito são favorecidos em</p><p>meio alcalino. Por isso algumas apresentações são encontradas na forma oral em</p><p>comprimidos revestidos, para proteção do fármaco em meio ácido (estômago). A</p><p>grande maioria deles não deve ser administrado junto a refeições pela mesma</p><p>razão, especialmente a azitromicina (Brunton et al., 2016).</p><p>Esses fármacos, de uma maneira geral, sofrem extenso metabolismo de</p><p>primeira passagem, e por essa razão, as doses orais</p><p>geralmente são maiores para</p><p>burlar esses mecanismos.</p><p>16</p><p>São amplamente distribuídos por todos os tecidos exceto para o SNC e</p><p>podem ser excretados pela via renal e biliar (dependendo do macrolídeo).</p><p>As tetraciclinas e derivados serão tratados na videoaula.</p><p>TEMA 5 – INIBIDORES DA FUNÇÃO DO DNA E POLIMIXINAS</p><p>As quinolonas, ou também chamadas de fluorquinolonas são consideradas</p><p>um importante grupo de antibióticos, uma vez que são usados para uma variedade</p><p>de infecções, tanto aquelas de importância na comunidade como sinusites e</p><p>infecções urinárias, quanto as nosocomiais.</p><p>Historicamente, a primeira quinolona foi o ácido nalidixíco, obtido como</p><p>subproduto da cloroquina. De início, houve rápido desenvolvimento de resistência,</p><p>fora o fato de apresentarem concentrações séricas muito baixa, o que levou ao</p><p>desuso. Posteriormente, foram realizadas alterações na sua estrutura o que</p><p>originou as quinolonas fluoradas, como a ciprofloxacina e a moxifloxacina e as</p><p>mais novas: levofloxacina, ofloxacina e ciprofloxacina. Estas apresentam perfil</p><p>farmacocinético muito mais favorável e possuem ação bactericida, o que</p><p>alavancou seu uso (Brunton et al., 2016, Golan et al., 2016).</p><p>As quinolonas atuam inibindo a topoisomerase IV e DNA girase (grupo das</p><p>topoisomerase II). As topoisomerases II apresentam função dinâmica de manter</p><p>o espiralamento do DNA, por manter a estrutura dupla-hélice nos cromossomos</p><p>circulares e nos plasmídeos e de remover as ligações em espiral que estão</p><p>adiante na fita para permitir o processo de duplicação (Gomes; Costa, 2018).</p><p>A seletividade de ação inibindo as topoisomerases bacterianas resultam</p><p>das diferenças entre esse grupo de enzimas nas células eucariotas e procariotas.</p><p>As quinolonas inibem primeiramente a DNA girase das células gram-negativas e</p><p>a topoisomerase IV nos microrganismos gram-positivos.</p><p>Em baixa concentração, inibem as enzimas de maneira reversível com</p><p>ação bacteriostática, mas, ao contrário, ou seja, em grandes concentrações,</p><p>apresentam efeitos bactericidas. Esse grupo, ainda, converte as topoisomerases</p><p>em agentes que provocam lesão no DNA quando passam a estimular a</p><p>dissociação das subunidades da enzima com o DNA fragmentado, o qual não</p><p>pode ser replicado nem tão pouco transcrito e todos esses mecanismos resultam</p><p>na morte celular (Golan et al., 2016).</p><p>São bem absorvidas pela via oral e distribuem-se rapidamente pelos</p><p>tecidos, atingindo seu pico máximo em 1 a 3 horas dependendo da quinolona. A</p><p>17</p><p>presença de alimentos não retarda a absorção, mas prolongam o intervalo para</p><p>alcançar picos máximos de concentração no sangue e a biodisponibilidade chega</p><p>a 90%. São metabolizadas pelo fígado e eliminados pela urina. Pacientes com</p><p>doenças renais e hepáticas pré-existentes ao uso de quinolonas devem ter as</p><p>doses ajustadas (Brunton et al., 2016).</p><p>Em relação às interações medicamento/alimento, as quinolonas não devem</p><p>ser administradas na presença de sucralfato, alimentos contendo magnésio,</p><p>alumínio, zinco, ferro e cálcio devido a formação de quelatos. Além disso, são</p><p>importantes inibidores da Cyp450, especialmente da CYP3A4, desta forma,</p><p>qualquer medicamento que seja metabolizado por essa CYP terá as suas</p><p>concentrações aumentadas e, consequentemente, poderá provocar efeitos</p><p>tóxicos (Rang; Dale, 2016).</p><p>As reações mais comuns referem-se ao aparecimento de náuseas, vômitos</p><p>e desconforto abdominal. Todas as quinolonas podem provocar artropatia e, por</p><p>essa razão, é um grupo contraindicado para crianças, mas os benefícios podem</p><p>superar esses riscos, como nos casos de fibrose cística (Brunton et al., 2016).</p><p>Podem provocar leucopenia, elevação das transaminases e prolongamento do</p><p>intervalo QT.</p><p>As polimixinas serão tratadas na videoaula.</p><p>18</p><p>REFERÊNCIAS</p><p>BRUNTON, L. L. et al. Goodman & Gilman: as bases farmacológicas da</p><p>Terapêutica. 12. ed. Rio de Janeiro: Mc Graw Hill, 2016.</p><p>GOLAN, D. E. et al. Princípios de farmacologia: a base fisiopatológica da</p><p>farmacoterapia. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara koogan, 2016.</p><p>RANG, H. P. et al. Farmacologia. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.</p><p>TORTORA, G. J.; BERDELL, R. F.; CASE, C. L. Microbiologia. 12. ed. Porto</p><p>Alegre: Artmed, 2017.</p><p>GOMES E COSTA, D. A. G. Guia de antibioticoterapia. Hedcel, 2018.</p><p>ANDES, D. R.; CRAIG, W. A. Cephalosporins. Mandell, douglas and bennets</p><p>principles and practice of infections disease, 6th ed., churchill livingstone,</p><p>Philadelphia, 2005, pp. 294-307.</p><p>GOULD, K. Antibiotics: from prehistory to the present day. J. Antimicrob.</p><p>Chemother, 71, 572-575, 2016.</p><p>NELSON, L. D. et al. Princípios de Bioquímica de Lehninger. 7. ed. Artmed,</p><p>2018.</p>