Fisiopatologia_das_Doenças_Maine_Virgínia_Alves_Confessor_

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Catalogação na Fonte
Elaborado por: Josefina A. S. Guedes
Bibliotecária CRB 9/870
F537
2019
Fisiopatologia das doenças: dos aspectos moleculares do câncer
de colo do útero às novas perspectivas dos biomarcadores da
doença de Alzheimer Maine Virgínia Alves Confessor
(Organizadora). - 1. ed. - Curitiba: Appris, 2019.
149 p. ; 21 cm (Multidisciplinaridade em saúde e humanidades)
Inclui bibliografias
ISBN 978-85-473-2454-4 
1. Fisiopatologia. 2. Câncer. 3. Alzheimer, Doença de. 4.
Marcadores bioquímicos. I. Confessor, Maine Virgínia Alves. II.
Título. III. Série
CDD – 611.01851
Livro de acordo com a normalização técnica da ABNT.
Editora e Livraria Appris Ltda.
Av. Manoel Ribas, 2265 – Mercês
Curitiba/PR – CEP: 80810-002
Tel: (41) 3156-4731 | (41) 3030-4570
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1ª Edição - Copyright© 2019 dos autores
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FICHA TÉCNICA
EDITORIAL
Augusto V. de A. Coelho
Marli Caetano
Sara C. de Andrade Coelho
COMITÊ EDITORIAL
Andréa Barbosa Gouveia - UFPR
Edmeire C. Pereira - UFPR
Iraneide da Silva - UFC
Jacques de Lima Ferreira - UP
Marilda Aparecida Behrens - PUCPR
EDITORAÇÃO Bruno Ferreira Nascimento
ASSESSORIA EDITORIAL José Bernardo dos Santos Jr.
DIAGRAMAÇÃO Jhonny Alves dos Reis
 CAPA Eneo Lage
REVISÃO Natália Mendonça
GERÊNCIA COMERCIAL Eliane de Andrade
GERÊNCIA DE FINANÇAS Selma Maria Fernandes do Valle 
COMUNICAÇÃO
Ana Carolina Silveira da Silva
Carlos Eduardo Pereira
Igor do Nascimento Souza
LIVRARIAS E EVENTOS Milene Salles | Estevão Misael
CONVERSÃO PARA E-PUB Carlos Eduardo H. Pereira
 
COMITÊ CIENTÍFICO DA COLEÇÃO MULTIDISCIPLINARIDADES EM SAÚDE E
HUMANIDADES
 
DIREÇÃO CIENTIFICA Dra. Doutora Márcia Gonçalves - UNITAU
CONSULTORES Lilian Dias Bernardo – IFRJ
Taiuani Marquine Raymundo - UFPR
Janaína Doria Líbano Soares - IFRJ
Rubens Reimao – USP
Edson Marques – Unioeste
Maria Cristina Marcucci Ribeiro – UNIAN-SP
Maria Helena Zamora – PUC-Rio
Aidecivaldo Fernandes de Jesus – FEPI
Zaida Aurora Geraldes – FAMERP
Aos nossos pais, por todo amor e cuidados a nós dispensados.
 
AGRADECIMENTOS
Obrigada primeiramente a Deus pela nossa vida e pela companhia
de todos aqueles que amamos; pelas oportunidades únicas e
maravilhosas proporcionadas e aquelas que ainda estão por vir.
Agradecemos aos nossos pais. Quando engatinhamos, ensinaram-
nos a andar, quando aprendemos a correr, deixaram-nos voar e,
assim, fomos buscar nossos sonhos, sabendo que sempre que
precisássemos poderíamos voltar e pousar. Estariam nos esperando
com seus braços sempre abertos. Aos nossos primeiros e eternos
amores, obrigada.
Aos nossos familiares, que sempre nos apoiaram e sempre que
possível também nos ajudaram. Obrigada pelo amor e pelo carinho.
Aos nossos amores, agradecemos a cada companheiro(a) de
jornada por todos os momentos de felicidade proporcionados, por
todo amor, por todo apoio, não somente na execução deste
trabalho, mas também em todas as etapas das nossas vidas, pelo
companheirismo, afeto. Obrigada pela compreensão nas tantas
vezes que precisamos abdicar da companhia, almejando um futuro
sempre melhor.
A todos os nossos verdadeiros amigos, que sempre estiveram por
perto apoiando, ou os de longe, que também compartilharam
conosco todos os momentos. Histórias nunca faltarão. Muito
obrigada, amigos e companheiros de aprendizado.
Agradecemos aos professores que nunca mediram esforços em nos
ajudar a crescer pessoalmente e profissionalmente. Cada professor
que passou por nossas vidas foi único e especial. Quaisquer
palavras seriam insuficientes para expressar nosso reconhecimento
e admiração por esses profissionais que, além de serem dotados de
inesgotável conhecimento, ainda têm grandeza e generosidade em
seus corações.
Agradecemos ao Centro Universitário Unifacisa / Faculdade de
Ciências Médicas de Campina Grande (FCM-CG/Unifacisa),
instituição que acredita na capacidade dos discentes e docentes,
apoia o progresso destes e incentiva a pesquisa.
Por fim, agradecemos ao querido coordenador do Curso de
Medicina da Unifacisa, Professor Antônio Henriques, pessoa da
mais elevada competência, carisma e dedicação. Obrigada por
aceitar com carinho escrever o prefácio deste livro. Essa atitude só
demonstra a seriedade e o amor com que somos vistos dentro da
Unifacisa, quanto reconhecimento a nós é dispensado. Temos
orgulho de fazer parte dessa instituição.
A todos vocês, nosso agradecimento eterno!
 
APRESENTAÇÃO
Todos os semestres ministro a disciplina de Patologia. Inicio o
período letivo com a apresentação do plano de ensino e explicação
sobre como funcionará a metodologia avaliativa para aquele
semestre. Todas as vezes é lançada a proposta de os alunos
escreverem um trabalho na forma de artigo, sobre o tema de sua
preferência, desde que englobe a Patologia. A ideia não é que os
alunos ganhem pontos extras ou com facilidade, pelo contrário; o
percentual atribuído ao trabalho é pequeno: 10% do valor total da
nota. A proposta é lançar esses alunos, desde o início de suas
formações acadêmicas, no mundo da pesquisa e da produção
científica.
O mundo das pesquisas me encanta. Desde o início da minha
formação, em 2006, conheci esse meio e nunca mais me afastei.
Sei da importância das publicações tanto para quem publica quanto
para quem recebe os dados e a informação científica; é importante
para o currículo e é importante para a sociedade. Dessa forma,
sempre quero que meus alunos conheçam esse meio e se
beneficiem do que as pesquisas podem trazer para suas vidas. O
trabalho de Patologia se enquadra exatamente nesse cenário. Não
são todos os trabalhos que resultarão em alguma publicação, pelo
contrário; a minoria segue para correções, alterações, melhorias etc.
Tudo vai depender do interesse dos alunos, mas a proposta foi
lançada.
A maioria – quase todos – dos capítulos deste livro foi iniciada
dessa forma, como um trabalho de Patologia. Obviamente
demandou tempo e muitas alterações para que esses capítulos
ficassem prontos. Houve tantas mudanças, tantas trocas de e-mails,
tantas correções, que é impossível estimar quanto de vida se gastou
para que o livro “nascesse”. Mas uma opinião é unânime: valeu a
pena. Obrigada, meus queridos alunos, que acreditaram na
proposta, interessaram-se pela pesquisa e foram adiante na
pesquisa, mesmo antes de saber que seus trabalhos resultariam em
um livro.
Cada capítulo deste livro demandou um mínimo de um ano para
ser finalizado e ficar pronto para a sociedade. Temos capítulos que
tiveram seus dados parciais apresentados em eventos e foram
premiados. Quanto orgulho! O capítulo 5, por exemplo, foi premiado
na categoria de melhores trabalhos no III Congresso Paraibano
Multiprofissional da Saúde, promovido pela ASPEPB, realizado no
auditório da Universidade Estadual da Paraíba, em Campina Grande
(PB).
Dois dos capítulos se tornaram trabalhos de conclusão de curso
e fizeram parte da história de acadêmicos de Nutrição, Enfermagem
e Biomedicina. Que bom saber que fiz parte da história de vida de
vocês.
O primeiro capítulo se tornará um projeto extensionista,
objetivando disseminar os conhecimentos acerca da fisiopatologia
do câncer de colo de útero (CCU) e enfatizando a importância da
prevenção, diagnóstico e tratamento das coinfecções para
prevenção da manifestação do HPV e, consequentemente, gerando
melhoria na qualidade de vida da população local. Pretende-se
conscientizar e informar a população feminina atendida em
Unidades Básicas de Saúde da cidade de Campina Grande sobre a
importância do tema e formas de prevenção do CCU.
Não é fácil orientar alunos “de primeira viagem”, como
normalmente aconteceao pedir esse trabalho na disciplina de
Patologia, que normalmente é ministrada no segundo período de
curso. Mas é imensamente prazeroso ver os frutos, ver o
crescimento pessoal e profissional de cada aluno. É imensamente
gratificante saber que orientei o primeiro trabalho publicado de cada
um desses alunos e saber que fiz parte da história de cada um.
E, para finalizar, agradeço aos demais autores deste livro pela
confiança, pelo empenho e dedicação. Cada autor faz parte da
minha história também. O livro é a concretização de esforço mútuo e
isso comprova o interesse dos alunos pela pesquisa e em melhorar
a qualidade de vida da população. Enfim, foi assim que nasceu o
primeiro Fisiopatologia das doenças.
A organizadora,
Maine Virgínia Alves Confessor
 
 
PREFÁCIO
Recebi de Maine Confessor a honrosa missão de prefaciar seu
livro. Conheci a professora Maine na Unifacisa, onde ela leciona, já
há algum tempo, a disciplina de Mecanismos de Agressão e Defesa
– Patologia. Dinâmica, envolvida, divertida e antenada, ela tem se
revelado uma excepcional mestre para nossos alunos do curso de
medicina.
A iniciativa de redigir um livro é louvável desde a sua concepção.
Num país em que cientistas são relegados ao último plano, enfrentar
um desafio dessa natureza se constitui numa prova de força e
perseverança, pelas quais todos os autores devem ser louvados.
Basta lembrar Samuel Johnson, que disse: “A maior parte do tempo
de um escritor é passado na leitura, para depois escrever; uma
pessoa revira metade de uma biblioteca para fazer um só livro”.
Fisiopatologia das doenças: dos aspectos moleculares do câncer
de colo do útero às novas perspectivas dos biomarcadores da
doença de Alzheimer traz para os interessados em entender os
mecanismos fisiopatológicos de diversas doenças uma abordagem
prática, objetiva e direta, levando o leitor a uma fácil compreensão
dos conteúdos abordados.
Esse livro traz, portanto, uma importante contribuição para os
alunos dos cursos da área de saúde, devendo ser utilizado como
referência nos componentes curriculares que abordem a
fisiopatologia das doenças aqui detalhadas.
Desejo a você, leitor, o maior proveito em sua leitura e que os
conhecimentos adquiridos com ela possam ser úteis em sua vida
como estudante e profissional.
Antônio Henriques de França Neto
Médico
Mestre em Tocoginecologia pela Faculdade de Ciências Médicas de São Paulo
Coordenador do Curso de Medicina do Centro Universitário Unifacisa - Faculdade
de Ciências Médicas de Campina Grande (FCM-CG/Unifacisa)
Membro do American College of Obstetrics and Gynecology (ACOG)
 
 
 
 
SUMÁRIO
CAPÍTULO 1
MECANISMOS DE DESENVOLVIMENTO DO CÂNCER DE COLO DE ÚTERO
(CCU): RELAÇÃO DA INFECÇÃO POR HPV E COINFECÇÕES 
RESUMO 
INTRODUÇÃO 
METODOLOGIA
RESULTADOS E DISCUSSÃO 
CONSIDERAÇÕES FINAIS 
REFERÊNCIAS 
CAPÍTULO 2
BIOMARCADORES NO DIAGNÓSTICO DA DOENÇA DE ALZHEIMER:
DEFINIÇÃO, CLASSIFICAÇÃO E PERSPECTIVAS ATUAIS 
RESUMO 
INTRODUÇÃO 
METODOLOGIA 
RESULTADOS E DISCUSSÃO
CONSIDERAÇÕES FINAIS 
REFERÊNCIAS 
CAPÍTULO 3
KLEBISSIELA PNEUMONIAE CARBAPENEMASE (KPC) E SEUS
MECANISMOS DE RESISTÊNCIA ANTIMICROBIANA
RESUMO
INTRODUÇÃO 
METODOLOGIA 
RESULTADOS E DISCUSSÃO 
CONSIDERAÇÕES FINAIS 
REFERÊNCIAS 
CAPÍTULO 4
MECANISMOS MOLECULARES E HORMONAIS ASSOCIADOS À
INFERTILIDADE E À SÍNDROME DOS OVÁRIOS POLICÍSTICOS 
RESUMO 
INTRODUÇÃO 
METODOLOGIA 
RESULTADOS E DISCUSSÃO 
CONSIDERAÇÕES FINAIS
REFERÊNCIAS 
CAPÍTULO 5
CARACTERIZAÇÃO DAS ALTERAÇÕES NEOPLÁSICAS DE TIREOIDE E SUA
RELAÇÃO COM O SEXO FEMININO 
RESUMO 
INTRODUÇÃO 
METODOLOGIA 
RESULTADOS E DISCUSSÃO 
CONSIDERAÇÕES FINAIS 
REFERÊNCIAS 
CAPÍTULO 6
BASES ETIOLÓGICAS E FISIOPATOLÓGICAS DO HIPOCRATISMO DIGITAL:
UM SINAL DE DOENÇAS GRAVES 
RESUMO 
INTRODUÇÃO 
METODOLOGIA 
RESULTADOS E DISCUSSÃO 
CONSIDERAÇÕES FINAIS 
REFERÊNCIAS 
 
CAPÍTULO 7
ALEITAMENTO MATERNO EXCLUSIVO: UMA ABORDAGEM DOS
MÚLTIPLOS BENEFÍCIOS À SAÚDE MATERNO-INFANTIL 
RESUMO 
INTRODUÇÃO 
METODOLOGIA 
RESULTADOS E DISCUSSÃO 
CONSIDERAÇÕES FINAIS 
REFERÊNCIAS 
SOBRE OS AUTORES 
CAPÍTULO 1
MECANISMOS DE DESENVOLVIMENTO DO
CÂNCER DE COLO DE ÚTERO (CCU): RELAÇÃO
DA INFECÇÃO POR HPV E COINFECÇÕES
Anna Maria Moreira Ramos
Aristócles Hitallo Bezerra
Sávio Nixon Passos Luz
Maine Virginia Alves Confessor
RESUMO
O câncer de colo útero (CCU) é a segunda maior causa de morte
por câncer entre as mulheres, configurando-se como um problema
de saúde pública. Tem sua etiologia associada à transformação das
neoplasias intraepiteliais cervicais (NIC) causadas pela infecção por
papilomavírus humano (HPV) e coinfecções causadas por diversos
agentes etiológicos. Diante disso, o objetivo deste trabalho foi o de
revisar a literatura a respeito da relação entre a infecção por HPV e
coinfecções com o CCU. Para tanto, realizou-se um levantamento,
entre fevereiro e outubro de 2017, de periódicos indexados nos
bancos de dados PubMed/MedLine Lilacs e SciELO, aplicando os
descritores: neoplasias do colo do útero, papilomavírus humanos,
Trichomonas vaginalis, Chlamydia trachomatis, Candida spp.,
Herpes simplex 2, Gardnerella vaginalis, vírus da imunodeficiência
humana e o correspondente de cada um em inglês. As neoplasias
de colo de útero têm como fator preponderante a infecção por HPV,
que, embora necessária, não é suficiente para ocasionar o
surgimento do CCU. Pôde-se observar, a partir das análises dos
artigos, que existe uma relação significativa entre a infecção por
HPV e as coinfecções relacionadas, provavelmente por contribuírem
com a inflamação e induzir à perda da camada que protege a
mucosa, aumentando a virulência e a adesividade do HPV. O CCU
tem uma evolução lenta, favorecendo, dessa forma, o prognóstico
das mulheres diagnosticadas precocemente com essa lesão, dessa
maneira, o exame de Papanicolau, aliado à colposcopia e ao exame
histopatológico, é a ferramenta ideal para prevenção e diagnóstico
precoce.
INTRODUÇÃO
O câncer de colo de útero (CCU) mata, por ano, cerca de 266 mil
mulheres em todo o mundo segundo a Organização Pan-Americana
da Saúde. Essa doença é a principal causa de morte dentre os
diversos tipos de cânceres em regiões subdesenvolvidas, como a
África Oriental e Central, e configura-se como o tipo mais comum
em mulheres de 45 países. No Brasil surgem cerca de 20 mil casos
a cada ano.1
Segundo o Instituto Nacional de Câncer (Inca),
o câncer de colo de útero é caracterizado pela replicação
desordenada do epitélio de revestimento do órgão,
comprometendo o tecido subjacente, o estroma, e podendo invadir
estruturas e órgãos contíguos ou à distância. Existem duas
principais categorias de carcinomas invasores do colo do útero,
dependendo da origem do epitélio comprometido: o carcinoma
epidermoide, tipo mais incidente e que acomete o epitélio
escamoso (representa cerca de 80% dos casos), e o
adenocarcinoma, tipo mais raro e que acomete o epitélio glandular.
Ademais, as lesões no colo do útero podem ser únicas ou
múltiplas, restritas ou difusas, de tamanho variável, planas ou
exofíticas, sendo também conhecidas como condiloma acuminado
ou verruga genital. As localizações mais frequentes são a vulva, o
períneo, a região perianal, a vagina e o colo do útero e, menos
comumente, áreas extragenitais, como conjuntiva e mucosas
nasal, oral e laríngea. Dependendo do tamanho e localização
anatômica, as lesões podem ser dolorosas, friáveis e/ou
pruriginosas.2
O CCU, entre todos os tipos de câncer, é o que apresenta um
dos mais altos potenciais de prevenção e cura. Apesar de as lesões
precursoras serem assintomáticas, elas apresentam etapas bem
definidas, evolução lenta e são facilmente detectadas na fase inicial.
Os sintomas no estágio invasor do CCU podem variar desde
sangramentos vaginais espontâneos pós-coito ou esforço e
leucorreia, até dores pélvicas e queixas urinárias e intestinais.3
As investigações acerca das causas mais prováveis do CCU se
iniciaram na década de 1970, quando se observou que a incidência
desse tipo de câncer associava-se intimamente com o
comportamento sexual das acometidas.Pesquisas iniciais
encontraram sequências de DNA do papilomavírus humano (HPV)
em amostras de CCU, o que sugeriu uma relação entre a infecção
por esse vírus e o surgimento do câncer. Posteriormente, por volta
dos anos 1990, diversos estudos epidemiológicos ratificaram essa
relação.4
O HPV é um vírus bastante distribuído no mundo inteiro. Na
população europeia a incidência estimada de verrugas cutâneas é
de 7% a 10%, e na população americana é de 1%. Já em pacientes
imunodeprimidos, esses números podem aumentar em 50 a 100
vezes. Segundo o Instituto Nacional de Câncer (Inca),
“aproximadamente 291 milhões de mulheres no mundo são
portadoras do HPV, sendo que 32% delas são infectadas pelos tipos
16, 18 ou ambos”. Atualmente foram identificados cerca de 200 tipos
de HPV. Os genótipos 16, 18, 31 e 45 são os tipos que oferecem
maior risco, pois geram lesões intraepiteliais mais graves e cânceres
mais invasivos, enquanto os tipos 6 e 11 são considerados de
menor risco.5
Apesar de ser essencial para o desenvolvimento do câncer
cervical, a infecção pelo HPV não é suficiente para a transformação
do epitélio. Fatores como multiparidade, uso de contraceptivos,
fumo e, sobretudo, infecções por outros microrganismos, como
Trichomonas vaginalis, Herpes simplex 2, Candida, Chlamydia
trachomatis e Gardnerella vaginalis, são decisivos para o
surgimento desse tipo de câncer. Estudos como o de Kone e
colaboradores mostram que mais de um terço das mulheres com
resultado positivo para HPV também apresentou vaginoses
bacterianas, mais da metade delas possui citologia compatível com
a presença de Candida e metade delas de Trichomonas vaginalis.6
Nesse sentido, sabendo do potencial carcinogênico do HPV,
observou-se, por meio dessa revisão de literatura, a relação entre a
infecção por HPV e coinfecções associadas no desencadeamento
do CCU, buscando analisar o que essas coinfecções causam em
nível tecidual e imunológico para facilitar o surgimento de lesões
intraepiteliais e, consequentemente, o desenvolvimento de CCU.
Dessa forma, é possível uma melhor análise dos riscos de
morbimortalidade causados por esses microrganismos em
associação com o HPV quando transmitidos sexualmente, com o
objetivo de fornecer conhecimentos que possam direcionar ações de
vigilância e controle no sentido de prevenir o câncer de colo de
útero.
METODOLOGIA
O artigo em questão trata-se de uma revisão literária de caráter
qualitativo, descritivo, analítico e retrospectivo abordando a temática
do câncer de colo de útero e sua correlação com o HPV e
coinfecções. O presente estudo foi desenvolvido entre julho e
outubro de 2017 por meio de uma busca sistemática na literatura, a
partir dos periódicos indexados nos bancos de dados
PubMed/MedLine, Lilacs e SciELO, por serem bases de dados com
largo domínio nacional e internacional.
Para a busca dos artigos foram aplicados os descritores:
neoplasias do colo do útero, papilomavírus humanos, coinfecções,
Trichomonas vaginalis, Gardnerella vaginalis, Chlamydia
trachomatis, Candida, herpes genital, vírus da imunodeficiência
humana, e o correspondente, quando possível, de cada um em
inglês, realizando combinações diferentes dos termos de pesquisa.
Como critérios de inclusão/exclusão, optou-se pelos ensaios clínicos
que foram realizados em humanos e revisões bibliográficas
publicadas nos últimos 15 anos.
A seleção se realizou em duas etapas. Na primeira etapa os
integrantes do grupo analisaram de forma independente os títulos e
resumos de todas as referências recuperadas das bases de dados
utilizando as estratégias de busca. Depois de uma ampla busca,
foram inicialmente encontrados 566 artigos. Destes, segundo os
critérios de inclusão/exclusão, foram selecionados 127 artigos para
a posterior etapa. Na segunda etapa, os integrantes do grupo
analisaram de forma independente todos os textos das referências
selecionadas e foram excluídos aqueles que, apesar de surgirem no
resultado da busca, não abordavam o assunto de forma adequada
com as variáveis de interesse deste estudo. Ao final, 38 artigos
foram selecionados efetivamente para compor o presente trabalho.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
A neoplasia intraepitelial cervical (NIC) refere-se a anormalidades
encontradas na região do colo do útero, denominada ectocérvice,
que é recoberta por epitélio escamoso. A NIC possui três graus de
gravidade: NIC 1, NIC 2 e NIC 3. A classificação citológica mais
atual do esfregaço cervical é o sistema de Bethesda. Ela incorporou
vários conceitos e conhecimentos adquiridos que, resumidamente,
são: o diagnóstico citológico deve ser diferenciado para as células
escamosas e glandulares; a inclusão do diagnóstico citomorfológico
sugestivo da infecção por HPV, devido às evidências do
envolvimento desse vírus na carcinogênese dessas lesões,
dividindo-as em lesões intraepiteliais de baixo (LSIL) e alto (HSIL)
graus, ressaltando o conceito de possibilidade de evolução para
neoplasia invasora; e a introdução da análise da qualidade do
esfregaço.7
Nesse sentido, a NIC grau 1 é uma LSIL, configurando apenas a
presença de células atípicas no terço inferior no epitélio. Os efeitos
da infecção por papilomavírus humano (HPV) são frequentes nesse
estágio. O grau 2 agrupa alterações celulares atípicas que atinjam
os dois terços basais do epitélio, com preservação da maturação
epitelial. Já o grau 3 reúne alterações celulares severamente
atípicas que alcancem mais de dois terços do epitélio, incluindo
lesões de espessura total. Os graus 2 e 3 são compreendidos como
HSIL.8
O principal local de carcinogênese causado pelas NIC é a junção
escamocolunar, que é a região na qual os epitélios escamoso e
colunar do ectocérvice e do endocérvice, respectivamente,
encontram-se. A literatura aponta diversos cofatores na patogênese
das NIC, dentre eles podemos destacar a imunossupressão
causada por vírus da imunodeficiência humana (HIV), por exemplo,
o tabagismo, o uso prolongado de contraceptivos orais e, sobretudo,
as coinfecções. As coinfecções estão relacionadas com diversos
patógenos e diversas doenças por eles causadas. As principais
coinfecções relacionadas com o HPV e a manifestação do câncer do
colo do útero (CCU) são relacionadas, por diversos mecanismos de
desenvolvimento, aos seguintes microrganismos: Trichomonas
vaginallis, Candida, Chlamydia trachomatis, Gardnerella vaginallis,
Herpes simplex e HIV (Figura 1).9
 
FIGURA 1: MECANISMOS MOLECULARES DE DESENVOLVIMENTO DO
CÂNCER DE COLO DE ÚTERO (CCU) E RELAÇÃO DA INFECÇÃO POR HPV E
COINFECÇÕES
FONTE: o autor.10
O Trichomonas vaginallis (TV) é um protozoário flagelado cujo
único hospedeiro natural é o ser humano, e o local infectado é
principalmente o epitélio escamoso do trato urogenital. A infecção
causada por ele, denominada tricomoníase, é transmitida
principalmente pela via sexual, já que o papel dos fômites nessa
transmissão não foi relatado, embora a sobrevivência do TV neles
tenha sido comprovada. A coexistência do TV e de outros agentes
etiológicos causadores de vaginoses bacterianas é comumente
relatada.11
O Candida é um grupo de fungos do tipo levedura que fazem
parte da microbiota residente humana. A espécie Candida albicans
é a mais prevalente e pode colonizar diversos locais, como a
cavidade oral, a circulação sanguínea e os tratos urinário,
gastrointestinal e respiratório. Todavia, se houver modificações
causadas por fatores fisiológicos, patológicos e mecânicos que
intervenham na relação hospedeiro × microbiota natural, a
candidíase pode se manifestar. Alguns desses fatores
predisponentes à infecção e à reinfecção por C. albicans são o uso
de anticoncepcionais e de antibióticos e alguma forma de
imunodeficiência.12
Chlamydia trachomatis é uma bactéria gram-negativa que é a
causa mais comum de infecções sexualmente transmissíveis. Nas
mulheres, o sintoma mais comum da infecção causada por essa
bactéria é a cervicite. Entretanto é importante ressaltar que a
maioria dos pacientes infectados é assintomática, permanecendo
como reservatório. O desenvolvimento de ectopia cervical,ou seja,
de epitélio colunar no colo do útero e no canal endocervical, confere
um risco aumentado ao surgimento de infecção por C. trachomatis,
e essa infecção tem sido epidemiologicamente relacionada ao risco
de neoplasia cervical.13
A Gardnerella vaginallis (GV) é a maior causadora de vaginose
bacteriana, que se caracteriza por desbalanço na flora vaginal
originado por diminuição na concentração de lactobacilos produtores
de peróxido de hidrogênio, que normalmente colonizam essa área, e
aumento de outros organismos, especialmente de espécies gram-
negativas. A atividade sexual é um fator de risco para a aquisição da
vaginose, visto que a literatura mostra que mulheres que nunca
tiveram relações sexuais não relataram infecção por GV. A presença
de outras infecções sexualmente transmissíveis também parece
aumentar o risco para o desenvolvimento de vaginose bacteriana.14
O Herpes simplex (HSV) é um vírus causador de infecções na
mucosa oral e genital, que possui dois subtipos principais: Herpes
simplex tipo 1 (HSV-1) e Herpes simplex tipo 2 (HSV-2). O subtipo 2
está mais relacionado aos casos de herpes genital, apesar de
pesquisas recentes mostrarem que o HSV-1 têm causado uma
proporção crescente dessa infecção.15
O HIV/aids é uma das maiores causas de morbidade em adultos
em todo o mundo, mas, sobretudo, em países em desenvolvimento.
Números crescentes na literatura sugerem que as mulheres HIV-
positivas têm maior risco de desenvolverem CCU em comparação
às HIV-negativas. Como prova disso, a Organização Mundial da
Saúde (OMC) recomenda maior vigilância às mulheres HIV-positivas
nos programas de prevenção ao CCU. Ademais, tanto o HIV quando
o HPV são infecções sexualmente transmissíveis (IST) e
compartilham, portanto, alguns fatores de risco, como idade precoce
do início da vida sexual, múltiplos parceiros sexuais e o não uso de
preservativos.16
Segundo pesquisas realizadas em diversos países, a eficácia do
programa de imunização contra o HPV é alta na prevenção do CCU,
sobretudo nos locais onde a cobertura vacinal é alta. Essas vacinas
combatem os tipos 16 e 18 de HPV, os quais estão associados com
cerca de 70% dos casos de CCU e 50% das lesões graves de colo
de útero. A incidência de lesões pré-cancerosas graves costuma
declinar substancialmente em mulheres jovens, que são o foco das
políticas de vacinação. Essas políticas, associadas a mudanças em
comportamentos sexuais considerados de risco, conseguem atingir
um grau ainda maior de proteção às lesões epiteliais cervicais, o
que demonstra que a introdução e popularização dessas vacinas
deve ser encorajada.17
A tricomoníase pode resultar em vaginite ou em inflamação do
colo do útero ou do útero como um todo, podendo evoluir para
processos hemorrágicos e necróticos do epitélio vaginal e do cérvix
uterino, sendo, por isso, fator de risco ao desenvolvimento de
neoplasias malignas nessas regiões.18
Num estudo de Lazenby e colaboradores foi encontrado que
mulheres infectadas com TV eram 6,5 mais propensas a terem HPV
tipo 16 em comparação às possuidoras de HPV, mas sem TV. Esses
dados confirmam a importância da detecção dessa coinfecção, já
que ela pode intervir na história natural da infecção pelo HPV e no
desenvolvimento de lesões causadas pelo próprio vírus. O estudo
de Kone e colaboradores mostrou que metade das mulheres que
tiveram resultado positivo para o HPV teve citologia positiva para
TV.19
Dentre os principais genótipos do HPV associados ao TV podem-
se destacar os tipos 18, 45, 66 e 68. Nesse contexto, sabe-se que a
imunidade gerada pelo mecanismo invasor, mediada por células,
envolve o recrutamento de grande quantidade de leucócitos, que
são achados na citologia de esfregaços. Ademais, o parasita pode
absorver elementos nutritivos, como ácidos e ferro, por destruição
dos glóbulos vermelhos do hospedeiro, que é causada por
substâncias citotóxicas semelhantes à tripsina, chamadas Fator
CDF e N-nitrosaminas, liberadas durante a infecção, o que também
promove atipia epitelial e displasia.20
Tem sido sugerido, ainda, que a metaplasia induzida por IST,
como a referida tricomoníase, pode elevar o risco de mutações das
células cervicais, ao ativar oncogenes e/ou inativar genes
supressores tumorais, especialmente ao estimular, como
mecanismo de defesa do indivíduo, a produção de espécies reativas
de oxigênio (ERO). Essas ERO são citotóxicas e podem causar
instabilidade genética ao provocar a desregulação do ciclo celular,
deixando as células mais sensíveis a lesões induzidas por HPV, o
que amplifica as possibilidades de desenvolvimento de CCU.21
Há, também, hipóteses que consideram que a liberação de
enzimas líticas pelos protozoários leva à perda da camada mucosa
que protege a vagina, aumentando a virulência e a adesividade do
HPV e elevando, portanto, o risco de carcinogênese. Apesar disso,
foi comprovado que essas infecções sozinhas não são tão
relevantes para o desenvolvimento das metaplasias, precisando
estar associadas ao HPV para aumentarem esse risco.22
Outro importante agente causador de infecções cervicais é o
Candida spp. Esse microrganismo é apontado, ainda, por diversos
autores, como a segunda causa mais comum das vaginites depois
da vaginose bacteriana (VB), de forma que, de acordo com o
trabalho de Posser e colaboradores, cerca de 50% das mulheres
convivem com esse fungo. É válido ressaltar que essas infecções
podem reduzir os fluidos vaginais e bloquear o inibidor da protease
leucocitária (SLPI), ou até mesmo causar a liberação de enzimas
líticas no epitélio cervical, causando microabrasões e maior
facilidade à integração do genoma viral do HPV na zona de
transformação.23
Nesse contexto, uma cepa de Candida spp. tem a capacidade de
prosperar tanto como um comensal quanto como patógeno. O fato é
que essa espécie apresenta mecanismos de virulência altamente
desenvolvidos para adaptar-se e infectar rapidamente o ambiente
hospedeiro (Figura 1), tais como adesividade e alterações
fenotípicas e morfológicas que resultam no sucesso do processo
infeccioso. Para isso, tal fungo conta com uma família de genes
denominados SAP, os quais codificam um grupo de enzimas aspartil
proteases que estão envolvidas, combinando as enzimas catalases
e fosfolipases na invasão tecidual pela degradação das proteínas da
matriz extracelular do epitélio vaginal e na sobrevivência intracelular.
Destarte, essa degradação do epitélio vaginal propiciada pelo fungo
é apontada em grande parte da literatura como um importante fator
relacionado ao aumento do risco de uma infecção por HPV, uma vez
que o vírus poderia acessar diretamente as células da camada basal
do epitélio, aumentando a efetividade da infecção e as chances de
surgimento de neoplasias.24
Ademais, moléculas da superfície do Candida spp., como
mananas e manoproteínas, ativam o sistema imune – por meio da
interação com os receptores de reconhecimento de padrões (PRR)
das células imunes – e induzem a produção de citocinas e
prostaglandinas que deflagram um processo inflamatório, o qual
culmina em um mecanismo conhecido como “burst respiratório”, no
qual ERO são liberadas na tentativa de debelar o patógeno, mas
acabam também por ocasionar lesão tecidual e danos ao DNA das
células cervicais, o que – somado aos danos motivados pelos
próprios mecanismos pertinentes à infecção do HPV – desencadeia
o surgimento de NIC, as quais podem evoluir para um câncer.25
Embora haja grande plausibilidade biológica entre a relação
complementar dos mecanismos de patogenicidade do Candida spp.
e o surgimento de NIC, os estudos têm apresentado resultados
divergentes. Enquanto em 2016, por exemplo, um estudo realizado
por Menon e colaboradores com mulheres da República do Quênia
assinala uma significativa associação entre infecções pelos tipos 16
e 53 de HPV e o Candida spp., trabalhos como o de Ghosh e
colaboradores sugerem que o risco de desenvolvimento de NIC em
infecções HPV positivas com ou sem Candida é o mesmo.
Entretanto, apesar dessas divergências entre alguns autores, é
evidente a relação entreas infecções e a maior suscetibilidade para
o desenvolvimento de lesões de colo de útero.26
A Chlamydia trachomatis é a principal IST nos Estados Unidos. A
infecção se dá pelo contato sexual íntimo, sendo incidente em
indivíduos que têm mais de um parceiro sexual. A bactéria gram-
negativa C. trachomatis causa uma infecção que está fortemente
relacionada com displasias e metaplasias cervicais, aumentando em
cerca de oito vezes o risco de doenças no colo do útero. Seus
efeitos incluem dano à mucosa cervical e prejuízo à resposta
imunitária, o que favorece a persistência da infecção pelo HPV,
conforme observado na Figura 1. Além disso, a C. trachomatis
parece causar uma inflamação crônica, perturbando o sistema
imune local, o que gera um declínio do número de células
apresentadoras de antígeno envolvidas com o processo de expulsão
do HPV.27
A idade é um importante fator predisponente para a infecção por
C. trachomatis, sendo a faixa etária abaixo dos 30 anos a mais
acometida. Quase a metade das mulheres infectadas pelo C.
trachomatis apresenta coinfecção pelo HPV, o que configura a idade
como um considerável fator de risco demográfico, já que em boa
parte dos estudos analisados os dados epidemiológicos mostraram
maior incidência dessa e de outras infecções em mulheres mais
jovens. Além disso, existem evidências de que C. trachomatis é
associada à persistência do HPV.28
A C. trachomatis parece causar alterações na imunidade
mediada por células, o que pode estimular a replicação viral. Outros
trabalhos sugerem que a inflamação causada pela infecção por C.
trachomatis tanto aumenta os níveis de proteínas associadas ao
estresse oxidativo (ERO), que também podem aumentar a
replicação do vírus, quanto causa quebras de DNA, que podem
facilitar a integração deste.29
Outra bactéria comumente associada à atividade sexual e
causadora de VB é a Gardnerella vaginalis (GV), que é um bacilo
gram-negativo causador de infecção comum em mulheres em idade
fértil, e talvez possa facilitar nas mulheres a infecção pelo HPV
devido aos produtos resultantes da flora anormal, como as enzimas
sialidases, com pH ótimo entre 4.5 e 5.5, que funcionam como fator
de virulência que podem promover microabrasão na mucosa
vaginal, possivelmente contribuindo para o surgimento de alterações
malignas, ao facilitar o processo de incorporação dos oncogenes do
HPV no genoma das células da zona de transformação (ZT).30
Outrossim, a alteração na flora vaginal causada pela VB pode
exercer influência na história natural da infecção do colo do útero
por HPV, contribuindo para o surgimento de NIC ao modificar sinais
imunes do hospedeiro, diminuindo a quimiotaxia de neutrófilos, por
conta dos efeitos dos ácidos succínico e acético, gerados em
condições de anaerobiose, além de estimular a produção de
prolidase, que degrada imunoglobulina A (IgA), e de citocinas, como
a IL-1β (pró-inflamatória) e a IL-10 (função supressiva), conforme
ilustrado na Figura 1.31
Apesar da associação entre HPV e VB ser controversa na
literatura, duas metanálises conduzidas por Gillet e colaboradores
sugeriram uma associação positiva entre a VB e infecção do colo de
útero por HPV, e a conexão entre VB e NIC, respectivamente,
mesmo que a VB esteja diminuída à medida que as lesões de NIC
progridam, como mostra Castro-Sobrinho e colaboradores. Tendo
em vista que essas são duas condições frequentes entre as
mulheres de todo o mundo, é de fundamental importância levá-las
em consideração para a prevenção do CCU.32
Segundo Mongelos e colaboradores, os tipos de HPV mais
frequentes associados com a VB foram 16, 58, 45, 53 e 11, em
ordem decrescente de associação, já em relação à faixa etária,
Caixeta e colaboradores encontraram que a VB é mais prevalente
em mulheres com idade entre 25 e 30, concordando com os estudos
de Kalantari e colaboradores e Lu, que acharam valores
semelhantes.33
Além de protozoários, fungos e bactérias, os vírus também
podem ser responsáveis por infecções no colo do útero. Dois
representantes principais desse grupo de seres são os Herpes
simplex e o vírus da imunodeficiência humana (HIV). Em se falando
de Herpes simplex, existem dois genótipos: 1 e 2. O contato com
secreções infecciosas presentes em mucosas como a oral e a
genital consiste na forma de transmissão desse vírus. Embora os
estudos sobre o impacto da infecção por Herpes simplex 2 (HSV 2)
na gênese do CCU datem dos anos 1960, o impacto desse agente
etiológico nas células cervicais infectadas pelo HPV ainda não está
claro.34
Enquanto alguns estudos relatam que a coinfecção HPV-HSV 2
aumenta os níveis de lesões no colo do útero, outros não
encontraram sequências de DNA do HSV 2 nos tecidos cervicais
oncogênicos. Essas discrepâncias entre os estudos se dão por uma
série de fatores, dentre eles a variação geográfica da
soropositividade para o HSV2, visto que algumas populações
parecem ter anticorpos para o vírus. Além disso, a diferença entre
os métodos sorológicos utilizados nos diferentes estudos também
pode influenciar, uma vez que os exames não diferenciam infecções
atuais e passadas, nem genitais e extragenitais.35
Já o HIV, pela ação da enzima transcriptase reversa, integra-se
ao núcleo de células como os linfócitos TCD4 na forma de DNA.
Segundo Bonilha, “após a formação do provírus, o HIV perverte a
maquinaria celular ao seu próprio benefício, passando a se replicar
e destruindo a célula hospedeira”. A molécula CD4 é o principal
receptor do HIV nas células linfocitárias, o que permite sua entrada
nas células hospedeiras. Isso causa uma depleção de linfócitos
TCD4, o que explica a imunodeficiência e a maior propensão ao
surgimento de infecções oportunistas.36
A imunodeficiência causada pelo HIV tem forte impacto no que
se refere a aumentar a incidência e a prevalência da infecção por
HPV, alterando significativamente a história natural da doença de
um indivíduo com NIC. O HIV age de forma diferente sobre
diferentes tipos de HPV. Exemplo disso é que pacientes acometidas
por lesões de colo de útero causadas pelo HPV tipo 16 são menos
afetadas pelo HIV. Vários estudos mostram que as pacientes com
HIV têm um risco aumentado de serem infectadas pelo HPV e, com
isso, terem resultados alterados em seus exames de Papanicolau.
Embora as mulheres mais jovens tenham menos propensão ao
desenvolvimento de CCU, as soropositivas podem ser mais
propensas, podendo ter o diagnóstico de lesões invasivas de baixo
grau mais precocemente.37
Nos casos de coinfecção HPV-HIV, parece ocorrer alterações na
carga genética do HPV pela combinação do gene TAT-1 (proteína
regulatória do HIV) com a proteína E2 do DNA dos HPV
oncogênicos. Essa união causaria a exacerbação da transativação
da região da sequência regulatória do HPV, o que estimula a
expressão dos genes do papilomavírus. Infecções persistentes pelo
HPV são predisponentes para o surgimento de lesões cervicais em
pacientes soropositivas, que apresentam recidivas mais frequentes,
doença mais rapidamente progressiva e maior insucesso terapêutico
(Figura 1). Além disso, as pacientes HIV-soropositivas cursam com
alta carga viral, sobretudo dos tipos de HPV oncogênicos (16 e
18).38
Ademais, no Brasil, o rastreamento do CCU ocorre de forma
predominantemente oportunista, visto que as mulheres realizam o
exame na medida em que buscam os serviços de saúde por outros
motivos. Por questões do contexto sociocultural de algumas
mulheres há, ainda, pouca adesão à realização do exame
Papanicolau. Há um desequilíbrio no contingente de realizações de
exames da faixa etária em que é preconizada o rastreio,
apresentando mulheres super-rastreadas, bem como um grupo sem
qualquer exame de rastreamento.39
A realização do exame de prevenção do CCU é reconhecida
mundialmente pela Organização Mundial da Saúde (OMS) como
uma estratégia segura e eficiente para a prevenção e detecção
precoce do CCU e tem causado modificações efetivas nas taxas de
incidência e mortalidade por esse tipo de doença.40
Uma excelente forma para a detecção precoce do CCU é o
exame preventivorealizado com o intuito de identificar alterações
celulares pré-malignas, esse exame citopatológico, também
conhecido como Teste de Papanicolau (citologia oncótica), permite a
visualização de tumoração, ulceração e necrose no colo do útero,
nas células coletadas da região da ectocérvice e no canal
endocervical, e tais alterações são confirmadas pela colposcopia
(técnica de magnificação) e exame histopatológico que contribuem
para um diagnóstico rápido e preciso, para dar sequência a um
tratamento adequado (BRITO-SILVA, 2014; INCA, 2016; WRIGHT,
2017).
Ademais, a prevenção às coinfecções é a melhor alternativa para
que se diminuam os riscos do desenvolvimento de CCU. Antes de
tudo, é necessário que haja uma avaliação de risco e sejam feitos
projetos de educação e aconselhamento às pacientes que estejam
supostamente expostas a esse risco, a fim de que estas possam
conhecer as formas de evitar as IST. Uma das alternativas
possíveis, até então, para diminuir a disseminação dessas
infecções, seria a promoção da educação preventiva, como, por
exemplo, um maior estímulo à utilização de preservativos, bem
como outras medidas preventivas, considerando que a abstinência
sexual não é algo simples de ser proposto e conquistado para
prevenir a transmissão desses agentes. Pela gravidade dessa
associação, recomenda-se que haja aconselhamento quanto ao
comportamento sexual com múltiplos parceiros e encorajem-se
mudanças desse comportamento.
A vacinação pré-exposição, no caso de IST evitáveis por vacina,
deve ser encorajada igualmente. No caso do Trichomonas vaginalis,
o uso de preservativos reduz os riscos de infecções e deve ser,
portanto, incentivado. Além disso, a identificação de pacientes
assintomáticas, mas infectadas, e de pacientes sintomáticas
precocemente é de fundamental importância para que o tratamento,
o aconselhamento e o acompanhamento sejam efetivos e tanto a
progressão quanto a propagação da infecção sejam evitadas.41
CONSIDERAÇÕES FINAIS
É possível observar que existem relações significativas entre
vários tipos de coinfecções com o HPV no desenvolvimento do
câncer de colo de útero (CCU), considerando-se que elas podem
causar processos inflamatórios, hemorrágicos e necróticos
associados ao aumento da adesividade do papilomavírus humano
ao epitélio cervical e à maior facilidade de ele causar infecção.
Ademais, foi verificado que esses microrganismos causadores de
infecção podem induzir atipia epitelial, displasia, elevação do risco
de mutações das células cervicais, ativação de oncogenes,
inativação de genes supressores tumorais, o que acelera o
desenvolvimento do CCU. O fato de que, muitas vezes, essas
coinfecções permanecem assintomáticas, ratifica a importância de
diagnosticá-las precocemente, a fim de se determinar um bom
prognóstico. Para tanto, faz-se necessário que medidas de
prevenção contra esses agentes, bem como o incentivo ao exame
de rotina, sobretudo nas faixas etárias mais acometidas, sejam
adotadas pelos órgãos governamentais com a finalidade de reduzir
a incidência desse câncer, que é responsável, todos os anos, pela
morte de milhares de mulheres no Brasil e em todo o mundo.
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CAPÍTULO 2
BIOMARCADORES NO DIAGNÓSTICO DA
DOENÇA DE ALZHEIMER: DEFINIÇÃO,
CLASSIFICAÇÃO E PERSPECTIVAS ATUAIS
Robson Arruda Souza¹Ivan Victor Torres Vieira
Anna Júllya Almeida da Silva Oliveira
Ayrton Villeneuve Oliveira Tavares
Maine Virginia Alves Confessor4
RESUMO
A doença de Alzheimer (DA) é a causa mais comum de
demência. A etiologia é multifatorial e a fisiopatologia é complexa.
Tem sido percebida a associação dos eventos da DA com
transtornos neurodegenerativos progressivos. Embora as
características neuropatológicas da DA sejam reconhecidas, as
complexidades do mecanismo não foram claramente definidas. Os
avanços no campo da patogênese têm inspirado a investigação de
novas formas de diagnóstico. Nesse sentido objetiva-se averiguar a
viabilidade do uso de biomarcadores como forma de diagnóstico da
DA. Foi realizada uma revisão bibliográfica nas bases dados
PubMed/MedLine, SciELO, Lilacs, Google Scholar, Cochrane Library
e a base de dados Alzheimer Disease Neuroimaging Initiative
(ADNI). Foram selecionados 19 artigos. Há vários biomarcadores
promissores para ajudar no manejo da DA. Na DA, os
biomarcadores são detectados em fluidos corporais, comumente
líquido cérebro-espinhal (LCE) e o sangue. Quando consideramos
biomarcadores já estabelecidos para diagnóstico, apenas a análise
de Aβ (1-42), Tau-Total e Fosfo-Tau-181 do LCE são consideradas
para um diagnóstico confiável, sensível e específico da DA, mas não
de outras formas de demência. Conclusão: devido ao importante
progresso no estudo de biomarcadores nos últimos anos, novos
alvos diagnósticos estão disponíveis e devem tornar a doença mais
facilmente detectável.
INTRODUÇÃO
A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa
progressiva e, atualmente, irreversível, caracterizada como
demência e/ou perda de funções cognitivas. Suas causas ainda não
são completamente conhecidas, porém existe uma forte correlação
entre lesões cerebrais e o quadro da DA que são características
para o diagnóstico da doença. As duas principais alterações que se
apresentam são o acúmulo de placas senis decorrentes do depósito
da proteína beta-amiloide (Aβ) e a apresentação de emaranhados
neurofibrilares, frutos da hiperfosforilação da proteína Tau.42
Em decorrência desses eventos, pode ser observada a redução
do número das células nervosas (neurônios) e das ligações entre
elas (sinapses), tendo, portanto, uma redução progressiva do
volume cerebral. Essas perdas neuronais não ocorrem de forma
homogênea, de forma que as áreas responsáveis pela memória e
pelas funções executivas que envolvem planejamento e execução
de atividades complexas são as mais prejudicadas.43
A manifestação da doença varia de acordo com as
características do indivíduo e o seu estágio de comprometimento. O
paciente na fase inicial pode viver de forma independente,
convivendo apenas com uma perda leve de memória, mas com
raciocínio relativamente preservado, sendo classificado como
comprometimento cognitivo leve (CCL). No estágio intermediário da
DA, a vida independente começa a ser comprometida; há uma
perda de memória moderada e prejuízo no raciocínio. Esses
sintomas ainda são acompanhados de dificuldade para comunicar-
se e dificuldade de orientação espacial. Nessa fase ele é
classificado com comprometimento cognitivo moderado.44
Com a progressão da doença, há comprometimento cognitivo
grave. No estágio avançado o paciente é incapaz de levar uma vida
independente, além de ser impossibilitado de realizar tarefas de vida
diária sem a presença de um cuidador. A doença, em seu
desenvolvimento, não passa de um estágio para o outro
diretamente, podendo o paciente se encontrar no nível da doença
entre um estágio e outro.45
O principal fator de risco da doença é a idade: após os 65 anos,
o risco de desenvolver a doença dobra a cada cinco anos, além
disso, mulheres que fazem terapia hormonal têm apresentado sinais
da DA.46 Os familiares de pacientes com DA têm um risco maior de
desenvolver a doença no futuro, comparados com pessoas com
parentes sem a doença, no entanto isso não significa que ela seja
hereditária.47
Estima-se que os casos em que os determinantes genéticos
influenciam o aparecimento da DA representam apenas 10% do
total de doentes. Além disso, outros fatores que estimulam o
desenvolvimento da doença estão relacionados com o estilo de vida,
sendo tidos também como fatores de risco hipertensão, obesidade,
diabetes, tabagismo e sedentarismo, uma vez que, se esses fatores
forem controlados, o aparecimento da DA pode ser retardado.48
Os principais sintomas apresentados na DA são distúrbios
comportamentais, como agressividade, alucinações, hiperatividade,
irritabilidade e depressão.49 Outros sintomas, como a apatia, a
lentificação (da marcha ou do discurso), a dificuldade de
concentração, a perda de peso, a insônia e a agitação podem
ocorrer como parte da síndrome demencial.50
A DA é uma doença de grande incidência no Brasil, existindo
cerca de 1,2 milhão de casos, sendo que a maioria desses ainda
não possui um diagnóstico. Existe uma expectativa de que no
mundo haja cerca de 35,6 milhões de portadores da doença. Apesar
de ainda não haver possibilidade de cura, os avanços da medicina
têm permitido aos pacientes uma melhor qualidade de vida, mesmo
no estágio de maior gravidade da doença, por isso os tratamentos
têm como objetivo aliviar os sintomas existentes, estabilizando-os
ou fazendo com que suas progressões ocorram de forma mais
lenta.51
Assim como o tratamento, ainda não existe nenhum método que,
isoladamente, permita o diagnóstico preciso da DA, o qual só é
completado com certeza com o exame microscópico do tecido
cerebral do paciente post mortem. Devido a isso, o diagnóstico é
realizado pela identificação do quadro clínico característico e pela
exclusão de outras causas da demência por meio de exames
complementares, como os laboratoriais e os de imagem.52
É, portanto, necessária a avaliação profunda das funções
cognitivas e dos dados proporcionados por essa avalição. Essas
avaliações serão essenciais para identificar a intensidade das
perdas e o perfil de funcionamento, possibilitando a indicação de
hipóteses sobre a doença. Devido à dificuldade de diagnóstico,
atualmente tem-se buscado novos métodos para associar os níveis
de algumas moléculas com a DA. Estudos têm sido realizados para
fazer a relação entre os níveis dessas moléculas com o quadro
clínico da doença, além da associação com os exames já
existentes. De tal forma, o objetivo deste estudo foi revisar o uso de
biomarcadores como forma de diagnóstico para a doença de
Alzheimer com análise descritiva das abordagens atuais, auxiliando,
assim, no diagnóstico preciso dos pacientes.
METODOLOGIA
A pesquisa foi constituída por estudos previamente selecionados,
seguindo os critérios de inclusão: ensaios clínicos controlados
randomizados, estudos quase-experimentais e revisões sistemáticas
que registraram a utilização de biomarcadores como diagnóstico na
doença de Alzheimer. Foram considerados como critérios de
exclusão estudos que analisaram a utilização de biomarcadores
para outras doenças neurológicas, que utilizaram outros tipos de
abordagens terapêuticas para diagnosticar a doença de Alzheimer,
que utilizaram modelos animais e publicados há mais de 15 anos.
Realizou-se uma busca sistemática por artigos publicados em
revistas indexadas nas bases de dados PubMed/MedLine, SciELO,
Lilacs, Google Scholar, Cochrane Library e a base de dados
Alzheimer Disease Neuroimaging Initiative (ADNI), que é um centro
de estudos de desenvolvimento de biomarcadores clínicos, de
imagem, genéticos e bioquímicos para detecção precoce e
acompanhamento da doença de Alzheimer. Os descritores utilizados
para a busca seguiram a descrição dos termos MeSH/DeCS. As
palavras-chave foram combinadas utilizando-se os operadores
booleanos OR e AND, Biologic Marker OR Biomarkers AND
Biochemical Markers AND Immunologic Markers AND Alzheimer
Syndrome OR Alzheimer Disease AND Diagnostic. Não houve
restrição linguística.
A primeira fase da revisão consistiu em análise dos títulos e
resumos, que foram identificados e avaliados independentemente
por dois revisores(AJ, IV) na tela do computador, para selecionar
aqueles que atendessem aos critérios de elegibilidade. Os estudos
elegidos como relevantes que geraram dúvidas foram retidos para
uma análise posterior do texto na íntegra. Em casos de discordância
no processo de seleção e na análise dos artigos, um terceiro e um
quarto avaliador (RA e MC) participaram da avaliação.
A segunda fase constituiu na extração de dados dos estudos
selecionados por três avaliadores independentes. Todos os registros
elegíveis foram lidos integralmente e dados disponíveis no texto
foram extraídos considerando autor, desenho do estudo, ano de
publicação e tipos de biomarcadores utilizados, a fim de compor o
presente estudo.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
Inicialmente foram identificados 7241 artigos por meio das bases
de dados pesquisadas. Devido aos critérios de inclusão e exclusão,
647 foram retirados para uma avaliação, sendo 429 deles excluídos
pela análise de resumos. Foram selecionados, portanto, para
elegibilidade, 218 textos completos, dos quais 199 foram excluídos
por não preencherem os critérios de inclusão. Ao final foi utilizado
efetivamente um total de 19 estudos.
A partir dos artigos selecionados percebe-se que os
biomarcadores são definidos como indicadores biológicos,
patológicos e farmacológicos capazes de medidas, qualitativas e
quantitativas, que podem ser utilizados para analisar a homeostase
fisiológica com o objetivo de identificar quadros fisiopatológicos ou
mesmo predizer sinais que apontam o risco para uma enfermidade.
Os biomarcadores podem ser divididos em dois grupos:
biomarcadores de exposição (passiveis de análise para apontar os
fatores de risco da doença) e biomarcadores de doença
(monitorados no decorrer da enfermidade).53
Segundo Henriksen et al.,54 esses biomarcadores ainda podem
ser classificados e descritos em categorias segundo sua ação
específica e capacidade diante das diferentes abordagens. Os
biomarcadores da classe de carga de doença têm o objetivo de
avaliar a gravidade ou extensão da doença. Os biomarcadores de
investigação, apesar de ainda não estabelecerem uma relevância
patológica clara, têm sido usados em cenários exploratórios. Os
biomarcadores da classe de prognóstico são usados para prever o
início futuro da doença. Para fornecer informações sobre a eficácia
do tratamento, os biomarcadores são classificados como sendo de
intervenção e, para classificar os indivíduos como apresentando ou
não a doença, são usados biomarcadores de diagnóstico.
Atualmente os estudos com biomarcadores e DA têm crescido e
sua utilização tem se tornado imprescindível, pois tem contribuído
para a especificidade e a velocidade do diagnóstico. Na DA, os
biomarcadores são detectados em fluidos corporais, comumente
sendo usados o líquido cérebro-espinhal (LCE) e o sangue. Há
pesquisas que têm analisado biomarcadores oculares que
correlacionam a catarata e o risco de desenvolver DA.55
Outro estudo buscou relacionar biomarcadores orais e o risco de
desenvolver DA, uma vez que já se sabe que DA não é apenas uma
doença restrita à patologia e biomarcadores dentro do cérebro.56
Alguns estudos têm colocado à prova a análise de saliva, urina e
suor, as células bucais humanas, por exemplo, que, apesar de
requererem métodos bastantes sensíveis para detectar proteínas,
são acessíveis de uma maneira minimamente invasiva e exibem
morfologias citológicas e nucleares que podem sugerir
envelhecimento acelerado ou distúrbios neurodegenerativos tais
como na DA.57
Para que um biomarcador seja realmente eficiente, é necessário
que ele atenda a alguns critérios. São eles: a) refletir os processos
de envelhecimento fisiológico; b) refletir os processos
fisiopatológicos básicos do cérebro; c) reagir após intervenção
farmacológica; d) mostrar alta sensibilidade; e) apresentar alta
especificidade para a doença em comparação com distúrbios
relacionados; f) permitir medições repetidas ao longo do tempo; g)
permitir reprodutibilidade; h) não deve causar danos aos indivíduos
avaliados; i) as amostras devem ser estáveis para permitir
transporte fácil; j) definir bons valores de corte para distinguir
doenças.58
Além disso, os candidatos a biomarcadores são considerados
bem-sucedidos quando as pesquisas incluem pacientes com sinais
do processo patológico da DA e também indivíduos que não
apresentam esses sinais.59 Porém, muitas vezes encontramos falta
de conexão entre laboratórios de pesquisa e a indústria, dificultando
o movimento de importantes descobertas científicas para a prática
clínica e a geração de métodos padronizados para uniformizar as
descobertas.60
Os biomarcadores utilizados na identificação da DA são
classificados em dois principais grupos: marcadores bioquímicos
(mais utilizados para enxergar a degradação neural no decorrer do
tempo) e marcadores de imagem (processo de rastreamento que se
vale da utilização de aparelhos eletrônicos complementares).61
Quando consideramos biomarcadores já estabelecidos para
diagnóstico, apenas as análises de Aβ (1-42), Tau-Total e Fosfo-
Tau-181 do LCE são consideraras para um diagnóstico confiável,
sensível e específico da DA, mas não de outras formas de
demência.62
A β-amiloide é um peptídeo sintetizado pela enzima BACE1 que
pode ter dois destinos: permanecer em forma solúvel no meio
extracelular e se movimentar livremente no LCE e também no
cérebro ou agregar-se, tornando-se insolúvel e sendo depositada na
forma de placas senis exclusivamente no cérebro. Os fragmentos
mais tóxicos da proteína amiloide são os Aβ (1-42): sua acumulação
no cérebro diminui a concentração no LCE, e ao mesmo tempo vai
estimular a fosforilação da proteína Tau, formando emaranhados
neurofibrilares entre os neurônios, desorganizando a comunicação
interneural.63
Embora os biomarcadores de imagem e do LCE sejam as
ferramentas mais promissoras para detectar a DA, essas
modalidades têm a desvantagem de custo e invasividade com
potenciais efeitos colaterais.64 Alguns estudos têm sido propostos
para descobrir biomarcadores confiáveis de sangue para que o
diagnóstico precoce, rápido e barato ajude a diagnosticar a DA e
diferenciá-la de outras formas de demência.65
Apesar das sucessivas falhas nos ensaios clínicos, que têm
como objetivo clarear as medições e associações da de Aβ, existem
muitos biomarcadores promissores baseados no sangue da DA, e
vários deles estão se aproximando de uma utilidade clínica mais
geral.66 Muitos estudos examinaram a Aβ do plasma como
marcadores para DA com resultados conflitantes. Esses desfechos
insatisfatórios podem ser explicados pelo fato de que a Aβ
plasmática pode também originar-se de tecidos periféricos e, assim,
não refletir os valores do metabolismo Aβ do cérebro.67
Já os níveis séricos da Tau têm sido explorados até certo ponto.
A Tau é indetectável em CCL e/ou DA. Por outro lado, os níveis
plasmáticos de Tau também podem estar elevados em uma série de
outras patologias, como acidente vascular cerebral isquêmico, mas
dados preliminares também mostram aumento em cerca de o dobro
dos níveis séricos de Tau em indivíduos com DA quando
comparados com idosos cognitivamente normais.68 No entanto,
ainda é preciso cautela, uma vez que o sangue é um sistema
biológico de alta complexidade. Existem alguns fatores de confusão
que podem influenciar a aplicação e a interpretação dos resultados
dos ensaios de marcadores bioquímicos no sangue.69
Em relação aos biomarcadores de imagem, os mais utilizados e
com mais confiabilidade e precisão no diagnóstico são os de
ressonância magnética, que têm uma boa visualização e
discriminação. Sua identificação aponta para atrofia cerebral
(principalmente na região temporal) e dilatações ventriculares. A
progressão da doença pode ser vista com a alteração na substância
branca e envolvimento do giro cingulado e no córtex
temporoparietal. As alterações mais determinantes para a
discriminação da DA são: a espessura do giro supramarginal e do
córtex entorrinal, além do volume hipocampal. Outro biomarcador de
imagem é a tomografia por emissãode prótons (PET), que se vale
da análise do metabolismo cerebral de glicose (via
fluordeoxiglicose). Essa síntese de glicose vai ser reduzida
principalmente na região temporal e no cíngulo, ou da disposição da
proteína BETA-amiloide.
Alguns estudos atuais de biomarcadores genéticos na doença de
Alzheimer apontam quatro genes como principais, que são: APP,
apoE, PSEN1 e PSEN2, sendo o alelo de APOEε4 o fator de risco
genético mais promissor para de desenvolver DA.70
Entretanto, as análises têm revelado métodos de identificação
gênica diferentes, o que tende a caracterizar a DA como doença
poligênica multifatorial, assim, com o aumento da amplitude de
formas de identificação da patologia e revelação de vasta população
de genes ou alterações moleculares que possam estar associadas à
doença.71
A DA e seu estabelecimento devem-se por meio de acúmulos de
eventos genéticos e ambientais. Esses, por sua vez, contribuem
com pequenos efeitos que resultam, quando unidos, em diferentes
graus, no estabelecimento da doença. Sabe-se que mutações nos
genes codificadores para a proteína β-amiloide (APP) são
consistentemente associadas ao surgimento da doença. Esses
genes situam-se em diferentes cromossomos e alguns deles devem
participar de uma via neuropatogênica comum, para que, dessa
forma, desencadeiem a doença. Esses, portanto, são os principais e
mais consistentes genes marcadores para a DA, contudo as
alterações sofridas por eles não são suficientes para explicar todos
os casos da doença.72
A identificação de genes envolvidos com a DA se dá pela procura
de regiões cromossômicas que sejam adquiridas junto com a
doença, o que faz com que essas regiões estejam “ligadas” à
doença, carregando genes de efeito causal.73 A apoE é uma das
primeiras moléculas a ser identificadas na DA, quando se trata de
uma análise genética, por meio do seu polimorfismo na variante ε4.
Essa associação de identificação ocorreu por análise de casos
esporádicos em várias famílias, incluindo estudos que analisaram a
população do Brasil. Ainda foi verificado que a associação entre a
apoE e seu alelo ε4 em excesso pode aumentar o risco em cinco
vezes de os indivíduos apresentarem DA. Entretanto não é fator
determinante, pois existem indivíduos que apresentam polimorfismo
nas duas variantes e não apresentam DA.74
Alterações na apoE podem ser identificadas em amostras
cerebrais e nos linfócitos sanguíneos correspondentes, além do
potencial de serem hipermetiladas as regiões que concentram
grande quantidade dessa molécula em pacientes com DA, quando
comparados com indivíduos normais.75
Outros marcadores, APP, PSEN1 e Psen2, são identificados nas
formas raras e precoce de doença de Alzheimer. Os fragmentos de
APP são neurotóxicos, e seu acúmulo mostra uma formação de
fibras amiloides, formando as placas senis. A redução do nível
desses fragmentos associados ao acumulo de Aβ tem papel
importante para as funções cognitivas da DA. No entanto, alterações
genéticas nesses genes correspondem a apenas a 5% do total de
casos confirmados.76
Mutações na PSEN1 são responsáveis por 18% a 50% dos
casos de DA com início precoce. Mais recentemente foi identificado
um gene parecido com esse, o Psen2, que, quando apresenta
mutação, também é ligado à DA.77
Além do nível de metilação do DNA, há evidências de que a
diminuição dos telômeros nas células do sangue periférico também
é um marcador potencial para DA. De outra forma, esses estudos
indicam que a metilação anormal de genes pode ter um efeito
pronunciado na DA e, se houver sua medição em células derivadas
do sangue, como linfócitos, isso pode ser relevante como um
biomarcador da DA no futuro.78
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Existem muitos biomarcadores promissores para ajudar no
manejo da doença de Alzheimer. Uma consideração cuidadosa
sobre como o diagnóstico é definido consiste em levar em
consideração a importância das morbidades e medicações
simultâneas do paciente, já que dentro dessas condições a
interpretação dos resultados ainda é tida como crítica.
Enquanto se busca um biomarcador na DA é importante ter um
diagnóstico clínico completo. O médico deve coletar todos os
critérios intrínsecos e extrínsecos para permitir um diagnóstico
correto (devendo incluir anamnese, história familiar, marcadores
sanguíneos gerais, neuropsicologia, neuroimagem e exclusão de
outras doenças).
O diagnóstico seguro da DA só pode ser definido pela análise
cerebral pós-morte, e ainda vale ressaltar que, até o presente
momento, o diagnóstico do LCE só apoia o diagnóstico clínico (não
post-mortem). A principal e inerente limitação de biomarcadores de
fluidos é a falta de precisão anatômica nas medições além da
escassez de estudos que ligam o trabalho humano e experimental.
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