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<p>Fundamentos de</p><p>Biologia Molecular</p><p>e Biotecnologia</p><p>Material Teórico</p><p>Responsável pelo Conteúdo:</p><p>Prof. Dr. Bruno Cavalheiro Araujo</p><p>Revisão Textual:</p><p>Prof. Ms. Luciano Vieira Francisco</p><p>Biotecnologia e Sociedade III</p><p>• Biotecnologia e Vacinas</p><p>• Biotecnologia e Medicamentos</p><p>• Novos Tratamentos</p><p>· Proporcionar uma visão geral sobre a aplicação da Biotecnologia na</p><p>indústria médica e farmacêutica, tanto na produção de vacinas e me-</p><p>dicamentos, assim como no desenvolvimento de novos tratamentos.</p><p>OBJETIVO DE APRENDIZADO</p><p>Biotecnologia e Sociedade III</p><p>Orientações de estudo</p><p>Para que o conteúdo desta Disciplina seja bem</p><p>aproveitado e haja uma maior aplicabilidade na sua</p><p>formação acadêmica e atuação profissional, siga</p><p>algumas recomendações básicas:</p><p>Assim:</p><p>Organize seus estudos de maneira que passem a fazer parte</p><p>da sua rotina. Por exemplo, você poderá determinar um dia e</p><p>horário fixos como o seu “momento do estudo”.</p><p>Procure se alimentar e se hidratar quando for estudar, lembre-se de que uma</p><p>alimentação saudável pode proporcionar melhor aproveitamento do estudo.</p><p>No material de cada Unidade, há leituras indicadas. Entre elas: artigos científicos, livros, vídeos e</p><p>sites para aprofundar os conhecimentos adquiridos ao longo da Unidade. Além disso, você também</p><p>encontrará sugestões de conteúdo extra no item Material Complementar, que ampliarão sua</p><p>interpretação e auxiliarão no pleno entendimento dos temas abordados.</p><p>Após o contato com o conteúdo proposto, participe dos debates mediados em fóruns de discussão,</p><p>pois irão auxiliar a verificar o quanto você absorveu de conhecimento, além de propiciar o contato</p><p>com seus colegas e tutores, o que se apresenta como rico espaço de troca de ideias e aprendizagem.</p><p>Organize seus estudos de maneira que passem a fazer parte</p><p>Mantenha o foco!</p><p>Evite se distrair com</p><p>as redes sociais.</p><p>Mantenha o foco!</p><p>Evite se distrair com</p><p>as redes sociais.</p><p>Determine um</p><p>horário fixo</p><p>para estudar.</p><p>Aproveite as</p><p>indicações</p><p>de Material</p><p>Complementar.</p><p>Procure se alimentar e se hidratar quando for estudar, lembre-se de que uma</p><p>Não se esqueça</p><p>de se alimentar</p><p>e se manter</p><p>hidratado.</p><p>Aproveite as</p><p>Conserve seu</p><p>material e local de</p><p>estudos sempre</p><p>organizados.</p><p>Procure manter</p><p>contato com seus</p><p>colegas e tutores</p><p>para trocar ideias!</p><p>Isso amplia a</p><p>aprendizagem.</p><p>Seja original!</p><p>Nunca plagie</p><p>trabalhos.</p><p>UNIDADE Biotecnologia e Sociedade III</p><p>Contextualização</p><p>Considerada uma das disciplinas mais importantes na área da Biologia, princi-</p><p>palmente pela sua aplicabilidade em diversos segmentos sociais, tais como agricul-</p><p>tura, pecuária e saúde, Fundamentos da Biologia Molecular e Biotecnologia</p><p>tem como objetivo principal fornecer uma visão global de como podemos utilizar</p><p>diversas ferramentas moleculares para solucionar problemas reais da sociedade</p><p>moderna, além de buscar otimizar diversos processos relacionados a esses e muitos</p><p>outros segmentos.</p><p>Assim, nesta Unidade abordaremos especificamente a aplicação da Biotecnolo-</p><p>gia na produção de vacinas e medicamentos, assim como no desenvolvimento de</p><p>novos tratamentos médicos.</p><p>8</p><p>9</p><p>Biotecnologia e Vacinas</p><p>O aumento da produção animal, devido ao rápido crescimento populacional</p><p>nas últimas décadas, originou doenças provenientes da passagem de germes de</p><p>animais domesticados para o homem, como a varíola, o sarampo e a gripe. Com</p><p>isso, muitas pesquisas de cunho biotecnológico são realizadas com o intuito de</p><p>reduzir a mortandade, principalmente infantil.</p><p>Nos dias atuais, uma série de vacinas é oferecida para a população mundial,</p><p>prevenindo a humanidade contra doenças infecciosas, tais como tuberculose,</p><p>hepatite B, tétano, sarampo, meningite, entre outras. Essas vacinas reduziram</p><p>significativamente a mortalidade infantil que, no século XIX, chegava a</p><p>aproximadamente 80% em crianças abaixo de dez anos de idade.</p><p>Uma vacina nada mais é que um fármaco estimulante do sistema imunológico</p><p>que previne ou controla uma infecção específica causada por vírus ou bactérias.</p><p>Programas mundiais de vacinação objetivam atingir um público específico, sujeito</p><p>a maiores riscos, de acordo com as características de grupos populacionais.</p><p>Esses grupos são, em geral, suscetíveis a uma determinada patologia, como o</p><p>sarampo e a rubéola em mulheres, gripes e pneumonias em idosos, hepatite B</p><p>em profissionais da área da Saúde e febre amarela em viajantes e moradores de</p><p>determinadas regiões.</p><p>Comparado ao tratamento e remediação dessas patologias, a prevenção através</p><p>de programas de vacinação, além de ser uma prática mais eficaz de combate,</p><p>gera economia financeira significativa para o governo, já que evita a transmissão</p><p>da patologia para pessoas em contato com o doente. No entanto, mesmo nos</p><p>dias atuais, aproximadamente dois milhões de crianças ainda morrem vítimas</p><p>dessas doenças, pelo simples fato de não terem acesso a esses medicamentos, ou</p><p>mesmo por crenças e práticas religiosas. Além disso, pela rápida capacidade de</p><p>mutação, principalmente de espécies virais, muitas doenças, como dengue e zika,</p><p>não possuem ainda um tratamento preventivo por vacinação.</p><p>As doenças infecciosas são originadas por antígenos, que são substâncias</p><p>que, ao entrar em contato com o organismo, disparam uma resposta do sistema</p><p>imunológico, mediada pela ação de anticorpos. São considerados antígenos</p><p>diferentes microrganismos, como bactérias, vírus e fungos, ou mesmo componentes</p><p>inofensivos como alguns tipos de alimentos, pólen e células de outros organismos.</p><p>O sistema imune detecta todo antígeno ou patógeno que penetra no organismo e</p><p>dispara uma resposta em combate a essa substância estranha, através de uma ação</p><p>humoral e uma ação mediada por células.</p><p>No caso específico da maioria das bactérias ou toxinas, uma linhagem celular</p><p>específica denominada linfócito B reconhece o microrganismo e produz diferentes</p><p>anticorpos para destruí-lo. A maioria dos vírus, bem como alguns poucos tipos de</p><p>bactérias, penetram a célula do hospedeiro, protegendo-se da ação dos linfócitos</p><p>B, no entanto, outra linhagem, denominada linfócitos T, reconhece proteínas de</p><p>9</p><p>UNIDADE Biotecnologia e Sociedade III</p><p>origem viral ou bacteriana, presentes na membrana celular e, neste caso, destroem</p><p>toda a célula infectada. Esse primeiro contato do organismo com o antígeno, que</p><p>resulta na resposta do sistema imune, é denominado resposta primária. Após essa</p><p>primeira resposta, algumas células especializadas – células de memória B e T –</p><p>permanecem no organismo, em processo denominado memória imunológica e é</p><p>este processo que acelerará os mecanismos de resposta em um possível segundo</p><p>contato com o mesmo antígeno.</p><p>As diferentes vacinas encontradas nos dias de hoje agem exatamente sobre esse</p><p>contexto, ou seja, é inoculado no paciente um determinado patógeno controlado –</p><p>incapaz de desencadear a doença – e que influenciará na produção de células B ou</p><p>T – primeiro contato –, ativando, assim, a memória imunológica do organismo para</p><p>facilitar o combate mediado pelo sistema imune em um possível segundo contato.</p><p>Vacinas de Primeira Geração</p><p>Essa geração de vacinas é composta principalmente por patógenos vivos</p><p>atenuados – baixo potencial patogênico –, mortos ou acelulares. As vacinas</p><p>compostas por patógenos vivos atenuados são construídas através de uma série</p><p>de tratamentos físicos – pressão por temperatura e pH – e posterior seleção dos</p><p>mutantes que possuem a capacidade de induzir a resposta imune, sem possuir, no</p><p>entanto, potencial patogênico. Esse tipo de vacina é utilizado na prevenção de</p><p>doenças como febre amarela, sarampo, rubéola e caxumba, por exemplo, e apesar</p><p>de apresentar alta eficiência e resposta duradoura, apresentam também alguns</p><p>inconvenientes, tais como o risco de aplicação em pacientes imunodeprimidos e a</p><p>necessidade de armazenamento em baixas temperaturas.</p><p>As vacinas constituídas por patógenos mortos ou toxinas inativas, diferentes das</p><p>constituídas por patógenos vivos, possuem, em geral, uma resposta humoral pouco</p><p>duradoura, sendo em alguns casos necessária a aplicação de mais de uma dose por</p><p>paciente – doses reforço. São, em geral, aplicadas em prevenção de doenças como</p><p>cólera, gripe e hepatite A e entre suas principais desvantagens, está a necessidade</p><p>de constante reformulação devido, principalmente, à alta capacidade de mutação</p><p>dos microrganismos patogênicos, como no caso do vírus influenza – responsável</p><p>pela gripe.</p><p>Outra classe de vacinas da primeira geração amplamente empregada é a</p><p>constituída por subunidades do antígeno ou por antígenos acelulares. A implantação</p><p>dessas subunidades induz a resposta primária do sistema imune, sem apresentar</p><p>os riscos da aplicação de patógenos vivos e sem necessitarem obrigatoriamente de</p><p>armazenamento em baixas temperaturas. No entanto, são necessárias pesquisas</p><p>elaboradas para identificar e isolar a subunidade de maior afinidade pelo anticorpo</p><p>específico. Entre muitas patologias prevenidas pela utilização dessas vacinas, estão</p><p>hepatite B, coqueluche e pneumonia.</p><p>10</p><p>11</p><p>Vacinas de Segunda Geração</p><p>A segunda geração de vacinas foi proveniente de uma grande revolução</p><p>biotecnológica da primeira geração. Através de técnicas de Engenharia Genética</p><p>foram construídas inúmeras linhagens de microrganismos patogênicos sem os genes</p><p>que desenvolvem a patologia. Com a recombinação de DNA, tornou-se possível</p><p>a produção de um determinado antígeno por um microrganismo transformado</p><p>– principalmente Escherichia coli e Sacharomyces cerevisae –, cultivado em</p><p>fermentadores, não apresentando riscos à população, como exemplo temos as</p><p>vacinas modernas construídas contra hepatite B e malária.</p><p>Vacinas de Terceira Geração</p><p>Conhecidas também como vacinas gênicas ou de DNA, as primeiras vacinas de</p><p>terceira geração foram desenvolvidas no início da década de 1990. Essas vacinas</p><p>são resultantes de altos investimentos em pesquisas, sendo constituídas pela cons-</p><p>trução de um cassete de expressão contendo o gene responsável pela codificação</p><p>da proteína antigênica, que é incorporado ao DNA do paciente. Apesar de utilizar</p><p>tecnologia recente – e ainda gerar muitos questionamentos a respeito de sua ação</p><p>e dos perigos da incorporação de material genético recombinado em humanos –,</p><p>o desenvolvimento desse tipo de vacina vem revolucionando a Medicina moderna,</p><p>dado pela possibilidade de substituição de um gene por outro no cassete de expres-</p><p>são em um curto período de tempo, além da possibilidade de criação de supervaci-</p><p>nas contendo vários genes codificadores capazes de imunizar o organismo contra</p><p>muitas doenças simultaneamente. Esse tipo de vacina já é amplamente utilizado em</p><p>animais de cultivo e muitas dessas vacinas estão em fase de testes para a aplicação</p><p>em humanos como, por exemplo, a vacina contra o vírus do HIV.</p><p>Erradicação de Doenças</p><p>Historicamente, a utilização de vacinas na prevenção de patologias causadas por</p><p>antígenos protege aproximadamente 90% das pessoas, tornando-as imunizadas,</p><p>sendo os riscos de apresentarem efeitos adversos muito baixos. No entanto, ainda</p><p>nos dias atuais, muitas comunidades não aderem à prevenção de doenças através</p><p>da implantação de programas de vacinação, motivadas pela imposição de líderes</p><p>governamentais, ou mesmo por questões religiosas. Diversas doenças que assolaram</p><p>a população mundial em um passado não tão distante, hoje estão praticamente</p><p>erradicadas mundialmente, tais como varíola e poliomielite. Sobre as quais:</p><p>A varíola é transmitida por um vírus que permanece incubado no hospedeiro</p><p>de sete a dezessete dias e entre os principais sintomas estão febre alta, fadiga e</p><p>surgimento de erupções cutâneas por todo o corpo, levando a uma mortandade de</p><p>30% e deixando sequelas permanentes nos sobreviventes.</p><p>11</p><p>UNIDADE Biotecnologia e Sociedade III</p><p>No Brasil, a vacinação contra varíola foi introduzida no ano de 1840 e tornou-</p><p>se obrigatória em 1904. No entanto, devido à ampla rejeição da população da</p><p>época, a obrigatoriedade da vacinação foi suspensa, o que resultou, no ano de</p><p>1908, em um violento surto da doença – com, aproximadamente, dez mil casos –,</p><p>culminando posteriormente com o aceite pela população. Mesmo com a anuência</p><p>de boa parte da população mundial e o amplo investimento em campanhas de</p><p>vacinação em massa, diversos surtos da doença foram registrados, contabilizando,</p><p>aproximadamente, trezentos milhões de indivíduos infectados.</p><p>Foi então, a partir da década de 1970, com a mudança de estratégia de vacinação</p><p>realizada pela Organização Mundial de Saúde (OMS) que se obteve um grande</p><p>sucesso no controle da propagação mundial da varíola. A técnica empregada pela</p><p>OMS foi a de erradicação em anel, que consiste em isolar um paciente contaminado</p><p>e vacinar rapidamente todas as pessoas de seu convívio. Apesar de trabalhosa, essa</p><p>técnica obteve alto índice de redução de pessoas contaminadas, sendo o último</p><p>caso da doença registrado no ano de 1977, na Somália.</p><p>Figura 1 – Paciente com erupções cutâneas, principal sintoma da varíola</p><p>Fonte: Wikimedia Commons</p><p>Vulgarmente conhecida como paralisia infantil, a poliomielite é uma patologia</p><p>causada por um vírus que permanece incubado no hospedeiro de quatro a 35 dias e</p><p>sua principal forma de transmissão é através da água, causando diversos sintomas,</p><p>tais como febre, dores musculares, vômitos, diarreia, entre outros. O vírus causa</p><p>a paralisia em crianças infectadas pela translocação do sistema digestório para</p><p>o sangue, sendo transportado até o sistema nervoso central, onde se multiplica,</p><p>causando a destruição dos neurônios motores.</p><p>No ano de 1954 foi desenvolvida a primeira vacina contra poliomielite,</p><p>construída utilizando vírus inativados que eram propagados em rins de macacos</p><p>e posteriormente inativados com formalina. Em 1963, uma segunda linhagem</p><p>de vacinas, desta vez composta por vírus atenuados, foi desenvolvida, sendo</p><p>aprimorada nos anos posteriores, aumentando significativamente sua eficiência.</p><p>12</p><p>13</p><p>Apesar de praticamente erradicada, em alguns países subdesenvolvidos que</p><p>têm acesso dificultado à vacina, principalmente por conflitos bélicos, ainda são</p><p>registrados casos isolados da doença. O último registro foi no ano de 2004 em</p><p>alguns países do Oeste africano, fazendo com que a OMS continue investindo em</p><p>campanhas de vacinação contra a poliomielite até os dias atuais.</p><p>Figura 2 – Crianças apresentando a principal sequela causada pela infecção do vírus</p><p>da poliomielite, paralisação dos membros inferiores</p><p>Fonte: africa-health.com</p><p>As diversas linhagens do vírus influenza são responsáveis pela contaminação</p><p>dos diferentes tipos de gripes. Como sabemos, o material genético dos vírus é com-</p><p>posto por moléculas de RNA, conferindo alta variabilidade entre linhagens diferen-</p><p>tes, já que os erros de replicação do material genético não podem ser rapidamente</p><p>reparados. Devido a isso, temos hoje uma série de variáveis da doença, as quais</p><p>amplamente distribuídas no mundo.</p><p>O vírus influenza em si pode ser dividido em categorias A, B e C, sendo A a</p><p>mais perigosa, já que pode se multiplicar não apenas no homem, como também</p><p>em outras espécies, como suínos, equinos e aves. Ao ser translocada de uma espé-</p><p>cie para outra, o material genético se recombina com o do hospedeiro, conferindo</p><p>novas características para o vírus, o que, em tese, dificulta a prevenção da patolo-</p><p>gia através da produção de uma vacina específica.</p><p>Foram registrados muitos surtos de influenza no último século, causando mas-</p><p>siva mortandade na população mundial, como em 1957, na China, sendo res-</p><p>ponsável pela morte de aproximadamente dois milhões de pessoas. O último caso</p><p>preocupante de surto de influenza foi da variedade H1N1, igualmente denomi-</p><p>nada “gripe suína” – no ano de 2009, no México. No entanto, devido à rápida</p><p>mobilidade governamental, de importantes órgãos relacionados à saúde mundial e</p><p>à indústria farmacêutica, propiciou-se o desenvolvimento de uma vacina adequada</p><p>na prevenção da doença.</p><p>Devido ao grande potencial mutagênico do vírus influenza, muitas pesquisas</p><p>continuam</p><p>sendo realizadas para o desenvolvimento de vacinas, as quais prepa-</p><p>radas anualmente de acordo com a suposição da variedade que apresente alto</p><p>potencial epidêmico.</p><p>13</p><p>UNIDADE Biotecnologia e Sociedade III</p><p>Biotecnologia e Medicamentos</p><p>O surgimento do setor farmacêutico ocorreu, de fato, no século II, constituído</p><p>por um médico romano – Galeno –, quem utilizou elementos dos três mundos</p><p>naturais para elaborar inúmeras preparações. Mas foi com o desenvolvimento da</p><p>Química, no século XVIII, que as técnicas farmacêuticas de fato evoluíram, pela</p><p>substituição de métodos artesanais por industriais. Com o aumento da população</p><p>mundial a partir do século XIX, a indústria se fortaleceu, sendo, nos dias atuais,</p><p>uma das mais lucrativas e importantes para a sociedade.</p><p>O sucesso da indústria farmacêutica se deve principalmente ao grande</p><p>investimento em pesquisas, motivado pela busca de fórmulas cada vez mais</p><p>específicas e menos agressivas aos consumidores. No entanto, o desenvolvimento</p><p>de novos produtos para o setor demanda tempo considerável, devido a inúmeros</p><p>testes in vitro e in vivo, os quais necessários para que o produto seja disponibilizado</p><p>à sociedade. De cinco mil a dez mil compostos testados, apenas um chegará de</p><p>fato ao mercado, estendendo-se de dez a quinze anos de pesquisas e testes para</p><p>inseri-lo na sociedade.</p><p>Aliada às Ciências Modernas como Bioquímica, Genética, Genômica e prin-</p><p>cipalmente Biotecnologia, a indústria farmacêutica continua crescendo significa-</p><p>tivamente, como reflexo do aumento no investimento em testes pré-clínicos. A</p><p>principal matéria-prima utilizada para a produção de fármacos, mesmo nos dias</p><p>atuais, é proveniente de espécies vegetais e animais, as quais já utilizadas há</p><p>muitos anos, mas com a evolução de novas tecnologias, continuam sendo em-</p><p>pregadas e aprimoradas.</p><p>Medicamentos e Plantas</p><p>A grande expansão da indústria farmacêutica se deve, principalmente, à utilização</p><p>de espécies de plantas cultiváveis e selvagens, que foram inseridas na sociedade me-</p><p>diadas inicialmente por conhecimento empírico, para posteriormente serem aprimo-</p><p>radas. Um exemplo clássico é o descobrimento e melhoramento da aspirina.</p><p>A aspirina é hoje o medicamento mais vendido no mundo, devido principalmente</p><p>à sua inespecificidade, já que combate os sintomas de muitas doenças, como febres</p><p>e dores no corpo. No século XVIII, populações de algumas regiões utilizavam a</p><p>casca do salgueiro – Salix alba – para produzir uma poção utilizada em muitas</p><p>doenças, sendo seu principal princípio ativo os cristais de salicilina. A partir</p><p>desses cristais, extraía-se o ácido salicílico que, no ano de 1874, foi finalmente</p><p>sintetizado e disponibilizado ao mercado. Contudo, esse princípio causava grande</p><p>irritação estomacal, além de possuir gosto extremamente amargo. Foi então</p><p>que o pesquisador Fleix Hoffman, no ano de 1900, acetilou o ácido salicílico,</p><p>convertendo-o em ácido acetilsalicílico, reduzindo então os efeitos colaterais nos</p><p>consumidores desse medicamento.</p><p>14</p><p>15</p><p>A Bayer, uma das maiores potências da indústria farmacêutica, no mesmo ano</p><p>de 1900, inseriu o ácido acetilsalicílico no mercado, sendo que hoje aproximada-</p><p>mente dez bilhões de comprimidos são vendidos por ano no mundo, gerando um</p><p>lucro incalculável para essa empresa. Atualmente, sabe-se que a interação entre</p><p>o ácido acetilsalicílico e algumas enzimas dificulta a síntese de prostaglandinas,</p><p>sendo esta uma substância produzida naturalmente, durante infecções que tornam</p><p>os nervos mais sensíveis a dor, além disso, esse composto impede a agregação de</p><p>plaquetas, prevenindo e tratando problemas relacionados à coagulação sanguínea</p><p>e ataques cardíacos.</p><p>Um subsetor da indústria farmacêutica que apresenta elevado crescimento é o</p><p>de fitoterápicos, sendo utilizado nos dias atuais mais de cinquenta mil espécies de</p><p>plantas para a sua produção e movimentando aproximadamente seiscentos bilhões</p><p>de dólares anualmente. Esse tipo de medicina alternativa é utilizado principalmente</p><p>pela parcela mais pobre da população mundial, bem como pela população adepta</p><p>a tratamentos alternativos, já que são considerados mais suaves e com menos</p><p>efeitos colaterais.</p><p>Apesar da comprovação da efetividade de muitos fitoterápicos, este tipo de</p><p>produto apresenta uma série de limitações, graças à variação da composição do</p><p>solo, diferentes regimes pluviométricos para distintas regiões e inespecificidade</p><p>de nomes populares das espécies vegetais utilizadas. A partir do final da década</p><p>de 1990, por intermédio da World Health Organization (WHO), foi publicado</p><p>um manual relacionado ao controle de qualidade e padronização dos fitoterápicos</p><p>mais utilizados no mundo, estabelecendo regras e diretrizes sobre a produção e</p><p>comercialização desse tipo de produto, trazendo maior credibilidade à sua utilização.</p><p>Antibióticos</p><p>Os antibióticos são fármacos amplamente utilizados no mundo e são definidos</p><p>como todo medicamento capaz de combater uma determinada infecção causada por</p><p>microrganismos – principalmente bactérias, protozoários e fungos – ao hospedeiro.</p><p>O marco da produção mundial de antibióticos foi a descoberta da penicilina, por</p><p>Alexander Fleming, no ano de 1928. Esse pesquisador observou que uma bactéria</p><p>– estafilococos – cultivada em condições laboratoriais, não crescia nas placas de</p><p>petri em detrimento à contaminação pelo fungo Penicillium notatum, sendo que</p><p>após alguns anos, esse bacteriologista conseguiu isolar uma substância química do</p><p>fungo, nomeando-a de penicilina.</p><p>Apesar da descoberta, Fleming tentou, sem sucesso, a obtenção da penicilina</p><p>pura, mas foi apenas no ano de 1940, em Oxford, Estados Unidos, que H. Florey e</p><p>E. Chain obtiveram um composto da penicilina que, apesar de não ser extremamente</p><p>puro, apresentou resultados incríveis para a época. A partir daí diversas técnicas</p><p>foram aprimoradas para melhorar o nível de pureza e aumentar, com a utilização de</p><p>biorreatores, a produção de penicilina pela indústria farmacêutica. Com o sucesso</p><p>da penicilina, houve uma busca incessante por outras substâncias de características</p><p>15</p><p>UNIDADE Biotecnologia e Sociedade III</p><p>antibióticas, por meio da ação de microrganismos presentes no solo, surgindo,</p><p>então, fármacos como a aureomicida e a terramicina.</p><p>Com a evolução de tecnologias e de áreas do conhecimento como a Bioquímica,</p><p>muitas formas sintéticas foram produzidas, sendo que nos dias atuais um número</p><p>incontável de antibióticos específicos pode ser encontrado no mercado mundial.</p><p>No entanto, a ampla utilização de antibióticos apresentou sérios problemas para a</p><p>humanidade. Sua utilização indiscriminada propiciou o surgimento de microrganismos</p><p>resistentes a esses fármacos, formando um ciclo vicioso em sua produção, ou seja,</p><p>novos antibióticos precisam ser desenvolvidos para combater microrganismos</p><p>resistentes a antibióticos antigos e devido a isso, pesquisas relacionadas à produção</p><p>recebem ainda grande investimento da indústria farmacêutica em nível mundial.</p><p>Nos dias atuais, a indústria farmacêutica aposta em uma série de estratégias</p><p>para a produção de novos antibióticos, no entanto, a maior expectativa se</p><p>volta à aplicação da genômica na síntese desses fármacos. Com as técnicas de</p><p>sequenciamento otimizadas e barateadas na última década, tornou-se possível</p><p>mapear rapidamente o genoma de bactérias e fungos e, com isso, criar uma forma</p><p>de tratamento altamente específica e eficiente para seu combate.</p><p>Infecção</p><p>Agravamento</p><p>da Infecção</p><p>Antibiótico</p><p>Bactéria</p><p>Resistente</p><p>Multiplicação de</p><p>bactérias resistentes</p><p>Bactéria</p><p>Figura 3 – Esquema representando o agravamento de uma infecção pelo surgimento</p><p>de uma bactéria resistente a antibióticos</p><p>Fonte: Adaptado de elmann.com</p><p>Insulina</p><p>Não poderíamos encerrar o assunto sobre os medicamentos biotecnológicos sem</p><p>antes mencionar este importante fármaco, a insulina. Como sabemos, a insulina</p><p>é um hormônio natural, produzido pelo pâncreas e que tem como principal função</p><p>a regulação do metabolismo de glicose no organismo. Quando</p><p>o organismo não</p><p>sintetiza quantidades adequadas de insulina, o nível de glicose sanguínea sobe e na</p><p>tentativa de reduzir esse excesso, o organismo tenta secretá-lo pela urina, causando</p><p>alta desidratação, sendo essa patologia denominada diabetes mellitus.</p><p>16</p><p>17</p><p>Existem alguns diferentes tipos de diabetes, podendo ser de cunho genético</p><p>(tipo 1) ou na maioria dos casos as pessoas apenas precisam de mais insulina que</p><p>produzem (tipo 2). A diabetes do tipo 1 ataca geralmente crianças e adolescentes</p><p>e é responsável pela destruição das células ß do pâncreas pelo próprio sistema</p><p>imune do doente, enquanto que a diabetes do tipo 2 é mais frequente em adultos</p><p>e pessoas mais idosas, sendo relacionada ao sedentarismo, má alimentação e</p><p>sobrepeso. Para ambos os tipos, a administração de insulina é a forma mais eficaz</p><p>de tratamento.</p><p>Inicialmente, a insulina era proveniente de animais domésticos como bovinos e</p><p>suínos e, apesar de muito eficaz, a diferença de poucos peptídeos para a insulina</p><p>de humanos causava constantemente reações alérgicas no paciente, inviabilizando</p><p>o tratamento com esse fármaco. Com isso, a indústria desenvolveu uma insulina</p><p>semissintética, que consiste da modificação de alguns aminoácidos da cadeia</p><p>polipeptídica da molécula proveniente de suínos. Mas foi com a utilização de</p><p>técnicas de recombinação de DNA que a indústria farmacêutica conseguiu sintetizar</p><p>uma insulina com a mesma sequência de humanos, através da criação de um</p><p>microrganismo geneticamente modificado (Escherichia coli), perdendo, assim, a</p><p>dependência da utilização animal em sua produção.</p><p>1</p><p>2</p><p>3</p><p>4</p><p>5</p><p>6</p><p>1</p><p>2</p><p>3</p><p>4</p><p>5</p><p>6</p><p>O aparelho gastrointestinal decompõe os</p><p>alimentos em açúcares simples designados</p><p>por glicose, que depois absorve.</p><p>Também liberta hormonas incretinas</p><p>em resposta aos nutrientes provenientes</p><p>dos alimentos.</p><p>As hormonas incretinas dão</p><p>instruções ao pâncreas para</p><p>libertar insulina.</p><p>O organismo instrui o</p><p>fígado para parar de</p><p>produzir glicose.</p><p>A insulina ajuda a glicose</p><p>a penetrar nas células.</p><p>Os rins funcionam normalmente – �ltrando o sangue e</p><p>eliminando os resíduos. Normalmente, a urina produzida</p><p>pelos rins não contém glicose.</p><p>A glicose percorre os vasos</p><p>sanguineos e penetra nas</p><p>células do organismo.</p><p>Poderá existir um menor número de</p><p>hormonas incretinas para dar instruções ao</p><p>pâncreas para produzir insulina após uma</p><p>refeição – e algumas destas hormonas que</p><p>enviam mensagens também não funcionam.</p><p>O seu pâncreas deixa de produzir</p><p>insulina su�ciente – desta forma,</p><p>trabalha ainda mais arduamente</p><p>para tentar manter o ritmo.</p><p>O seu fígado continua</p><p>a produzir glicose.</p><p>É mais difícil a penetração</p><p>da glicose nas células.</p><p>Os seus rins tentam livrar-se do excesso de glicose existente</p><p>no seu sangue. Se houver demasiada glicose na urina, pode</p><p>sentir a necessidade de urinar frequentemente e de ingerir</p><p>mais líquidos.</p><p>Acumula-se demasiada</p><p>glicose no seu sangue.</p><p>Quando uma pessoa sem diabetes ingere uma refeição Quando uma pessoa com diabetes ingere uma refeição</p><p>Figura 4 – Esquema representando o metabolismo da glicose em condição normal</p><p>e em pessoa com quadro de diabetes</p><p>Fonte: Adaptado de manualdadiabetes.com.br</p><p>17</p><p>UNIDADE Biotecnologia e Sociedade III</p><p>Genômica na Produção de Medicamentos</p><p>As novas técnicas de sequenciamento genômico revolucionaram a indústria</p><p>farmacêutica, devido principalmente à possibilidade de tratamento de patologias</p><p>através do desenvolvimento de fármacos altamente específicos. Em geral, os seres</p><p>humanos compartilham 99,9% do genoma, sendo apenas 0,1% variável entre um</p><p>indivíduo e outro. Esse 0,1% variável pode ser denominado Single Nucleotide</p><p>Polymorphism (SNP) e é justamente sobre esse pequeno percentual que a indústria</p><p>farmacêutica trabalha para encontrar as variações de um gene responsável por</p><p>uma determinada patologia, originando uma nova Ciência, a Farmacogenômica.</p><p>A partir daí uma série de projetos científicos são realizados para definir os SNP</p><p>indutores de patologias em humanos e animais, e em muitos casos as empresas de-</p><p>tentoras dos direitos exploratórios obtiveram sucesso, em tratamentos relacionados</p><p>a doenças cardiovasculares, hipertensão, transtorno bipolar, entre muitas outras.</p><p>Com a possibilidade de sequenciamento de apenas um indivíduo, a Farmacogenô-</p><p>mica avança a passos largos, no entanto, questões burocráticas e o alto custo de</p><p>sequenciamento – quando pensamos na acessibilidade da técnica para cidadãos</p><p>comuns – ainda inviabilizam o emprego desse tipo de tratamento no mundo.</p><p>Outra subárea do conhecimento que surgiu com a possibilidade da utilização de</p><p>técnicas genômicas no tratamento de patologias é a Farmacogenética. Essa nova</p><p>Ciência investiga, dentro de uma determinada população, diferenças genéticas que</p><p>permitem prever possíveis efeitos colaterais mediante a utilização de um determina-</p><p>do medicamento. Parece irrelevante, no entanto, casos de rejeição a medicamentos</p><p>são muito comuns, podendo causar sérias consequências para os pacientes, nas mais</p><p>graves até mesmo a morte. Assim, a Farmacogenética permite subdivir a população</p><p>em grupos de tolerância, podendo ser calculada a dose exata e efetiva do fármaco a</p><p>ser administrado para o tratamento de uma determinada patologia.</p><p>Um exemplo clássico da importância da aplicação da Farmacogenética foi o</p><p>caso do Vioxx. Este medicamento é altamente eficaz no tratamento de artrite e dor,</p><p>no entanto, de acordo com a característica genética do paciente, pode aumentar</p><p>significativamente o risco de ataque cardíaco e de Acidente Vascular Cerebral</p><p>(AVC), sendo que neste caso específico, o medicamento foi retirado de circulação</p><p>devido aos riscos apresentados.</p><p>Novos Tratamentos</p><p>A base para o desenvolvimento de novos tratamentos de patologias está supor-</p><p>tada em uma série de testes experimentais in vivo e in vitro, além de uma série</p><p>de questões burocráticas. Diversos testes clínicos são inicialmente realizados com</p><p>animais para posteriormente serem testados em humanos, sendo os resultados</p><p>desses estudos revisados e repetidos inúmeras vezes e publicados em revistas de</p><p>alto impacto do setor, com o intuito de conferir credibilidade ao estudo. A respon-</p><p>18</p><p>19</p><p>sabilidade do desenvolvimento desses testes e a inserção do novo tratamento na</p><p>sociedade são regulamentados por grandes agências relacionadas à biossegurança,</p><p>sendo no Brasil a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) o principal</p><p>órgão atuante nesse setor.</p><p>Nas últimas décadas, com o desenvolvimento de novas tecnologias, aliado a</p><p>várias áreas do conhecimento, tais como Bioquímica, Química, Biologia Celular,</p><p>Genética e Biotecnologia, uma série de tratamentos específicos tidos como revolu-</p><p>cionários foi – e continua a ser – desenvolvida. No entanto, a maioria não chega a</p><p>ser disponibilizada a populações carentes, devido, principalmente, à venda de seus</p><p>direitos – patentes – a grandes indústrias da área de Saúde. Entre os tratamentos</p><p>mais importantes e revolucionários, podemos destacar as terapias biológicas, tera-</p><p>pias gênicas e a medicina regenerativa.</p><p>Terapias Biológicas</p><p>Didaticamente, podemos definir terapia biológica como os tratamentos que</p><p>utilizam, de certa forma, o sistema imunológico do próprio organismo, no combate</p><p>da patologia. A Imunoterapia ganhou espaço na comunidade científica na metade</p><p>do século XIX com experimentos realizados por E. Von Behring e S. Kitasato. Tais</p><p>experimentos consistiam da extração de soro com uma antitoxina relacionada à</p><p>difteria de animais infectados e sua posterior aplicação em outro animal contendo</p><p>a toxina diftérica. Os pesquisadores observaram que o animal infectado e tratado</p><p>com a antitoxina apresentou imunidade imediata, sendo esse tipo de pesquisa</p><p>definido como soroterapia.</p><p>Dentro das terapias biológicas, podemos destacar a produção dos anticorpos</p><p>monoclonais – hibridomas. Os anticorpos monoclonais são linhagens celulares</p><p>desenvolvidas para produzir um anticorpo em larga escala. O mais significativo</p><p>hibridoma foi o muromonab CD3,</p><p>considerado revolucionário. Essa terapia está</p><p>relacionada à “inativação” do sistema imune frente aos transplantes de órgãos,</p><p>evitando, assim, a rejeição destes pelo organismo receptor. Inicialmente, essa</p><p>linhagem de células era extraída de roedores, no entanto, devido a algumas</p><p>diferenças estruturais da molécula, muitos pacientes apresentavam altas taxas de</p><p>rejeição, estimulando ainda mais o sistema imune e, consequentemente, gerando</p><p>um quadro clínico grave. Com o emprego da Biotecnologia na produção desse</p><p>hibridoma, tornou-se possível a produção de uma molécula humanizada, sintetizada</p><p>a partir da ação de linhagens microbianas, reduzindo em muito os casos de rejeição</p><p>de transplantes de órgãos pelos pacientes.</p><p>A produção e a comercialização de anticorpos monoclonais podem ser</p><p>consideradas as atividades mais lucrativas da indústria farmacêutica – com lucro</p><p>de aproximadamente oitenta bilhões de dólares em 2015 –, estando relacionadas</p><p>ao tratamento de doenças como artrite reumatoide, psoríase, esclerose múltipla,</p><p>lúpus e principalmente diversos tipos de câncer. Assim como para a maioria dos</p><p>tratamentos que dispõem e necessitam de alta tecnologia, o principal entrave da</p><p>popularização dessas técnicas é o preço final ao consumidor, inviabilizando sua</p><p>utilização principalmente em países emergentes.</p><p>19</p><p>UNIDADE Biotecnologia e Sociedade III</p><p>Saiba mais sobre o tratamento de câncer com Imunoterapia em: https://youtu.be/VHnqjfDI7Z0</p><p>Ex</p><p>pl</p><p>or</p><p>Terapias Gênicas</p><p>O princípio da terapia gênica consiste na alteração do funcionamento de</p><p>determinado gene dado pela introdução de DNA – com as características desejadas</p><p>– nas células de um paciente em tratamento. De acordo com os princípios de</p><p>genética, a incorporação de DNA proveniente de outros organismos nas células</p><p>somáticas dos pacientes é restrita ao indivíduo, sem que este repasse tal informação</p><p>para seus descendentes. Assim como a maioria das novas tecnologias que são</p><p>implantadas na indústria farmacêutica, a efetiva utilização de terapias gênicas</p><p>esbarra em uma série de fatores limitantes, tais como o alto custo, questões de</p><p>biossegurança e de caráter religioso.</p><p>A primeira terapia gênica aprovada foi desenvolvida nos Estados Unidos, no ano</p><p>de 1990, para tratamento de dois casos de imunodeficiência severa combinada,</p><p>uma doença extremamente agressiva que, como consequência principal, causa</p><p>a destruição dos linfócitos. O tratamento consistia da extração dos linfócitos do</p><p>sangue do paciente, posterior alteração genética dessas células, tornando-as</p><p>resistentes à patologia; em seguida, a nova linhagem celular foi reintroduzida no</p><p>paciente, causando melhora significativa. Apesar do sucesso desse tratamento,</p><p>outras tentativas resultaram em tragédias, causando a morte de alguns pacientes</p><p>envolvidos, devido principalmente a respostas do sistema imune, provocando então</p><p>séria desconfiança a respeito da efetividade das técnicas empregadas.</p><p>No ano de 2000, na França, um tratamento gênico foi postulado para um grupo de crianças</p><p>que sofria de uma doença relacionada à imunodeficiência. Neste caso o vetor utilizado</p><p>– uma espécie de vírus – foi inserido em uma região errada da molécula de DNA dos</p><p>pacientes, inativando um gene relacionado à supressão de tumores e, como resultado,</p><p>quatro crianças desenvolveram leucemia, sendo que uma das quais morreu poucas semanas</p><p>após o tratamento.</p><p>Ex</p><p>pl</p><p>or</p><p>As pesquisas relacionadas a terapias gênicas avançam mais a cada dia, no entanto,</p><p>muitas são as dificuldades para se obter sucesso efetivo em sua aplicação, entre as</p><p>mais significativas estão a definição de um vetor seguro, além do desconhecimento</p><p>a longo prazo dos possíveis efeitos colaterais.</p><p>Saiba mais sobre o conceito das terapias gênicas em: https://youtu.be/BeUF074LHPw</p><p>Ex</p><p>pl</p><p>or</p><p>20</p><p>21</p><p>Medicina Regenerativa</p><p>Técnicas regenerativas foram, por muito anos, alvos de incessantes pesquisas no</p><p>mundo. No entanto, desde as primeiras tentativas, o principal fator intransponível</p><p>foi a rejeição dos pacientes aos órgãos transplantados, sendo este o principal foco</p><p>de estudos por pesquisadores. Após uma série de tentativas frustradas e com uma</p><p>sequência de novas tecnologias e desenvolvimento de fármacos relacionados à</p><p>imunossupressão, diversos protocolos foram estabelecidos e hoje essa prática é</p><p>comumente aplicada no mundo, em transplantes de diversos órgãos, tais como</p><p>coração, rim, fígado, pulmão, córneas, medula, entre outros.</p><p>O transplante de órgãos nos dias atuais vem, de fato, salvando inúmeras vidas, no</p><p>entanto, a rejeição dos pacientes, além da baixa adesão aos programas de doação,</p><p>impedem maior sucesso dessas técnicas. Com isso, uma série de estudos objetiva</p><p>viabilizar o transplante de animais para seres humanos – xenotransplantes –, sendo</p><p>algumas espécies de suínos mais indicadas devido a características como peso, por</p><p>exemplo. No entanto, um gene específico, denominado �-1-3 galactose, que não</p><p>está presente no genoma humano, gerou forte rejeição em algumas tentativas.</p><p>Em 2002, depois de anos de pesquisas, uma grande empresa farmacêutica</p><p>conseguiu desativar esse gene em suínos, possibilitando a realização dos</p><p>xenotransplantes. Contudo, outras preocupações ainda são eminentes, como a</p><p>possibilidade de introdução de retrovírus de outras espécies em seres humanos,</p><p>limitando a introdução dessas práticas na sociedade.</p><p>Uma das áreas consideradas reais e de grande prospecção na Medicina</p><p>Regenerativa é a produção e utilização de células-tronco embrionárias –</p><p>pluripotentes. Esse tipo celular é caracterizado pelo potencial de diferenciação, de</p><p>acordo com um estímulo específico, em células especializadas para a formação de</p><p>tecidos e órgãos.</p><p>A grande expectativa por esse tipo de tratamento consiste na possibilidade de</p><p>enucleação, com o material genético do paciente, em uma célula pluripontente,</p><p>a fim de originar um órgão ou tecido a ser transplantado sem que haja qualquer</p><p>tipo de processo de rejeição. Entre as principais patologias com possibilidade de</p><p>tratamento por células-tronco embrionárias estão o mal de Parkinson e o Alzheimer,</p><p>ambas extremamente agressivas e causadoras de alta mortalidade no mundo.</p><p>Saiba mais sobre as células-tronco, a chave da regeneração, disponível em:</p><p>https://youtu.be/F0VUkRZZ4FQ</p><p>Ex</p><p>pl</p><p>or</p><p>21</p><p>UNIDADE Biotecnologia e Sociedade III</p><p>Zigoto</p><p>Neurônios</p><p>Células</p><p>Musculares</p><p>Mórula</p><p>Blastocisto</p><p>Hemáceas</p><p>Massa celular interna</p><p>Células em</p><p>cultura</p><p>Figura 5 – Esquema representando a diferenciação celular a partir de células-tronco embrionárias</p><p>Fonte: Adaptado de lance-ufrj.org</p><p>22</p><p>23</p><p>Material Complementar</p><p>Indicações para saber mais sobre os assuntos abordados nesta Unidade:</p><p>Sites</p><p>Farmacogenética Torna Possível Aplicar Terapias Individualizadas</p><p>CASTILHOS, W. Farmacogenética torna possível aplicar terapias individualizadas.</p><p>Pesquisa Fapesp, 29 jan. 2013.</p><p>https://goo.gl/RrQJio</p><p>Vídeos</p><p>Biotecnologia Representa Avanço no Combate ao Câncer</p><p>https://youtu.be/DU2XkOGNm7U</p><p>Centro de Pesquisa e Inovação em Biodiversidade e Fármacos - CIBFar</p><p>https://youtu.be/5MEaaG-UAWo</p><p>Leitura</p><p>Biotecnologia e Biossegurança na Produção de Vacinas e Kits Diagnóstico</p><p>CRAVEIRO, A. M. Biotecnologia e Biossegurança na produção de vacinas e kits</p><p>diagnóstico: produção comercial de vacinas e kits de diagnóstico. Ciênc. Vet. Tróp.,</p><p>Recife, PE, v. 11, supl. 1, p. 123-125, abr. 2008.</p><p>https://goo.gl/jN7Nkh</p><p>Farmacogenética: Princípios, Aplicações e Perspectivas</p><p>METZGER, I. F.; SOUZA-COSTA, D. C.; TANUS-SANTOS, J. E. Farmacogenética:</p><p>princípios, aplicações e perspectivas. Medicina, Ribeirão Preto, SP, v. 39, n. 4, p.</p><p>515-521, out./dez. 2006.</p><p>https://goo.gl/dxK6JK</p><p>23</p><p>UNIDADE Biotecnologia e Sociedade III</p><p>Referências</p><p>CABRERA, C. A.; RAMOS, A. N.; CABRAL, M. E. S. Biotecnología</p><p>Farmacéutica: medicamentos de origen biológico. [S.l.]: EAE, 2013. p. 116.</p><p>LIMA, N.; MOTA, M. Biotecnologia – fundamentos e aplicações. [S.l.]: Lidel,</p><p>2003. p. 528.</p><p>MALAJOVICH, M. A. Biotecnologia 2011. Rio de Janeiro: ORT, 2012. p. 302.</p><p>VITOLO, M. et al. Biotecnologia Farmacêutica. [S.l.]: Blücher, 2015. p. 420.</p><p>24</p>