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<p>AULA 2</p><p>FARMACODINÂMICA E</p><p>FARMACOCINÉTICA CLÍNICA</p><p>Profª Amanda Leite Bastos Pereira</p><p>2</p><p>INTRODUÇÃO</p><p>Os principais parâmetros farmacocinéticos que governam a disposição dos</p><p>fármacos são cruciais para a avaliação da efetividade de um fármaco.</p><p>Após a administração, um medicamento está imediatamente sujeito à</p><p>absorção e distribuição, ambas ocorrendo de forma relativamente rápida,</p><p>seguidas por um período mais longo durante o qual o medicamento é eliminado.</p><p>Esses fenômenos podem ser descritos traçando a concentração da droga no</p><p>plasma em relação ao tempo decorrido desde a administração.</p><p>As doses recomendadas em bulas são geralmente derivadas de estudos</p><p>de determinação de doses de medicamentos, em que os efeitos clínicos de várias</p><p>doses são examinados, e doses ineficientes, eficientes e tóxicas podem ser</p><p>determinadas. A dose mínima efetiva, por exemplo, pode ser definida como a dose</p><p>mais baixa (possível dentro de um intervalo) recomendada na bula do produto.</p><p>Os medicamentos podem ser separados em dois tipos: aqueles</p><p>administrados uma única vez para efeito imediato (por exemplo, sedação e</p><p>anestesia intravenosa) e aqueles administrados repetidamente para efeito</p><p>prolongado (por exemplo, anti-inflamatórios não esteroidais, antibióticos,</p><p>anticonvulsivantes). Em medicamentos administrados uma única vez, os efeitos</p><p>potenciais de uma determinada doença sobre a farmacocinética da substância no</p><p>paciente são mínimos.</p><p>A concentração de um medicamento no organismo é determinada por sua</p><p>quantidade administrada (a dose), pela biodisponibilidade e pelo volume no qual</p><p>o medicamento é distribuído. A relação é:</p><p>Concentração = quantidade absorvida / volume</p><p>As relações concentração-tempo mostram algumas diferenças importantes</p><p>entre as drogas. Alguns são eliminados pela cinética de primeira ordem (uma</p><p>fração constante do medicamento é removida ao longo de um determinado tempo)</p><p>e alguns são de ordem zero (uma quantidade constante do medicamento é</p><p>removida ao longo de um determinado tempo).</p><p>A maioria dos medicamentos é eliminada pela cinética de primeira ordem.</p><p>Sua concentração ao longo do tempo pode ser prevista conhecendo-se a meia-</p><p>vida, o período durante o qual a concentração diminui.</p><p>Dessa forma, a revisão dos principais parâmetros farmacocinéticos irá</p><p>auxiliar substancialmente na determinação da melhor dose. Nessa aula, iremos</p><p>3</p><p>definir esses principais parâmetros e falar da sua importância. Ainda iremos</p><p>trabalhar relações matemáticas que os utilizam para descrever a evolução</p><p>temporal da acumulação do fármaco no plasma.</p><p>A farmacocinética geralmente tem como foco as concentrações do fármaco</p><p>no plasma sanguíneo, que é facilmente obtido por venopunção, pois assume-se</p><p>que as concentrações plasmáticas apresentam relação clara com as</p><p>concentrações do fármaco no líquido extracelular, que envolve as células que</p><p>expressam os principais alvos moleculares, que serão discutidos na</p><p>farmacodinâmica. Isso baseia o que é denominado, segundo o livro de Rang, Dale</p><p>e Ritter (2016) de estratégia de concentração-alvo.</p><p>Ainda, algumas características farmacocinéticas descritivas podem ser</p><p>observadas diretamente ao inspecionarmos a evolução temporal da concentração</p><p>do fármaco no plasma após a administração. Exemplos importantes</p><p>compreendem a concentração plasmática máxima após a administração de uma</p><p>determinada dose de fármaco de uma maneira definida (Cmax) e o tempo (Tmax)</p><p>decorrido entre a administração do fármaco e a obtenção de Cmax.</p><p>Outros parâmetros farmacocinéticos são estimados matematicamente a</p><p>partir de dados experimentais. Exemplos incluem o volume de distribuição e a taxa</p><p>de depuração, ou clearance.</p><p>Apesar de o clínico geralmente fazer pouco para influenciar nos aspectos</p><p>de biodisponibilidade, volume de distribuição, eliminação e meia-vida de</p><p>uma substância, a terapia com medicamentos pode ser individualizada para</p><p>pacientes ajustando dose e o intervalo entre as doses.</p><p>TEMA 1 – BIODISPONIBILIDADE, BIOEQUIVALÊNCIA E ÁREA SOB A CURVA</p><p>A biodisponibilidade é talvez um dos parâmetros mais importantes que</p><p>estudaremos hoje. Mede a fração do fármaco que, ao ser administrado a um</p><p>organismo vivo, atinge de forma inalterada a circulação sanguínea. Um conceito</p><p>mais abrangente considera ainda a biodisponibilidade como a quantidade de</p><p>medicamento que atinge não só a circulação sanguínea, mas também o local de</p><p>ação (biofase). No entanto, como a principal maneira de avaliar a</p><p>biodisponibilidade é por meio da concentração plasmática, considera-se, na</p><p>maioria das vezes, a biodisponibilidade no sangue.</p><p>A biodisponibilidade pode variar significativamente conforme a via de</p><p>administração. Dessa forma, a um fármaco dado por via intravenosa, o valor da</p><p>4</p><p>biodisponibilidade será igual à dose. Já por via oral, por exemplo, algumas</p><p>“perdas” devem ser consideradas, capazes de alterar a biodisponibilidade, desde</p><p>dificuldades em atravessar as barreiras plasmáticas por parte da molécula até a</p><p>bem comentada metabolização de primeira passagem, como vimos em aula</p><p>anterior.</p><p>Uma questão importante a respeito da biodisponibilidade vem ao encontro</p><p>de definições de medicamentos genéricos e similares. Esses medicamentos</p><p>precisam ser comprovadamente bioequivalentes ao medicamento referência,</p><p>que é aquele que foi lançado pela empresa farmacêutica que o descobriu, efetuou</p><p>os principais testes para eficácia e segurança, e obteve registro de patente por</p><p>isso. Um dos principais testes de bioequivalência busca demonstrar que esses</p><p>medicamentos apresentam valores iguais de biodisponibilidade.</p><p>Crédito: Brenda Rocha – Blossom /Shutterstock.</p><p>A área sob a curva (AUC – Area Under Curve) de tempo-concentração</p><p>é uma medida global da exposição sistêmica da droga. Uma vez que raramente é</p><p>possível medir a concentração de droga no sítio de ação (cérebro, pulmões,</p><p>coração, por exemplo), concentrações no soro, plasma ou sangue são tipicamente</p><p>utilizadas para determinar a exposição do organismo à droga.</p><p>A área sob a curva é dependente da dose, da depuração e da</p><p>biodisponibilidade da droga. Para alguns medicamentos, a AUC é determinante</p><p>para a eficácia e a segurança do fármaco.</p><p>A área é obtida por integração desde o tempo zero até o tempo infinito (0-</p><p>∞). Contém unidades de tempo em sua abscissa, que são multiplicadas pela</p><p>concentração (massa/volume) na ordenada.</p><p>Assim:</p><p>CL= Q/AUC 0-∞</p><p>5</p><p>Consideramos Q como a quantidade de fármaco introduzida no organismo.</p><p>A AUC tem sido muito usada em estudos farmacocinéticos, pois a partir</p><p>desses gráficos, podemos chegar a alguns dos parâmetros estudados nesta aula,</p><p>de forma conjunta, especialmente a biodisponibilidade.</p><p>Crédito: Benjaminec/Shutterstock.</p><p>TEMA 2 – VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO</p><p>Esse parâmetro foi brevemente discutido em aula anterior, quando</p><p>abordamos a distribuição de fármacos. Trata-se da medida do espaço</p><p>aparentemente disponível no organismo para conter o fármaco. Relaciona a</p><p>concentração de fármaco no organismo com a concentração no sangue e no</p><p>plasma, dependendo do líquido medido.</p><p>Esse volume não se refere necessariamente a um volume fisiológico</p><p>identificável, mas também ao volume de líquido que seria necessário para conter</p><p>todo o fármaco no organismo na mesma concentração em que se encontra no</p><p>sangue ou no plasma. Essa análise é importante, pois muitas vezes, ao calcular</p><p>o volume de distribuição, chegamos a valores extremamente altos, impossíveis</p><p>“na vida real”.</p><p>6</p><p>Crédito: Vchal/Shutterstock.</p><p>A cloroquina, anti-malárico que ficou famoso na mídia no último ano, por</p><p>seus possíveis – e não comprovados – efeitos contra o coronavírus humano</p><p>responsável pela Covid-19, é um bom exemplo: seu volume de distribuição é de</p><p>13000 L em um organismo de 70 kg. É impossível “colocar” 13 mil litros em um</p><p>humano, certo? Esse valor significa apenas que esse fármaco</p><p>se distribui</p><p>amplamente, sendo distribuído em especial no espaço extravascular.</p><p>O volume de distribuição varia com o grau de ligação às proteínas</p><p>plasmáticas, o coeficiente de partição do fármaco no tecido adiposo e o grau de</p><p>ligação em outros tecidos. Para chegar à concentração plasmática terapêutica de</p><p>um medicamento, quando um clínico suspeita de que o volume de distribuição</p><p>possa estar alterado por uma doença em particular, a quantidade de medicamento</p><p>(dose) deve ser alterada para comprovar a mudança suspeitada.</p><p>O Vd de um fármaco determina a quantidade de doses de ataque</p><p>necessária.</p><p>A razão mais comum de mudanças no Vd de substâncias hidrossolúveis é</p><p>a desidratação. Também pode aumentar como resultado de doença (por exemplo,</p><p>hipoproteinemia, ascite), gestação, obesidade e idade.</p><p>Encontramos ainda outra utilidade clínica para o conhecimento desse</p><p>parâmetro em certas condutas de desintoxicação. Por exemplo, se o Vd for grande</p><p>7</p><p>(como para muitos antidepressivos tricíclicos), a hemodiálise não será uma</p><p>maneira efetiva de aumentar a taxa de eliminação no tratamento de</p><p>superdosagem por essa classe de fármacos.</p><p>TEMA 3 – DEPURAÇÃO</p><p>Em níveis mais simples, a depuração é a taxa de eliminação por todas as</p><p>vias normalizadas de acordo com a concentração do fármaco em um líquido</p><p>biológico. É comum que esse parâmetro seja conhecido também pelo seu termo</p><p>em inglês, clearance.</p><p>A depuração através de vários órgãos de eliminação é aditiva. A eliminação</p><p>do fármaco pode ser decorrente de processos que ocorrem nos rins, no fígado e</p><p>em outros órgãos. Além disso, tais depurações serão iguais à depuração</p><p>sistêmica total. Outras vias de eliminação incluem a saliva e o suor, a distribuição</p><p>para o intestino e a metabolização em outros locais.</p><p>Trata-se da medida de eficácia do organismo na eliminação do fármaco. É</p><p>um conceito importante de ser levado em consideração quando se planeja um</p><p>esquema racional de administração prolongada de um fármaco.</p><p>A depuração total (CLtot) de um fármaco é um parâmetro fundamental que</p><p>descreve a sua eliminação: a taxa de eliminação equivale ao CLtot, multiplicada</p><p>pela concentração plasmática.</p><p>Deve-se notar que a depuração tem pouca influência sobre substâncias</p><p>administradas uma única vez. Portanto, doenças que acometem a depuração</p><p>geralmente não requerem ajuste de dose. O contrário acontece com</p><p>medicamentos que são feitos de maneira contínua ou em tratamentos mais</p><p>prolongados.</p><p>Se há suspeita de que a depuração de uma substância pode estar</p><p>diminuída como resultado de doença hepática ou renal, a dose e o intervalo entre</p><p>doses podem ser manipulados para compensar esse decréscimo, para que as</p><p>concentrações plasmáticas sejam mantidas no intervalo terapêutico. Além disso,</p><p>em geral, se a depuração é esperada como a metade do estipulado em indivíduos</p><p>sem insuficiência, é melhor que o intervalo entre as doses seja dobrado, em vez</p><p>de diminuir a dose pela metade.</p><p>TEMA 4 – TEMPO DE MEIA-VIDA (T1/2)</p><p>8</p><p>Acredito que, além do curso de Farmacologia, vocês conhecem esse</p><p>parâmetro desde o Ensino Médio, quando se estuda o tempo de meia-vida, por</p><p>exemplo, nas aulas de Química e Física, dentro da temática dos materiais</p><p>radioativos. Geralmente, nessas situações, fala-se em tempo de meia-vida em um</p><p>ambiente.</p><p>Em farmacocinética, abordamos o tempo que leva para que a concentração</p><p>plasmática ou a concentração da substância no corpo seja reduzida em 50%.</p><p>A meia-vida de eliminação do fármaco, dessa forma, é diretamente</p><p>proporcional ao volume de distribuição (Vd) e inversamente proporcional à</p><p>depuração plasmática total (CLtot).</p><p>A meia-vida determina a duração de ação após uma única dose, o tempo</p><p>necessário para o medicamento alcançar o estado estacionário com dosagem</p><p>repetida e a frequência de administração adequada, com vistas a evitar grandes</p><p>flutuações na concentração plasmática no intervalo entre as doses.</p><p>Figura 1 – Frequência de administração de medicamento</p><p>Uma mudança na meia-vida não reflete necessariamente uma mudança na</p><p>eliminação do fármaco. Por exemplo, pacientes com insuficiência renal crônica</p><p>podem apresentar menor depuração renal de determinado agente farmacológico,</p><p>mas também menor volume de distribuição, devido à perda de massa muscular</p><p>9</p><p>esquelética e à redução da massa renal. Assim, o tempo de meia-vida não irá ser</p><p>alterado tão significativamente, considerando apenas a depuração.</p><p>No caso mais simples, um fármaco “desaparece” do organismo, em geral,</p><p>após 4 ou 5 tempos de meia-vida, como esquematizado a seguir. É preciso</p><p>considerar o organismo como um compartimento único, com tamanho igual ao</p><p>volume de distribuição.</p><p>Crédito: Milanb/Shutterstock.</p><p>Outra determinação importante relacionada ao tempo de meia-vida é que,</p><p>com a administração repetida ou a liberação prolongada de um fármaco, a</p><p>concentração plasmática chega a um valor de estado de equilíbrio após três a</p><p>cinco tempos de meia-vida.</p><p>O conhecimento do tempo de meia-vida aproximada de um fármaco pode</p><p>ser bastante útil, mesmo se a concentração terapêutica não for conhecida, para</p><p>que possamos interpretar de maneira correta os eventos adversos que ocorrem</p><p>após um tempo considerável depois do início do tratamento regular (por exemplo,</p><p>no uso de benzodiazepínicos). É possível ainda decidir sobre a necessidade ou</p><p>não de uma dose de ataque no início do tratamento com fármacos, como digoxina</p><p>e amiodarona.</p><p>Para finalizar, uma questão importante para você refletir: quando o fármaco</p><p>tem metabólitos ativos, como se calcula a posologia, ou os efeitos adversos,</p><p>considerando o fator tempo de meia-vida?</p><p>TEMA 5 – ESQUEMAS DE INDIVIDUALIZAÇÃO DE MEDICAMENTOS</p><p>10</p><p>Chegando à última parte de nossos estudos de farmacocinética,</p><p>encontramos fatores práticos e matemáticos importantes de discutir.</p><p>A modelagem farmacocinética baseia-se em suposições simplificadas, mas</p><p>que matematicamente podem ser complicadas. Os modelos farmacocinéticos /</p><p>farmacodinâmicos (PK/PD) são aplicados na previsão e na simulação de efeitos</p><p>(PD), bem como nos cálculos de posologia.</p><p>Em geral, a dose-padrão de um fármaco se baseia em estudos com</p><p>pacientes sadios, voluntários em uma das fases do estudo com o medicamento,</p><p>ou ainda pacientes sem intercorrências, com capacidade de exercer as funções</p><p>de ADME adequadamente. Vários processos fisiopatológicos podem alterar esses</p><p>processos, levando à necessidade de ajuste de doses ou de posologia.</p><p>O modelo farmacocinético mais simples trata o corpo como um</p><p>compartimento único bem agitado, em que uma droga é distribuída</p><p>instantaneamente, e a partir da qual é eliminada. Muitos medicamentos são</p><p>eliminados a uma taxa proporcional à sua concentração, o que é chamado de</p><p>eliminação de "primeira ordem". Um único modelo de compartimento com</p><p>eliminação de primeira ordem muitas vezes se aproxima à situação clínica, uma</p><p>vez que ocorrem a absorção e a distribuição.</p><p>A interpretação formal dos dados farmacocinéticos consiste em colocar em</p><p>forma de gráfico os dados de concentração x tempo em um modelo e determinar</p><p>os parâmetros que descrevem o comportamento observado. Esses parâmetros</p><p>podem, na sequência, ser usados para traçar um esquema posológico, de modo</p><p>a alcançar uma concentração plasmática-alvo estabelecida inicialmente em</p><p>estudos prévios (Rang; Dale; Ritter, 2016).</p><p>Imediatamente após uma dose em bolus, ou seja, dada de uma só vez,</p><p>dado que tomamos como (D), a concentração plasmática sobe para um pico (C0),</p><p>que teoricamente é igual a D / Vd. Depois disso, diminui exponencialmente.</p><p>A constante de velocidade desse processo (kel) é dada por Cl / Vd. Dessa</p><p>forma, kel é inversamente relacionado a t1 / 2, que é dado por 0,693 / kel.</p><p>Assim, Cl = 0,693 x Vd / t1/2.</p><p>Como vocês podem notar, fatores de parâmetros farmacocinéticos vistos</p><p>anteriormente nos ajudam a entender melhor a curva</p><p>farmacocinética.</p><p>5.1 Modelos farmacocinéticos</p><p>11</p><p>Segundo Gallo-Neto (2012), a modelagem farmacocinética visa prever a</p><p>variação de substâncias no organismo de um indivíduo no decorrer do tempo. O</p><p>modelo matemático possibilita a infusão de medicamento de diversas maneiras e</p><p>em quantidades que poderiam danificar o organismo. Como a abordagem é</p><p>apenas numérica, é possível criar com facilidade situações extremas das mais</p><p>variadas. No modelo numérico, por exemplo, basta inserir o valor desejado na</p><p>entrada do sistema e o tipo de infusão que deverá ser feita. Se o mesmo</p><p>procedimento fosse realizado em laboratório, além do risco gerado ao organismo</p><p>em teste, seria necessário utilizar certa quantidade do medicamento, o que</p><p>acarreta custos.</p><p>Existem modelos farmacocinéticos monocompartimentais (considerando</p><p>apenas o plasma sanguíneo), bicompartimentais (incluindo, além do plasma, um</p><p>compartimento periférico) e multicompartimentais (com a divisão de órgãos e</p><p>tecidos). Cada modelo tem seu tipo de abordagem, sendo que a mais simples é a</p><p>primeira, em que se considera apenas a concentração da substância no sangue.</p><p>A partir dela, é possível desenvolver modelos a partir dos quais seja possível obter</p><p>perfis de concentração no plasma, nos tecidos e em órgãos específicos.</p><p>Um modelo farmacocinético pode ser utilizado para determinar o tempo</p><p>decorrido entre a entrada de um medicamento no organismo e a situação de</p><p>concentração ótima desejada, e também para verificar o comportamento da</p><p>eliminação de entorpecentes no plasma sanguíneo. Também é possível obter o</p><p>tempo de estado estacionário de medicamento de concentração final constante</p><p>no sangue, comparando respostas de diferentes tipos de infusões. Além disso, é</p><p>possível, com esses modelos, simular situações de sobredosagem e validar riscos</p><p>que os pacientes correm quando se esquecem da medicação, ou quando o</p><p>tratamento deve ser feito de maneira contínua.</p><p>Segundo Cavalheiro e Comarella (2016), esses modelos garantem maior</p><p>segurança e eficácia para a comercialização do produto, sendo necessário um</p><p>constante aprimoramento das técnicas, para que seja possível obter a maior</p><p>quantidade possível de informações.</p><p>Os modelos farmacocinéticos por simulação podem ser usados como</p><p>ferramentas para descobrir a segurança e a eficácia de um fármaco de forma</p><p>rápida e com baixo custo. Esses modelos podem ser usados desde a fase pré-</p><p>clínica até a fase clínica, auxiliando na escolha dos melhores compostos,</p><p>diminuindo assim a quantidade de outros estudos que seriam necessários para o</p><p>12</p><p>registro. Trata-se de um modelo que utiliza informações físico-químicas da droga</p><p>e informações físicas e biológicas do organismo humano, simulando, por</p><p>bioinformática, os prováveis comportamentos e reações no organismo</p><p>(Cavalheiro; Comarella, 2016).</p><p>Uma das principais dificuldades dos modelos farmacocinéticos relaciona-</p><p>se às drogas que não permeiam as membranas por difusão passiva, mas que têm</p><p>de atravessar barreiras mais complexas, como a hematoencefálica. Interessante</p><p>observar também que, apesar do que se imagina, mudanças na ligação de</p><p>proteínas causadas por interações fármaco-fármaco ou interações fármaco-</p><p>doença normalmente não influenciam a exposição clínica do paciente a um agente</p><p>terapêutico. Portanto, não é necessário ajuste do regime de dosagem, exceto em</p><p>raras exceções.</p><p>Já para grupos especiais de pacientes, Cavalheiro e Comarella (2016)</p><p>recomendam o desenvolvimento de modelos específicos capazes de atender às</p><p>demandas de regimes posológicos, como neonatos, idosos e outros.</p><p>5.1.1 Modelo de compartimento único</p><p>Este modelo, altamente simplificado, aceita que o organismo é um</p><p>compartimento homogêneo com fenômenos de distribuição e eliminação</p><p>simultâneos. Para muitos fármacos, a eliminação do plasma ocorre de maneira</p><p>quase exponencial.</p><p>Tais fármacos podem ser descritos como um modelo em que um organismo</p><p>é tratado como um compartimento único bem homogeneizado de volume de</p><p>distribuição. A concentração inicial é estimada pela extrapolação de uma porção</p><p>linear de um gráfico semilogarítimico da concentração no plasma versus tempo.</p><p>Dessa forma, a concentração plasmática em um dado tempo depende da taxa de</p><p>eliminação do fármaco, assim como da dose e do volume de distribuição. Assim,</p><p>conseguimos, através de gráficos e equações, relacionar todos os parâmetros</p><p>estudados.</p><p>Muitos fármacos apresentam cinética de primeira ordem, em que a taxa</p><p>de eliminação é diretamente proporcional à eliminação do fármaco. Nesse caso,</p><p>a concentração do fármaco diminui exponencialmente.</p><p>Quando é possível aplicar um modelo de compartimento único, a</p><p>concentração do fármaco no plasma se aproxima exponencialmente do valor do</p><p>estado de equilíbrio durante uma infusão constante.</p><p>13</p><p>É intuitivamente óbvio que, quanto mais longa a meia-vida, maior a</p><p>permanência do fármaco no organismo quando é retirado. Mas também é fato</p><p>que, quanto maior o tempo de meia-vida, mais tempo será necessário para</p><p>alcançar o valor de estado de equilíbrio. Essa é informação é muito importante.</p><p>Em caso de demora excessiva para atingir o estado de equilíbrio, pode ser</p><p>necessária uma dose de ataque.</p><p>Os fármacos são geralmente administrados em doses repetidas, em vez de</p><p>injeções únicas ou infusão constante. Injeções repetidas constituem um padrão</p><p>mais complicado do que a elevação exponencial suave, observada durante uma</p><p>infusão intravenosa, mas o princípio é o mesmo: a concentração aumentará até</p><p>chegar a uma concentração de estado de equilíbrio média com evolução temporal</p><p>aproximadamente exponencial, mas que irá oscilar. Quanto menores e mais</p><p>frequentes forem as doses, mais essa situação se aproximará da observada em</p><p>infusão contínua, e menores serão as oscilações na concentração.</p><p>Para o tipo de modelo farmacocinético discutido aqui, a área sob a curva</p><p>de concentração plasmática versus tempo (AUC) é diretamente proporcional à</p><p>quantidade total do fármaco introduzida no compartimento plasmático,</p><p>independentemente da velocidade com que ele entrou. Uma absorção incompleta,</p><p>ou a destruição pelo metabolismo de primeira passagem, antes de o fármaco</p><p>chegar ao compartimento plasmático, reduz a AUC após administração oral. No</p><p>entanto, alterações na velocidade de absorção não afetam a AUC.</p><p>5.1.2 Outros modelos</p><p>O modelo de dois compartimentos, que introduz um compartimento</p><p>separado “periférico” para representar os tecidos, em comunicação com o</p><p>compartimento “central” plasmático, é o que mais se aproxima da situação real,</p><p>sem incluir complicações excessivas. É uma aproximação amplamente utilizada,</p><p>em que os tecidos são agrupados como um compartimento periférico. As</p><p>moléculas do fármaco podem entrar e sair do compartimento periférico apenas</p><p>por meio do compartimento central, que geralmente representa o plasma. A</p><p>adição de um segundo compartimento ao modelo leva à introdução de um</p><p>segundo componente exponencial na evolução temporal predita da concentração</p><p>plasmática, de modo que ele apresenta uma fase rápida e uma lenta.</p><p>Se a transferência do fármaco entre os compartimentos central e periférico</p><p>for relativamente rápida, em comparação com a velocidade de eliminação, então</p><p>a fase rápida pode representar a redistribuição do fármaco. A concentração</p><p>14</p><p>plasmática alcançada após o término da fase rápida, mas antes de uma</p><p>eliminação considerável, possibilita uma medida da combinação dos volumes de</p><p>distribuição dos dois compartimentos. A meia-vida da fase fornece uma estimativa</p><p>da taxa de eliminação.</p><p>Se um fármaco for rapidamente metabolizado ou eliminado, as fases rápida</p><p>e lenta não são bem distintas, e o cálculo em separado dos valores Vd e kel para</p><p>cada fase não é simples. Também aparecem problemas com fármacos (por</p><p>exemplo, fármacos muito lipossolúveis) em que não é realista agrupar todos os</p><p>tecidos periféricos como</p><p>um só.</p><p>15</p><p>REFERÊNCIAS</p><p>CAVALHEIRO, A. H., COMARELLA, L. Farmacocinética: modelos e conceitos –</p><p>uma revisão de literatura. Revista Saúde e Desenvolvimento, v. 10, n. 5, jul.-</p><p>dez. 2016.</p><p>GALLO-NETO, M. Modelagem farmacocinética e análise de sistemas lineares</p><p>para a predição da concentração de medicamentos no corpo humano.</p><p>Dissertação (Mestrado) – Escola Politécnica da Universidade de São Paulo, São</p><p>Paulo, 2012.</p><p>RANG, H. P.; DALE, M. M.; RITTER, J. M. Farmacologia. 8. ed. Rio de Janeiro:</p><p>Elsevier, 2016.</p>