Sistema Imune 2

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Sistema Imune II"
SISTEMA IMUNE ADAPTATIVO "
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•! Imunobiologia, Autores: Charles A. Janeway, Paul 
Travers, Mark Walport, Mark Shlomchik. 5a. 
Edição páginas 177 a 189.!
•! Ou Imunobiology, 6a. Edição, Charles A. Janeway 
e colaboradores - edição em inglês.!
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SISTEMA IMUNE ADAPTATIVO"
Resposta imune divide-se em 2 grandes fases:!
•! Fase indutora!
–! Etapa cognitiva: quando o antígeno (Ag) é apresentado 
ao sistema imune!
–! Etapa de ativação: o antígeno provoca reações de 
ativação, proliferação e diferenciação celular!
•! Fase efetora!
–! Quando o sistema imune gera processos humorais/
celulares que normalmente levam a eliminação deste 
antígeno!
•! Os antígenos podem ser exógenos (p.e. bactérias) ou 
endógenos (p.e. vírus) e irão definir a maneira de como o 
antígeno será apresentado ao sistema imune!
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•! Antígenos exógenos: são internalizados e processados 
pelas células apresentadoras de antígenos (APC: antigen 
presenting cells), onde são complexados com as moléculas 
do MHC de classe II. As céluas APC expõe este antígeno 
na superfície e o apresentam às células TH (helper ou 
auxiliadoras)!
–! As células TH tem receptores capazes de reconhecer o 
complexo MHC/Ag e são ativadas e passam a secretar 
citocinas.!
–! Células B podem ser ativadas pelo antígeno ou pelas 
citocinas secretadas pelos linfócitos TH; células 
fagocitárias são ativadas pelas citocinas. Esta células, 
juntas levam a remoção do antígeno; !
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Antígenos exógenos são endocitados por APC, degradados e os
 fragmentos, complexados às moléculas do MHC de classe II, passam à
 superfície. Linfócitos TH que reconhecem o complexo (MHC:Ag)
 secretam citocinas, as quais desecadeiam mecanismos efetores:
 produção de anticorpos e reações inflamatórias!
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•! Antígenos endógenos: por exemplo, são antígenos virais 
(não fagocitados), são complexados ao MHC de classe I e 
passam à superfície celular sendo apresentados as células 
TC (linfócitos T citotóxicos).!
–! Os linfócitos TC são ativados através do 
reconhecimento do complexo MHC/Ag pelos seus 
receptores de superfície.!
–! Na fase efetora esses linfócitos irão lisar a célula 
infectada eliminando assim o antígeno.!
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Antígenos endógenos são complexados a moléculas do MHC de classe I
 e passam à superfcie. Seu reconhecimento por células TC ativa-as
 desencadeando o processo que provoca a lise da célula infectada.!
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ANTÍGENOS!
•! Os antígenos são macromoléculas diferentes daquelas do 
organismo, e são capazes de induzir uma resposta imune!
•! A molécula é apresentada ao organismo e sua conformação 
de superfície é determinante da ocorrência ou não da 
resposta imune!
•! O sistema imune é autônomo e seu funcionamento não 
depende da presença do antígeno!
•! Antígenos endógenos: são produzindos dentro da célula do 
hospedeiro (vírus ou outro parasita intracelular)!
•! Antígenos exógenos: são produzidos fora das células do 
hospedeiro (bactérias, fungos, etc…)!
•! Uma molécula é muito grande para o sistema imune, então 
o que realmente é visto são partes desta molécula, que são 
os EPITOPO ou DETERMINANTES ANTIGÊNICOS!
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•! Uma proteína 
pode constituir 
um antígeno, 
mas o sistema 
imune “vê” 
apenas partes 
dela: os 
epitopos ou 
determinantes 
antigênicos!
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Células do Sistema Imune!
•! Composto por células do sistema hematopoiético!
–! Linfócitos T e B e fagócitos mononucleares!
•! As células tronco precurssoras dos Linfócitos T, migram para o timo 
onde continuam o processo de maturação. Podem ser T auxiliares 
(TH), T citotóxicos (TC) e T supressores (TS):!
–! TH: função de regular a resposta imune interagindo com células 
efetoras T ou B.!
–! TS: possivelmente função reguladora da resposta imune!
–! TC: função efetora da resposta imune - citotoxidade!
•! Os linfócitos B sofrem maturação na medula óssea!
–! São subdivididos em populações distindas e são efetores (produção 
de anticorpos) e podem atuar também como células apresentadoras 
de antígenos.!
•! Células Natural Killer (NK, assassinas por natureza) que compõe uma 
terceira população de linfócitos.!
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As células do sistema hematopoiético diferenciam-se a partir de
 uma célula tronco comum.!
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Apresentação processamento de antígenos!
•! No interior das células existem dois compartimentos principais, 
separados por membranas. !
•! O primeiro compartimento é o citosol, contíguo com o núcleo 
através dos poros existentes na membrana nuclear.!
•! O segundo é o sistema vesicular, que compreende o retículo 
endoplasmático, o aparelho de Golgi, e os endossomas, os 
lisossomas e outras vesículas intracelulares.!
•! Pode-se pensar no sistema vesicular como contíguo com o fluido 
extracelular. As vesículas secretoras brotam do retículo 
endoplasmático e são transportadas pelas membranas de Golgi 
para liberarem o conteúdo vesicular para fora da célula, enquanto 
os endossomas captam material nos lisossomas onde é 
degradado. !
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•! Figura 5.1!
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Fig. 5.2!
Todos os vírus e algumas bactérias
 se replicam no compartimento
 citosólico. Seus antígenos são
 apresentados pelas moléculas do
 MHC de clase I as células T CD8!
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Fig. 5.2!
Outras bactérias e alguns parasitas são
 engolfados nos endossomas
 usualmente por células fagocitárias
 como os macrófagos e podem
 proliferar dentro das próprias
 vesículas. Seus antígenos são
 apresentados pelas moléculas de
 MHC de classe II às células T CD4.!
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Fig 5.2!
Proteínas derivadas de patógenos
 extracelulares podem penetrar no
 sistema vesicular mediante sua
 ligação com moléculas de
 superfície, o que é seguido por
 endocitose. Esse fato é ilustrado
 pelas proteínas ligadas a
 imunoglobulinas de superfície de
 células B, as quais, assim,
 apresentam antígenos às células T
 CD4 auxiliares, estimulando-as a
 produzirem anticorpos solúveis.!
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•! As moléculas transportadoras TAP-1 e TAP-2 formam um 
heterodímero na membrana do retículo endoplasmático. 
Essas moléculas proteicas possuem 4 domínios - 2 
transmembrana e 2 ligadores de ATP. Tanto TAP-1 como 
TAP-2 codificam uma região hidrofóbica e uma região 
ligadora de ATP em um heterodímero, visando a formação 
de um transportador com 4 domínios. !
•! Acredita-se que as regiões ligadoras de ATP se encontrem 
dentro do citoplasma celular, enquanto as regiões 
hidrofóbicas se projetam através da membrana para o 
lúmem do retículo endoplasmático.!
APRESENTAÇÃO VIA MHC DE CLASSE I!
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Figura 5.3!
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Figura 5.5a!
As cadeias alfa de MHC de classe I recém
 sintetizadas se conjugam ao reticulo
 endoplasmático com uma proteína ligada a
 memembrana, a calnexina. !
A cadeia alfa do MHC de classe I,
 parcialmente enovelada, une-se à calnexina
 (proteína chaperona, que auxilia o
 enovelamento adequado - “folding “ da
 proteína) até ligar-se à microglobulina
 beta2.!
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Fig 5.5b!
Quando a microglobulina beta2 se liga a
 cadeia alfa do MHC I, o complexo
 parcialmente enovelado, o complexo
 alfa:microgobulina beta2 se dissocia da
 calnexina e liga-se a um complexo de
 proteínas, a calreticulina e Erp57, que
 tem provavelmente tem funções de
 chaperona. !
Um segundo componente deste
 complexo é a tapasina (codificada em
 um gene do MHC) associada a TAP-1.
 Tapasina conecta MHC I com TAP-1 e
 TAP-2. !
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Fig 5.5c!
Proteínas citosólicas são degradadas em
 fragmentos peptídicos pelo proteassoma,
 uma grande protease multicatalítica.!
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Fig 5.5d!
Transportador TAP libera um peptídeo que se
 liga a uma molécula MHC de classe I,
 completando seu enovelamento. As moléculas
 de MHC de classe I, totalmente enoveladas,
 são liberadas do complexo TAP-1 e
 exportadas.!
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APRESENTAÇÃO VIA MHC DE CLASSE II!
Fig 5.6a!
Os peptídeos que se ligam a
 moléculas de MHC de classe II
 são degradados em endossomas
 acidificados. !
Os antígenos estranhos
 extracelulares são capturados
 nas vesículas intracelulares.!
As proteínas desses
 microrganismos nãosão
 acessíveis aos proteossomas no
 citosol.!
As proteínas são degradadas por
 proteases (após a ativação do
 macrófago) em fragmentos
 peptídicos que se ligam às
 moléculas do MHC de classe II.!
Exemplos: protozoário Leshmania,
 micobactérias da lepra e
 tuberculose.!
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Fig 5.6b!
Nos endossomas iniciais que tem o
 pH neutro as proteases são
 inativas.!
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Fig 5.6c!
pH das vesículas (endossomas)
 que contém os germes ingeridos
 diminuem progressivamente,
 ativando as proteases.!
As proteases ácidas são ativadas
 em um baixo pH e
 eventualmente irão degradar
 antígenos proteicos contidos nas
 vesículas.!
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Fig 5.6d!
Vesículas contendo peptídeos
 fundem-se a vesículas contendo as
 moléculas de MHC de classe II,
 transportando-os para a superfície
 celular.!
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Função do MHC de classe II!
•! Ligar os peptídeos gerados nas vesículas 
intracelulares de macrófagos, células 
dendríticas imaturas, células B e outras 
células apresentadoras de antígenos e 
apresentá-las aos linfócitos T CD4.!
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Cadeia invariável Ii!
•! Tem a função de impedir a 
ligação prematura aos 
peptídoes transportados pelo 
transportador TAP e aos 
próprios polipeptídeos 
nascentes da célula.!
•! A porção CLIP representada 
em vermelho!
•! Este é um mecanismo geral que evita que proteínas não enoveladas 
ou parcialmente enoveladas se associem ao sulco de ligação de 
peptídeos do MHC de classe II.!
Fig 5.7 a !
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Fig 5.7 b!
No retícuo endoplasmático, a cadeia
 invariável (Ii) liga-se a molécula do
 MHC de classe II com uma porção de
 sua cadeia polipeptídica no sulco de
 ligação do peptídeo.!
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Fig 5.7 c! Após o transporte para as
 vesículas acidificadas a cadeia
 invariável (Ii) é clivada,
 primeiro em um lado da
 molécula do MHC de classe II.!
O restante da cadeia (Ii) é
 denominada de LIP: peptídeo
 induzido por leupeptina.!
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Fig 5.7 d !
A clivagem subseqüênte do LIP
 deixa um pequeno peptídeo ainda
 ligado à molécula do MHC de
 classe II (CLIP)!
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•! A cadeia invariável (Ii) 
forma um complexo com 
a MHC de classe II 
bloqueando a ligação de 
peptídeos ou proteínas 
não enoveladas.!
Fig 5.9 a!
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•! A cadeia invariável (Ii) 
é clivada nos 
endossomos, deixando 
um pequeno fragmento 
CLIP ligado à molécula 
de MHC de classe II.!
Fig 5.9 b!
35!
•! Os antígenos 
endocitados são 
degradados nos 
endossomos, mas o 
peptídeo CLIP bloqueia 
a ligação de peptídeos 
nas moléculas de MHC 
de classe II.!
Fig 5.9 c!
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•! HLA-DM (molécula 
semelhante ao MHC de 
classe II) liga-se à molécula 
de MHC de classe II 
liberando o CLIP e 
permitindo a ligação de 
outros peptídeos. A molécula 
de MHC de classe II agora 
migra para a superfície 
celular.!
Fig 5.9 d!