Aulton Delineamento de Formas Farmacêuticas

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AULTON’S PHARMACEUTICS THE DESIGN AND MANUFACTURE OF
MEDICINES, 4TH EDITION
Copyright © 2013 Elsevier Ltd. All rights reserved.
First edition 1988
Second edition 2002
Third edition 2007
This translation of Aulton’s Pharmaceutics the Design and Manufacture of Medicines,
4th Edition, by Michael E. Aulton and Kevin M. G. Taylor was undertaken by Elsevier
Editora Ltda and is published by arrangement with Elsevier Ltd.
Esta tradução de Aulton’s Pharmaceutics the Design and Manufacture of Medicines, 4th
Edition, de Michael E. Aulton e Kevin M. G. Taylor foi produzida por Elsevier Editora
Ltda e publicada em conjunto com Elsevier Ltd.
 
Capa: Mello e Mayer Design
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ISBN: 978-85-352-8316-7
ISBN versão eletrônica: 978-85-352-6278-0
ISBN da Edição original: 978-0-7020-4290-4
 
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CIP-BRASIL. CATALOGAÇÃO-NA-FONTE
SINDICATO NACIONAL DOS EDITORES DE LIVROS, RJ
A924a
4 ed.
Aulton, Michael E.
Aulton delineamento de formas farmacêuticas / Michael E. Aulton , Kevin M. G. Taylor ; [tradução Francisco Sandro Menezes]. - 4 ed. - Rio
de Janeiro : Elsevier, 2016.
il. ; 27 cm.
 
Tradução de: Aulton’s pharmaceutics the design and manufacture of medicines, 4th edition
Inclui índice
ISBN 978-85-352-8316-7
 
1. Farmácia. I. Taylor, Kevin M. G. II. Menezes, Francisco Sandro. III. T ítulo.
15-
28486
CDD: 615
CDU: 615
Prefácio
Esta é a quarta edição de Aulton Delineamento de Formas Farmacêuticas; a primeira
foi publicada em 1988, a segunda em 2002 e a terceira em 2007. No entanto, genealogia
do livro é bem mais antiga. Originalmente conhecido como Tutorial Pharmacy, era
editado por John Cooper e Colin Gunn, e mais tarde por Sidney Carter. Para esta
edição, o prof. Aulton contou com a colaboração do prof. Kevin Taylor da UCL School
of Pharmacy, em Londres. O prof. Taylor tem sido fundamental na identificação de
novos autores e assuntos contemporâneos para complementar e aperfeiçoar o livro.
A filosofia desta quarta edição continua intencionalmente inalterada e escrita para os
recém-ingressos no delineamento de formas farmacêuticas. Outros textos especializados
podem oferecer mais detalhes sobre as áreas consideradas aqui, uma vez que com a
leitura desta obra você possuirá o domínio dos fundamentos de cada uma delas. O
assunto do livro permanece essencialmente o mesmo, mas com mudanças significativas,
uma vez que o próprio delineamento de formas farmacêuticas mudou. Desde a última
edição, houve mudanças no modo como as formas farmacêuticas são concebidas e os
fármacos são liberados. Essas evoluções se refletem nesta edição.
O envolvimento de uma ampla gama de autores continua nesta edição, todos
especialistas reconhecidos no campo a respeito do qual escreveram. Tão importante
quanto é que cada autor tem grande experiência em transmitir as informações para
alunos do curso de graduação em farmácia, estudantes das ciências farmacêuticas,
profissionais da indústria e aqueles que trabalham em serviços técnicos dentro da
farmácia hospitalar e ainda são novatos na área. Muitos autores da edição anterior
permanecem como líderes mundiais em seu campo de atuação. Outros capítulos foram
escritos por uma nova geração de especialistas. Os novos autores trouxeram os
pensamentos e conhecimentos modernos na área farmacêutica.
A estrutura e o conteúdo desta edição foram alterados com o intuito de refletir o
pensamento contemporâneo dos currículos universitários atuais em todo o mundo. Mais
importante ainda, cada capítulo recebeu atenção detalhada e as devidas revisão e
atualização. Alguns capítulos da ciência básica permanecem praticamente inalterados e,
assim, provavelmente continuarão, mas outras áreas, em especial a biofarmacêutica e
algumas áreas de liberação de fármacos, sofreram muitas mudanças nos últimos anos.
Vários capítulos completamente novos foram incluídos para garantir a natureza
integral e coerência deste texto. A Parte 5 do livro descreve a grande variedade de
formas farmacêuticas disponíveis para administração por diferentes vias de
administração. Nas edições anteriores, as suspensões e emulsões como formas
farmacêuticas eram consideradas em conjunto, como sistemas dispersos, em um
capítulo. Nesta edição, elas são consideradas separadamente, cada uma escrita por um
novo autor. Isso permitiu que cada sistema fosse discutido em mais detalhes. O capítulo
sobre emulsões inclui agora a análise global da formulação e produção de propriedades
de emulsões semissólidas, denominadas de cremes. Essa parte é incrementada pela
inclusão de novos capítulos que descrevem os requisitos específicos para
medicamentos administrados por via parenteral, isto é, injetáveis, e para aqueles
administrados pela via ocular.
Ao delinear e produzir as formas farmacêuticas, é essencial que os cientistas de
formulação considerem as propriedades do fármaco, do medicamento e as necessidades
dos pacientes, pois alguns, como idosos e crianças, possuem necessidades
farmacêuticas específicas; ambos têm dificuldades em deglutir formas farmacêuticas
sólidas. Um capítulo foi incluído para abordar o delineamento de medicamentos
formulados especificamente para esses grupos de pacientes, assim como as possíveis
modificações das propriedades físico-químicas dessas formas farmacêuticas, a fim de
torná-las mais adequadas para pessoas idosas e crianças.
Embora a maioria dos fármacos seja constituída por moléculas sintéticas, há
crescente interesse em medicamentos de origem vegetal, fitoterápicos, além de um
maior controle regulamentar destes. Ademais, produtos biofarmacêuticos como
proteínas, peptídeos, anticorpos, vacinas e terapias genéticas são objetos de intensa
pesquisa e estão se tornando cada vez mais comercialmente disponíveis como
medicamentos. Tais categorias de agentes terapêuticos apresentam desafios tanto no
delineamento de formulações especiais quanto na liberação dos fármacos. Novos
capítulos sobre plantas medicinais e biofármacos foram incluídos. Devido ao fato de a
nanotecnologia ser cada vez mais utilizada para melhorar solubilidade, taxa de
dissolução e biodisponibilidade do fármaco, particularmente de biofármacos e
fármacos citotóxicos, esse assunto se tornou objeto de outro novo capítulo. Além disso,
a seção sobre a estabilidade do produto e os testes de estabilidade de produtos
medicinais foi totalmente reescrita para incluir protocolos atuais.
Aos estudantes, desejo sucesso nos estudos ou no trabalho, caso já exerçam as
atividades abordadas na indústria ou em serviços hospitalares. Espero, sinceramente,
que este livro os auxilie a compreender o que é o delineamento e a fabricação de
formas farmacêuticas.
Mike Aulton
Kevin Taylor
Agradecimentos
O editor gostaria de aproveitar a oportunidade para agradecer àqueles que colaboraram
na preparação deste texto. Estamos extremamente gratos:
Aos autores, pelo tempo e pela qualidade do esforço que colocaram em seus textos;
sempre pressionados tanto por causa de inúmeros outrose partículas de adjuvante, complexação com polímeros ou oligossacarídeos
hidrofílicos ou a formação de cocristais com uma modelagem de compostos hidrófilos.
Tabela 1.3 Propriedades de fármacos importantes para o delineamento de formas farmacêuticas e estresses
potenciais que ocorrem durante os processos de produção, segundo o procedimento de fabricação
Propriedades Efeitos do processamento Procedimentos de fabricação
Tamanho da partícula, área de superfície Pressão
Mecânica
Precipitação
Filtração
Superfície química da partícula Radiação Emulsificação
Solubilidade Exposição a líquidos Moagem
Dissolução Exposição a gases e vapores líquidos Mistura
Coeficiente de partição Exposição a gases e vapores líquidos Granulação
Constante de ionização Temperatura Compactação
Propriedades de formas cristalinas, polimorfismo Autoclavagem, cristalização
Estabilidade Manipulação
Organolépticas Armazenagem
Peso molecular Transporte
Entretanto, a velocidade de dissolução do fármaco pode ser afetada de forma adversa
por escolha inadequada de adjuvantes de formulação, mesmo quando utilizadas
partículas sólidas de tamanho adequado. Os lubrificantes sólidos para comprimidos,
por exemplo, podem conferir hidrofobicidade a uma formulação e inibir a dissolução
do fármaco. Pós finos também podem aumentar a adsorção de ar ou de carga estática,
levando a problemas de molhagem ou aglomeração. Pós micronizantes podem levar a
mudanças na cristalinidade e energia de superfície das partículas que causam
estabilidade química reduzida. O tamanho da partícula também influencia a
uniformidade do conteúdo em formas de dosagem sólidas, particularmente para
formulações de doses baixas. É importante, em tais casos, ter o máximo de partículas
quanto possível por dose para minimizar a variação de potência entre as doses
unitárias. Outras formas farmacêuticas também são afetadas pelo tamanho da partícula,
incluindo suspensões (para controlar as propriedades do fluxo e as interações de
partículas), aerossóis para inalação (para melhor penetração das partículas de fármaco
e absorção pela mucosa) e formulações tópicas (para liberação de aglomerados).
Solubilidade
Todos os medicamentos, para apresentarem um efeito terapêutico eficaz,
independentemente da sua via de administração, devem exibir solubilidade em água,
mesmo que limitada. Assim, compostos relativamente insolúveis em água podem
apresentar absorção irregular ou incompleta, tornando recomendável o uso de sais
solúveis ou outros derivados químicos. Alternativamente, micronização, complexação
ou dispersão sólida são técnicas que podem ser utilizadas. A solubilidade e, em
especial, o grau de saturação no veículo também podem ser importantes na absorção
dos fármacos já dissolvidos em uma forma farmacêutica, uma vez que pode ocorrer a
precipitação do fármaco no trato gastrintestinal, modificando sua biodisponibilidade.
As solubilidades dos compostos ácidos ou básicos dependem do pH do meio e são
alteradas formando sais, cada qual com diferentes solubilidades em seu ponto de
equilíbrio. No entanto, a solubilidade de um sal de um ácido forte é menos afetado por
mudanças no pH do que a solubilidade de um sal de um ácido fraco. Nesse último caso,
quando o pH é mais baixo, o sal hidrolisa a um nível que depende do pH e pKa,
resultando em diminuição da solubilidade. Solubilidade reduzida pode também ocorrer
no caso de sais pouco solúveis de fármacos pelo efeito do íon comum. Se um dos íons
envolvidos é adicionado como um sal diferente, mais solúvel, a solubilidade do
produto pode ser ultrapassada e uma porção do fármaco precipita.
Dissolução
Como já mencionado, para que um fármaco seja absorvido, deve ser primeiramente
dissolvido no fluido do local da absorção. Por exemplo, um fármaco administrado por
via oral em forma de comprimido não é absorvido até que as partículas do fármaco
sejam dissolvidas ou solubilizadas pelos fluidos em algum ponto ao longo do trato
gastrintestinal, dependendo da solubilidade do fármaco no pH do meio. Dissolução
descreve o processo pelo qual as partículas do fármaco se dissolvem.
Durante a dissolução, as moléculas do fármaco se dissolvem em sua camada
superficial, levando a uma solução saturada ao redor das partículas para formar a
camada de difusão. A seguir, moléculas do fármaco dissolvido passam por todo o
fluido dissolvido para entrar em contato com a mucosa e são absorvidas. A reposição
de moléculas do fármaco na camada de difusão é alcançada ainda mais pela dissolução
do fármaco, e o processo de absorção continua. Se a dissolução é rápida ou o fármaco
se mantém na forma de solução, a taxa de absorção é dependente da sua capacidade de
atravessar a membrana absorvente. Se, no entanto, a dissolução do fármaco é lenta
devido às suas propriedades físico-químicas aos seus fatores de formulação, a
dissolução pode ser uma etapa limitante para a absorção, influenciando a
biodisponibilidade do fármaco. A dissolução de um fármaco é descrita de forma
simplificada pela equação Noyes–Whitney
(1.1)
onde representa a velocidade de dissolução, k é a constante de velocidade de
dissolução, A é a área superficial do sólido que se dissolve, CS é a solubilidade do
fármaco e C é a concentração do fármaco no meio de dissolução no tempo t. A equação
mostra que a velocidade de dissolução pode ser ampliada, aumentando a área de
superfície (reduzindo o tamanho de partícula) do fármaco, elevando a solubilidade do
fármaco na camada de difusão, ou da constante k que incorpora o coefiente de difusão
do fármaco e a espessura da camada de difusão. Durante as fases iniciais de
dissolução, CS> C, se a área superficial, A, e as condições experimentais são mantidas
constantes, então k pode ser determinado por compactos que contêm fármacos isolados.
A constante k é denominada constante da velocidade de dissolução intrínseca,
característica de cada fármaco sólido num dado solvente, sob condições
hidrodinâmicas fixas.
Fármacos com valores de k abaixo de 0,1 mg-1 cm-2 geralmente têm limitação de
absorção da taxa de dissolução. A dissolução de partículas também pode ser
investigada sob condições controladas de A, permitindo que os efeitos de formulação
sejam estudados.
Dados de velocidade de solubilidade, quando combinados com resultados de
solubilidade, coeficiente de partição e pKa, fornecem uma visão sobre o potencial das
características de absorção in vivo do fármaco. No entanto, testes in vitro só têm
importância se forem relacionados com testes in vivo. Uma vez que tal relação foi
estabelecida, testes de dissolução in vitro podem ser utilizados como indicador do
comportamento in vivo. A importância dos testes de dissolução tem sido amplamente
reconhecida por códigos oficiais, bem como autoridades reguladoras de medicamentos,
com a inclusão de especificações de dissolução utilizando os procedimentos de testes
padronizados relativos a uma ampla variedade de medicamentos.
Em 1995, foi criado um guia para a previsão da absorção intestinal de fármacos para
medicamentos administrados por via oral baseada na solubilidade, dissolução e
permeabilidade de fármacos, o Sistema de Classificação Biofarmacêutica (BCS). Esse
sistema tem-se revelado muito útil no auxílio do delineamento de formas farmacêuticas
orais e foi recentemente ampliado para incorporar a absorção do fármaco, o transporte
e os efeitos do metabolismo.
Coeficiente de partição e pKa
Como já comentado, para compostos relativamente insolúveis a taxa de dissolução é
muitas vezes a média determinante no processo global de absorção. Alternativamente,
para compostos solúveis, a taxa de permeação através de membranas biológicas é a
etapa determinante. Embora a taxa de dissolução possa ser alterada por meio de
modificações das propriedades físico-químicas do fármaco e/ou alterando a
composição da fórmula, a velocidade de permeação depende do tamanho, da
solubilidade relativa em meio aquoso e lipofílico e da carga iônica das moléculas do
fármaco, fatores que podem ser alterados através de modificações moleculares. A
membranade absorção atua como uma barreira lipofílica para a passagem de fármacos,
relacionada à natureza lipofílica da molécula do fármaco. O coeficiente de partição,
por exemplo, entre óleo e água, é uma medida de caráter lipofílico.
A maioria dos fármacos de pequeno peso molecular são ácidos ou bases fracos e,
dependendo do pH do meio, ocorrem na forma ionizada ou não ionizada. As membranas
de mucosas absorventes são mais permeáveis às formas não ionizadas dos fármacos
que às ionizadas, por causa da maior solubilidade lipídica das formas ionizadas, e a
natureza altamente carregada da membrana celular, o que resulta na ligação ou repulsão
do fármaco ionizado, diminuindo, assim, a sua penetração.
Portanto, os fatores dominantes que influenciam a absorção de ácidos e bases fracas
são o pH no local de absorção e a solubilidade em meio lipofílico da forma não
ionizada. Esses fatores, em conjunto com a equação de Henderson-Hasselbalch para
calcular as proporções de espécies ionizadas e não ionizadas, a um determinado valor
de pH, constituem a teoria da absorção de fármacos em função do coeficiente de
partição e pH. No entanto, esses fatores não descrevem por completo o processo de
absorção, como demonstra o fato de certas substâncias apresentarem uma boa
disponibilidade, apesar de terem um baixo coefiente de partição, ou serem fortemente
ionizados em todas as faixas de pH fisiológico, demonstrando claramente o
envolvimento de outros fatores.
Propriedades cristalinas: polimorfismo
Praticamente todos os fármacos, em algum momento durante a formulação da forma
farmacêutica, são manipulados na forma de pó. No entanto, para substâncias compostas
ou contendo pós ou pós compactados como produto acabado, as propriedades
cristalinas e a forma de solubilidade do fármaco devem ser cuidadosamente
consideradas. É reconhecido que um fármaco pode ser amorfo (isto é, sem uma
estrutura reticular regular de moléculas), cristalino, anidro, com vários graus de
hidratação ou solvatado com outra molécula de solvente aprisionado, bem como
variando na dureza, forma e tamanho do cristal. Além disso, muitos fármacos podem
existir em mais de uma forma, com diferentes arranjos de empacotamento molecular no
retículo cristalino. Essa propriedade é denominada polimorfismo e diferentes
polimorfos podem ser preparados por manipulação das condições de formação de
partículas durante a cristalização, como solventes, temperatura e velocidade de
resfriamento. Sabe-se que apenas uma das formas de um fármaco puro é estável a uma
dada temperatura e pressão, enquanto as outras formas, denominadas metaestáveis, se
transformam, a diferentes velocidades, na forma estável. Os diferentes polimorfos
variam em suas propriedades físicas, como dissolução e estabilidade do estado sólido,
bem como seu comportamento tecnológico em termos de fluxo de pós e compactação
durante a formulação em alguns casos.
Essas diferentes formas cristalinas podem ter importância considerável no que diz
respeito a facilidade ou dificuldade de formulação, além de estabilidade e atividade
biológica. Como seria de esperar, maiores taxas de dissolução são obtidas por forma
polimórfica metaestável; por exemplo, o polimorfismo de formas de rifaximina exibe
diferentes biodisponibilidades e velocidades de dissolução in vitro. Em alguns casos,
formas amorfas são mais ativas do que formas cristalinas.
A insulina, um hormônio polipeptídico, amplamente utilizada na regulação do
metabolismo dos carboidratos, lipídios e proteínas, também demonstra que diferentes
graus de atividade podem resultar da utilização de diferentes formas cristalinas do
mesmo fármaco. Na presença de meio tamponado com acetato, o zinco se combina com
a insulina, formando um complexo hormonal proteico extremamente insolúvel. Esse
complexo pode ser um amorfo precipitado ou um produto cristalino, dependendo do pH
do meio. A forma amorfa, contendo partículas sem nenhuma forma uniforme e menores
que 2 mm, é absorvida após injeção intramuscular ou subcutânea e tem uma curta
duração de ação, enquanto o produto cristalino, que consiste em cristais romboédricos
de 10 a 40 mm, é absorvido mais lentamente e tem uma maior duração de ação. As
preparações de insulina com duração de ação intermediária são obtidas mediante
mistura física desses dois produtos.
As transições polimórficas podem ocorrer durante as operações de moagem,
granulação, secagem e compactação (p. ex., transições durante a moagem de digoxina e
espironolactona). A granulação pode levar a formação de solvatos, enquanto, na
secagem, moléculas solvatadas ou hidratadas podem ser deslocadas, para formar um
material anidro. Consequentemente, o formulador deve estar atento a essas potenciais
transformações, que podem resultar numa modificação indesejável no desempenho do
produto, mesmo que análises químicas de rotina não revelem quaisquer alterações. A
reversão das formas metaestáveis, se utilizada, para a forma estável pode ocorrer
durante o tempo de existência do produto. Em suspensões, isso pode ser acompanhado
por alterações na consistência da preparação que afeta a sua viabilidade e a sua
estabilidade. Tais alterações podem, muitas vezes, ser prevenidas mediante a
incorporação de adjuvantes, como hidrocoloides e agentes tensoativos.
Estabilidade
Os aspectos químicos da formulação geralmente estão centrados na estabilidade
química do fármaco e sua compatibilidade com outros componentes da formulação.
Além disso, deve-se ressaltar que o acondicionamento da forma farmacêutica é um fator
importante, que contribui para a estabilidade do produto e deve ser uma parte integrante
dos programas de testes de estabilidade. Foi dito anteriormente que um dos princípios
do delineamento de formas farmacêuticas é assegurar que a integridade química do
fármaco seja mantida durante a vida útil do medicamento. Ao mesmo tempo, alterações
químicas que envolvem outros adjuvantes e modificações físicas para o produto devem
ser cuidadosamente monitorizadas, para otimizar a estabilidade da formulação.
Em geral, os fármacos sofrem decomposição pelo resultado de vários efeitos, como
calor, oxigênio, luz e umidade. Por exemplo, ésteres como aspirina e procaína são
suscetíveis à cisão solvolítica, enquanto a decomposição oxidativa ocorre em
substâncias como o ácido ascórbico. Os fármacos podem ser classificados de acordo
com a sua sensibilidade à degradação química em:
1. Estável em todas as condições (p. ex., caulim).
2. Estável, se manuseado corretamente (p. ex., aspirina).
3. Moderadamente estável, mesmo com manejo especial (p. ex., vitaminas).
4. Muito instáveis (p. ex., determinados antibióticos em solução).
Embora os mecanismos da degradação no estado sólido sejam complexos, muitas vezes
difíceis de analisar, a completa compreensão destes não é um pré-requisito no
delineamento de formulações adequadas de substâncias sólidas. Por exemplo, nos casos
em que os fármacos são sensíveis à hidrólise, determinadas precauções devem ser
tomadas, como a exposição mínima à umidade durante a preparação, o estabelecimento
de especificações de baixo teor de umidade no produto final e a utilização de materiais
de embalagem resistentes à umidade. Para medicamentos sensíveis ao oxigênio,
antioxidantes podem ser incluídos na formulação e, para materiais sensíveis à luz,
embalagens adequadas podem reduzir ou eliminar o problema. Para fármacos
administrados na forma líquida, a estabilidade na forma de solução, bem como os
efeitos do pH na faixa do pH gastritestinal (1 a 8) sobre as respostas fisiológicas,
devem ser compreendidos. Agentes tamponantes podem ser necessários para controlar
o pH da preparação a fim de melhorar a estabilidade; e, nas formas de dosagem
líquidas sensíveis a ataque microbiano, conservantes são requeridos.
Nessas formulações e, na verdade, em todas as formas farmacêuticas que incorporam
aditivos, é também importante assegurar que os componentes, os quais podem incluir
fármacos adicionais como em preparações de multivitamínicos, não produzam eles
próprios interações químicas.As interações entre fármaco(s) e adição de excipientes
como antioxidantes, conservantes, agentes de suspensão, corantes, lubrificantes e
materiais de embalagem podem perfeitamente ocorrer e devem ser verificados durante
a fase de formulação do medicamento. Ao longo dos últimos anos, os dados obtidos por
meio de técnicas de análise térmica, particularmente microcalorimetria especial de
varredura (Differential Scanning Calorimetry, DSC), quando analisada criticamente,
têm se mostrado úteis no rastreamento rápido de possíveis interações entre fármacos e
adjuvantes, bem como entre interações medicamentosas. Mediante aplicação de DSC,
por exemplo, foi revelado que o esterato de magnésio, adjuvante utilizado como
lubrificante na obtenção de comprimidos, interage com a aspirina, devendo ser evitado
nas formulações contendo esse fármaco.
Propriedades organolépticas
Os medicamentos modernos exigem que as formas de dosagem farmacêutica sejam
aceitáveis para o paciente. Infelizmente, muitos fármacos em uso hoje em dia são
desagradáveis e pouco atraentes em seu estado natural, e formas de dosagem que
contêm tais medicamentos, em especial preparações orais, podem requerer a adição de
flavorizantes e/ou corantes.
O uso de agentes flavorizantes se aplica principalmente aos líquidos e às formas de
dosagem destinadas à administração oral. Disponível como extratos concentrados,
soluções, adsorvidos para pós ou microencapsulados, os adjuvantes são geralmente
constituídos por misturas de fibras naturais e materiais sintéticos. As papilas gustativas
da língua respondem logo ao sabor amargo, doce, salgado ou a elementos ácidos. O
sabor desagradável pode ser superado usando derivados insolúveis em água de
fármacos que têm pouco ou nenhum sabor. Um exemplo é o pamoato de amitriptilina,
embora outros fatores, como biodisponibilidade, devam permanecer inalterados. Se um
derivado insolúvel não está disponível ou não pode ser utilizado, um flavorizante ou
uma essência pode ser utilizado. No entanto, quando apresentam sabor desagradável,
fármacos em cápsulas ou preparados na forma de partículas revestidas ou comprimidos
podem ser facilmente engolidos, evitando as papilas gustativas.
A seleção de agentes flavorizantes depende de vários fatores, mas em especial do
sabor do fármaco. Certos flavorizantes são mais eficazes em mascarar vários tipos de
sabor; por exemplo, flavorizantes cítricos são mais usados para mascarar o sabor azedo
ou ácido de fármacos. A solubilidade e estabilidade do flavorizante no veículo também
são importantes. Além disso, a idade do paciente alvo também deve ser considerada,
uma vez que as crianças, por exemplo, preferem sabores adocicados, sem esquecer as
ligações psicológicas entre cores e sabores (p. ex., a cor amarela é associada com
sabor limão). Agentes adoçantes também podem ser necessários para mascarar sabores
amargos. A sacarose continua a ser utilizada, mas há alternativas disponíveis, como a
sacarina sódica, que é 200 a 700 vezes mais doce que a sacarose, dependendo da sua
concentração. O sorbitol é recomendado em preparações para diabéticos.
Os corantes são utilizados para padronizar ou melhorar a cor do fármaco, para
mascarar uma mudança de cor ou como sabor complementar. Embora as cores sejam
obtidas tanto a partir de fontes naturais (p. ex., carotenoides) como sintetizados (p. ex.,
amaranto), a maioria dos produtos é produzida sinteticamente. Os corantes podem ser
aquosos (p. ex., amaranto) ou solúveis em óleo (p. ex., Sudan IV) ou insolúveis em
ambos (p. ex., lacas de alumínio). As lacas, que são em geral complexos de cálcio ou
de alumínio insolúveis em água com corantes aquosos, são particularmente úteis em
comprimidos e comprimidos revestidos, em função da maior estabilidade à luz que os
corantes aquosos correspondentes, que também variam na sua estabilidade conforme o
pH e a presença de agentes redutores. No entanto, nos últimos anos, a inclusão de cores
nas formulações se tornou muito complexa, devido à proibição de muitas cores
tradicionalmente utilizadas em muitos países.
Outras propriedades de fármacos
Ao mesmo tempo em que se assegura que as formas farmacêuticas sejam química e
fisicamente estáveis, além de terapeuticamente eficazes, também é relevante estabelecer
que a formulação selecionada seja capaz de ser fabricada de modo eficiente e, na
maioria dos casos, em larga escala. Além das propriedades já apresentadas, como
tamanho da partícula e forma cristalina, outras características, como higroscopicidade,
fluidez e compactabilidade, são particularmente valiosas na preparação de formas
sólidas, em que os fármacos constituem a maior porcentagem de formulação. Fármacos
higroscópicos podem exigir ambientes de produção de baixa umidade e ausência de
água durante a sua preparação. As formulações com pouca fluidez podem requerer a
adição de agentes promotores de fluxo (p. ex., sílica coloidal). Estudos da
compactabilidade de fármacos em geral são realizados utilizando máquinas em
laboratórios de formulação para examinar o potencial do material para os
comprimidos, a fim de prever eventuais problemas durante a compactação, como
laminação ou aderência a punções, o que pode exigir mudança na formulação ou nas
condições de processamento.
Condições terapêuticas no delineamento de formas
farmacêuticas
A natureza da sintomatologia clínica, doença ou mal-estar para a qual o medicamento é
destinado é um fator importante na escolha de formas farmacêuticas a serem
preparadas. Precisam ser considerados fatores como a necessidade de terapia sistêmica
ou local, a duração do efeito requerido e a utilização do fármaco em situações de
emergência. Na grande maioria das vezes, um único fármaco é preparado em formas
farmacêuticas diferentes para satisfazer tanto as preferências específicas do paciente ou
do médico como as necessidades específicas de uma determinada situação clínica. Por
exemplo, muitos pacientes asmáticos utilizam aerossóis de inalação, a partir dos quais,
após inalação profunda, o fármaco é rapidamente absorvido para a circulação
sistêmica, dessa forma auxiliando na situação de emergência, ao passo que
medicamentos orais são utilizados na terapia crônica.
Pacientes que necessitam de alívio urgente na angina de peito, um problema coronário
circulatório, utilizam comprimidos de nitroglicerina sublingual. Isso dá ao fármaco
rápida absorção direta pelos capilares sanguíneos abaixo da língua. Assim, enquanto os
efeitos sistêmicos são obtidos pela utilização de medicamentos por via oral e
administração parenteral, outras vias podem ser utilizadas de acordo com a situação e o
fármaco. Os efeitos locais são geralmente restritos a formas de dosagem aplicadas
diretamente, como sobre a pele, ouvidos, olhos, garganta e pulmões. Alguns
medicamentos podem ser bem absorvidos por uma via, mas não por outra, devendo,
portanto, ser considerados individualmente.
A idade do paciente também desempenha um papel importante nos tipos de formas
farmacêuticas disponíveis. As crianças, em geral, preferem formas farmacêuticas
líquidas, como soluções e elixires de administração oral. Além disso, no caso de
preparações líquidas, a quantidade do fármaco pode ser facilmente ajustada por
diluição, para se obter a dose requerida para um determinado paciente, considerando
seu peso, sua idade e sua condição de saúde. As crianças podem ter dificuldade em
deglutir formas farmacêuticas sólidas e, por essa razão, muitas formulações orais são
preparadas como xarope ou soluções flavorizadas. A maior parte dos adultos prefere
formas farmacêuticas sólidas, principalmente por causa da sua conveniência. No
entanto, preparações líquidas alternativas estão disponíveis para aqueles incapazes de
deglutir comprimidos ou cápsulas.
Cresceu o interesse na concepção de medicamentos contendo formulações de
liberação de fármacos para “objetivos” específicos no corpo, por exemplo, o uso de
lipossomas e nanopartículas, bem como o fornecimento de fármacos por períodos mais
longos de tempo, com velocidade controlada. Tecnologiasalternativas para a
preparação de partículas com propriedades definidas, como a engenharia de cristais,
têm fornecido novas perspectivas. O processamento de fluido supercrítico utilizando
dióxido de carbono como antissolvente ou solvente é um método que permite o ajuste
fino das propriedades, o delineamento e a produção de partículas cristalinas. Sem
dúvida, essas e outras novas tecnologias, bem como formulações sofisticadas, serão
necessárias para lidar com o advento da terapia gênica e com a liberação dessas
macromoléculas instáveis dentro de células específicas no corpo. O ideal também é que
essa atenção seja dirigida às necessidades individuais dos pacientes, como idade, peso
e fatores fisiológicos e metabólicos, características que podem influenciar a absorção e
a biodisponibilidade de fármacos, e a crescente aplicação de agentes de diagnóstico irá
desempenhar um papel-chave nesta área.
Outras áreas de inovação na ciência de formulação correspondem às exigências da
Agência Reguladora de Fármacos nos pedidos de autorização para comercialização de
medicamentos que estão surgindo no mercado, como o conceito de “farmacêutica
computacional”. Esse tópico incorpora i) o uso de procedimentos para prever
propriedades de formas farmacêuticas e ii) a tomada de decisões e a otimização de
ferramentas, como projeto experimental, inteligência artificial e computação neural.
Todos estes podem facilitar a concepção mais rápida e racional do delineamento de
formas farmacêuticas.
Resumo
Este capítulo demonstrou que a formulação de fármacos em formas farmacêuticas exige
a interpretação e a aplicação de uma ampla variedade de informações oriundas de
várias áreas de estudo. Enquanto as propriedades físicas e químicas de fármacos e
adjuvantes precisam ser compreendidas, os fatores que influenciam a absorção do
fármaco e os requisitos da doença a ser tratada também devem ser considerados ao
identificarem vias potenciais de liberação. A formulação e a preparação de formas
farmacêuticas associadas exigem os mais altos padrões de cuidado no exame, na
análise e na avaliação da informação pelos cientistas farmacêuticos, para atingir o
objetivo de criação de formas farmacêuticas de alta qualidade, seguras e eficazes.
Bibliografia
Blagden, N., de Matas, M., Gavan, P.T., York, P. (2007) Crystal engineering of active pharmaceutical ingredients to
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Parte 1: Princípios científicos de
formas de produção de dosagens,
dissolução e solubilidade
Michael E. Aulton
PONTOS-CHAVE
• Taxa de dissolução e solubilidade são duas propriedades distintas. Embora um
fármaco com uma alta velocidade de dissolução tenha muitas vezes uma alta
solubilidade (e vice-versa), este não é sempre o caso. As diferenças são explicadas
no decorrer do capítulo.
• O processo envolve a dissolução de uma molécula, um átomo ou um íon de um sólido
em uma fase líquida em que o sólido está imerso.
• A taxa de dissolução é controlada pela velocidade de remoção da molécula, do átomo
ou dos íons a partir da superfície sólida ou pela taxa de difusão através de uma
porção da camada limítrofe que rodeia o sólido.
• Vários fatores influenciam a taxa de difusão de um soluto através de camadas
limítrofes. Alguns destes podem ser manipulados pelo formulador.
• É importante o formulador estar ciente dos parâmetros que afetam a solubilidade de
um sólido numa fase líquida.
• A taxa de dissolução e a solubilidade dos sólidos em líquidos, gases em líquidos e
líquidos em líquidos são importantes para a ciência farmacêutica; por isso, discutidas
a seguir.
Introdução
As soluções são encontradas com frequência no desenvolvimento de produtos
farmacêuticos, tanto como formas farmacêuticas em si quanto materiais de testes
clínicos. Além disso, quase todos os fármacos atuam em solução no corpo. Este
capítulo aborda os princípios subjacentes à formação de soluções de soluto e solvente e
os fatores que afetam a taxa e a extensão do processo de dissolução. Este processo será
discutido, sobretudo, no contexto de uma dissolução sólida em um líquido. Esta é a
situação mais provável que pode ser encontrada na formulação de um fármaco em
solução, quer durante a fabricação, quer durante a liberação da substância. As
propriedades das soluções são discutidas nos Capítulos 3 e 24. Pelo número de
princípios e propriedades a serem considerados, o conteúdo de cada um destes
capítulos só deve ser considerado como introdução para os vários temas. O estudante é
estimulado, portanto, a consultar a bibliografia citada no final de cada capítulo para
complementar os conteúdos apresentados. O livro escrito por Florence e Attwood
(2011) é particularmente recomendado. Ele cita um grande número de exemplos
farmacêuticos para ajudar na compreensão dos princípios físico-químicos.
Definição dos termos
Este capítulo inicia esclarecendo alguns dos principais termos relevantes à formação e
à concentração de soluções.
Solução, solubilidade e dissociação
Uma solução pode ser definida como uma mistura de dois ou mais componentes que
formam uma fase ún}ica, que é homogênea até o nível molecular. O componente que
determina a fase da solução é denominado solvente; normalmente (mas não
necessariamente), constitui a maior proporção do sistema. O outro componente (s) é
denominado soluto (s) e estes estão dispersos como moléculas ou íons no solvente, ou
seja, eles são considerados dissolvidos no solvente.
A transferência de moléculas ou íons de um estado sólido em solução é conhecida
como dissolução. Basicamente, este processo é controlado pela relativa afinidade entre
as moléculas da substância sólida e aqueles do solvente. A extensão com que a
dissolução se dá sob um dado conjunto de condições experimentais é referida como a
solubilidade do soluto no solvente. A solubilidade de uma substância representa a
quantidade que ele passa para a solução quando o equilíbrio é estabelecido entre o
soluto em solução e o excesso (não dissolvido) da substância. A solução obtida sob
estas condições é dita saturada. Uma solução com uma concentração menor do que no
estado de equilíbrio é dita insaturada. As soluções com maior concentração de
equilíbrio do que pode ser obtido em condições determinadas são conhecidas como
soluções supersaturadas.
Uma vez que as definições acima são gerais, elas podem ser aplicadas a todos os
tipos de soluções que envolvem qualquer um dos três estados de agregação da matéria
(gasoso, líquido, sólido), dissolvidos em qualquer um dos três estados da matéria, ou
seja, sólido em líquido, líquido em sólido, líquido em líquido, sólido em vapor etc. No
entanto, quando os componentes que formam uma solução são ambos gases ou líquidos,
costuma-se utilizar o termo miscibilidade em vez de solubilidade. À exceção do nome,
todos os princípios são os mesmos.
Um ponto a salientar nesta fase é que a velocidade de solução (dissolução) e a
quantidade que pode ser dissolvida(solubilidade) não são as mesmas e não são
necessariamente relacionadas. Na prática, os fármacos de alta solubilidade são
geralmente associados a uma alta taxa de dissolução, mas há exceções; são exemplos os
materiais de revestimento com filme de hidroxipropil metilcelulose (HPMC), que é
muito solúvel em água e leva muitas horas para hidratar e dissolver.
Processo de dissolução
Mecanismos de dissolução
A maioria dos fármacos e excipientes é composta por sólidos cristalinos. Fármacos
líquidos, sólidos, semissólidos e amorfos e excipientes existem, mas são a minoria. Por
enquanto, vamos restringir nossa discussão à dissolução de sólidos cristalinos em
solventes líquidos. Além disso, para simplificar a discussão, será admitido que o
fármaco é molecular in natura. A mesma discussão aplica-se a fármacos iônicos. Mais
uma vez, para evitar a repetição indevida das explicações que se seguem, pode ser
admitido que a maioria dos materiais cristalinos sólidos, sejam fármacos ou adjuvantes,
vai se dissolver de um modo semelhante. A dissolução de um sólido num líquido pode
ser considerada como sendo composta por duas fases consecutivas.
1. O primeiro é uma reação interfacial que resulta na libertação de moléculas de soluto
da fase sólida para a fase líquida. Isto envolve uma fase de mudança para que as
moléculas do sólido se tornem moléculas de soluto no solvente em que o cristal está
se dissolvendo.
2. Após esta etapa, a molécula do soluto deve migrar através das camadas limítrofes em
torno do cristal em grandes quantidades de solução. A concentração da solução
associada a alterações nestes estágios é ilustrada na Figura 2.1. Estas duas fases da
dissolução serão discutidas adiante.
Reação interfacial
Ao deixar a superfície. A dissolução envolve a substituição de moléculas de cristal
por moléculas de solvente. Isto é ilustrado na Figura 2.2.
O processo de remoção de moléculas do fármaco a partir do sólido, e sua substituição
por moléculas de solvente, é determinado pela afinidade relativa das várias moléculas
envolvidas. As forças de atração solvente/soluto devem superar a força de coesão entre
as moléculas do sólido.
Movendo-se para o líquido. Ao deixar a superfície sólida, a molécula do fármaco deve
se incorporar à fase líquida, ou seja, no interior do solvente. Os líquidos contêm uma
pequena quantidade de chamados “volumes livres”. Eles se referem a “buracos” que,
num dado instante, não são ocupados pelas próprias moléculas do solvente (Cap. 3).
Imaginam-se as moléculas individuais de soluto ocupando esses “buracos”, conforme
mostrado na Figura 2.3.
O processo de dissolução pode ser considerado, portanto, uma situação que envolve a
realocação de moléculas do soluto a partir de um ambiente onde estão rodeados por
outras moléculas idênticas, com as quais formam atrações intermoleculares, em uma
cavidade com líquido e rodeados por moléculas diferentes, com as quais podem
interagir em diferentes graus.
Fig. 2.1 • Diagrama de camadas limítrofes e alteração da concentração em torno de uma partícula de dissolução.
Fig. 2.2 • Representação esquemática da substituição de moléculas de cristal com moléculas de solvente durante a
dissolução.
Difusão através da camada limítrofe
Este passo envolve o transporte à distância das moléculas do fármaco a partir da
interface sólido/líquido para dentro da massa da fase líquida sob a influência da
difusão ou da convecção. As camadas limítrofes são estáticas ou se movem lentamente
em camadas de líquido que rodeiam todas as superfícies sólidas cercadas por líquido
(discutido mais adiante neste capítulo e no Cap. 6). A transferência de massa ocorre de
modo mais lento (geralmente por difusão; Cap. 3), através destes movimentos lentos ou
estáticos das camadas que inibem o movimento das moléculas de soluto a partir da
superfície do sólido para o interior da solução. A solução em contato com o sólido será
saturada (porque está em contato direto com sólido não dissolvido). Durante a difusão,
a concentração da solução nas camadas limítrofes muda para saturada (CS) na
superfície do cristal para ser igual à da massa da solução (C) na sua camada limítrofe
exterior, conforme mostrado na Figura 2.1.
Mudanças de energia/trabalho durante a dissolução
Para que o processo de dissolução ocorra espontaneamente a uma pressão constante, o
acompanhamento na mudança da energia livre ou da energia livre de Gibbs (DG) deve
ser negativo. A energia livre (G) é uma medida da energia disponível para que o
sistema execute o trabalho. Seu valor diminui espontaneamente durante um processo,
que ocorre até que uma posição de equilíbrio seja alcançada quando não há mais
energia disponível; ou seja, DG=0 no equilíbrio. Na maioria dos casos, o calor é
absorvido quando a dissolução ocorre, e geralmente o processo é definido como
endotérmico. Em alguns sistemas, nos quais há grande afinidade entre soluto e solvente,
a variação global de entalpia torna-se negativa para o calor e o processo é exotérmico.
Fig. 2.3 • A teoria da criação da cavidade no mecanismo de dissolução.
Taxas de dissolução dos sólidos em líquidos
Como qualquer reação que envolve etapas consecutivas, a taxa global de dissolução
será dependente de qual destas etapas é mais lenta (média determinante ou velocidade
de limitação). Em dissolução, teoricamente o passo interfacial (conforme descrito
anteriormente) é instantâneo e, assim, a taxa de dissolução costuma ser mais
determinada pela baixa velocidade de difusão do soluto dissolvido através da camada
da fronteira estática do líquido que existe na interface sólido/líquido. Nas raras
ocasiões em que a libertação da molécula a partir do sólido em solução é lenta e o
transporte entre a camada limite para a solução, mais rápido, considera-se a dissolução
interfacialmente controlada. A taxa de difusão obedecerá à Lei de difusão de Fick. A
Lei de Fick estabelece que a taxa de variação na concentração do material dissolvido
com o tempo é diretamente proporcional à diferença de concentração entre os dois
lados da camada de difusão. Veja o exemplo:
(2.1)
ou
(2.2)
em que C é a concentração do soluto em solução em qualquer ponto no tempo t, e a
constante k é a taxa constante (s-1). A diferença de energia entre os dois estados de
concentração resulta na força de condução para a difusão. No presente contexto, o DC
representa a diferença de concentração da solução na superfície sólida (C1) e a maior
parte da solução (C2). Em equilíbrio, a solução em contato com o sólido (C1) será
saturado (concentração = CS), conforme discutido anteriormente. Assim, DC = C1-C2 =
CS-C.
Se o C2 é menos saturado, as moléculas irão se mover do estado sólido para a
solução (tal como durante a dissolução). Se a concentração do produto na solução (C2)
é maior que isso, considera-se a solução supersaturada e o movimento de moléculas do
sólido será na direção da solução da massa para a superfície (conforme ocorre durante
a cristalização). Uma equação conhecida como Noyes-Whitney foi desenvolvida para
definir a dissolução de uma partícula esférica simples. Esta equação encontra grande
utilidade na estimativa ou na previsão da taxa de dissolução de partículas
farmacêuticas. A taxa de transferência da massa de moléculas ou íons de soluto, através
de uma camada de difusão estática (dm/dt), é diretamente proporcional à área
disponível para a migração molecular ou iônica (A); e a diferença de concentração
(DC) entre a camada limítrofe é inversamente proporcional à espessura da camada
limítrofe (h). Esta relação é mostrada na Equação 2.3 e em uma forma ligeiramente
modificada na Equação 2.4.
(2.3)
(2.4)
A constante k1 é conhecida como coeficiente de difusão. É comumente atribuído o
símbolo D, com as unidades m2/s-1.
Se o volume do solvente for grande, ou o soluto removido da maior parte do meio de
dissolução por algum processo numa taxa mais rápida do que ele passa para a solução,
então C permanece próximo de zero e o termo (CS-C) na Equação 2.4 pode ser próximo
do valor de CS. Na prática, se o volume da dissoluçãodo meio é tão grande que C não
é permitido exceder 10% do valor de CS, em seguida a mesma aproximação pode ser
feita. Em qualquer uma destas circunstâncias de dissolução, é dito que ocorre em
condições de “afundar” e a Equação 2.4 pode ser simplificada para:
(2.5)
As condições de imersão podem ocorrer in vivo, quando um fármaco é absorvido pelo
corpo a partir da sua solubilização em fluidos no trato gastrintestinal em uma
velocidade mais rápida do que se dissolve nesses fluidos, a partir de uma forma
farmacêutica sólida, como um comprimido. A frase “Desaparecendo pela pia!” é
ilustrativa, para se referir às moléculas de soluto. Se o soluto é deixado a acumular-se
na dissolução média, de tal modo a aproximação que precede não ser válida, ou seja,
quando C>(CS/10), diz-se que existem condições de “não imersão”. Quando C
acumula-se de tal forma que é igual a CS, ou seja, o meio de dissolução é saturado com
soluto, a taxa de dissolução total será igual a zero como evidente a partir da Equação
2.4.
Fatores que afetam a taxa de dissolução
Os vários fatores que afetam a velocidade in vitro da dissolução controlada de difusão
de sólidos em líquidos pode ser vista através da equação de Noyes-Whitney (Equação
2.3 ou 2.4). A maior parte dos efeitos desses fatores é apresentada na Tabela 2.1.
Evidentemente, esses fatores se elevam no topo do lado direito da equação de Noyes-
Whitney, os quais aumentarão a velocidade de difusão (e, por conseguinte, a taxa de
dissolução). Assim, o aumento dos fatores na parte inferior da equação irá resultar
numa diminuição da taxa de dissolução. A situação oposta se aplica com relação a uma
redução destes parâmetros. Cada um destes é discutido brevemente a seguir.
Superfície de sólido não dissolvido (A)
Tamanho de partículas sólidas. A área da superfície de partículas isodiamétricas é
inversamente proporcional ao tamanho da partícula. Muitas evidências práticas
mostram que, em geral, a moagem ou os outros meios de redução de tamanho de
partícula irão aumentar a taxa de dissolução de fármacos fracamente solúveis. Outra
complicação é o tamanho de partículas que vão mudar durante o processo de
dissolução. Isso porque as partículas grandes se tornam menores e as partículas
pequenas desaparecem. Este efeito é ilustrado na Figura 2.4.
Massas compactadas de sólidos também podem se desintegrar em partículas menores,
aumentando a área superficial disponível para a dissolução como processo contínuo de
desintegração (tal efeito é mostrado na Figura 30.7 e ainda explicado na discussão a
seguir).
Fig. 2.4 • Redução da área de superfície e do volume durante a dissolução de uma partícula esférica.
Dispersibilidade de sólido em dissolução de pó médio. Se partículas sólidas formam
massas coesas em meio de dissolução, a área de superfície disponível para dissolução
é reduzida. Este efeito pode ser eliminado pela adição de um agente molhante para
melhorar a dispersão uniforme do sólido em partículas primárias de pó.
Porosidade das partículas sólidas. Os poros em alguns materiais, sobretudo os
granulados, podem ser grandes o suficiente para permitir o acesso do meio de
dissolução e difusão para fora das moléculas de soluto dissolvidas.
Tabela 2.1 Fatores que afetam as taxas de dissolução in vitro de sólidos em líquidos
Termo na equação Noyes-Whitney (Equação 2.4) Afetado por
A: Área superficial do sólido não dissolvido
(A média de dissolução aumenta proporcionalmente com o aumento de A)
Tamanho das partículas (A aumenta com a
redução do tamanho das partículas)
Dispersibilidade do pó sólido no meio de
dissolução
Porosidade das partículas sólidas
CS: Solubilidade do sólido no meio (A média de dissolução aumenta proporcionalmente com
o aumento da diferença entre CS e C. A alta velocidade de CS aumenta a média de dissolução)
Temperatura
Natureza do meio de dissolução
Estrutura molecular do soluto
Forma cristalina do sólido
Presença de outros compostos
C: Concentração do soluto na solução em um tempo t (A média de dissolução aumenta
proporcionalmente com o aumento da diferença entre CS e C. A baixa velocidade de C aumenta
a média de dissolução)
Volume do meio de dissociação (aumento do
volume diminui C)
Qualquer processo que remova o sólido dissolvido
no meio de dissolução (diminuindo C)
k: constante de velocidade de dissolução Coeficiente de difusão do soluto
Viscosidade de meio
h: espessura da camada limítrofe
(A média de dissolução diminui proporcionalmente com o aumento da camada limítrofe)
Grau de agitação do meio de dissolução (O
aumento da agitação diminui com o aumento da
camada limítrofe)
Solubilidade do sólido em dissolução média (CS)
Temperatura. A dissolução pode ser uma reação exotérmica ou um processo
endotérmico. Assim, a temperatura influencia na mudança do balanço de energia e a
energia é disponível para promover a dissolução.
Natureza do meio de dissolução. Fatores como parâmetros de solubilidade, pH e
presença de cossolventes podem afetar a velocidade de dissolução.
Estrutura molecular do soluto. Fatores como a utilização de sais ou fármacos ácidos
ou básicos fracos, ou a esterificação de compostos neutros, podem influenciar a
solubilidade e a velocidade de dissolução.
Forma cristalina do sólido. A presença de polimorfos, hidratos, sais ou a forma
amorfa do fármaco podem ter influência na taxa de dissolução.
A concentração de soluto na solução no tempo t (C)
Volume do meio de dissolução. Se o volume do meio de dissolução é pequeno, C pode
rapidamente aumentar durante a dissolução e se aproximar de CS. Se o volume é
grande, então C pode ser negligenciável por CS e, assim, as condições “de sumidouro”
irão operar. Esta pode ser controlada in vitro, mas deve ser levado em conta in vivo,
pois o volume do conteúdo do estômago pode variar muito (daí o termo “para ser
tomado com um copo de água”). Além disso, o volume do fluido no reto e na vagina é
pequeno (Cap. 42) e esta consideração pode ser importante para a liberação de
substâncias a partir de supositórios e enemas.
Qualquer processo que remove soluto dissolvido do meio de dissolução. Por
exemplo, a adsorção para um adsorvente insolúvel, em um segundo líquido imiscível na
dissolução, e a remoção de soluto por diálise ou por contínua substituição da solução
por dissolução podem resultar num decréscimo em C e, portanto, num aumento da taxa
de dissolução.
Constante de velocidade de dissolução (k)
Espessura da camada limítrofe. É afetada pelo grau de agitação, que por sua vez
depende da velocidade de agitação, forma, tamanho e posição do agitador, volume do
meio de dissolução, forma e tamanho do recipiente e viscosidade média da dissolução.
Coeficiente de difusão do soluto em meio de dissolução. O coeficiente de difusão do
soluto em meio de dissolução é afetado pela viscosidade do meio de dissolução e por
características moleculares e tamanhos das moléculas em difusão.
Vale lembrar que cientistas farmacêuticos estão muitas vezes preocupados com a taxa
de dissolução de um fármaco a partir de um produto formulado, tal como um
comprimido ou uma cápsula, bem como a taxa de dissolução de sólidos puros. Na
prática, a taxa de dissolução pode ser de ordem zero, de primeira ordem, de segunda
ordem ou de raiz ao cubo. Determinadas formas farmacêuticas são discutidas mais
adiante no livro. Os últimos capítulos podem ser consultados para obter informações
sobre a influência de fatores de formulação sobre as taxas de liberação de substâncias
em solução a partir de várias formas de dosagem.
Taxa de dissolução intrínseca
Uma vez que a velocidade de dissolução depende de inúmeros fatores, é vantajoso ter
uma medida da velocidade de dissolução independente de alguns destes, como taxa de
agitação e área de soluto disponível em particular. Nesse último caso, esta mudará
bastante numa formulação de comprimidos ou como cápsulas se rompendo e liberando
partículas primárias de pó, que entram em contato com a água. Um parâmetro útil é a
velocidade de dissolução intrínseca (VDI). A VDI é a velocidade de transferência de
massapor área de dissolução de superfície e tem tipicamente as unidades mg mm-2 s-1.
A IDR deve ser independente da espessura da camada limítrofe e do volume do
solvente (quando são assumidas as condições de imersão). A VDI é dada por:
(2.6)
Assim, a VDI mede as propriedades intrínsecas do fármaco em função do meio de
dissolução, como seu pH, sua força iônica, a presença de íons, etc., sendo independente
de muitos outros fatores.
Técnicas de avaliação por IDR
São usados também métodos de discos rotatórios e estáticos. Nestes, o composto a ser
avaliado para a taxa de dissolução é compactado em um disco de não desintegração.
Isto é montado num dispositivo de modo que apenas uma face do disco é exposta ao
meio de dissolução (Fig. 2.5). O dispositivo e o disco estão imersos no meio de
dissolução e são mantidos numa posição fixa no método do disco estático ou
submetidos à rotação com uma dada velocidade no método de disco rotativo. Amostras
do meio de dissolução conhecidas são removidas, filtradas e analisadas. Mais
informações sobre essa metodologia podem ser encontradas no Capítulo 23.
Fig. 2.5 • Métodos de avaliar as velocidades de dissolução.
Esse delineamento de forma tenta garantir que a área de superfície, a partir do qual
ocorre à dissolução, se mantém constante. Sob estas condições, a quantidade de
fármaco dissolvido por unidade de tempo e unidade de área superficial pode ser
determinada. Esta é a velocidade de dissolução intrínseca e deve ser distinguida das
medidas obtidas pelos métodos descritos anteriormente. Em métodos não usando disco
(Cap. 35), a área de superfície do fármaco está disponível para mudanças de
dissolução durante o curso da determinação. Isso porque o fármaco geralmente se
desintegra em partículas pequenas e o tamanho dessas partículas diminui conforme a
dissolução prossegue e a área de dissolução da superfície costuma ser desconhecida em
qualquer momento.
Mensuração da taxa de dissolução no delineamento de formas
farmacêuticas
Muitos métodos têm sido descritos na literatura, particularmente com relação à
determinação da taxa de liberação de fármacos na formulação de comprimido e
cápsula, pois essa liberação pode ter um efeito importante na eficiência terapêutica
dessas formas farmacêuticas (Cap. 20). Ensaios in vitro de dissolução para avaliar
velocidades de dissolução de fármacos a partir de formas farmacêuticas sólidas são
discutidos integralmente no Capítulo 35. Devem-se consultar outros capítulos deste
livro para mais informações sobre métodos de dissolução aplicados a outras formas de
dosagem específicas.
Solubilidade
A solução produzida quando o equilíbrio é estabelecido entre soluto não dissolvido e
dissolvido em um processo de dissolução é denominada solução saturada. A quantidade
de substância que passa para a solução para estabelecer um equilíbrio à temperatura e
pressão constante, produzindo uma solução saturada, é conhecida como solubilidade da
substância. É possível obter soluções supersaturadas, mas estas são instáveis e a
precipitação do soluto em excesso tende a ocorrer logo e espontaneamente.
Métodos de expressão de solubilidade e concentração
As solubilidades podem ser expressas por quaisquer termos de concentração a seguir.
Em geral, a solubilidade é expressa em termos de massa máxima ou volume de soluto, o
qual se dissolve em uma dada massa ou volume de solvente a uma determinada
temperatura.
Expressões de concentração
Quantidade por quantidade
As concentrações costumam ser expressas como peso ou volume de soluto contidos num
dado peso ou volume de solução. A maioria das soluções encontradas na prática
farmacêutica consiste em sólidos dissolvidos em líquidos. Consequentemente, a
concentração é expressa pelo peso do soluto contido num determinado volume de
solução. Embora a unidade SI e kg m-3 sejam os termos utilizados, na prática são
utilizados pesos e volumes mais convenientes e adequados. Por exemplo, no caso de
uma solução com uma concentração de 1 kg m-3 a força pode ser denotada por qualquer
um dos seguintes termos de concentração, dependendo das circunstâncias:
1 g L−1, 0,1 g por 100 mL, 1 mg mL−1 , 5 mg em 5 mL ou 1 mg mL−1.
Porcentagem
Os cientistas farmacêuticos costumam preferir concentrações em porcentagem. A
concentração de uma solução de um sólido num líquido é dada por:
(2.7)
Porcentagens equivalentes com base no peso (p) e volume (v) (expressos como v/p %,
v/v % e p/p %) podem também ser usadas para soluções de líquidos em líquidos e
soluções de gases em líquidos. Deve-se compreender que, se a concentração é expressa
em termos de peso do soluto num determinado volume de solução, flutuações de
temperatura podem alterar a concentração em função do volume.
Partes
As farmacopeias dão informações sobre a solubilidade aproximada dos fármacos
oficiais em termos de número de “partes” de soluto dissolvido em determinado número
de “partes” de solução. O uso deste método para descrever a concentração de uma
solução com um sólido em líquido sugere que certo número de partes por peso (g) de
sólido está contido em um determinado número de partes por volume (mL) de solução.
No caso de soluções de líquidos em líquidos, partes por volume de soluto em partes
por volume de solução são utilizadas, enquanto com soluções de gases em líquidos,
partes por peso de gás em partes em peso de solução são determinadas. O uso de
“partes” em trabalho científico, ou na verdade, na prática, não é recomendado, pois
existe certo grau de ambiguidade.
Molaridade
Molaridade é o número de moles do soluto contidos em 1 m3 (ou mais comumente
expressa em ciência farmacêutica como 1 litro) de solução. Assim, as soluções de igual
molaridade contêm o mesmo número de moléculas de soluto em um determinado
volume de solução. A unidade de molaridade (M) é mol L-1 (equivalente a 103 mol m-3
se convertido para a unidade SI).
Molalidade
Este é o número de moles do soluto dividido pela massa do solvente, ou seja, sua
unidade SI é mol kg-1. Embora seja menos provável de ser encontrado na ciência
farmacêutica do que os outros termos, ele oferece uma descrição mais precisa da
concentração, pois não é influenciado pela temperatura.
Fração molar
Não costuma ser utilizada em considerações teóricas e é definida como o número de
moles de soluto dividido pelo número total de moles do soluto e solvente, por exemplo:
(2.8)
em que n1 e n2 são os números de moles de soluto e de solvente, respectivamente.
Miliequivalentes e soluções normais
As concentrações de solutos em fluidos corporais e em soluções utilizadas como
substitutos para estes fluidos são expressas geralmente em termos de número de
milimoles (1 millimole = um milésimo de um mole) em um litro de solução. No caso de
eletrólitos, no entanto, estas concentrações podem ser expressas em termos de
miliequivalentes por litro. Um miliequivalente (mEq) de um íon corresponde a um
milésimo do equivalente grama do íon, que é, por sua vez, o peso iônico expresso em
gramas dividido pela valência do íon.
Ou seja:
(2.9)
O conhecimento do conceito de equivalentes químicos também é necessário, a fim de
compreender a “normalidade” como um meio de expressar a concentração de soluções.
Uma solução normal, ou seja, com uma concentração de 1N, é aquela que contém o
peso equivalente do soluto, expresso em gramas, em 1 litro de solução. Esperava-se
que este termo desaparecesse após a introdução de unidades do SI, mas ainda é
encontrado em alguns ensaios volumétricos.
Descrições qualitativas de solubilidade
As farmacopeias expressam as solubilidades aproximadas que correspondem aos
termos descritivos “livremente solúvel” e “pouco solúvel”. A inter-relação entre os
termos e a aproximada solubilidade é mostrada na Tabela 2.2.
Previsão de solubilidade
Provavelmente, a informação mais procurada sobre soluções para problemas de
formulação é “qual é o melhor solvente para um determinado soluto?”. Às vezes, a
previsão da solubilidade é considerada uma operação malsucedida, mas, a partir do
conhecimento da estrutura e das propriedades dosoluto e do solvente, é possível um
palpite. Essa suposição é bem mais expressa em termos subjetivos, como “muito
solúvel” ou “fracamente solúvel”, tal como descrito acima. Frequentemente (sobretudo
na pré-formulação), essa é a informação que o formulador requer. O valor exato pode
ser obtido depois no processo de desenvolvimento.
Tabela 2.2 Solubilidade descritiva: termos USP e PhEur para descrição da solubilidade
Termo
descritivo
Parte de solvente para 1 parte de soluto (peso aproximado de solvente
(g) necessária para dissolver 1 g de soluto)
Intervalo de
solubilidade (mg mL
−1)
Muito solúvel Menos de 1 ≥ 1.000
Altamente
solúvel
1–10 100–1.000
Solúvel 10–30 33–100
Moderadamente
solúvel
30–100 10–33
Levemente
solúvel
100–1.000 1–10
Muito
levemente
solúvel
1.000–10.000 0,1–1
Praticamente
insolúvel*
Mais de 10.000 ≤0,1
*Este termo está ausente na PhEur.
A especulação sobre o que é suscetível de ser um bom solvente geralmente baseia-se
no princípio “semelhante dissolve semelhante”. Ou seja, um soluto se dissolve melhor
em um solvente com propriedades químicas semelhantes. O conceito tradicionalmente
segue duas regras:
1. Solutos polares se dissolvem em solventes polares.
2. Solutos não polares se dissolvem em solventes não polares.
Grupos químicos que conferem sua polaridade para moléculas pares são conhecidas
como grupos polares. No contexto de solubilidade, uma molécula polar tem um elevado
momento dipolo.
Para racionalizar tais regras, você deve considerar as forças de atração entre
moléculas de soluto e solvente. A seguir, explicam-se as propriedades físicas básicas
de soluções que conduzem a essa observação.
Previsão físico-química de solubilidade
Tipos similares de força intermolecular podem contribuir para interações soluto–
solvente, soluto–soluto e solvente–solvente. As forças de atração exercidas entre
moléculas polares são muito mais fortes do que as que existem entre polares e não
polares ou entre moléculas não polares. Consequentemente, um soluto polar se dissolve
em maior extensão num solvente polar, cuja força de interação soluto/solvente é
comparável com a que existe entre as moléculas de soluto, do que num solvente não
polar, em que a interação soluto/solvente será relativamente fraca. Além disso, as
forças de atração entre as moléculas de um solvente polar serão bem grandes para
facilitar a separação destas moléculas pela inserção de um soluto não polar entre eles,
pois a força soluto-solvente voltará a ser relativamente fraca. Assim, os solventes para
solutos não polares tendem a ser restringidos a líquidos não polares.
As considerações citadas anteriormente seguem o princípio geral “semelhante
dissolve semelhante”, ou seja, uma substância polar irá dissolver-se num solvente polar
e uma substância não polar irá dissolver-se num solvente não polar. Tais generalizações
devem ser tratadas com cautela, pois as forças intermoleculares envolvidas no processo
de dissolução são influenciadas por fatores que não são evidentes a partir da
consideração da polaridade global de uma molécula. Por exemplo, a possibilidade de
formação de ligação intermolecular de hidrogênio entre soluto e solvente pode ser mais
importante do que a polaridade.
Parâmetros de solubilidade. Algumas tentativas têm sido feitas para definir um
parâmetro que indique a capacidade de um líquido atuar como um solvente. A
abordagem mais satisfatória, apresentada por Hildebrand e Scott em 1962, baseia-se no
conceito de que o poder solvente de um líquido está sob influência de sua coesão
intermolecular e estas forças podem ser expressas em termos de parâmetro de
solubilidade. Os parâmetros iniciais, que estão preocupados com o comportamento de
líquidos não polares, não interagindo, são considerados parâmetros de solubilidade de
Hildebrand. Embora estes forneçam boas previsões quantitativas do comportamento de
um pequeno número de hidrocarbonetos, eles apenas fornecem uma ampla descrição
qualitativa dos comportamentos da maioria dos líquidos, devido à influência de fatores
como a formação de ligação de pontes de hidrogênio e a ionização. O conceito foi
estendido, no entanto, por meio da introdução de parâmetros de solubilidade parcial,
como parâmetros Hansen e parâmetros de interação. Estes têm melhorado o tratamento
quantitativo de sistemas em que os efeitos polares e interações ocorrem.
Os parâmetros de solubilidade, em conjunto com as propriedades eletrostáticas dos
líquidos, como constante dielétrica e momento dipolo, muitas vezes são associados a
relações empíricas ou semiempíricas, tanto por esses parâmetros quanto por
propriedades do solvente. Estudos sobre parâmetros de solubilidade são relatados na
literatura farmacêutica. A utilização de constantes dielétricas como indicadores de
poder solvente também tem recebido atenção, mas desvios do comportamento previsto
por tais métodos podem ocorrer na prática.
Muitas vezes, as misturas de líquidos são usadas como solventes. Se os dois líquidos
têm estruturas químicas semelhantes, como benzeno e tolueno, em seguida nem tendem a
se associar na presença uma da outra e as propriedades de solventes de uma mistura de
50:50 seriam a média de cada líquido puro. Se os líquidos têm diferentes estruturas,
por exemplo, de água e, em seguida, propanol, as moléculas de cada um deles tendem a
associar-se mutuamente e a formar regiões de alta concentração dentro da mistura. As
propriedades solventes desse tipo de sistema não estão simplesmente relacionadas com
sua composição como no caso anterior.
Solubilidade de sólidos em líquidos
As soluções de sólidos em líquidos são os tipos mais comuns de soluções encontradas
na prática farmacêutica. O farmacêutico deve, portanto, estar ciente do método geral de
determinação da solubilidade de um sólido num líquido e devem ser tomadas várias
precauções durante tal determinação.
Determinação da solubilidade de um sólido num líquido
Os seguintes pontos devem ser observados em todas as determinações de solubilidade:
• O solvente e o soluto devem ser tão puros quanto possível. A presença de pequenas
quantidades de impurezas pode aumentar ou diminuir a solubilidade avaliada. Esse é
um problema com as primeiras amostras de pré-formulação, que muitas vezes são
impuras, e com o qual é preciso tomar um cuidado especial (Cap. 23).
• Uma solução saturada deve ser obtida antes que qualquer solução seja removida para
análise e, em seguida, todo material insolúvel removido antes da análise.
• O método de separação de uma amostra de solução saturada do sólido não dissolvido
deve ser satisfatório.
• O método de análise da solução deve ser suficientemente preciso e confiável.
• A temperatura deve ser adequadamente controlada.
A solução saturada é obtida por agitação de um excesso de soluto pulverizado com o
solvente por várias horas à temperatura necessária, até se alcançar o equilíbrio, ou por
aquecimento do solvente com excesso de soluto, a fim de possibilitar que a mistura
resfrie até a temperatura exigida. É essencial que algum sólido insolúvel esteja presente
na conclusão da fase de resfriamento para assegurar que a solução esteja saturada e não
insaturada ou supersaturada.
A amostra da solução saturada é obtida por análise por separação de sólido não
dissolvido a partir da solução.
Costuma-se utilizar filtração, mas precauções devem ser tomadas para assegurar que:
• Ela está sendo conduzida à temperatura de determinação da solubilidade, a fim de
evitar qualquer alteração do equilíbrio entre o soluto dissolvido e o soluto não
dissolvido.
• Não ocorra perda de qualquer componente volátil.
• A adsorção de amostra de material sobre superfícies dentro do filtro seja minimizada.
Filtros de membrana utilizados em conjunto com seringas convencionais, munidos de
adaptadores adequados, têm sido bem avaliados. A quantidade de soluto contido na
amostra de solução saturada pode ser determinada por vários métodos, como análise
gravimétrica, espectrofotometria UV e métodos cromatográficos (sobretudo HPLC). A
seleção de um método adequadoé afetada pela natureza do soluto e do solvente e pela
concentração da solução.
Fatores que afetam a solubilidade de sólidos em líquidos
O conhecimento desses fatores, junto com suas aplicações práticas, conforme discutidas
a seguir, é um aspecto importante para o cientista farmacêutico. Outras informações,
que mostram como alguns desses fatores podem ser utilizados para melhorar a
solubilidade e a biodisponibilidade de medicamentos, são apresentadas nos Capítulos
24 e 20, respectivamente.
Temperatura. Geralmente, o processo de dissolução é um processo endotérmico, ou
seja, o calor costuma ser absorvido quando ocorre a dissolução. Nesse tipo de sistema,
o fornecimento de calor e a elevação da temperatura levarão a um aumento da
solubilidade de um sólido que tem um calor positivo de solução. Por outro lado, no
caso de sistemas com dissolução exotérmica, um aumento na temperatura irá resultar
numa diminuição na solubilidade.
A parcela de solubilidade em função da temperatura, conhecida como curva de
solubilidade, é muitas vezes utilizada para descrever o efeito da temperatura sobre um
determinado sistema. Alguns exemplos são apresentados na Figura 2.6. A maior parte
das curvas é contínua. Podem ser observadas mudanças abruptas na inclinação em
alguns sistemas se uma alteração da natureza da dissolução do sólido ocorrer a uma
temperatura de transição específica. Por exemplo, o sulfato de sódio existe como um
decaidrato de Na2SO4.10H2O acima de 32,5°C, e sua dissolução em água é um
processo endotérmico. A sua solubilidade aumenta com o aumento da temperatura até
que seja atingido 32,5°C. Acima desta temperatura, o sólido é convertido na forma
anidra (Na2SO4) e a dissolução deste composto, exotérmica. A solubilidade apresenta
uma mudança a partir de uma inclinação positiva para uma negativa, até a temperatura
exceder o valor de transição.
Fig. 2.6 • Curvas de solubilidade para várias substâncias em água.
Estrutura molecular do soluto Deve ser considerada a partir dos comentários
anteriores neste capítulo sobre a previsão de que a natureza da solubilidade do soluto e
do solvente tem importância na determinação da solubilidade de um sólido num líquido.
Também deve ser compreendido que mesmo uma pequena mudança na estrutura
molecular de um composto pode ter um efeito marcante sobre sua solubilidade em um
dado líquido. Por exemplo, a introdução de um grupo hidroxila hidrofílico pode
melhorar bastante a solubilidade em água, conforme evidenciado pela diferença de
mais de 100 vezes na solubilidade do fenol em comparação com o benzeno.
Além disso, a conversão de um ácido fraco para sua forma de sal de sódio conduz a
um grau muito maior de dissociação iônica do composto quando se dissolve em água. A
interação global entre soluto e solvente aumenta significativamente e,
consequentemente, a solubilidade também. Um exemplo deste efeito é proporcionado
por uma comparação da solubilidade aquosa do ácido salicílico e do seu sal sódio, que
são 1:550 e 1:1, respectivamente.
A redução da solubilidade aquosa de um fármaco original mediante sua esterificação
também pode ser citada como um exemplo dos efeitos das alterações nas propriedades
químicas estruturais do soluto. Uma redução na solubilidade pode ser benéfica ao
proporcionar um método adequado para:
• Mascarar o sabor do fármaco original. Por exemplo, o palmitato de cloranfenicol é
usado em suspensões pediátricas, em vez da base de cloranfenicol mais solúvel e com
sabor amargo.
• Proteger o fármaco original de excessiva degradação no intestino. Por exemplo, o
propionato de eritromicina é menos solúvel e, consequentemente, menos degradado
que a eritromicina.
• Aumentar a facilidade de absorção de fármacos no trato gastrintestinal. Por exemplo,
o propionato eritromicina é mais facilmente absorvido do que a eritromicina.
Natureza do solvente: cossolventes. A importância da natureza do solvente já foi
discutida em termos da afirmação “semelhante dissolve semelhante” e com relação aos
parâmetros de solubilidade. Além disso, pode ser empregado o ponto de mistura de
solventes. Essas misturas costumam ser usadas na prática farmacêutica, a fim de obter
sistemas de base aquosos que contenham solutos em excesso na sua solubilidade em
água pura. Consegue-se isto utilizando cossolventes, como o etanol ou o
propilenoglicol, que são miscíveis com a água e atuam como melhores solventes para o
soluto em questão. Por exemplo, a solubilidade aquosa do metronidazol é de 100 mg em
10 mL. A solubilidade dessa substância pode ser aumentada significativamente pela
incorporação de um ou mais cossolventes miscíveis com água, de modo que pode ser
obtida uma solução contendo 500 mg em 10 mL (e, portanto, apropriada para
administração parenteral no tratamento de infecções anaeróbias).
Características cristalinas: polimorfismo e solvatação. Quando as condições de
ocorrência de cristalização são variadas, algumas substâncias produzem cristais cujas
moléculas estão alinhadas em diferentes maneiras com respeito à outra estrutura como
uma rede. Essas diferentes formas cristalinas de uma mesma substância, conhecidas
como polimorfos, têm diferentes energias de rede e essa diferença se reflete por
mudanças em outras propriedades. Por exemplo, a forma polimórfica com a menor
energia livre é mais estável e tem um ponto de fusão mais elevado. Outras formas
menos estáveis (ou metaestáveis) tendem a se transformar em uma mais estável quando
as taxas dependem das diferenças de energia entre as formas metaestáveis e estáveis.
Muitas substâncias apresentam polimorfismo, como os esteroides e os polimorfos
sulfonamidas. Os polimorfos são explicados mais detalhadamente nos Capítulos 8 e 23.
Estes também abordam por que polimorfos podem ter solubilidades diferentes.
Exemplos da importância de polimorfismo com respeito à biodisponibilidade de drogas
são descritos no Capítulo 20.
O efeito do polimorfismo na solubilidade é algo muito importante para o
farmacêutico, pois proporciona um meio de aumentar a solubilidade de um material
cristalino, e, portanto, sua taxa de dissolução, utilizando um polimorfo metaestável.
Embora os polimorfos sejam mais solúveis metaestáveis, podendo mudar para a
forma estável, a taxa de tal conversão é muitas vezes lenta para a forma metaestável,
devendo ser considerada como sendo estável a partir do ponto de vista farmacêutico. O
grau de conversão deve ser monitorizado durante o armazenamento do medicamento
para assegurar que sua eficácia não seja alterada significativamente. Existem no
mercado produtos mais solúveis, mas menos estáveis, polimorfos da substância, em que
o polimorfo escolhido é estável o suficiente para sobreviver às condições de
armazenamento e prazo de validade.
A conversão para formas polimorfas menos solúveis e mais estáveis pode contribuir
para o crescimento de cristais em formulações de suspensão. Há exemplos da
importância do polimorfismo na ocorrência de crescimento de cristal em suspensões no
Capítulo 26.
Geralmente, a ausência de uma estrutura cristalina é associada a um pó amorfo (Cap.
8) e também pode conduzir a um aumento na solubilidade de uma substância quando
comparada com sua forma cristalina. Além do efeito polimorfo, a estrutura de rede de
materiais cristalinos pode ser alterada pela incorporação de moléculas do solvente a
partir da qual ocorreu a cristalização (Cap. 8). Os sólidos resultantes são chamados
solvatos e o fenômeno é chamado de solvatação e, por vezes, de modo incorreto, de
pseudopolimorfismo. A alteração da estrutura cristalina que acompanha a solvatação
afeta a energia interna do sólido de modo que a solubilidade dos cristais solvatados e
não solvatados difere.
Se a água é a molécula de soluto, ou seja, forma-se um hidrato, em seguida, a
interação entre o fármaco e a água, que ocorre na fase de cristalização, reduz a
quantidade de energia liberada quando o hidrato sólido se dissolve na água.
Consequentemente, os cristais hidratados tendem a apresentar solubilidade aquosa
menor que as formas não hidratadas. Essadiminuição na solubilidade pode levar à
precipitação de drogas a partir de soluções.
Em contraste, a solubilidade aquosa do outro solvato, isto é, não aquosa, é muitas
vezes maior do que das formas não solvatadas. Exemplos dos efeitos de hidratação
para atender a mudanças na solubilidade de drogas sobre a sua biodisponibilidade são
dados no Capítulo 20.
Tamanho das partículas do sólido. As alterações na energia livre interfacial que
acompanham a dissolução de partículas de tamanhos variados causam solubilidade de
uma substância ao aumentar a diminuição do tamanho de partícula, como indicado pela
Equação 2.10.
(2.10)
em que S é a solubilidade de pequenas partículas de raio r, So é a solubilidade normal
(ou seja, de um sólido constituído de grandes partículas), g é a energia interfacial, M é
o peso molecular do sólido, r é a densidade do granel sólido, R é a constante dos gases
e T é a temperatura termodinâmica.
O aumento da solubilidade com a diminuição da partícula cessa quando o tamanho
das partículas tem um raio muito pequeno (menos que 1 mm), e qualquer outra
diminuição do tamanho pode causar uma diminuição na solubilidade. Postulou-se que
essa alteração resulta da presença de uma carga elétrica sobre as partículas e que o
efeito desta carga torna-se mais importante quando o tamanho das partículas diminui.
Essas mudanças de solubilidade são raramente um problema no delineamento
convencional de formas farmacêuticas e liberação da substância, mas podem ser
significativas com produtos de nanotecnologia.
pH. Se o pH de uma solução de um fármaco ácido fraco, ou uma solução do sal desse
fármaco for reduzido, a proporção de moléculas de ácido na solução não ionizada
aumenta. Pode ocorrer precipitação, pois a solubilidade das espécies não ionizadas é
menor do que da forma ionizada. Por outro lado, no caso de soluções de substâncias
fracamente básicas ou seus sais, a precipitação é favorecida por um aumento do pH. Tal
precipitação é exemplo de incompatibilidade química que pode ser encontrado na
formulação de medicamentos líquidos.
Essa relação entre o pH e a solubilidade de solutos ionizados é extremamente
importante quanto à ionização de medicamentos fracamente ácidos e básicos conforme
passam através do trato gastrintestinal e sofrem mudanças de pH entre 1 e 8. Isto afetará
o grau de ionização das moléculas do fármaco, o que por sua vez influencia sua
solubilidade e sua capacidade de ser absorvido. Este aspecto é discutido em outra parte
deste livro e o leitor deve consultar os Capítulos 3 e 20.
A relação entre pH, pKa e a solubilidade de substâncias fracamente ácidas ou
fracamente básicas é dada pela equação de Henderson-Hasselbalch. Para evitar
repetições aqui, o leitor deve consultar a seção correspondente no Capítulo 3.
Efeito do íon comum. O equilíbrio numa solução saturada de um sal fracamente
solúvel em contato com sólido não dissolvido pode ser representado por:
(2.11)
pela lei da ação das massas:
(2.12)
em que os colchetes significam concentrações dos respectivos componentes e, assim, o
equilíbrio constante K para esta reação reversível é dado pela Equação 2.13
(2.13)
Uma vez a concentração de um sólido considerada constante, isso pode ser escrito
como:
(2.14)
em que K’s é uma constante conhecida como produto de solubilidade do composto AB.
Se cada molécula de sal contém mais de um íon de cada tipo, por exemplo, Ax
+ By
-, em
seguida, na definição do produto de solubilidade, a concentração de cada íon é
expressa na potência adequada, ou seja:
(2.15)
Essas equações para o produto de solubilidade são aplicáveis apenas a soluções de
sais pouco solúveis.
A presença adicional de A+ na dissolução média, ou seja, em que A+ é um íon comum,
empurraria o equilíbrio mostrado na Equação 2.11 em direção à esquerda, a fim de
restaurar o equilíbrio. O sólido AB pode ser precipitado e a solubilidade deste
composto é diminuída. Isto é conhecido como efeito comum do íon. A adição do íon B-
comum pode ter o mesmo efeito. Um exemplo é a solubilidade reduzida de um sal
cloridrato de um fármaco no estômago.
O efeito de precipitação na presença de íons e outros ingredientes no meio de
dissolução (como podem ser encontrados no trato gastrintestinal, por exemplo) muitas
vezes é menos evidente do que na prática esperada a partir da discussão anterior. As
razões para isto são explicadas nas seções a seguir.
Efeito de diferentes eletrólitos sobre a solubilidade de produto. A solubilidade de
um eletrólito moderadamente solúvel pode ser aumentada pela adição de um segundo
eletrólito que não tem íon comum ao primeiro, ou seja, é um eletrólito diferente.
Concentração eficaz de íons. A atividade de um íon particular está relacionada com
sua concentração eficaz. Em geral, esta é menor que a concentração efetiva porque
alguns íons produzidos pela dissociação do eletrólito estão bastante associados a
outros íons de cargas opostas e não contribuem tão eficazmente para as propriedades do
sistema de íons completamente não alocado.
Efeito de não eletrólitos sobre a solubilidade de eletrólitos. A solubilidade dos
eletrólitos depende da dissociação das moléculas dissolvidas em íons. Esta
dissociação é afetada pela constante dielétrica do solvente, que é uma medida da
natureza polar do solvente. Os líquidos com uma elevada constante dielétrica (p. ex.,
água) são capazes de reduzir as forças atrativas que operam entre cargas opostas de
íons produzidos pela dissociação de um eletrólito. Se um não eletrólito solúvel em
água, como o álcool, é adicionado a uma solução aquosa de um eletrólito
moderadamente solúvel, diminui-se a solubilidade, pois o álcool reduz a constante
dielétrica do solvente e a dissociação iônica do eletrólito torna-se mais difícil.
Efeito de eletrólitos sobre a solubilidade de não eletrólitos. Os não eletrólitos não se
dissociam em íons em solução aquosa, e em solução diluída as espécies dissolvidas
consistem em moléculas únicas. Sua solubilidade em água depende da formação de
ligações intermoleculares fracas (ligações de hidrogênio) entre suas moléculas e as de
água. Um eletrólito solúvel em muitos íons com grande afinidade com água reduz a
solubilidade de um não eletrólito, competindo pelo solvente aquoso e quebrando as
ligações intermoleculares entre os não eletrólitos e água. Este efeito é importante na
precipitação de proteínas.
Formação do complexo. A solubilidade aparente de um soluto num líquido particular
pode ser aumentada ou diminuída pela adição de uma terceira substância que forma um
complexo intermolecular com o soluto. A solubilidade do complexo irá determinar a
mudança aparente na solubilidade do soluto original.
Agentes solubilizantes. Estes agentes são capazes de formar grandes agregados ou
micelas em solução quando suas concentrações excedem determinados valores. Em
solução aquosa, o centro destes solutos agregados assemelha-se a uma fase orgânica
separada, e solutos orgânicos podem se incorporar aos agregados, produzindo um
aumento aparente na sua solubilidade em água. Este fenômeno é conhecido como
solubilização. Um fenômeno semelhante ocorre em solventes orgânicos contendo
agentes solubilizantes dissolvidos. Isso porque os centros dos agregados em tais
sistemas constitui uma região mais polar do que o resto do solvente orgânico. Se
solutos polares forem incorporados a essas regiões, sua solubilidade aparente nos
solventes orgânicos é aumentada.
Solubilidade de gases em líquidos
A quantidade de gás que se dissolve em um líquido é determinada pela natureza de
ambos os componentes e pela temperatura e pressão. Desde que não ocorra reação
entre o gás e o líquido, o efeito da pressão é calculado pela lei de Henry. Esta
estabelece que, em temperatura constante, a solubilidade de um gás num líquido é
diretamente proporcional à pressão do gás sobre o líquido. A lei pode ser expressa
pela Equação 2.16:
w = kp (2.16)
em que w é a massa de gás dissolvido por unidade de volume de solvente a uma
pressão de equilíbrio e kp é uma constante de proporcionalidade. Apesar decompromissos como pela
minha cobrança. A vida moderna nos reserva poucos momentos de folga e, por essa
razão, aprecio em demasia o tempo destinado por eles para contribuir, de forma tão
erudita e profissional, com a elaboração dos capítulos indubitavelmente apreciados.
Aos estudantes e profissionais pesquisadores da indústria farmacêutica, que
auxiliaram durante a elaboração do conteúdo e da organização desta edição, por
assegurar que estão, da forma mais próxima possível, em conformidade com a
prática moderna das ciências farmacêuticas e com os currículos mais atuais dos
cursos de graduação em Farmácia.
Às editoras, que deram sua permissão para reproduzir o material nesta edição.
Aos inúmeros secretários e artistas, que ajudaram os autores e editores na preparação
do trabalho.
A Christine Aulton, pela digitação, assistência técnica e ajuda de um milhão de outras
maneiras que me permitiram utilizar o tempo necessário para o desenvolvimento
desta edição.
A Pauline Taylor, por seu apoio e paciência durante as noites e fins de semana
utilizados na preparação deste livro.
A Catherine Baumber (Pharmaceutics Department, UCL School of Pharmacy), pelo
considerável apoio secretariado e administrativo em toda a preparação deste livro.
A Stephanie Allison e Caroline Jones (da Elsevier), por sua grande ajuda e
compreensão durante a produção e a verificação das etapas desta edição. Suas
contribuições aumentaram enormemente a qualidade do livro que você vê agora.
Mike Aulton
Kevin Taylor
Tradução e Revisão Científica
Francisco Sandro Menezes Rodrigues 
(Coordenador)
Farmacêutico-Bioquímico pela Universidade Bandeirante de São Paulo (Uniban)
Especialista em Farmacologia Clínica pela Universidade Católica de Santos (UniSantos)
Mestre em Farmacologia pela Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (EPM-Unifesp)
Doutor em Farmacologia pela EPM-Unifesp
Professor de Cardiologia e Nefrologia nos Programas de Residência Farmacêutica do Programa de Residência
Multidisciplinar em Oncologia do Hospital São Paulo - Hospital Escola da EPM-Unifesp
Claudete Justina Valduga
Graduada em Química Industrial pela Universidade Federal de Santa Maria (UFSM)
Mestre em Química – Área de Síntese Orgânica pela UFSM
Doutorado Sanduíche em Catálise Química e Fármacos pela Università Ca’ Foscari Venezia
Doutora em Fármacos e Medicamentos pela Universidade de São Paulo (USP)
Pós-doutora em Farmácia pela USP
Dimas Maranho
Graduado em Farmácia Industrial pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP) da USP
Especialista em Administração Industrial pela Fundação Carlos Alberto Vanzolini em Convênio com a Escola
Politécnica da USP
Especialista em Análises Clínicas pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF) da USP
Mestre em Fármacos e Medicamentos pela FCF-USP
Diogo Pineda Rivelli
Graduado em Farmácia e Bioquímica pela FCF-USP
Doutor em Insumos Farmacêuticos pela FCF-USP
Pós-doutor no Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas pela FCF-USP
Pesquisador do Departamento de Tecnologia da Iharabrás
Fabiana Lima Silva
Graduada em Farmácia Industrial pela Universidade Federal Fluminense (UFF)
Mestre em Farmácia pela USP
Doutora em Ciências Farmacêuticas pela Universidade Federal da Paraíba (UFPB)
Professora Titular da Universidade Paulista (UNIP)
Felipe de Lara Janz
Graduado em Ciências Farmacêuticas com Habilitação em Análises Clínicas e Toxicológicas pela Universidade
Estadual de Ponta Grossa (UEPG)
Doutor em Ciências Médicas com ênfase em Distúrbios do Crescimento Celular, Hemodinâmicos e da Hemostasia
pela Faculdade de Medicina da USP
Pós-doutorando em História da Ciência na Faculdade de Filosofia, Letras e Ciências Humanas pela USP
Professor do Centro Universitário das Faculdades Metropolitanas Unidas (FMU) e da UNIP
Helen Dutra Leite
Graduada em Farmácia e Bioquímica pela Universidade Federal do Espírito Santo (UFES)
Mestre em Fármacos e Medicamentos pela USP
Doutora em Fármacos e Medicamentos pela USP
Professora titular da Universidade Paulista UNIP
Hernani Aranha
Graduado em Bacharelado em Química pela USP
Mestre em Química (Físico-Química) pela USP
Doutor em Química (Físico-Química) pela USP
Professor da FMU
Janaina Aline Galvão Barros
Graduada em Química pela USP
Doutora em Química Orgânica pela USP
Pós-doutora em Química Orgânica pela USP
Pós-doutora em Engenharia Biomédica pela USP
Professora da Universidade Nove de Julho
Pesquisadora da Revolugenix
Luiz Carlos da Silva
Graduado em Farmácia e Bioquímica pela USP
Mestre em Tecnologia Bioquímico-Farmacêutica pela USP
Professor Adjunto dos Cursos de Farmácia da Universidade de Mogi das Cruzes (UMC) e UNIP
Marcelo Pires de Oliveira
Graduado em Ciências Biológicas - Modalidade Médica pela EPM-USP
Mestre em Farmacologia pela EPM-USP
Doutor em Molecular, Cellular and Developmental Biology pela University of Michigan, Ann Arbor.
Marcia Archondo
Graduada em Farmácia e Bioquímica pela USP
Especialista em Farmácia Homeopática pela USP
Mestre em Fármacos e Medicamentos pela USP
Doutora em Fármacos e Medicamentos pela USP
Professora da Universidade de Santo Amaro (UNISA)
Maria Veronica Carranza Oropeza
Graduada em Engenharia Química pela Universidad Nacional Del Callao
Mestre em Ciências, Programa de Engenharia Química, pela Escola Politécnica da USP
Doutora em Ciências, Programa de Engenharia Química, pela Escola Politécnica da USP (Poli-USP)
Pós-doutora em Nanotecnologia, Programa de Engenharia Química pela Poli-USP
Pós-Doutoranda em Nanotecnologia, Programa de Engenharia Química pela Poli-USP
Pós-doutora em Nanotecnologia, Programa de Engenharia Química pela Tennessee Technological University
Paolo Ruggero Errante
Graduado em Medicina Veterinária pela Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho (UNESP), Campus
Jaboticabal
Mestre em Imunologia pela USP
Doutor em Imunologia pela USP
Pós-doutor em Imunologia pela USP
Pesquisador Colaborador do Laboratório de Imunologia Humana do ICB-IV-USP
Pesquisador do Laboratório de Proteômica da EPM-Unifesp
Professor Titular do FMU
Peky Maida Noriega Salazar
Graduada em Farmácia com Habilitação em Tecnologia Industrial Farmacêutica pela Universidad Central de
Venezuela
Mestre em Fármacos e Medicamentos pela FCF-USP
Doutora em Fármacos e Medicamentos pela FCF-USP
Pós-doutora em Fármacos e Medicamentos pela FCF-USP
Colaboradores
Göran Alderborn MSci PhD
Professor in Pharmaceutical Technology, Department of Pharmacy, Uppsala University, Uppsala, Sweden
Marianne Ashford BSc PhD
Principal Scientist, Pharmaceutical Development, AstraZeneca, Macclesfield, UK
David Attwood BPharm PhD DSc CChem FRSC
Emeritus Professor, School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, University of Manchester, Manchester, UK
Michael E. Aulton BPharm PhD FRPharmS FSP FAAPS
Emeritus Professor, School of Pharmacy, De Montfort University, Leicester, UK, and Scientific Advisor, Molecular
Profiles, Nottingham, UK
Susan A. Barker BPharm PhD MRPharmS
Senior Lecturer in Pharmaceutics, UCL School of Pharmacy, London, UK
Andrew R. Barnes BSc(Pharm) PhD CChem FRSC
Deputy Director of Quality Assurance Specialist Services, East of England and Northamptonshire, NHS Pharmacy
Practice Unit, University of East Anglia, Norwich, UK
Abdul W. Basit BPharm PhD MRPharmS
Professor of Pharmaceutics, UCL School of Pharmacy, London, UK
Steve Brocchini PhD
Professor of Pharmaceutics, UCL School of Pharmacy, London, UK, NIHR Biomedical Research Centre, Moorfields
Eye Hospital, London and UCL Institute of Ophthalmology
Graham Buckton BPharm PhD DSc CChem, FRSC, FAAPS, FAPS, FRPharmS
Professor of Pharmaceutics, UCL School of Pharmacy, London, UK
John H. Collett PhD DSc FRPharmS
Professor of Pharmaceutics, University of Manchester, Manchester, UK
Soraya Dhillon BPharm(Hons) PhD FRPharmS MBE
Professor, School of Pharmacy, University of Hertfordshire, Hatfield, Hertfordshire, UK
Gillian M. Eccleston BSc PhD CChem FRCS FRPharmS
Emeritus Professor, Department of Pharmaceutical Science, University of Strathclyde, Glasgow,a Lei de
Henry ser mais aplicável a altas temperaturas e baixas pressões, quando a solubilidade
é baixa, oferece uma descrição satisfatória do comportamento da maior parte dos
sistemas a temperaturas e pressões razoáveis, a menos que a solubilidade seja muito
alta ou ocorra uma reação. A Equação 2.16 aplica-se também à solubilidade de cada
gás em uma solução de diversos gases no mesmo líquido, em que o símbolo p
representa a pressão parcial de um gás em particular.
A solubilidade da maior parte dos gases em líquidos diminui à medida que a
temperatura sobe. Isto proporciona um meio de remover gases dissolvidos. Por
exemplo, a água para injeções, livre de dióxido de carbono ou ar dissolvido, pode ser
preparada por fervura com exposição mínima ao ar, impedindo o acesso de ar durante o
resfriamento. A presença de eletrólitos pode igualmente diminuir a solubilidade de um
gás na água no processo de salting out, que é causado pela pronunciada atração
exercida entre eletrólitos e água.
Solubidade de líquidos em líquidos
Os componentes de uma solução ideal são miscíveis em todas as proporções. Essa
miscibilidade completa também é observada em alguns sistemas binários reais, como
etanol e água, sob condições normais. No entanto, se um dos componentes tende a
autoassociar-se porque as atrações entre suas próprias moléculas são maiores do que
entre as suas moléculas e as entre aqueles do outro componente, ou seja, ocorre um
desvio positivo da Lei de Raoult, a miscibilidade dos componentes pode ser reduzida
(a Lei de Raoult é discutida em mais detalhes no Cap. 3). A extensão da redução da
miscibilidade depende da força de autoassociação e, por conseguinte, do grau de
desvio da Lei de Raoult. Assim, observa-se a miscibilidade parcial em alguns sistemas
virtuais, enquanto pode haver imiscibilidade quando a autoassociação é muito forte e o
desvio positivo da lei de Raoult, grande.
Nos casos em que ocorre uma miscibilidade parcial sob condições normais, o grau de
miscibilidade depende da temperatura. Esta dependência é indicada pela regra das
fases, introduzida por J. Willard Gibbs, expressa quantitativamente pela Equação 2.17:
F = C – P + 2 (2.17)
em que P e C são os números de fases e componentes no sistema, e F é o número de
graus de liberdade, ou seja, o número de condições variáveis, tais como temperatura,
pressão e composição, que devem ser estabelecidas, a fim de definir completamente o
estado de equilíbrio do sistema.
Em geral, o efeito global da variação da temperatura sobre o grau de miscibilidade
nestes sistemas é descrito por meio de diagramas de fase, que são gráficos de
temperatura em função da composição em pressão constante. Por conveniência de
discussão dos diagramas de fase, os sistemas parcialmente miscíveis podem ser
divididos nos tipos a seguir.
Sistemas que apresentam aumento na miscibilidade por aumento da
temperatura
Um desvio positivo da Lei de Raoult surge a partir de uma diferença nas forças de
coesão que existem entre as moléculas de cada um dos componentes numa mistura
líquida. Essa diferença acentua-se com a diminuição da temperatura, e o desvio
positivo pode resultar em uma redução da pressão da miscibilidade e provocar a
separação da mistura em duas fases. Cada fase é constituída por uma solução saturada
de um componente no outro líquido. Tais soluções saturadas são conhecidas como
soluções conjugadas.
O equilíbrio que ocorre em misturas de líquidos parcialmente imiscíveis pode ser
seguido por agitação dos dois líquidos juntos à temperatura constante, analisando-se
amostras de cada fase após o equilíbrio ter sido alcançado, ou pela observação da
temperatura em que as proporções conhecidas dos dois líquidos, contidos em ampolas
de vidro lacrado, tornam-se miscíveis (o que é indicado pelo desaparecimento de
turbidez).
Sistemas que apresentam diminuição na miscibilidade por aumento da
temperatura
Algumas misturas, que provavelmente envolvem compostos em formação, apresentam
uma temperatura de solução crítica inferior (TSC), como trietilamina e água ou
paraformaldeído e água. A formação de um composto produz um desvio negativo da Lei
de Raoult e aumenta a miscibilidade conforme a temperatura diminui, conforme
mostrado na Figura 2.7.
Fig. 2.7 • Diagrama temperatura-composição para o sistema trietilamina-água exibindo uma diminuição na
miscibilidade com aumento da temperatura.
Sistemas que descrevem temperaturas críticas superior e inferior em
solução
A diminuição da miscibilidade com o aumento da temperatura em sistemas tendo um
TSC não inferior é indeterminada. Acima de certa temperatura, os desvios positivos da
Lei Raoult tornam-se importantes e a miscibilidade começa a aumentar novamente com
o aumento na temperatura. Esse comportamento produz um diagrama de fase fechada,
conforme mostrado na Figura 2.8 e é mostrado pelo sistema nicotina-água.
Fig. 2.8 • Diagrama temperatura-composição para o sistema nicotina-água apresentando temperatura crítica superior
e inferior da solução.
Em algumas misturas em que se espera uma TSC superior e inferior, estes pontos não
podem ser observados, uma vez que uma mudança de fase de um dos componentes
ocorre antes de a TSC relevante ser alcançada. Por exemplo, o sistema éter-água deve
apresentar uma TSC mais baixa, mas a água congela antes de a temperatura ser
alcançada.
Efeitos da adição de substâncias sobre as temperaturas de solução
críticas
A TSC é um ponto invariante sob pressão constante, mas essas temperaturas são muito
sensíveis a impurezas ou a substâncias adicionadas. Os efeitos dos aditivos estão
resumidos na Tabela 2.3.
Tabela 2.3 Efeitos dos adjuvantes na temperatura de solução crítica (TSC)
Tipo de TSC Solubilidade do adjuvante em cada componente Efeito na TSC Efeito na miscibilidade
Superior Aproximadamente solúvel de igual maneira em ambos os componentes Diminui Aumenta
Superior Facilmente solúvel em um componente, mas não no outro Aumenta Diminui
Inferior Aproximadamente solúvel de igual maneira em ambos os componentes Aumenta Aumenta
Inferior Facilmente solúvel em um componente, mas não no outro Diminui Diminui
Mistura
O aumento da miscibilidade dos dois líquidos causados pela adição de uma terceira
substância é conhecido como mistura. A utilização de propilenoglicol como agente de
mistura melhora a miscibilidade de óleos voláteis e água e pode ser explicada em
termos de um diagrama ternário de fases. Esse diagrama é um gráfico triangular que
representa os efeitos das mudanças na proporção dos três componentes a temperatura e
pressão constantes, sendo um bom exemplo da interpretação e do uso de tais diagramas
de fases.
Distribuição de solutos entre líquidos imiscíveis
Coeficientes de partição
Quando uma substância solúvel em ambos os componentes de uma mistura de líquidos
imiscíveis é dissolvida nesta mistura e quando se alcança o equilíbrio à temperatura
constante, verifica-se que o soluto está distribuído entre os dois líquidos, de tal maneira
que a razão entre as atividades da substância em cada um dos líquidos não se altera.
Essa é a chamada Lei de Distribuição de Nernst e é expressa pela Equação 2.18
(2.18)
em que aA e aB são as atividades do soluto nos solventes A e B, respectivamente.
Quando as soluções são diluídas ou o soluto se comporta de modo ideal, a atividade
pode ser substituída por concentrações (CA e CB):
(2.19)
A constante K é conhecida como coeficiente de distribuição ou coeficiente de partição.
No caso de substâncias moderadamente solúveis, K é aproximadamente igual à razão
da solubilidade (SA e SB) do soluto em cada um dos líquidos. Assim:
(2.20)
na maioria dos outros sistemas. No entanto, o desvio a partir de comportamento ideal
invalida a Equação 2.20. Por exemplo, se o soluto existe como monômero em um
solvente A e como dímero em um solvente B, o coeficiente de distribuição é dado pela
Equação 2.21, em que o quadrado da raiz da concentração da forma dimérica é
utilizado:
(2.21)
Se a dissociação em íons ocorre na camada aquosa, B, de uma mistura de líquidos
imiscíveis,em seguida o grau de dissociação (α) deve ser tomado em conta, conforme
indicado pela Equação 2.22:
(2.22)
Os solventes nos quais as concentrações do soluto são expressas devem ser indicados
quando os coeficientes de partição são citados. Por exemplo, um coeficiente de
partição 2 para um soluto distribuído entre óleo e água pode também ser expresso como
coeficiente de partição entre água e óleo de 0,5. Isto pode ser representado como
Kágua
óleo = 2 e Kóleo
água = 0,5. Muitas vezes, a abreviatura Kw
o é usada para anotações;
por isso, tornou-se mais utilizada.
Solubilidade dos sólidos em sólidos
Se dois sólidos forem fundidos juntos e resfriados ou dissolvidos em um solvente
adequado, que é removido depois por evaporação, o sólido redepositado no material
fundido ou na solução poderá ser uma solução sólida de uma fase ou uma mistura
eutética de duas fases.
Em uma solução sólida, como em outros tipos de solução, as moléculas de um
componente (o soluto) são dispersas molecularmente no meio do outro componente
(solvente). A miscibilidade completa de dois componentes sólidos é conseguida
somente se:
• O tamanho molecular do soluto é semelhante ao do solvente, de modo que uma
molécula formada pode ser substituída por uma segunda na sua estrutura cristalina, ou;
• As moléculas de soluto são bem menores do que as moléculas de solvente, de modo
que o primeiro pode ser acomodado nos espaços da estrutura de rede do solvente.
Esses dois tipos de mecanismo de solvente são chamados de efeitos de substituição
intersticial, respectivamente. Uma vez que estes critérios são relativamente
satisfatórios em alguns sistemas, é mais comum observar miscibilidade parcial entre
sólidos. Assim, pode haver diluição de soluções de sólidos nos sólidos em sistemas de
interesse farmacêutico; por exemplo, quando o solvente é um material polimérico, com
grandes espaços entre suas moléculas entrelaçadas, que pode acomodar moléculas de
soluto.
Ao contrário de uma solução, um eutético simples consiste numa mistura íntima dos
dois componentes microcristalinos em uma composição fixa. No entanto, tanto soluções
sólidas quanto eutéticos proporcionam um meio de dispersão de fármaco relativamente
insolúvel em água, em uma forma muito fina, ou seja, como as moléculas ou partículas
microcristalinas, respectivamente, ao longo de um sólido solúvel em água. Quando este
carreador for dissolvido, as moléculas ou os pequenos cristais do fármaco insolúvel
podem dissolver-se mais rapidamente do que um pó convencional, pois a área de
contato entre o fármaco e a água foi aumentada. A velocidade de dissolução e,
consequentemente, a biodisponibilidade de fármacos pouco solúveis podem ser
aumentadas com o uso de soluções sólidas ou eutéticas.
Resumo
Este capítulo demonstrou que o processo de dissolução é uma mudança de fase de uma
molécula ou um íon – muitas vezes, de sólido para líquido. Mecanismos de difusão
simples e equações geralmente definem a taxa e a extensão deste processo. Também se
discutiu o conceito de solubilidade num contexto farmacêutico. O capítulo que se segue
irá descrever as propriedades da solução assim produzida.
Referências
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3
Propriedades das
soluções
Michael E. Aulton
PONTOS-CHAVE
• Uma vez que as soluções são produzidas, da forma descrita no capítulo anterior, elas
têm várias propriedades importantes para a ciência farmacêutica.
• Há vários tipos de solução que devem ser entendidos. Isso envolve as diferenças
entre soluções teóricas ou “ideais” e as soluções “reais” encontradas na prática.
• De particular relevância para a administração de fármacos pelo trato gastrintestinal é
o grau de ionização de solutos e o efeito do pH nessa ionização.
• O conceito de pH e pKa e sua inter-relação, e a ligação entre grau de ionização e
solubilidade são fundamentais para entender a administração de fármacos no trato
gastrintestinal, devido às mudanças de pH nas áreas próximas do trato durante a
passagem do fármaco.
• Outras propriedades das soluções de particular importância são: pressão de vapor,
pressão osmótica e difusibilidade.
Introdução
O objetivo deste capítulo é fornecer informações sobre certas propriedades das
soluções que se relacionam com sua aplicação nas ciências farmacêuticas. Este capítulo
lida, principalmente, com as propriedades físico-químicas das soluções que são
importantes quanto a sistemas farmacêuticos. Esses aspectos são abordados
detalhadamente para apresentar o cientista farmacêutico a tais propriedades, a fim de
possibilitar a compreensão de sua importância no delineamento de formas
farmacêuticas e na administração de fármacos. Muito já foi publicado em outras fontes
e com mais detalhamento. Por isso, o leitor que necessite de informações adicionais
pode buscar algumas referindo-se à bibliografia no final do capítulo.
Tipos de solução
As soluções podem ser classificadas de acordo com o estado físico (isto é, gasoso,
líquido ou sólido) do(s) soluto(s) e do solvente. Embora possa haver diversos tipos,
quase todas as soluções de interesse farmacêutico têm solventes líquidos. Além disso,
os solutos são predominantemente substâncias sólidas. Consequentemente, a maior
parte da informação deste capítulo é relevante para soluções de sólidos em líquidos.
Pressões de vapor de sólidos, líquidos e soluções
Para entender várias das propriedades das soluções, é necessário conhecer o conceito
de uma solução ideal e seu uso como sistema de referência, com o qual o
comportamento de soluções reais (não ideais) pode ser comparado. Por sua vez, esse
conceito baseia-se no entendimento da pressão de vapor. A presente seção serve como
introdução para a discussão posterior sobre soluções ideais e não ideais.
A teoria cinéticada matéria mostra que o movimento térmico das moléculas de uma
substância no seu estado gasoso é mais do que suficiente para superar as forças
atrativas que existem entre as moléculas. Assim, as moléculas estarão submetidas a um
movimento completamente aleatório dentro dos limites do recipiente. A situação é
inversa, porém, quando a temperatura é reduzida o suficiente para que uma fase
condensada seja formada. Nesta, os movimentos térmicos das moléculas são agora
insuficientes para superar completamente as forças atrativas intermoleculares e surge
algum grau de ordem no arranjo relativo das moléculas. Esse estado condensado pode
ser líquido ou sólido.
No caso em que as forças intermoleculares sejam tão fortes que deem origem a um
alto grau de ordem, quando a estrutura é influenciada muito pouco por movimentos
térmicos, a substância costuma estar no estado sólido.
No estado condensado líquido, as influências relativas do movimento térmico e das
forças atrativas intermoleculares são intermediárias entre aquelas nos estados gasoso e
sólido. Assim, os efeitos de interação entre os dipolos permanentes e induzidos, isto é,
as ditas forças de atração de van der Waals, causam alguma coesão entre as moléculas
do líquido. Consequentemente, os líquidos ocupam um volume definido sobre uma
superfície, diferentemente dos gases. Além disso, não obstante haja evidência de
estrutura nos líquidos, essa estrutura é muito menos aparente do que nos sólidos.
Embora tanto os sólidos quanto os líquidos sejam sistemas condensados com
moléculas coesas, algumas das moléculas nas superfícies desses sistemas
ocasionalmente irão adquirir energia suficiente para superar as forças atrativas
exercidas pelas moléculas adjacentes. Essas moléculas podem, portanto, escapar da
superfície para formar uma fase de vapor. Na situação em que a temperatura seja
mantida constante, um equilíbrio será estabelecido entre a fase de vapor e a fase
condensada. A pressão exercida pelo vapor neste equilíbrio é chamada de pressão de
vapor da substância.
Todos os sistemas condensados têm a habilidade inerente de dar origem a uma
pressão de vapor. No entanto, as pressões de vapor exercidas pelos sólidos são
geralmente bem menores do que aquelas exercidas pelos líquidos, pois as forças
intermoleculares nos sólidos são mais fortes do que nos líquidos. Portanto, a tendência
das moléculas superficiais ao escape é maior nos líquidos. Consequentemente, a perda
de vapor na superfície dos líquidos pelo processo de evaporação é mais comum do que
a perda de vapor na superfície dos sólidos por sublimação.
No caso de um solvente líquido contendo um soluto dissolvido, as moléculas tanto do
solvente quanto do soluto podem apresentar tendência a escapar da superfície e a
contribuir para a pressão de vapor. As tendências relativas ao escape dependerão do
número relativo de moléculas diferentes na superfície da solução e das intensidades
relativas das forças atrativas entre moléculas adjacentes de solvente por um lado e
moléculas do soluto e do solvente por outro. Como as forças intermoleculares entre
solutos sólidos e solventes líquidos tendem a ser relativamente fortes, essas moléculas
de soluto geralmente não escapam da superfície de uma solução e não contribuem para
a pressão de vapor. Em outras palavras, o soluto não costuma ser volátil e a pressão de
vapor surge unicamente do equilíbrio dinâmico estabelecido entre as taxas de
evaporação e condensação de moléculas de solvente contidas na solução. Em uma
mistura de líquidos miscíveis, ou seja, um líquido em uma solução líquida, as
moléculas de ambos os componentes tendem a evaporar e contribuem para a pressão de
vapor total exercida pela solução.
Soluções ideais: Lei de Raoult
O conceito de uma solução ideal foi apresentado a fim de oferecer um sistema-modelo
que possa ser usado como um padrão com o qual soluções reais ou não ideais sejam
comparadas. No modelo, presume-se que todas as forças intermoleculares sejam
idênticas. Assim, as interações solvente/solvente, soluto/solvente e soluto/soluto são
idênticas e iguais à força da interação intermolecular tanto no solvente puro quanto no
soluto puro. Por causa dessa igualdade, as tendências relativas de escape de moléculas
de soluto e solvente da superfície da solução serão determinadas apenas pelo seu
número relativo na superfície.
Como uma solução é homogênea por definição, o número relativo dessas moléculas
superficiais será o mesmo que o número relativo na solução como um todo. O mesmo
pode ser expresso convenientemente pela fração molar dos componentes, pois, para
uma solução binária (ou seja, aquela com dois componentes), x1 + x2 = 1, em que x1 e x2
são as frações molares do soluto e do solvente, respectivamente.
A pressão de vapor total (P) exercida por uma solução binária é dada pela Equação
3.1:
(3.1)
em que p1 e p2 são as pressões de vapor parciais exercidas sobre a solução pelo soluto
e pelo solvente, respectivamente. A Lei de Raoult afirma que a pressão parcial de
vapor (p) exercida por um componente volátil em uma solução a uma dada temperatura
é igual à pressão de vapor do componente puro à mesma temperatura (po), multiplicada
pela sua fração molar na solução (x). Isto é:
(3.2)
Assim, pelas Equações 3.1 e 3.2:
(3.3)
em que e são as pressões de vapor exercidas pelo soluto puro e pelo solvente
puro, respectivamente. Se a pressão de vapor total da solução for descrita pela
Equação 3.3, então o sistema obedece à Lei de Raoult.
Uma das consequências dos comentários anteriores é que uma solução ideal pode ser
definida como aquela que obedece à Lei de Raoult. Além disso, só se deve esperar que
exibam o comportamento ideal sistemas reais compostos de substâncias quimicamente
similares, pois apenas neles as condições de forças intermoleculares iguais entre os
componentes (como presume o modelo ideal) pode provavelmente ser satisfeita.
Consequentemente, a Lei de Raoult é obedecida por meio de uma faixa considerável de
concentrações por relativamente poucos sistemas na realidade.
Misturas de, por exemplo, benzeno + tolueno, n-hexano + n-heptano, bromoetano +
iodoetano e misturas binárias de hidrocarbonetos fluorados são sistemas que exibem
esse comportamento ideal. Note a similaridade química entre os dois componentes da
mistura em cada exemplo.
Soluções reais ou não ideais
A maioria das soluções reais não exibe comportamento ideal, pois as forças de
interação soluto-soluto, soluto-solvente e solvente-solvente são desiguais. Essas
desigualdades alteram a concentração efetiva de cada componente. Desse modo, ele
não pode ser representado por uma expressão normal de concentração como o termo x
de fração molar usado nas Equações 3.2 e 3.3. Consequentemente, as soluções reais
frequentemente desviam da Lei de Raoult e as equações anteriores não são obedecidas
nestes casos. Essas equações podem ser modificadas, porém, substituindo-se cada
termo de concentração (x) por uma medida da concentração efetiva, fornecida pela
chamada atividade (ou atividade termodinâmica), a. Assim, a Equação 3.2 converte-se
na Equação 3.4:
(3.4)
e a equação resultante é aplicável a todos os sistemas, independentemente de serem
ideais ou não ideais. Convém notar que, se a solução exibe comportamento ideal, então
a é igual a x, porém a não será igual a x se houver desvios de tal comportamento. A
razão entre a atividade e a fração molar é chamada coeficiente de atividade (f) e
oferece uma medida do desvio com relação ao ideal. Assim, quando a = x, f = 1.
No caso em que as forças atrativas entre as moléculas de soluto e do solvente forem
mais fracas do que aquelas entre as próprias moléculas do soluto ou entre as próprias
moléculas do solvente, os componentes tenderão a apresentar baixa afinidade um pelo
outro. A tendência de escape das moléculas superficiais nesse tipo de sistema é maior
quando comparada com uma solução ideal. Em outras palavras, p1, e p2 e, portanto, P
são maiores do que o esperado pela Lei de Raoult. Assim, as atividades
termodinâmicas dos componentessão maiores do que suas frações molares, isto é, a1 >
x1 e a2 > x2. Diz-se que esse tipo de sistema apresenta um desvio positivo da Lei de
Raoult e a extensão do desvio aumenta conforme a miscibilidade dos componentes
diminui. Por exemplo, uma mistura de álcool e benzeno apresenta um desvio menor do
que a mistura menos miscível de água + éter dietílico, enquanto a mistura praticamente
imiscível de benzeno + água exibe um desvio positivo extremamente grande.
Por outro lado, se as moléculas de soluto e solvente têm forte afinidade mútua (o que
pode, por vez, resultar na formação de um complexo ou composto), ocorre um desvio
negativo da Lei de Raoult. Assim, p1, p2 e, portanto, P são menores do que o esperado e
a1baixo, o oposto é verdadeiro. A forma da curva é definida pela equação de
Henderson-Hasselbalch para ácidos fracos (Equação 3.15), que mostra a relação entre
pH, pKa e grau de ionização para um fármaco fracamente ácido. Pode depreender-se
também da Figura 3.1 que, quando o pH é igual ao pKa do fármaco, este está 50%
ionizado. Isso também é previsto pelas equações de Henderson-Hasselbalch.
A Equação 3.16 mostra que, quando [A−] = [HA], o log([A−]/[HA]) será igual a log 1
(ou seja, zero) e, portanto, pH = pKa. Dito de outra maneira, quando o pH da solução ao
redor for igual ao pKa, a concentração da espécie ionizada, [A−], será igual à
concentração da espécie não ionizada, [HA], ou seja, o fármaco está 50% ionizado. As
equações de Henderson-Hasselbalch também mostram que um fármaco está quase
completamente ionizado ou não ionizado (conforme apropriado) quando o pH está a
duas unidades de distância do pKa.
O exame da linha equivalente para uma base fraca mostra que, provavelmente, não é
uma coincidência que a maioria dos fármacos de administração por via oral seja de
bases fracas. Uma base fraca estará ionizada e no seu máximo de solubilidade no
estômago ácido, e não ionizada no intestino delgado mais alcalino, no qual, portanto,
será mais facilmente absorvida. A escolha do pKa de um fármaco é, pois, de
importância fundamental na administração por via oral.
Fig. 3.1 • Variação no grau de ionização e solubilidade relativa de fármacos fracamente ácidos e fracamente básicos
em função do pH.
Uso das equações de Henderson-Hasselbalch para o cálculo do grau
de ionização de fármacos fracamente ácidos ou básicos
Várias técnicas analíticas, como os métodos espectrofotométricos e potenciométricos,
podem ser usadas para determinar constantes de ionização, mas a temperatura na qual a
determinação é realizada deve ser especificada, uma vez que o valor das constantes
varia com a temperatura.
O grau de ionização de um fármaco em solução pode ser determinado a partir de
equações de Henderson-Hasselbalch para ácidos ou bases fracas (Equações 3.15 e
3.19, respectivamente) rearranjadas, se o valor do pKa do fármaco e o pH da solução
são conhecidos. As equações resultantes para ácidos e bases fracas são as Equações
3.21 e 3.22, respectivamente:
(3.21)
(3.22)
Esses cálculos são particularmente úteis para determinar o grau de ionização de
fármacos nas várias partes do trato gastrintestinal e no plasma. Os exemplos a seguir
são relacionados com esse tipo de situação, portanto.
Soluções-tampão e capacidade de tamponamento
As soluções-tampão manterão um pH constante, mesmo quando pequenas quantidades
de ácido ou álcali são adicionados à solução. Os tampões geralmente contêm misturas
de um ácido fraco e um de seus sais, embora misturas de uma base fraca e um de seus
sais também possam ser utilizadas. As últimas sofrem com as desvantagens oriundas da
volatilidade de muitas bases.
A ação de uma solução-tampão pode ser compreendida considerando-se, por
exemplo, um sistema simples como uma solução de uma mistura de ácido acético e
acetato de sódio em água. O ácido acético, sendo um ácido fraco, estará confinado
praticamente à sua forma não dissociada, pois sua ionização será suprimida pela
existência de íons acetato em comum, produzidos pela dissociação completa do sal de
sódio. O pH dessa solução pode ser descrito pela Equação 3.23, que é a Equação 3.16
em que [A−] é a concentração de íons acetato e [HA] é a concentração de ácido acético
na solução-tampão:
(3.23)
Pode ver-se, a partir da Equação 3.23, que o pH permanecerá constante enquanto o
logaritmo da razão [acetato]/[ácido acético] não se altere. Quando uma pequena
quantidade de ácido é adicionada à solução, ela converterá parte do sal em ácido
acético. No entanto, se as concentrações tanto de íon acetato quanto de ácido acético
forem suficientemente grandes, então o efeito da mudança será desprezível e o pH
permanecerá constante. Do mesmo modo, a adição de uma pequena quantidade de base
converterá uma parte do ácido acético em sua forma de sal, mas o pH permanecerá
basicamente inalterado se as mudanças das concentrações em geral das duas espécies
forem relativamente pequenas.
No caso de grandes quantidades de ácido ou base serem adicionadas a um tampão, as
mudanças na razão entre as espécies ionizada e não ionizada se tornam consideráveis e
o pH será alterado. A habilidade de um tampão de resistir aos efeitos de ácidos e bases
é uma propriedade importante do ponto de vista prático. Esta habilidade é expressa em
termos da capacidade de tamponamento (β). Ela pode ser definida como igual à
quantidade de ácido ou base forte, expressa em mols de íon H+ ou OH−, necessária para
alterar o pH de um litro do tampão em uma unidade de pH. Dos comentários anteriores,
deve ficar claro que a capacidade de tamponamento aumenta conforme a concentração
dos componentes do tampão aumenta. Além disso, a capacidade também é afetada pela
razão entre as concentrações do ácido fraco e seu sal, sendo a capacidade máxima
(bmax) obtida quanto a razão entre ácido e sal é = 1, ou seja, o pH é igual ao pKa do
ácido.
Os componentes de vários sistemas-tampão e as concentrações necessárias para
produzir diferentes pH estão listados em vários livros de referência, como as
farmacopeias. Ao selecionar um tampão apropriado, o valor do pKa do ácido deve ser
próximo ao pH necessário e a compatibilidade dos componentes com outros
ingredientes no sistema deve ser considerada. A toxicidade de componentes do tampão
também deve ser levada em conta se a solução for usada para fins medicinais.
Propriedades coligativas
Quando um soluto não volátil é diluído em um solvente, certas propriedades da solução
resultante são basicamente independentes da natureza do soluto e são determinadas pela
concentração de partículas do soluto. Essas propriedades são chamadas de
propriedades coligativas. No caso de um soluto não eletrolítico, as partículas de soluto
serão moléculas, mas, se o soluto é um eletrólito, seu grau de dissociação determinará
se as partículas serão apenas íons ou se uma mistura de íons e moléculas não
dissociadas.
A propriedade coligativa mais importante no aspecto farmacêutico é a pressão
osmótica. Entretanto, como todas as propriedades coligativas estão relacionadas umas
com as outras em virtude da sua dependência comum da concentração de moléculas do
soluto, outras propriedades coligativas (como redução da pressão de vapor do
solvente, elevação do seu ponto de ebulição e redução do seu ponto de fusão) são de
interesse farmacêutico. As observações dessas outras propriedades oferecem
alternativas às medidas da pressão osmótica como método para comparar as
propriedades coligativas de diferentes soluções
Pressão osmótica
A pressão osmótica de uma solução é a pressão externa que deve ser aplicada a uma
solução para evitar que ela seja diluída pela entrada de solvente por um processo
conhecido como osmose. Esse consiste na difusão espontânea de solvente de uma
solução de baixa concentração de soluto (ou solvente puro) para uma mais concentrada
por meio de uma membrana semipermeável. Esse tipo de membrana separa as duas
soluções e é permeável apenas a moléculas do solvente (ou seja, não às do soluto).
Embora o processo ocorra espontaneamente sob temperatura e pressão constantes, as
leis da termodinâmica indicam que ele será acompanhado por redução na energia livre
(G) do sistema. Essa energia livre pode ser encarada como a energia disponível para a
realização de trabalho útil. Quando se consegue uma posição de equilíbrio, não resta
diferença entre as energias dos estados que estão em equilíbrio. A taxa de aumento na
energia livre de uma solução causada por um aumento no número de mols de um
componente é determinada pela energia livre molar parcial ( ) ou pelo potencial
químico (µ) daquele componente. Por exemplo, o potencial de solvente em uma solução
binária é dado pela Equação 3.24. Os subscritos fora do parêntese do lado esquerdo
indicam que a temperatura, a pressão e a quantidadede componente 1 (o soluto, neste
caso) permanecem constantes:
(3.24)
Uma vez que (por definição) apenas moléculas do solvente podem passar através de
uma membrana semipermeável, a força-motriz (driving force) para osmose surge da
desigualdade de potenciais químicos do solvente nos lados opostos da membrana.
Assim, a direção de fluxo osmótico é da solução diluída (ou do solvente puro), em que
o potencial químico do solvente é maior, devido à maior concentração de moléculas de
solvente, para a solução mais concentrada, na qual a concentração e, consequentemente,
o potencial químico do solvente são reduzidos pela presença de mais soluto. O
potencial químico do solvente na solução mais concentrada pode ser aumentado,
forçando-se as moléculas a uma proximidade maior sob a influência de uma pressão
aplicada externamente. A osmose pode ser prevenida por tais meios – daí o termo
pressão osmótica.
A relação entre a pressão osmótica (π) e a concentração de um não eletrólito é
definida para soluções diluídas. Presume-se que estas apresentam comportamento ideal
pela equação de van’t Hoff (Equação 3.25):
(3.25)
em que V é o volume da solução, n2 é o número de mols do soluto, T é a temperatura
absoluta e R é a constante dos gases. Essa equação, que é similar à equação dos gases
ideais, foi derivada empiricamente, mas ela corresponde a uma equação derivada
teoricamente se as aproximações baseadas em baixas concentrações de soluto forem
levadas em consideração.
Caso o soluto seja um eletrólito, a Equação 3.25 deve ser modificada para se adequar
ao efeito da dissociação iônica, pois essa aumentará o número de partículas na solução.
Essa modificação é realizada pela inserção do fator de correção de van’t Hoff (i), para
obter:
(3.26)
em que i = propriedade coligativa observada
propriedade coligativa esperada se a dissociação não ocorresse
Osmolalidade e osmolaridade
A quantidade de partículas osmoticamente ativas em uma solução é, às vezes, expressa
em termos de osmol ou miliosmol. Essas partículas osmoticamente ativas podem ser
moléculas ou íons. Os valores de osmol dependem do número de partículas dissolvidas
em uma solução, independentemente da carga. Para as substâncias que mantêm sua
estrutura molecular quando dissolvidas (p. ex., glicose), a osmolaridade e a molaridade
são essencialmente as mesmas. Para as substâncias que se dissociam quando
dissolvidas, a osmolaridade é o número de partículas livres vezes a molaridade.
Assim, uma solução 1 molar de NaCl puro seria 2 osmolares (1 para o Na+ e 1 para o
Cl−).
A concentração de uma solução pode, portanto, ser expressa em termos de sua
osmolaridade ou de sua osmolalidade. Osmolaridade é o número de osmol por litro de
solução e osmolalidade é o número de osmol por quilograma de solvente.
Soluções isosmóticas
No caso em que duas soluções sejam separadas por uma membrana semipermeável, isto
é, uma membrana que seja permeável apenas a moléculas do solvente, e nenhum
movimento resultante de solvente ocorrer através da membrana, então se diz que as
soluções são isosmóticas e têm pressões osmóticas iguais.
Soluções isotônicas
As membranas biológicas nem sempre funcionam como membranas perfeitamente
semipermeáveis e algumas moléculas de soluto, além de água, podem passar por elas.
Na situação de duas soluções isosmóticas permanecerem em equilíbrio quando
separadas por uma membrana biológica, elas podem ser descritas como sendo
isotônicas em respeito àquela membrana particular.
O ajuste da isotonicidade é particularmente importante para formulações de uso em
vias parenterais de administração (Cap. 36). Soluções excessivamente hipotônicas ou
hipertônicas podem causar dano biológico.
Difusão em solução
Os componentes de uma solução, por definição, formam uma única fase homogênea.
Essa homogeneidade surge do processo de difusão, que ocorre espontaneamente e é
consequentemente acompanhado por uma redução da energia livre (G) do sistema. A
difusão pode ser definida como a transferência espontânea de um componente de uma
região do sistema que tem um alto potencial químico para outra região onde o potencial
químico é menor. Embora tal gradiente de potencial químico forneça a força-motriz
para a difusão, as leis que descrevem esse fenômeno são mais expressas em termos de
gradientes de concentração. Um exemplo é a Primeira Lei de Fick, discutida no
Capítulo 2.
A explicação mais comum para o mecanismo de difusão baseia-se na teoria de rede
para a estrutura dos líquidos. As teorias de rede postulam que líquidos têm estruturas
cristalinas ou quasicristalinas. O objetivo do conceito de uma rede semelhante a um
cristal é apenas fornecer um ponto de partida conveniente e não deve ser interpretada
como uma sugestão de que os líquidos têm estruturas rígidas. As teorias também
postulam que uma proporção razoável do volume ocupado pelo líquido está, a qualquer
momento, vazia, isto é, há “buracos” no emaranhado da rede líquida que constituem o
chamado volume livre do líquido.
A difusão pode, portanto, ser encarada como o processo pelo qual moléculas de
soluto movem-se de um “buraco” para outro dentro da rede líquida. A fim de conseguir
tal movimento, uma molécula de soluto precisa adquirir energia cinética suficiente no
tempo correto para ela escapar de quaisquer ligações que tendam a ancorá-la em um
“buraco” e, então, pular para um buraco adjacente. Se a distância média de cada pulo é
de δ cm e a frequência com que cada pulo ocorre é de φ s−1, então há o seguinte
coeficiente de difusão (D):
(3.27)
Presume-se que o coeficiente de difusão tenha um valor constante para um determinado
sistema em uma dada temperatura. Essa suposição só é estritamente verdadeira a uma
diluição infinita e o valor de D pode, portanto, depender em algum grau da
concentração. Em um dado solvente, o valor de D diminui conforme o tamanho das
moléculas de soluto em difusão aumenta. Na água, por exemplo, D é da ordem de 2 ×
10−5 cm2 s−1 para solutos com massa molecular de aproximadamente 50 Da e reduz-se
para cerca de 1 × 10−6 cm2 s−1 para massas moleculares de alguns poucos milhares de
Da.
O valor de δ para um dado soluto é razoavelmente constante. As diferenças no
coeficiente de difusão de uma substância em solução em vários solventes são causadas,
principalmente, por diferenças na frequência de salto (φ), que é determinada, por sua
vez, pelo volume livre ou pela frouxidão da compactação no solvente.
Quando o tamanho das moléculas do soluto não foi consideravelmente maior do que
aquele das moléculas do solvente, demonstrou-se que o coeficiente de difusão do
primeiro está relacionado com a massa molecular pela relação:
DM1/2 = constante (3.28)
Quando o soluto é muito maior em tamanho do que o solvente, a difusão ocorre em
grande parte pelo transporte de moléculas de solvente na direção oposta e a relação se
torna:
DM1/3 = constante (3.29)
Essa última equação forma a base da equação de Stokes-Einstein (Equação 3.30) para a
difusão de partículas esféricas que são maiores do que as moléculas de líquido
circundantes. Uma vez que a massa (m) de uma partícula esférica é proporcional ao
cubo do seu raio (r), ou seja, r ∝ m1/3, presume-se da Equação 3.29 que Dm1/3 e,
consequentemente, D e r são constantes para tal sistema. A equação de Stokes-Einstein
é geralmente escrita da seguinte maneira:
(3.30)
em que k é a constante de Boltzmann, T é a temperatura absoluta e η é a viscosidade do
líquido. O aparecimento de um termo de viscosidade neste tipo de equação não é
inesperado. Isso porque a recíproca da viscosidade, chamada de fluidez de um líquido,
é proporcional ao volume livre do líquido. Assim, a frequência de salto (φ) e o
coeficiente de difusão (D) aumentam conforme a viscosidade de um líquido diminui ou
à medida que o número de “buracos” em sua estrutura aumenta.
A determinação experimental dos coeficientes de difusão de solutos em solventes
líquidos não é simples, uma vez que os efeitos de outros fatores que podem influenciar
o movimento de solutos no sistema, como gradientes de temperaturae densidade,
agitação e vibração mecânica, devem ser eliminados.
Resumo
Esse capítulo delineou as questões fundamentais relacionadas com as propriedades das
soluções. As questões discutidas são relevantes tanto para as formas farmacêuticas,
elas mesmas soluções, quanto para o destino da molécula de fármaco uma vez em
solução após a administração.
Bibliografia
Banker, G.S., Rhodes, C.T. (2002) Modern Pharmaceutics, 4th edn. Marcel Dekker, New York.
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Troy, D.B. (ed.) (2006) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edn. Lippincott, Williams and
Wilkins, Maryland, USA.
4
Superfícies e interfaces
Graham Buckton
PONTOS-CHAVE
• Os sólidos e os líquidos têm superfícies que definem os limites externos. O contato
entre quaisquer dois materiais é uma interface, que pode ser entre dois sólidos, dois
líquidos, um sólido e um líquido, um sólido e um vapor ou um líquido e um vapor.
• Para que os materiais reajam e interajam, é imprescindível estabelecer contato
interfacial.
• Portanto, o estudo das superfícies e de suas interações interfaciais é importante, uma
vez que define todas as interações e reações – pelo menos o início delas.
• As superfícies dos líquidos (interfaces líquido/vapor) são estudadas a partir do uso
de medidas de tensão superficial e a magnitude da tensão superficial está relacionada
com a força das ligações que puxam as moléculas na superfície em direção ao interior
da solução. As ligações de hidrogênio (como na água) são mais poderosas do que as
forças de van der Waals e, portanto, a água tem tensão superficial maior do que um
alcano.
• As superfícies dos sólidos podem ser estudadas pelo uso de medidas de ângulo de
contato, que definem a extensão na qual um líquido molha um sólido. Se não há
molhamento, não há interação. Assim, um sólido não poderia, por exemplo, dissolver-
se no líquido. Para auxiliar na dissolução no trato gastrintestinal, convém um bom
molhamento.
• A adsorção é definida como uma concentração superficial maior do que no interior da
solução como um todo e pode ser associada a sistemas sólido/líquido e sólido/vapor
por isotermas de adsorção. Entre outros usos, a adsorção pode ser utilizada para
medir a área superficial de um pó.
• Absorção é o movimento de uma fase para dentro da outra. A água costuma ser
absorvida para dentro de sólidos amorfos, mas adsorve a sólidos cristalinos.
Introdução
Uma superfície é um limite externo de um material. Na realidade, cada superfície é o
limite entre duas fases: uma interface, que pode ser sólido/líquido (SL), sólido/vapor
(SV) ou líquido/vapor (LV); ou um limite entre duas fases imiscíveis do mesmo estado.
Ou seja, são interfaces líquido/líquido ou sólido/sólido. Não podem existir interfaces
vapor/vapor, uma vez que dois vapores poderiam se misturar, em vez de formar uma
interface.
Na prática farmacêutica, consideram-se as propriedades das porções mais internas
dos materiais, como a solubilidade, o tamanho das partículas, a densidade e o ponto de
fusão. Entretanto, as propriedades superficiais do material costumam ter pouca relação
com as propriedades do interior da solução; por exemplo, materiais podem ser
facilmente molhados por um líquido, mas não ser solúveis nele. Ou seja, eles podem ter
superfícies com afinidade pela água, mas não são solúveis nela (um exemplo disso é o
vidro). Como o contato entre os materiais ocorre em interfaces, conhecer as
propriedades superficiais é necessário para se compreenderem (ou preverem) as
interações entre dois materiais. De fato, todo processo, reação, interação, qualquer que
seja, ou começa, ou resiste em começar, devido à extensão do contato interfacial.
Tensão superficial
No caso em que as forças atuando sobre uma molécula na massa de um líquido forem
comparadas com aquelas na interface (Fig. 4.1), na massa, as moléculas estão cercadas
por todos os lados por outras moléculas de líquido e não terão, consequentemente,
força resultante atuando sobre elas (todas as forças atrativas em geral sendo
equilibradas). Na superfície, entretanto, cada molécula de líquido está cercada por
outras moléculas de líquido ao lado e abaixo (essencialmente, um hemisfério abaixo da
molécula), enquanto, acima da molécula, as interações serão com moléculas gasosas do
vapor; estas serão muito mais fracas do que aquelas entre as moléculas líquidas. Uma
vez que as moléculas na superfície do líquido têm forças puxando lateralmente em
equilíbrio, o desequilíbrio é uma atração resultante para dentro, em uma linha
perpendicular à interface. Devido à força resultante para dentro exercida nos líquidos,
a superfície líquida tenderá a contrair-se e a formar uma esfera (a forma geométrica
com a menor razão entre área superficial e volume). A superfície líquida contraída
existe em um estado de tensão – conhecido como tensão superficial. O valor da tensão
superficial para um líquido estará relacionado com a força da atração entre moléculas
líquidas. As interações interfaciais são uma consequência de forças de longa distância,
elétricas por natureza, que consistem em três tipos: dipolo, dipolo induzido e forças de
dispersão.
Fig. 4.1 • Equilíbrio de forças em moléculas na superfície e na massa de um líquido. As moléculas (representadas aqui
como grandes círculos) na massa do líquido têm vizinhas em todos os lados e um resultante equilíbrio de forças. Já as
moléculas na superfície têm vizinhas de cada lado, mas nada para equilibrar a atração das moléculas abaixo. Isso
resulta em uma força de atração para dentro da massa do líquido – essa é a base da tensão superficial.
As forças de dipolo devem-se a um desequilíbrio de carga por meio da estrutura de
uma molécula. Essa situação é bastante comum, pois de fato a maioria dos fármacos é
ionizável e têm tal distribuição assimétrica de carga, assim como muitas
macromoléculas e proteínas. Esses materiais apresentam dipolos permanentes e as
forças de interação devem-se à atração entre o polo negativo de uma molécula e o polo
positivo de outra, quando em contato razoavelmente próximo. Interações de ligação de
hidrogênio são um tipo específico desse tipo de ligação. Isso resulta do fato de que o
hidrogênio consiste em apenas um próton e um elétron, tornando-o fortemente
eletronegativo. Quando o hidrogênio forma ligações, seu elétron é “perdido”, deixando
um próton “exposto” (isto é, sem quaisquer elétrons circundantes). Essa situação
particular causa uma forte atração entre o próton e a região eletronegativa de outro
átomo. A força da ligação de hidrogênio resulta em propriedades de interação bastante
diferentes, como pelo fato de a água apresentar alta tensão superficial e altos pontos de
fusão e ebulição (em comparação com materiais sem ligações de hidrogênio).
Poderia se esperar que uma ligação entre carbono e oxigênio fosse dipolar. No
entanto, ao se considerar a molécula de dióxido de carbono (O=C=O), percebe-se que a
molécula é, na realidade, totalmente simétrica, com o dipolo em cada extremidade
sendo balanceado perfeitamente por aquele no outro lado. Ainda que essas moléculas
não apresentem dipolo permanente, se elas forem colocadas na presença de um material
polarizado, um dipolo será induzido na molécula (normalmente simétrica), de modo a
ocorrerem interações (dipolo–dipolo induzido, ou interações de Debye).
As forças de London–van der Waals são chamadas de forças de dispersão. Elas são
interações entre moléculas sem desequilíbrio de cargas e sem a habilidade de sofrer
uma indução de dipolo. Essencialmente, essas são interações entre materiais apolares.
Essas forças dedispersão ocorrem entre todos os materiais e, portanto, mesmo que as
forças de interação sejam fracas, elas constituem uma contribuição bastante
significativa para a interação entre duas moléculas em geral. As forças de dispersão
podem ser compreendidas de forma simplificada considerando-se o fato de que os
elétrons que giram ao redor de dois átomos vizinhos não polarizados, inevitavelmente,
não permanecerão sempre igualmente espaçados. Isso resulta em desequilíbrios locais
de carga que levam a dipolos induzidos transientes. Esses dipolos induzidos e as forças
que resultam destes estão constantemente em mudança e, evidentemente, a magnitude
dessas interações é pequena quando comparada com as situações de dipolo permanente
e induzido descritas anteriormente. As forças de dispersão são de longo alcance, da
ordem de 10 nm, o que é consideravelmente mais longo do que o comprimento de uma
ligação química.
Medição da tensão superficial
A tensão superficial de um líquido é a força combinada das forças polares e de
dispersão que puxam as moléculas na superfície do líquido. Existem vários métodos
pelos quais a tensão superficial pode ser medida, como a elevação de um líquido em
um capilar, mas a força à qual a superfície é submetida é mais frequentemente medida
usando-se uma microbalança. Para fazer isso, um objeto, geralmente na forma de uma
placa fina (placa de Wilhelmy) ou anel (anel de Du Nouy), é introduzido na superfície e
puxado para fora, enquanto se mede a força durante a separação do objeto. Para o
método da placa de Wilhelmy, a placa (geralmente de vidro limpo ou platina) é
posicionada com a borda na superfície, suspensa por um braço da microbalança,
enquanto a força é medida conforme se puxa a placa do líquido. A tensão superficial é
obtida dividindo-se a força no ponto de separação pelo perímetro da placa.
A água é o líquido de maior tensão superficial entre os mais utilizados no campo
farmacêutico (embora os metais tenham tensões superficiais muito mais altas do que a
água – p. ex., o mercúrio, com 380 mN m−1). A água também é de grande interesse
farmacêutico, sendo o veículo usado na maioria das formulações líquidas e o
componente essencial de todos os fluidos biológicos. Na temperatura de trabalho
padrão, a tensão superficial é 72,6 mN m−1.
A adição de pequenas quantidades de impureza altera a tensão superficial. Em geral,
impurezas orgânicas reduzem significativamente a tensão superficial da água. Tome-se
como exemplo a adição de metanol à agua. A tensão superficial do metanol é de
22,7 mN m−1, mas a tensão superficial de uma solução 7,5% de metanol em água é de
60,9 mN m−1 (Fig. 4.2). Com base em uma redução linear na tensão superficial em
proporção à concentração de metanol adicionada, poderia se esperar que a tensão
superficial dessa mistura fosse próxima de 68,9 mN m−1. No entanto, há grande redução
inicial na tensão superficial com a adição de uma impureza orgânica e ela não pode ser
explicada pela média ponderada das tensões de superfície dos dois líquidos. O metanol
foi usado como exemplo, uma vez que ele é um dos líquidos orgânicos mais polares,
contendo apenas um carbono ligado a um grupamento polar de hidroxila. Entretanto, é
sua hidrofobicidade que causa a redução significativa na tensão superficial. A razão
para o grande efeito sobre a tensão superficial é que as moléculas de água têm mais
atração umas pelas outras do que pelo metanol; consequentemente, o metanol é
concentrado na interface água/ar em vez de na massa de água. Diz-se que aqui o
metanol é a superfície ativa (agentes de superfície ativa são discutidos em outras partes
deste livro; em particular nos Capítulos 5 e 27). A água obtida diretamente da torneira
pode ter uma tensão superficial maior do que 72,6 mN m−1, devido à existência de
impurezas iônicas, como o cloreto de sódio, que se concentram preferencialmente na
massa de água em vez de na superfície. Os aditivos inorgânicos também fortalecem as
ligações dentro da água; desse modo, a tensão superficial é maior na sua presença.
Fig. 4.2 • Tensão superficial de misturas de metanol e água (•) e cloreto de sódio e água (×), com base em dados de
Weast (1988).
Molhabilidade dos sólidos
A maioria dos compostos ativos na prática farmacêutica existe no estado sólido nas
temperaturas e pressões padrão. Inevitavelmente, o fármaco sólido entrará em contato
com uma fase líquida, seja durante o processamento e/ou formulação, seja, em último
caso, já no organismo. Consequentemente, a interface sólido/líquido é de grande
importância. Aqui, o termo molhabilidade é usado para designar a extensão na qual um
sólido entrará em contato com um líquido. Evidentemente, um material que é
potencialmente sólido, mas que não seja molhado pelo líquido (ou seja, o líquido não
se espalha sobre o sólido), terá contato limitado com o líquido e isso certamente
reduzirá a taxa, e possivelmente também o grau, em que o sólido se dissolverá. Ao
formular um ingrediente farmacêutico ativo, é importante que o pó eventualmente seja
molhado pelos fluidos corporais para que ele se dissolva.
Como nas superfícies líquidas, há um desequilíbrio resultante de forças na superfície
de um sólido e, assim, os sólidos têm energia de superfície. A energia de superfície do
sólido é reflexo da facilidade de se produzir uma nova superfície e, em termos simples,
pode ser considerada como equivalente à tensão superficial para um líquido. Nos
líquidos, as moléculas superficiais estão livres para moverem-se e, consequentemente,
observa-se um nivelamento da superfície, o que resulta em uma tensão/energia de
superfície consistente por toda a superfície. Entretanto, nos sólidos, as moléculas
superficiais são fixas muito mais rigidamente e, assim, menos hábeis a moverem-se. A
forma dos sólidos depende da história prévia (talvez da cristalização ou de técnicas de
moagem). Esses processos podem resultar em superfícies grosseiras com regiões
diferentes da superfície de um mesmo sólido apresentando energias de superfície
distintas. Certamente, pode-se esperar que faces e arestas cristalinas diferentes
apresentem uma natureza superficial distinta, devido às orientações locais das
moléculas, que mostram diferentes grupamentos funcionais na superfície de diferentes
faces do cristal – alguns mais e outros menos polares e, portanto, algumas regiões são
mais hidrófilas e outras regiões, menos.
Ângulo de contato
As propriedades dos sólidos resultam em vários problemas no que diz respeito à
determinação da energia superficial, no mínimo, pelo fato de que não é possível medir
diretamente as forças exercidas sobre a superfície. Os métodos usados para a medição
da tensão superficial líquida, como a imersão de uma placa de Wilhelmy e a medição
da força enquanto ela é puxada do líquido, não podem ser utilizados, pois a placa não
pode penetrar o sólido. Isso significa que as propriedades superficiais dos sólidos
devem ser derivadas por técnicas como a medição do ângulo de contato. A tendência de
um líquido a se espalhar é estimada a partir da magnitude do ângulo de contato (θ), que
é definido como o ângulo formado entre a tangente delineada a partir da gota de líquido
na interface das três fases e a superfície sólida, medida por meio do líquido (Fig. 4.3).
O ângulo de contato é uma consequência do equilíbrio de três forças interfaciais: γSV,
que auxilia no espalhamento; γSL, a qual evita o espalhamento; e γLV, que atua
tangencialmente à gota. As forças interfaciais estão relacionadas como ângulo de
contato pela equação de Young:
(4.1)
Um baixo valor para o ângulo de contato indica boa molhabilidade, com o
espalhamento total sendo descrito por um ângulo de zero grau. Por outro lado, um alto
ângulo de contato indica pouca molhabilidade, com um extremo sendo a não
molhabilidade total, com um ângulo de contato de 180°. O ângulo de contato fornece
uma avaliação numérica da tendência dos líquidos de se espalhar sobre um sólido e,
portanto, é uma medida da molhabilidade.
Fig. 4.3 • Um ângulo de contato – o ângulo (θ) entre a tangenteà gota (delaté o ponto em que o líquido, o sólido e o
vapor coexistem), medido por meio do líquido pela superfície sólida. O ângulo é uma consequência das energias
interfaciais de γLV (a tensão superficial do líquido), a tensão interfacial entre o sólido e o vapor (γSV) e o sólido e o
líquido (γSL).
Caso um ângulo de contato fosse medido em uma superfície ideal (perfeitamente lisa,
homogênea e plana), com um líquido puro, então haveria apenas um valor para o ângulo
de contato. Na realidade, há vários ângulos de contato que podem ser formados em uma
superfície sólida. A analogia mais simples é a água no vidro. O ângulo de contato da
água pura sobre o vidro limpo é zero, o que oferece a base para experimentos de tensão
superficial (uma vez que um ângulo de contato finito evitaria tais medições). Entretanto,
sempre que se veem gotas de chuva formando-se em uma janela de vidro, elas não se
espalham. Ao contrário, formam gotas. A razão para isso é que a janela não está limpa e
o líquido não é puro. No entanto, se gotas de chuva caírem sobre uma placa de vidro
horizontal, cada gota terá o mesmo ângulo de contato por toda sua circunferência. Esse
valor é chamado de ângulo de contato de equilíbrio, E. Caso a placa de vidro seja
deslocada da horizontal, as gotas correrão pela superfície, assumindo a forma de
lágrima. A borda dianteira dessa gota sempre terá um ângulo de contato maior do que a
borda posterior. O ângulo formado na borda dianteira é chamado de ângulo de contato
de avanço (θA) e o outro ângulo é denominado ângulo de contato de recuo (θR). A
diferença entre θA e θ R constitui a histerese de ângulo de contato. Há duas possíveis
razões pela histerese de ângulo de contato: a rugosidade da superfície e a contaminação
ou a variabilidade na composição da superfície, ou seja, a heterogeneidade superficial.
Há vários métodos diferentes pelos quais é possível medir o ângulo de contato
formado entre um líquido e um sólido. A maioria dos estudos lida com superfícies lisas
e planas, como filmes de polímero, nos quais é comparativamente simples posicionar
uma gota de líquido. As abordagens para a determinação do ângulo nesses sistemas
envolvem a medição direta do ângulo em uma imagem de vídeo.
O aparato de placa de Wilhelmy está descrito anteriormente como um método pelo
qual é possível medir a tensão superficial. Para fazê-lo, é preciso que o líquido tenha
um ângulo de contato zero com a placa. Por outro lado, é possível determinar o ângulo
de contato (θ) entre a placa sólida e o líquido se a tensão superficial do líquido (γ LV)
for conhecida. A força detectada pela balança (F) é:
(4.2)
em que p é o perímetro da placa, e a partir disso o ângulo de contato pode determinado.
Conforme mencionado anteriormente, certos sistemas de polímeros são facilmente
moldados em placas planas e lisas para estudos de ângulo de contato; no entanto, a
maior parte dos materiais farmacêuticos existe como pós, para os quais tal estado físico
não é facilmente atingível. Um entendimento completo da energética da superfície dos
pós e da habilidade de alterar e controlar as propriedades superficiais dos pós seria de
grande utilidade para o cientista farmacêutico.
Um cristal de fármaco consiste em um número diferente de faces, que podem, por sua
vez, consistir em diferentes proporções dos grupamentos funcionais da molécula de
fármaco; assim, um ângulo de contato para um pó será, na realidade, na melhor das
hipóteses, uma média dos ângulos de contato das diferentes faces, com contribuições
das arestas e defeitos cristalinos. Além disso, impurezas no solvente de cristalização
podem causar rearranjos e os cristais do mesmo fármaco podem existir em diferentes
formas polimórficas; essas mudanças no empacotamento molecular potencialmente
alterarão as propriedades superficiais. Uma complicação final é que, apesar de a
maioria dos pós farmacêuticos ter um alto grau de cristalinidade (e ser chamados
cristais), na verdade eles, às vezes, apresentam um pequeno grau de conteúdo amorfo
que provavelmente estará presente na superfície. Assim, os pós de fármaco têm
superfícies heterogêneas de diferentes formas e tamanhos, o que pode facilmente
modificar suas propriedades superficiais. Está claro que todos os dados de ângulo de
contato para pós e a escolha apropriada de metodologia devem ser considerados com
pleno conhecimento das dificuldades inerentes apresentadas pela amostra de sólido.
O método mais citado para a obtenção do ângulo de contato para pós é o preparo de
um compacto a fim de produzir uma superfície lisa e, então, a colocação de uma gota na
superfície a fim de medir-se o ângulo de contato formado. O primeiro problema sério
com amostras compactadas é que o próprio processo de compactação potencialmente
altera a energia superficial da amostra. Os compactos são formados por processos de
fratura frágil e deformação plástica; assim, novas superfícies serão formadas durante a
compactação, o que pode mascarar diferenças sutis na natureza das superfícies
originais. A alternativa é não compactar o pó, como aderindo pó fino em um pedaço de
fita adesiva dupla-face. Isso gera uma superfície rugosa que causa histerese e
potencialmente também tem contribuição das propriedades superficiais do adesivo.
Não há solução para essas dificuldades na preparação de amostras. Por isso, deve
haver bom senso nas decisões para se prosseguir com as medições.
Existem alternativas à colocação de uma gota na superfície do material para a
medição do ângulo de contato de pós, como fazer do pó uma placa e adaptar o método
de placa de Wilhelmy, além de medir a taxa na qual o líquido penetra um leito
compacto do pó. Esses métodos e suas limitações foram revisadas em outras fontes
(Buckton, 1995). O fato de o ângulo de contato dos pós ser medido por diferentes
métodos dá origem a resultados diferentes. Assim, a comparação de dados deve levar
isso em consideração.
Uma alternativa à medição do ângulo de contato é o uso da cromatografia gasosa
inversa (IGC). Embora a IGC tenha sido usada por muitos anos em outros setores, ela
só tem sido usada em maior extensão na prática farmacêutica nos últimos anos. Outra
discussão sobre a IGC é apresentada a seguir.
Adsorção nas interfaces
Adsorção é a presença de maior concentração de um material na superfície do que
aquilo que está presente no restante da massa. O material que sofre adsorção é chamado
de adsorvido e aquele que adsorve é chamado de adsorvente. A adsorção pode ser
devida à ligação física entre o adsorvente e o adsorvido (fisissorção) ou à ligação
química (quimissorção). As diferenças entre a fisissorção e a quimissorção são que a
fisissorção ocorre por ligações fracas (como a ligação de hidrogênio, com energias de
até 50 kJ mol−1), enquanto a quimissorção se deve a ligações fortes (mais de 80 kJ mol
−1); a fisissorção é reversível, enquanto a quimissorção raramente se reverte. A
fisissorção pode prosseguir além de uma cobertura em simples camada de moléculas
superficiais (formação monocamada para formação multicamada), ao passo que a
quimissorção pode prosseguir apenas até a cobertura monocamada.
Interfaces sólido/líquido
A situação farmacêutica habitual é um líquido (solvente), partículas de um sólido
dispersas naquele líquido e outro componente dissolvido no líquido (soluto). Isso
forma a base para a estabilização de formulações de suspensão, nas quais pode haver
água com ingrediente farmacêutico ativo suspenso, além de um agente ativo de
superfície dissolvido na água, a fim de ajudar a estabilizar a suspensão (evitar que as
partículas sólidas se combinem). O agente ativo de superfície adsorverá na superfície
das partículas de pó e ajudará a mantê-las separadas umas das outras (estabilização
estérica). Também é possível o uso dessa interação superficial no tratamento em caso
de dose muito grande de fármaco, em que o carvão com alta área superficial pode ser
administrado e o excesso de fármaco no trato gastrintestinal do paciente pode ser
adsorvido da solução para a superfície do carvão, que é eliminadodo paciente. A
caulinita é administrada como terapia a fim de adsorver as toxinas no estômago e assim
reduzir distúrbios gastrintestinais. Outro exemplo é a análise por HPLC – em que
moléculas em solução são adsorvidas a uma coluna para se obter separação. Por
exemplo, a perda de ingrediente farmacêutico ativo ou conservante de uma solução de
produto para um recipiente pode ser um efeito danoso da adsorção da solução para um
sólido.
A quantidade de soluto que adsorve está relacionada com sua concentração no
líquido. A adsorção prossegue até que o equilíbrio seja alcançado entre aquilo que foi
adsorvido na interface e aquilo que está na massa em geral.
Vários fatores afetam a adsorção da solução para o sólido, como a temperatura, a
concentração e as naturezas do soluto, do solvente e do sólido. O efeito da temperatura,
quase sempre um aumento de temperatura, resulta na redução da adsorção. Isso pode
ser visto como consequência do fornecimento de mais energia às moléculas de soluto,
permitindo que elas escapem às forças de adsorção, ou simplesmente entendido pelo
fato de que a adsorção é quase sempre exotérmica. Portanto, um aumento de
temperatura fará com que ela seja reduzida.
O pH é importante, uma vez que muitos materiais são ionizáveis e, assim, a tendência
a interagir variará bastante se eles existirem como íons polares, em vez de material não
ionizado apolar. Na maior parte dos exemplos farmacêuticos (a separação
cromatográfica sendo uma evidente exceção), a adsorção será de fluidos aquosos. Para
estes, a adsorção tende a ser maior quando o soluto está na sua forma não ionizada, ou
seja, em pH baixo pra ácidos fracos, em pH alto para as bases fracas e nos pontos
isoelétricos para os compostos anfotéricos (aqueles que exibem regiões ácidas e
básicas). Nos outros valores de pH, porém, a solubilidade em água será mais alta (uma
vez que a maior ionização favorece a interação com a água) e ainda haverá algumas
moléculas não ionizadas, que geralmente preferirão adsorver a superfícies a manter
interações desfavoráveis com a água.
O efeito da solubilidade do soluto influencia a adsorção, sendo que, quanto maior a
afinidade do soluto pelo líquido, menor a tendência a adsorver a um sólido. Assim, a
adsorção a partir de uma solução está relacionada de modo aproximadamente inverso à
solubilidade.
A natureza do sólido (o adsorvente) é bastante importante, tanto em termos de sua
composição química quanto da sua forma física. A forma física é mais fácil de lidar,
sendo que ela está relacionada principalmente com a área superficial disponível.
Materiais como o negro de fumo (uma forma de carbono finamente dividida) têm áreas
superficiais extremamente grandes e, portanto, são excelentes adsorventes, tanto de
soluções (p. ex., como antídoto, conforme mencionado anteriormente) quanto do estado
de vapor, tendo sido usado em máscaras de gás. A natureza química do sólido
adsorvente é importante, uma vez que ele pode ser uma superfície hidrofóbica apolar ou
uma superfície polar (carregada). Evidentemente, a adsorção a uma superfície apolar
será predominantemente por interações por forças de dispersão, enquanto materiais
carregados também podem interagir por processos iônicos ou de ligação de hidrogênio.
Interfaces sólido/vapor
Ao considerar a interface sólido/vapor, é preciso compreender os processos de
adsorção e absorção. A adsorção já foi definida como a existência de uma concentração
de material maior na superfície do que o que está presente na massa em geral. Na
prática farmacêutica, a absorção é geralmente considerada como a passagem de uma
molécula através de uma barreira de membrana e algo essencial para as vias de
administração enterais para a circulação sistêmica. Entretanto, a absorção deve ser
considerada como o movimento para dentro de algo, como um gás ou vapor poder
passar para dentro da estrutura de um material amorfo, de forma que a captação para o
sólido/para dentro do sólido seja uma soma da adsorção (para a superfície) e da
absorção (para o interior da solução). Considerando que a captação consiste tanto de
processos de adsorção quanto de absorção, pode referir-se a ela pelo termo geral:
sorção.
Há vários processos na interface sólido/vapor que são de interesse farmacêutico, mas
dois dos mais importantes são as interações vapor d’água/sólido e a determinação da
área superficial usando interações nitrogênio (ou outro gás inerte similar)/sólido.
Isotermas de adsorção sólido/vapor
Com a adsorção na interface sólido/líquido, o processo pode ser devido a
quimissorção ou fisissorção. Mais comumente, será um caso de fisissorção.
As isotermas de adsorção de vapores aos sólidos são representações de dados
experimentais, geralmente mostrados graficamente como uma função da pressão do gás
a uma temperatura constante. Para tal gráfico, a pressão do gás pode variar de zero à
pressão de vapor de saturação do gás naquela temperatura (Po) e, em cada caso, a
quantidade adsorvida pode ser determinada (geralmente acompanhando-se a variação
de massa da amostra). O conceito de isotermas de adsorção com nomes definidos (p.
ex., a isoterma de Langmuir) é simplesmente analisar se os dados experimentais se
ajustam em um dos modelos matemáticos existentes. Se os dados podem ser encaixados,
então há várias vantagens: primeiro, torna-se possível definir o processo de adsorção
numericamente e, portanto, comparações exatas podem ser feitas entre dados similares
para outros materiais e, segundo, os modelos oferecem pistas sobre a natureza do
processo de adsorção que tenha havido (p. ex., indicando se o processo é em
monocamada ou multicamada etc.).
Isoterma de Langmuir (tipo I)
A isoterma de Langmuir (uma que se encaixa na equação desenvolvida por Langmuir) é
mostrada esquematicamente na Figura 4.4. Ela tem a forma característica de adsorção
razoavelmente rápida a baixas pressões de gás/vapor, que alcança um patamar bem
abaixo de Po, depois do que qualquer aumento de pressão não causa aumento de
adsorção. Esse é o modelo idealizado para a adsorção em monocamada, uma vez que a
superfície é inicialmente “limpa” e consiste inteiramente em sítios de adsorção. Assim,
uma pequena quantidade de vapor possibilita adsorção rápida e ampla.
Subsequentemente, mais e mais dos sítios de adsorção disponíveis tornam-se ocupados
e, portanto, elevações subsequentes de pressão resultam comparativamente em menor
aumento na quantidade adsorvida. A certa pressão, todos os sítios de adsorção estarão
ocupados, isto é, a cobertura em monocamada foi obtida, após a adsorção ser
interrompida, o que resulta em um patamar no qual aumentos subsequentes de pressão
não têm efeito sobre a quantidade adsorvida.
A isoterma de Langmuir pode ocorrer apenas em situações nas quais toda a superfície
está coberta com sítios de adsorção idênticos, igualmente acessíveis. Além disso, a
presença de uma molécula adsorvida em um sítio não impede (ou facilita) a adsorção a
um sítio vizinho. Para que um sistema siga uma isoterma de Langmuir, deve haver uma
forte interação inespecífica entre o adsorvido e o adsorvente (de modo que a adsorção
seja desejável por toda a superfície). Também deve haver pouca interação adsorvido–
adsorvido (em termos de atração ou repulsão).
Isotermas de tipo II
A isoterma de Langmuir (Fig. 4.4), que descreve a adsorção apenas de uma
monocamada, costuma ser conhecida como uma isoterma de adsorção física tipo I. Há
outras formas comuns para isotermas de adsorção – cada uma delas pode ser tomada
como indicativa da natureza do processo de adsorção. As formas esquemáticas de
algumas outras isotermas são mostradas na Figura 4.5. As isotermas de tipo II
correspondem a um processo que inicialmente segue uma isoterma do tipo Langmuir, no
qual há acúmulo de uma monocamada; depois dessa região de monocamada, porém, os
aumentos subsequentes do conteúdo de vapor resultam em maior adsorção. Essa
adsorção subsequente é a cobertura multicamada e uma consequência de interações
fortes entre as moléculas do adsorvido. Essas regiões pós-monocamadaUK
Hala Fadda MPharm PhD
Assistant Professor of Pharmaceutics, College of Pharmacy & Health Sciences, Butler University, Indianapolis, USA
Josephine Ferdinando PhD
Senior Vice President, Non Clinical Development, 
Shire R&D, Basingstoke, UK
Ana Cristina Freire PhD
Development Manager, Kuecept Ltd, Potters Bar, Hertfordshire, UK
Simon Gaisford BSc MSc PhD FRSC CChem SRPharmS
Reader in Pharmaceutics, UCL School of Pharmacy, London, UK
Sanjay Garg BPharm MPharm PhD MMgt
Professor, School of Pharmacy and Medical 
Sciences, University of South Australia, Adelaide, Australia
Geoffrey W. Hanlon BSc PhD MRPharmS
Emeritus Professor of Pharmaceutical Microbiology, School of Pharmacy and Biomolecular Sciences, University of
Brighton, UK
Norman A. Hodges BPharm PhD MRPharmS
Principal Lecturer in Pharmaceutical Microbiology, 
School of Pharmacy and Biomolecular Sciences, University of Brighton, Brighton, UK
Keith G. Hutchison BSc(Pharm) PhD
Senior Vice President, Research and Development, Capsugel NV, Bornem, Belgium
Brian E. Jones BPharm MPharm FRPharmS
Scientific Advisor, Qualicaps Europe SAU, Alcobendas (Madrid), Spain, and Honorary Senior Lecturer, Cardiff School
of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, Cardiff University, Cardiff, UK
Ashkan Khalili MD PhD
Research Fellow, UCL School of Pharmacy, London, NIHR Biomedical Research Centre, Moorfields 
Eye Hospital and UCL Institute of Ophthalmology, London, UK
Peng Tee Khaw PhD FRCP FRCS FRCOphth FRCPath FSB FMedSci
Professor of Ophthalmology, NIHR Biomedical Research Centre, Moorfields Eye Hospital and UCL Institute of
Ophthalmology, London, UK
Alison B. Lansley BSc(Pharm) PhD
Senior Lecturer in Pharmaceutics, School of Pharmacy and Biomolecular Sciences, University of Brighton, Brighton,
UK
G. Brian Lockwood BPharm PhD MRPharmS
Professor of Pharmaceutical Sciences, School of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences, University of Manchester,
Manchester, UK
Robert Lowe BPharm DipClinPharm 
DipPharmTechQA
Director of Quality Assurance Specialist Services, 
East of England and Northamptonshire, NHS 
Pharmacy Practice Unit, University of East Anglia, Norwich, Norfolk, UK
Jean-Yves Maillard BSc PhD
Reader in Pharmaceutical Microbiology, Cardiff School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, Cardiff University,
Cardiff, UK
Christopher Marriott PhD DSc FRPharmS CChem FRSC
Emeritus Professor of Pharmaceutics, Institute of Pharmaceutical Science, King’s College London, London, UK
Gary P. Martin BPharm, PhD, FRPharmS
Emeritus Professor of Formulation Science, Institute of Pharmaceutical Science, King’s College London, London, UK
Emma L. McConnell MPharm PhD MRPharmS
Medical Writer, KnowledgePoint360 Group, 
Macclesfield, UK
Sudaxshina Murdan BPharm PhD MRPharmS FHEA
Senior Lecturer in Pharmaceutics, UCL School of Pharmacy, London, UK
Yvonne Perrie BSc PhD MRPharmS
Professor, Aston Pharmacy School, Aston University, Birmingham, UK
Stuart C. Porter BPharm MRPharmS PhD
Director, Pharmaceutical Technical Services, Ashland Specialty Ingredients, Wilmington, Delaware, USA
W. John Pugh BPharm PhD MRPharmS
Lecturer in Physical Pharmacy, Cardiff School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, Cardiff University, Cardiff,
UK
Andreas G. Schätzlein BVMS DrMedVet
Reader in Cancer Pharmacology, Centre for Cancer Medicines, Department of Pharmaceutical and Biological
Chemistry, UCL School of Pharmacy, London, UK
John N. Staniforth BSc PhD
Honorary Visiting Professor, Department of Pharmacy and Pharmacology, University of Bath, Bath, UK
Malcolm P. Summers BSc(Pharm) PhD CChem MRSC MRPharmS
Kevin M. G. Taylor BPharm PhD MRPharmS
Professor of Clinical Pharmaceutics, UCL School of Pharmacy, London, UK
Josef J. Tukker PhD
Formerly Department of Pharmaceutics, Subfaculty of Pharmacy, State University of Utrecht, GH Utrecht, The
Netherlands
Catherine Tuleu Docteur en Pharmacie PhD MRPharmS
Reader in Pharmaceutics, Director, Centre for 
Paediatric Pharmacy Research, UCL School of Pharmacy, London, UK
Andrew M. Twitchell BSc(Pharm) PhD MRPharmS
Pharmaceutical Assessor, Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, London, UK.
Ijeoma F. Uchegbu BPharm(Hons) PhD
Professor of Pharmaceutical Nanoscience, Department of Pharmaceutics, UCL School of Pharmacy, London, UK
Susannah E. Walsh BSc PhD MBA
Principal Lecturer in Microbiology, Leicester School of Pharmacy, De Montfort University, Leicester, UK
Adrian C. Williams BSc PhD
Professor of Pharmaceutics, Reading School of Pharmacy, University of Reading, Berkshire, UK
David Wright BPharm PhD MRPharmS
Professor in Pharmacy Practice, School of Pharmacy, University of East Anglia, Norwich, Norfolk, UK
Peter York BSc(Pharm) PhD DSc FRPharmS CChem FRSC
Emeritus Professor, School of Pharmacy, University of Bradford, Bradford, UK
Sumário
O que é delineamento de formas farmacêuticas?
1 Delineamento de formas farmacêuticas
Peter York
PARTE 1 Princípios científicos de formas de produção de
dosagens, dissolução e solubilidade
2 Dissolução e solubilidade
Michael E. Aulton
3 Propriedades das soluções
Michael E. Aulton
4 Superfícies e interfaces
Graham Buckton
5 Sistemas dispersos
David Attwood
6 Reologia
Christopher Marriott
7 Cinética
W. John Pugh
PARTE 2 Ciência de partículas e tecnologia de pós
8 Propriedades do estado sólido
Graham Buckton
9 Análise do tamanho de partícula
John N. Staniforth, Kevin M. G. Taylor
10 Redução do tamanho de partícula e separação por tamanho
Michael E. Aulton, John N. Staniforth
11 Mistura
Andrew M. Twitchell
12 Fluxo de pós
Michael E. Aulton
PARTE 3 Microbiologia e esterilização farmacêutica
13 Fundamentos de microbiologia
Geoffrey W. Hanlon
14 Aplicação farmacêutica das técnicas microbiológicas
Norman A. Hodges
15 Ação dos agentes físicos e químicos sobre os microrganismos
Geoffrey W. Hanlon, Norman A. Hodges
16 Princípios de esterilização
Susannah E. Walsh, Jean-Yves Maillard
17 Esterilização na prática
Jean-Yves Maillard, Susannah E. Walsh
PARTE 4 Princípios biofarmacêuticos da liberação de
fármacos
18 Introdução à biofarmacêutica
Marianne Ashford
19 Trato gastrintestinal – fisiologia e absorção de fármacos
Marianne Ashford
20 Biodisponibilidade – fatores físico-químicos e da forma farmacêutica
Marianne Ashford
21 Avaliação de propriedades biofarmacêuticas
Marianne Ashford
22 Regimes de dose
John H. Collett, Soraya Dhillon
PARTE 5 Desenho e fabricação de formas farmacêuticas
23 Pré-formulação farmacêutica
Simon Gaisford
24 Soluções
Sudaxshina Murdan
25 Clarificação
Andrew M. Twitchell
26 Suspensões
Susan A. Barker
27 Emulsões e cremes
Gillian M. Eccleston
28 Pós, grânulos e granulação
Michael E. Aulton, Malcolm P. Summers
29 Secagem
Michael E. Aulton
30 Comprimidos e compactação
Göran Alderborn
31 Formas farmacêuticas de liberação controlada para uso oral
Emma L. McConnell, Abdul W. Basit
32 Revestimento de comprimidos e multiparticulados
Stuart C. Porter
33 Cápsulas duras de gelatina
Brian E. Jones
34 Cápsulas moles de gelatina
Keith G. Hutchison, Josephine Ferdinando
35 Teste de dissolução das formas de dosagem sólidas
Ana Cristina Freire, Abdul W. Basit
36 Liberação parenteral de fármacos
Robert Lowe
37 Liberação pulmonar de fármacos
Kevin M. G. Taylor
38 Liberação nasal de fármacos
Gary P. Martin, Alison B. Lansley
39 Liberação tópica e transdérmica de fármacos
Adrian C. Williams
40 Curativos de feridas
Gillian M. Eccleston
41 Administração de medicamento ocular
Hala Fadda, Ashkan Khalili, Peng Tee Khaw, Steve Brocchini
42 Liberação retal e vaginal de fármacos
Sanjay Garg, Josef J. Tukker
43 Esquema e administração de medicamentos para crianças e idosos
Catherine Tuleu, David Wright
44 A formulação e a fabricação de fitomedicamentos
G. Brian Lockwood
45 Nanotecnologia farmacêutica e nanomedicamentos
Yvonne Perrie
46 Liberação de biofármacos
Ijeoma F. Uchegbu, Andreas G. Schätzlein
PARTE 6 Embalagem e estabilidade de produtos
farmacêuticos
47 Acondicionamento
Sudaxshinapodem ser
tomadas como análogas à condensação e a isoterma ascende conforme a pressão se
aproxima de Po.
Fig. 4.4 • Uma representação esquemática de uma isoterma de Langmuir. A massa aumenta conforme a pressão
parcial de vapor (P/Po) aumenta, até que uma monocamada de moléculas tenha sido formada na superfície do sólido,
após não haver mais mudança da massa quando a P/Po é aumentada subsequentemente. A captação de massa
(nenhuma escala mostrada na figura) depende da disponibilidade de área de superfície da amostra.
Fig. 4.5 • Isotermas de tipo II e III. O tipo II apresenta ganho de massa conforme a pressão parcial do vapor (P/Po)
(que seria a umidade relativa para a água) é aumentada, com rápida captação em P/Po baixos, passando de uma
monocamada para uma cobertura multicamada. O tipo III apresenta pouco ganho de massa em baixos P/Po, com o
ganho acelerando-se em altos P/Po.
Isotermas de tipo III
As isotermas de tipo III são típicas da situação em que a interação entre as moléculas
do adsorvido são maiores do que entre as moléculas do adsorvido e do adsorvente, ou
seja, o sólido e o vapor não têm grande afinidade um pelo outro. Isso resulta em uma
forma de isoterma na qual é necessária uma presença considerável de vapor antes que o
processo de adsorção se torne significativo. No entanto, uma vez que a superfície
começa a ser recoberta com adsorvido, as interações favoráveis adsorvido-adsorvido
aumentam sensivelmente a adsorção para elevações subsequentes discretas da
concentração de vapor.
Isoterma de Brunauer, Emmett e Teller
A isoterma derivada por Brunauer, Emmett e Teller é conhecida pelo epônimo isoterma
BET. Ela é amplamente usada como um método padrão para a determinação da área
superficial de sólidos. Assim como a isoterma de Langmuir se encaixa na isoterma
física de tipo I, a BET se ajusta às situações que seguem a isoterma de tipo II. A
isoterma de tipo II é talvez aquela isoterma determinada na prática mais comumente
encontrada.
Interpretação de gráficos de isotermas
Para a isoterma de Langmuir, presume-se que a região de patamar corresponda à
formação da monocamada; portanto, a quantidade de gás adsorvido na monocamada é
conhecida e, consequentemente, uma vez que a área de cada molécula de gás é
conhecida, a área superficial do sólido pode ser determinada. Para uma isoterma do
tipo II, o sistema passa por uma cobertura monocamada. Em uma região da isoterma,
isso é bastante difícil de definir com qualquer grau de certeza pela isoterma gráfica,
mas pode ser facilmente obtido com a equação BET.
(4.3)
em que P é a pressão de vapor; Po é a pressão de vapor de saturação (note que P/Po
para a água é a umidade relativa); V é o volume de gás adsorvido na cobertura de
monocamada e c é uma constante.
Se (P/Po)/[(1 − P/Po) × V] for representado como uma função de P/Po, a inclinação
será (c − 1)/(cVmon) e o intercepto será 1/(cVmon). A partir disso, é possível calcular
Vmon, o volume de gás adsorvido que cobre uma monocamada. Se o volume do gás for
conhecido, o número de moléculas de gás pode ser calculado. Então, se a área ocupada
por cada molécula de gás é conhecida, obtém-se a área superficial do sólido.
A área superficial medida pode variar dependendo do gás/vapor usado para
determinar a isoterma. O gás comumente mais usado para a determinação da área
superficial é o nitrogênio. O conceito de geometrias fractais põe em xeque todas as
definições de comprimento e, consequentemente, de área de superfície. A ilustração
padrão, típica dos fractais, é mostrada na Figura 4.6, na qual se observa que o
comprimento de um objeto rugoso e irregular pode sofrer alterações enormes
dependendo da resolução utilizada na sua medição. Por exemplo, é fácil considerar a
extensão de uma costa marítima sob baixa ampliação, mas se torna mais difícil saber
em que ampliação se deve parar. Isso porque, com cada ampliação, o comprimento
aumentará por um fator proporcional a essa ampliação. Este cuidado está incluso, uma
vez que a área superficial da maioria dos sólidos é determinada com relação à
molécula de nitrogênio como uma sonda. Haverá vários recortes dentados nos sólidos
que podem não ser prontamente acessíveis ao gás nitrogênio. Portanto uma sonda
gasosa diferente (com tamanho diferente de molécula, p. ex., gás criptônio) pode
acessar regiões diferentes da superfície do sólido. Desse modo, a área superficial
calculada também será diferente.
Existem modelos de isoterma além dos de Langmuir e BET que podem também ser
usados para entender as interações pó–vapor, mas esses não serão discutidos aqui.
Fig. 4.6 • Esquema mostrando a mesma região de superfície que parece ter uma área superficial maior conforme a
precisão da medida é aumentada. A expansão de parte da linha à esquerda gera uma superfície mais rugosa (ao meio);
a expansão de parte do meio mostra ainda mais características (figura à direita).
Interações entre pós e vapor d’água
A interação entre a água e o produto é uma consideração pertinente a quase todo
produto farmacêutico. A água pode ser importante durante a formulação/preparação (p.
ex., afetando o fluxo de pó, no processo de granulação úmida, nos processos de
secagem, na facilidade de compactação, como solvente de revestimento de filme, em
formulações líquidas aquosas etc.), durante a estocagem (na qual ela pode influenciar a
estabilidade química, transições físicas como a cristalização ou a degradação
microbiana) e durante o uso (em que há necessidade de contato com os fluidos aquosos
corporais).
Está claro no parágrafo anterior que a interação com a água é essencial em certos
estágios, mas indesejável em outras situações. Consequentemente, entender por que,
como, onde, quando e quanta água se associa a um sólido é uma questão importante no
desenvolvimento de produtos farmacêuticos. A água pode interagir com superfícies por
adsorção e condensação, com alguns sólidos por absorção e também por inclusão na
estrutura cristalina na forma de hidratos.
Adsorção de água
A água é capaz de adsorver a uma série de materiais diferentes, sob diversas
temperaturas e umidades. Considera-se que a maioria dos gases que foram mencionados
até agora, como o nitrogênio, adsorve uniformemente através das superfícies, enquanto
a água liga-se a regiões polares de uma superfície sólida. Assim, a extensão de
adsorção de água a uma superfície sólida está relacionada com o grau de polaridade do
próprio sólido.
Já se descreveu (van Campen et al, 1983; Kontny et al, 1987) que a adsorção de água
à maioria dos sólidos cristalinos não é capaz de causar a dissolução dos sólidos. Isso
porque apenas umas poucas camadas de moléculas de água formam uma “multicamada”
nos sólidos e este é um número muito pequeno para a dissolução. Além disso, a
estrutura da água adsorvida à superfície de um sólido é diferente da estrutura
tetraédrica da água em massa, de modo que não se pode esperar que o material
adsorvido tenha as mesmas propriedades de solvente que seriam esperadas da água em
massa. Dadas as observações de Kontny et al (1987), de que a água que está adsorvida
à superfície tem apenas algumas moléculas de espessura e não age como líquido em
massa, deve perguntar-se por que a água pode ter tanta influência sobre as propriedades
dos materiais e sobre sua estabilidade física e química. Pode calcular-se facilmente que
as quantidades de água que se dizem associadas aos sólidos excedem bastante aquelas
que poderiam ser acomodadas em apenas algumas camadas ao redor da sua superfície.
A água também interage com os pós por condensação em capilares (ou em outras
regiões) ou pode ser absorvida em regiões amorfas. Ela tem as propriedades da água
em massa e a habilidade de causar instabilidade e degradação.
O conteúdo de água pode ser dividido em regiões diferentes de acordo com a forma
da isoterma. A isoterma de tipo II padrão (Fig. 4.7) tem dois pontos de inflexão, o
primeiro dos quais é denominado Wm (o conteúdo de água no qual se considera que há
o estabelecimento da cobertura de monocamada) e o segundo, Wf (o conteúdode água
considerada livre). Em todas as umidades abaixo daquela correspondente a Wm, a água
pode ser considerada fortemente ligada. Em todos os pontos acima de Wf, a água é
considerada líquida à temperatura ambiente e congelável.
Fig. 4.7 • Isoterma de adsorção de água, mostrando Wm como o ponto onde a cobertura de monocamada terá
ocorrido e Wf, acima do qual a água é considerada “livre” e tendo as mesmas propriedades da massa de água.
A condensação de água em capilares é uma consequência dos pequenos tamanhos de
poro, reduzindo a pressão relativa na qual a condensação é possível. Estima-se que a
umidade relativa na qual a água condensa seja de 99% para poros de 100 nm, mas
apenas 50% para poros de 1,5 nm. Segue-se que materiais que têm superfícies que
consistem de vários milhares de microporos de grande volume adsorverão imensas
quantidades de água por condensação capilar. Materiais como o gel de sílica têm esse
tipo de estrutura, mas é comparativamente raro encontrar produtos farmacêuticos com
superfícies microporosas.
Absorção de água
É incorreto presumir que a maioria dos produtos farmacêuticos seja plenamente
cristalina ou que a maior parte da associação de água com os produtos farmacêuticos
seja por adsorção. Já foi dito que os produtos farmacêuticos podem ter regiões amorfas
e que mesmo aqueles considerados cristalinos podem ter superfícies amorfas.
Superfícies amorfas resultam de tratamentos físicos que movem moléculas superficiais,
na ausência de mecanismos pelos quais elas possam recristalizar rapidamente. As
regiões amorfas podem resultar em instabilidade química e alteração de interações
entre superfícies.
Em materiais amorfos, a evidência experimental aponta que a captação de água seja
devida à absorção de água, uma vez que a quantidade de água sorvida está relacionada
com a massa dos materiais presentes e não com área de superfície (como seria o caso
para a adsorção). Também é comum que isotermas de sorção e dessorção para
materiais amorfos apresentem considerável histerese, apesar da ausência de estrutura
microporosa (a outra principal causa de tais efeitos).
A interpretação de isotermas de sistemas nos quais se suspeita ocorrer absorção deve
ser realizada com cuidado. O valor de Wm, por exemplo, ainda existirá, pois uma
isoterma de tipo II será uma ocorrência comum. No entanto, não se pode esperar que ele
represente a cobertura de monocamada. Para materiais amorfos, o valor de Wm reflete a
polaridade do sólido; quanto maior o valor, mais polar o sólido. O segundo ponto de
inflexão (Wf) para materiais amorfos é aquele em que a água moldou o material de tal
maneira que a temperatura de transição vítrea (Tg) do sólido foi reduzida, de modo que
ela agora é igual à temperatura do experimento.
A temperatura de transição vítrea de um material amorfo é o ponto no qual ele exibe
uma mudança de propriedades. Abaixo de Tg, os materiais são quebradiços e diz-se que
estão no estado de vidro (ou vítreo). Por exemplo, o vidro de janelas tem uma Tg de
cerca de 1.000 °C e, portanto, é quebradiço em condições ambientes. Acima da Tg, o
material se torna mais elástico. Costumam-se desejar obter materiais de natureza
elástica à temperatura ambiente, como para a produção de garrafas que sejam menos
sujeitas ao estilhaçamento do que o vidro. É possível misturar outro material ao
componente principal; o componente menor se encaixará entre as moléculas do
primeiro e possibilitará maior amplitude de movimento molecular, reduzindo a Tg. O
aditivo é chamado de plastificante. É possível estimar o efeito de um plastificante pelo
uso da seguinte equação simples:
(4.4)
em que m1 é a fração de massa do material 1 (com Tg = Tg1), m2 é a fração de massa do
material 2 e Tg12 é o Tg da mistura. Assim, um plastificante é um material que tem um Tg
menor do que o material principal e que pode acessar as regiões por entre as moléculas
do material original. A água tem um Tg de cerca de −138 °C e, portanto, pode
plastificar eficientemente vários materiais amorfos.
O processo de amplificação foi explicado por Ahlneck e Zografi (1990), que
consideram a absorção em regiões amorfas como a forma preferida de interação entre
os pós e o vapor d’água. Eles afirmam que as regiões amorfas são “concentrações” (hot
spots) energéticas. Desse modo, a água preferiria ser absorvida a adsorver à superfície
em geral. Se essa hipótese for aceita, o que parece inteiramente ser razoável, deve
haver grande preocupação com materiais que têm um conteúdo amorfo muito pequeno e
uma pequena quantidade de água associada. É bastante comum que materiais contenham
0,5% de umidade, o que soa insignificante; no entanto, se o material é 0,5% amorfo, é
provável que o 0,5% de umidade esteja em 0,5% do sólido e esteja, portanto, presente
em uma proporção de 50:50 entre água e sólido. Isso geraria uma região de enorme
potencial para transições físicas, reações químicas ou degradação microbiana. O
exemplo não precisa ser tão extremo; calcula-se (Ahlneck e Zografi, 1990) que apenas
0,1% de conteúdo de umidade seja necessária em uma amostra de sacarose, que é 1%
amorfa, a fim de flexibilizar a Tg da sacarose amorfa para aquém da temperatura
ambiente.
Está claro, portanto, que as consequências drásticas críticas das interações
água/sólido ocorrem com probabilidade bem maior em consequência da amplificação
da água em regiões menores do material amorfo superficial do que por adsorção
superficial. Assim, pode esperar-se que os materiais tenham suas propriedades
alteradas como consequência de qualquer processo que reordene as moléculas da
superfície, como a moagem, a secagem em spray etc.
Vale a pena ressaltar que os grandes aumentos em mobilidade molecular que
acompanham a transição do estado vítreo para o estado maleável serão suficientes para
desencadear mudanças físicas e para iniciar ou acelerar processos químicos de
degradação. Isso pode ocorrer em qualquer material amorfo, o que inclui regiões
superficiais de fármacos e excipientes “cristalinos”.
A existência de grandes proporções de água nas regiões amorfas dos sólidos costuma
ser suficiente para promover a recristalização da superfície. A superfície não precisa
ter sido dissolvida, no sentido estrito da palavra dissolução, mas pode ter sido
simplesmente plastificada para que haja redução suficiente de viscosidade para
possibilitar o realinhamento molecular. É uma questão de algum interesse comercial o
fato de que algumas superfícies se comportam de maneira totalmente diferente
dependendo se elas são parcialmente amorfas ou cristalinas e isso está relacionado com
a facilidade de utilização, a estabilidade na estocagem e a facilidade de fabricação
(Cap. 8).
Deliquescência
Sabe-se que certas soluções saturadas de sais produzem uma atmosfera de certa
umidade relativa sobre as suas superfícies. Se quaisquer desses sais for armazenado na
forma sólida a qualquer umidade acima dos valores que produziriam acima de suas
soluções saturadas, eles se dissolverão no vapor. Se forem armazenados abaixo do
valor crítico de umidade, adsorverão vapor d’água, mas não dissolverão. Esses
materiais que se dissolvem no vapor d’água são conhecidos como deliquescentes.
Uma característica fundamental dos materiais deliquescentes é que eles são bastante
solúveis e têm grande efeito coligativo na solução formada; assim, a pressão de vapor
da água é drasticamente reduzida pela presença do soluto dissolvido. O ponto de
partida da deliquescência é a adsorção/absorção de um pouco de água. A uma umidade
crítica, uma pequena quantidade do sólido altamente solúvel dissolve-se, o que reduz a
pressão de vapor da água, levando a condensação extensiva, e um processo
autocatalítico se desenvolve (ou seja, à medida que mais sólido se dissolve, a pressão
de vapor é reduzida, o que causa mais condensação e, por sua vez, mais dissolução do
sólido). O processo continua até que todo o material seja dissolvido, ou até que a
umidade relativa caia aquém daquela que é exibida acima da solução saturada do sal. A
razão por que diferentessais produzem tamanha amplitude de umidades relativas acima
das suas soluções saturadas deve-se à ação coligativa de suas respectivas partículas
reduzindo a atividade da água. A umidade relativa produzida no espaço de vapor acima
de soluções saturadas de certos sais é apresentada na Tabela 4.1.
Tabela 4.1 Umidade relativa (%) produzida em um espaço de ar selado acima de soluções a diferentes
temperaturas (dados de Wade, 1980)
Temperatura (°C) 10 15 20 25 30 35 40
Sal
Sulfato de potássio 98 97 97 97 96 96 96
Cloreto de potássio 88 87 86 85 84 83 82
Cloreto de sódio 76 76 76 75 75 75 75
Nitrato de magnésio 57 56 55 53 52 50 49
Carbonato de potássio 47 44 44 43 43 43 42
Cloreto de magnésio 34 34 33 33 33 32 32
Acetato de potássio 24 23 23 22 22 21 20
Cloreto de lít io 13 13 12 12 12 12 11
Cromatografia gasosa de fase inversa (IGC)
Conforme mencionado anteriormente, há problemas práticos com a medição do ângulo
de contato de sistemas em pó. Uma alternativa é o estudo das interações entre o pó e um
vapor. A cromatografia gasosa é um método analítico bem estabelecido. Uma coluna é
preenchida com um pó e injeta-se a amostra-teste em um fluxo constante de gás que
passa pela coluna, que é mantida à temperatura constante. Posiciona-se um detector ao
final da coluna. A amostra-teste é levada através da coluna pelo gás portador;
entretanto, conforme ela interage com o pó na coluna, componentes da amostra-teste
serão retardados em diferentes graus, dependendo da extensão da interação entre eles e
o pó da coluna. Isso possibilita a separação e o êxito na análise. Na cromatografia
gasosa de fase inversa, injeta-se uma substância conhecida e utiliza-se o material-teste
para o preenchimento da coluna. Por exemplo, o gás conhecido pode ser vapor de
hexano e o pó na coluna, o material do qual se deseja conhecer a natureza da superfície.
Seria de praxe injetar vapores de uma série de alcanos, como o hexano, o heptano, o
octano e o nonano, e também injetar vários vapores polares. A partir dos tempos de
retenção do vapor injetado, é possível entender a energia superficial dispersiva (pela
retenção de alcanos) e a energia superficial polar (pela retenção de sondas polares) do
sólido-teste. Isso possibilita que a natureza superficial de diferentes sólidos seja
comparada sem a necessidade de compactar a amostra e medir um ângulo de contato.
Referências
Ahlneck, C., Zografi, G. (1990) The molecular basis of moisture effects on the physical and chemical stability of drugs
in the solid state. International Journal of Pharmaceutics, 62, 87–95.
Kontny, M.J., Grandolfi, G.P. and Zografi, G. (1987) Water vapour sorption in water soluble substances: Studies of
crystalline solids below their critical relative humidity. Pharmaceutical Research, 4, 247–254.
Van Campen, L., Amidon, G.L. and Zografi, G. (1983) Moisture sorption kinetics for water-soluble 
substances. 1) Theoretical considerations of heat transport control. Journal of Pharmaceutical Science, 72,
1381–1388.
Wade, A. (ed.) (1980) Pharmaceutical Handbook , Pharmaceutical Press, London.
Weast, R.C., (ed.) (1988) Handbook of Chemistry and Physics, CRC Press, Boca Raton.
Bibliografia
Buckton, G. (1995) Interfacial Phenomena in Drug Delivery and Targetting. Harwood Academic Press, Amsterdam.
5
Sistemas dispersos
David Attwood
PONTOS-CHAVE
• Os sistemas dispersos consistem em um componente, a fase dispersa, que se encontra
dispersa na forma de partículas ou gotículas em outro componente, a fase contínua.
Eles podem ser dispersões coloidais (1nm – 1 mm), como micelas de surfactante, ou
dispersões grosseiras, como emulsões, suspensões ou aerossóis.
• Os coloides podem ser geralmente classificados como:
• liofóbicos (pouca finidade pelo solvente) (= hidrofóbicos em sistemas aquosos) ou
• liofílicos (= hidrofílicos em sistemas aquosos).
• A estabilidade física de sistemas dispersos é determinada pelas forças de interação
entre as partículas, como interação de dupla camada elétrica, atração de van der
Waals, forças de solvatação e repulsão estérica provenientes do material polimérico
adsorvido. A estabilidade de sistemas liofóbicos pode ser explicada
quantitativamente pela teoria DLVO.
• Geralmente, as emulsões são dispersões de óleo em água ou água em óleo,
estabilizadas por um filme interfacial de surfactante ou polímero hidrofílico ao redor
das gotículas dispersas. São sistemas intrinsecamente instáveis e, se o crescimento
das gotículas não for controlado, a emulsão irá se separar em duas fases, isto é, será
quebrada.
• As suspensões podem ser estabilizadas por meio do controle da floculação das
partículas dispersas pela adição de eletrólitos ou surfactantes iônicos.
• As soluções aquosas de surfactante formam micelas quando a concentração de
surfactante excede um valor crítico, chamado de concentração micelar crítica,
determinada pela estrutura química do surfactante e pelas condições externas. 
Já as soluções micelares são dispersões estáveis dentro da verdadeira faixa de
tamanho coloidal. Ao contrário de outras dispersões coloidais, existe um equilíbrio
dinâmico entre as micelas e as moléculas de surfactante livres em solução; as micelas
se quebram e se refazem continuamente em solução. O interior de micelas típicas
apresenta propriedades similares àquelas de um hidrocarboneto líquido e é um local
de solubilização de fármacos pouco solúveis.
Introdução
Um sistema disperso consiste essencialmente em uma fase dispersa (na forma de
partículas ou gotículas) em outro componente, a fase contínua. Por definição, as
dispersões nas quais o tamanho das partículas dispersas está dentro do intervalo 10−9 m
(1 nm) até cerca de 10−6 m (1 mm) são denominadas coloidais. Entretanto, o limite
superior de tamanho costuma ser excedido para incluir emulsões e suspensões, sistemas
bastante polidispersos, nos quais o tamanho das gotículas frequentemente excede 1 mm,
mas que apresentam muitas das propriedades dos sistemas coloidais. Alguns exemplos
de sistemas coloidais de interesse farmacêutico são mostrados na Tabela 5.1. Vários
sistemas naturais, como suspensões de microrganismos, sangue e células isoladas em
cultura, também são dispersões coloidais.
Tabela 5.1 Tipos de sistemas dispersos
Fase dispersa Meio de dispersão Nome Exemplos
Líquido Gás Aerossol líquido Neblinas, névoas, aerossóis
Sólido Gás Aerossol sólido Fumaça, aerossóis em pó
Gasoso Líquido Espuma Espuma em soluções de surfactantes
Líquido Líquido Emulsão Leite, emulsões farmacêuticas
Sólido Líquido Sol, suspensão Sol de iodeto de prata, suspensão de hidróxido de alumínio
Gasoso Sólido Espuma sólida Poliestireno expandido
Líquido Sólido Emulsão sólida Líquidos dispersos em parafina mole, opalas, pérolas
Sólido Sólido Suspensão sólida Plásticos pigmentados, ouro coloidal em vidro, vidro derubi
Este capítulo examinará as propriedades tanto das dispersões grosseiras, como as
emulsões, as suspensões e os aerossóis, quanto das dispersões finas, como os sistemas
micelares, que se encaixam na faixa de tamanho definido das verdadeiras dispersões
coloidais.
Os coloides podem ser classificados como aqueles que são liofóbicos (sem afinidade
pelo solvente) e os que são liofílicos (com afinidade pelo solvente). Os termos
hidrofóbico e hidrofílico são usados quando o solvente é a água. As moléculas de
surfactante tendem a associar-se na água em agregados chamados micelas e estes
constituem dispersões coloidais hidrofílicas. Proteínas e gomas também formam
sistemas coloidais liofílicos, devido a uma afinidade similar entre as partículas
dispersas e a fase contínua. Por outro lado, as dispersões de gotículas de óleo na água
ou gotículas de água no óleo são exemplos de dispersões liofóbicas.
É por causa da subdivisão da matéria em sistemas coloidais que eles têm
propriedades especiais. Uma característica comum desses sistemas é uma grande razão
entre superfície e volume das partículas dispersas. Consequentemente, há uma tendência
para que as partículas se associem a fim de reduzir sua área superficial.As gotículas de
emulsão, por exemplo, eventualmente coalescem para formar uma macrofase, atingindo
um mínimo de área superficial e, portanto, um estado de equilíbrio. Este capítulo
examinará como a estabilidade de dispersões coloidais pode ser compreendida pela
consideração das forças que atuam entre as partículas dispersas. Serão descritas
abordagens para a formulação de emulsões, suspensões e aerossóis, e a instabilidade
dessas dispersões grosseiras será discutida de acordo com a teoria de estabilidade
coloidal. A associação de agentes tensoativos em micelas e as aplicações dessas
dispersões coloidais na solubilização de fármacos pouco solúveis em água também
serão consideradas.
Coloides
Preparação de sistemas coloidais
Coloides liofílicos
A afinidade de coloides liofílicos pelo meio de dispersão leva à formação espontânea
de dispersões coloidais. Por exemplo, goma arábica, goma adragante, metilcelulose e
certos derivados da celulose dispersam-se prontamente em água. Esse método simples
de dispersão é um método geral para a formação de coloides liofílicos.
Coloides liofóbicos
Os métodos de preparação para coloides liofóbicos podem ser divididos entre os que
envolvem a quebra de partículas maiores em partículas de dimensões coloidais
(métodos de dispersão) e aqueles nos quais as partículas coloidais são formadas por
agregação de partículas menores, como moléculas (métodos de condensação).
Métodos de dispersão. A quebra de material grosseiro pode ser realizada pelo uso de
um moinho coloidal ou ultrassom.
Moinhos coloidais. Esses moinhos causam dispersão do material grosseiro por
cisalhamento em uma fenda estreita entre um cone estático (o estator) e um cone de
rotação rápida (o rotor).
Tratamento ultrassônico. A passagem de ondas ultrassônicas por um meio de dispersão
produz regiões alternantes de cavitação e compressão no meio. As cavidades colapsam
com grande força e causam a quebra de partículas grosseiras dispersas no líquido.
Em ambos os métodos, as partículas tenderão a reunir-se, a menos que um agente
estabilizante, como um agente tensoativo, seja adicionado.
Métodos de condensação. Esses envolvem a produção rápida de soluções
supersaturadas do material coloidal sob condições nas quais ele é depositado no meio
de dispersão como partículas coloidais, em vez de precipitado. A supersaturação
costuma ser obtida por meio de uma reação química que resulta na formação do
material coloidal. Por exemplo, o iodeto de prata coloidal pode ser obtido pela reação
de soluções diluídas de nitrato de prata e iodeto de potássio; o enxofre coloidal é
produzido a partir de soluções de tiossulfato de sódio e ácido clorídrico; e o cloreto
férrico, fervido com excesso de água, produz óxido férrico hidratado coloidal.
Uma mudança de solvente também pode levar à produção de partículas coloidais por
métodos de condensação. Se uma solução saturada de enxofre em acetona for vertida
lentamente em água quente, a acetona vaporiza-se, deixando uma dispersão coloidal de
enxofre. Uma dispersão similar pode ser obtida quando uma solução de uma resina,
como a benzoína em álcool, é vertida em água.
Purificação de sistemas coloidais
Diálise
As partículas coloidais não são retidas por papéis de filtro convencionais, mas são
grandes demais para difundirem-se através dos poros de membranas como as feitas de
produtos de celulose regenerada, como o colódio (nitrato de celulose seco por
evaporação de uma solução em álcool e éter) e o celofane. As moléculas menores em
solução são capazes de passar através dessas membranas. Essa diferença de
difusibilidade é usada para separar impurezas micromoleculares de dispersões
coloidais. Esse processo é conhecido como diálise. O processo de diálise pode ser
acelerado por agitação, a fim de manter um alto gradiente de concentração de moléculas
difusíveis através da membrana e haver renovação periódica do líquido externo de
tempos em tempos.
Ultrafiltração. Aplicando-se pressão (ou sucção), o solvente e as partículas pequenas
podem ser forçados por uma membrana, enquanto as partículas coloidais maiores são
retidas. O processo é chamado de ultrafiltração. É possível preparar filtros de
membrana com tamanho de poro conhecido e o uso desses possibilita que o tamanho de
partícula de um coloide seja determinado. Entretanto, o tamanho da partícula e o
tamanho do poro não podem ser correlacionados apropriadamente porque a
permeabilidade da membrana é afetada por fatores como a repulsão elétrica, quando
tanto a membrana quanto a partícula têm a mesma carga, e a adsorção de partículas, que
pode levar à obstrução dos poros.
Eletrodiálise. Um potencial elétrico pode ser usado para aumentar a taxa de movimento
de impurezas iônicas por meio de uma membrana de diálise e, assim, proporcionar um
meio mais rápido de purificação. A concentração de partículas coloidais carregadas em
um lado e na base da membrana é denominada eletrodecantação.
Propriedades dos coloides
Tamanho e forma das partículas coloidais
Distribuição de tamanho. Dentro do intervalo de tamanho de dimensões coloidais
especificado anteriormente, costuma haver uma ampla distribuição de tamanhos de
partículas coloidais dispersas. A massa molecular ou o tamanho da partícula são,
portanto, valores médios, cuja magnitude depende da técnica experimental utilizada na
sua medição. Quando determinada pela medição de propriedades coligativas como a
pressão osmótica, é obtido um valor numérico médio, Mn, o qual, em uma mistura
contendo n1, n2, n3... mols de partículas de massa M1, M2, M3... respectivamente, é
definido por:
(5.1)
No método de espalhamento de luz para a medida do tamanho de partícula, partículas
maiores produzem mais espalhamento e a massa, em vez do número de partículas, é
importante. Isso resulta em um valor médio de peso, Mm, definido por:
(5.2)
Na Equação 5.2, m1, m2, e m3... são as massas de cada espécie e m1 é obtida pela
multiplicação da massa de cada espécie pelo número de partículas daquela espécie; ou
seja, mi = niMi. Uma consequência disso é que Mm > Mn e apenas quando o sistema é
monodisperso as duas médias serão idênticas. A razão Mm/Mn expressa o grau de
polidispersão do sistema.
Forma. Vários sistemas coloidais, como as emulsões, os aerossóis líquidos e a maioria
das soluções micelares diluídas, contêm partículas esféricas. Os pequenos desvios da
esfericidade são geralmente tratados usando modelos elipsoides. Os elipsoides de
revolução são caracterizados pela sua razão axial, que é aquela entre o meio-eixo a e o
raio de revolução b (Fig. 5.1). Quando essa razão é maior do que a unidade, o elipsoide
é chamado de elipsoide prolato (em forma de bola de futebol americano) e, quando ele
é menor do que a unidade, elipsoide oblato (forma de disco).
Fig. 5.1 • Modelos representativos de elipsoides de revolução.
Os polímeros de alta massa molecular e macromoléculas de ocorrência natural
costumam formar espirais aleatórias em soluções aquosas. As suspensões de argila são
exemplos de sistemas que contêm partículas similares a placas.
Propriedades cinéticas
Nesta seção, serão consideradas várias propriedades dos sistemas coloidais,
relacionadas ao movimento das partículas quanto ao meio de dispersão. O movimento
termal manifesta-se na forma de movimento browniano, difusão e osmose. A gravidade
(ou um campo centrífugo) leva à sedimentação. O fluxo viscoso é o resultado de uma
força aplicada externamente. A medida dessas propriedades possibilita a determinação
da massa molecular ou do tamanho das partículas.
Movimento browniano. As partículas coloidais estão sujeitas a colisões aleatórias
com as moléculas do meio de dispersão, como resultado do caminho irregular e
complicado em forma de zigue-zague percorrido por cada partícula. Se as partículas
(até um diâmetro de cerca de 2 mm) forem observadas sob um microscópio ou se a luz
espalhada pelas partículas coloidais for visualizada utilizando-se um ultramicroscópio,
observa-se um movimento irregular. Esse movimento é chamado de movimento
browniano, em referência aRobert Brown, que descreveu pela primeira vez a
observação desse fenômeno com grãos de pólen suspensos em água.
Difusão. Como resultado do movimento browniano, as partículas coloidais difundem-
se espontaneamente de uma região de alta concentração para outra de baixa
concentração. A taxa de difusão é expressa pela Primeira Lei de Fick. Uma forma de
representar essa relação é mostrada na Equação 5.3.
(5.3)
em que dm é a massa de substância que se difunde em um tempo dt através de uma área
A sob a influência de um gradiente de concentração dC/dx (o sinal negativo indica que a
difusão ocorre no sentido da diminuição da concentração). D é o coeficiente de difusão
e tem a dimensão de área por unidade de tempo. O coeficiente de difusão de um
material disperso está relacionado ao coeficiente de fricção, f, das partículas pela Lei
de Difusão de Einstein:
(5.4)
em que kB é a constante de Boltzmann e T, a temperatura.
Portanto, uma vez que o coeficiente de fricção é dado pela equação de Stokes:
(5.5)
em que η é a viscosidade do meio e a, o raio da partícula (presumindo-se esfericidade),
então:
(5.6)
NA é a constante de Avogadro, R é a constante universal dos gases e kB = R/NA. O
coeficiente de difusão pode ser obtido por um experimento medindo-se a mudança de
concentração, por meio de gradientes de índice de refração, quando o solvente é
cuidadosamente depositado em uma camada sobre a solução a fim de formar um limite
claro e a difusão poder ocorrer. Um método mais usado é o do espalhamento de luz
dinâmico, que se baseia no desvio de frequência da luz de laser conforme ela é
dispersa por uma partícula em movimento, o chamado efeito Doppler. O coeficiente de
difusão pode ser usado para obter a massa molecular de partículas aproximadamente
esféricas, como a albumina de ovo e a hemoglobina, utilizando-se a Equação 5.5 na
forma:
(5.7)
em que M é a massa molecular e é o volume específico parcial do material
coloidal.
Sedimentação. Considerando uma partícula esférica de raio a e densidade σ caindo em
um líquido de densidade ρ e viscosidade η, a velocidade υ de sedimentação é dada
pela Lei de Stokes:
(5.8)
em que g é a aceleração devida à gravidade.
Se as partículas estiverem sujeitas apenas à força da gravidade, então, devido ao
movimento browniano, o limite de tamanho mínimo das partículas que obedecem à
Equação 5.8 é de cerca de 0,5 mm. Uma força mais forte do que a gravidade, mas
contrária a ela, é então necessária para que partículas coloidais sedimentem. Assim,
isso é feito com o uso de uma centrífuga de alta velocidade, usualmente chamada de
ultracentrífuga, que pode produzir uma força de cerca de 106 g. Em uma centrífuga, g é
substituída por w2x, em que ω é a velocidade angular e x é a distância da partícula do
centro de rotação.
A ultracentrífuga é utilizada de duas formas distintas na investigação do material
coloidal. No método da velocidade de sedimentação, aplica-se um alto campo
centrífugo até cerca de 4 × 105 g, e o movimento das partículas, monitorado por
mudanças na concentração, é medido em intervalos de tempo especificados. No método
de equilíbrio de sedimentação, o material coloidal é submetido a um campo centrífugo
muito menor, até que as tendências de sedimentação e difusão equilibrem-se uma à
outra e haja uma distribuição de equilíbrio das partículas por meio da amostra.
Velocidade de sedimentação. A velocidade dx/dt de uma partícula por unidade de força
centrífuga pode ser expressa nos termos do coeficiente de Svedberg, s:
s = (dx/dt)/w2x (5.9)
Sob a influência da força centrífuga, as partículas movem-se da posição x1 no tempo t1
para a posição x2 no tempo t2. As diferenças de concentração com o tempo podem ser
medidas usando mudanças no índice de refração e a aplicação do arranjo óptico
schlieren, no qual podem ser obtidas fotografias mostrando essas concentrações em
picos. A expressão que fornece a massa molecular M a partir desse método é:
(5.10)
em que é o volume parcial específico da partícula.
Equilíbrio de sedimentação. O equilíbrio é estabelecido quando as forças de
sedimentação e difusão se equilibram.
A combinação das equações de sedimentação e difusão é feita na análise. Isso resulta
em:
(5.11)
em que C1 e C2 são as concentrações de equilíbrio de sedimentação às distâncias x1 e
x2 do eixo de rotação. Uma desvantagem do método de equilíbrio de sedimentação é a
quantidade de tempo necessária para alcançar o equilíbrio, às vezes até vários dias.
Uma modificação do método no qual são realizadas medidas nas etapas iniciais da
aproximação ao equilíbrio reduz significativamente o tempo total de medida.
Pressão osmótica. A determinação das massas moleculares de substâncias dissolvidas
a partir de propriedades coligativas, como a diminuição do ponto de congelamento ou a
elevação do ponto de ebulição, é um procedimento padrão. No entanto, dos métodos
disponíveis, apenas a pressão osmótica tem valor prático no estudo das partículas
coloidais, devido à magnitude das mudanças nas propriedades. Por exemplo, a
diminuição do ponto congelamento de uma solução 1% m/v de uma macromolécula de
massa molecular 70.000 Da é de apenas 0,0026 K, muito pequena para ser medida com
exatidão suficiente pelos métodos convencionais e também muito sensível à presença
de impurezas de baixa massa molecular. Por outro lado, a pressão osmótica dessa
solução a 20 °C seria 350 Nm−2, ou cerca de 35 mm de água. Não apenas a pressão
osmótica proporciona um efeito mensurável, mas também o efeito de qualquer matéria
de baixa massa molecular, que pode passar através da membrana, é basicamente
eliminado.
No entanto, a utilidade das medidas de pressão osmótica é limitada a uma faixa de
massa molecular de cerca de 104–106 Da; abaixo de 104 Da, a membrana pode ser
permeável às moléculas sob consideração e, acima de 106 Da, a pressão osmótica será
muito pequena para permitir uma medida exata.
Se uma solução e um solvente são separados por uma membrana semipermeável, a
tendência a equalizar os potenciais químicos (e, portanto, as concentrações) em cada
lado da membrana resulta em uma difusão líquida de solvente através da membrana. A
pressão necessária para equilibrar esse fluxo osmótico é chamada de pressão osmótica.
Para uma solução coloidal, a pressão osmótica, Π, pode ser descrita por:
Π/C = RT/M + BC (5.12)
em que C é a concentração da solução, M é a massa molecular do soluto e B, uma
constante dependente do grau de interação entre as moléculas do solvente e do soluto.
Assim, uma representação gráfica de Π/C em função de C é linear, com o valor do
intercepto a C → 0 fornecendo RT/M e permitindo o cálculo da massa molecular do
coloide. A massa molecular obtida a partir de medidas da pressão osmótica é um valor
numérico médio.
Uma fonte de erro em potencial na determinação da massa molecular a partir da
medida da pressão osmótica ocorre devido ao efeito de membrana de Donnan. A
difusão de pequenos íons por meio de uma membrana será afetada pela presença de
uma macromolécula carregada que seja incapaz de penetrar a membrana por causa do
tamanho. No equilíbrio, a distribuição de íons difusíveis é desigual, sendo maior no
lado da membrana contendo os íons não difusíveis. Consequentemente, a menos que
sejam tomadas precauções para corrigir este efeito ou eliminá-lo, as medidas de
pressão osmótica em partículas coloidais carregadas, tais como proteínas, serão
inválidas.
Viscosidade. A viscosidade é uma expressão da resistência ao fluxo de um sistema
sujeito a uma tensão aplicada. Uma equação de fluxo aplicada a dispersões coloidais
de partículas esféricas foi desenvolvida por Einstein:
η = ηo(1 + 2,5φ) (5.13)
em que ηo é a viscosidade do meio de dispersão e η é a viscosidade da dispersão
quando uma fração de volume de partículas coloidais presente é φ.
Vários coeficientes de viscosidade podem ser definidos a partir da Equação 5.13. Eles
incluem a viscosidade relativa:
ηrel = η/ηo = 1 + 2,5f (5.14)
e a viscosidade específica:
ηesp = ηrel − 1 = 2,5φ ou ηesp/φ = 2,5 (5.15)
Já que a fraçãode volume está diretamente relacionada à concentração, a Equação 5.15
pode ser escrita como:
ηesp/C = k (5.16)
em que C é a concentração expressa em gramas de partículas coloidais por 100 mL de
dispersão total e k é uma constante. Se η for determinado para um número de
concentrações de material macromolecular em solução e ηesp/C for representado
graficamente em função de C, então o intercepto obtido na extrapolação do gráfico
linear para a diluição infinita é conhecido como viscosidade intrínseca [η].
Essa constante pode servir para calcular a massa molecular do material
macromolecular, usando-se a equação de Mark–Houwink:
[η] = KMa (5.17)
em que K e α são constantes características do sistema polímero-solvente em particular.
Essas constantes são facilmente obtidas inicialmente pela determinação de [η] para uma
fração de polímero cuja massa molecular tenha sido determinada por outro método,
como sedimentação, pressão osmótica ou espalhamento de luz. Assim, a massa
molecular da fração de polímero desconhecida pode ser calculada. Este método é
adequado para o uso com polímeros, como as dextranas utilizadas como substitutos de
plasma sanguíneo.
Propriedades ópticas
Espalhamento de luz. Quando um feixe de luz passa através de um sol coloidal
(dispersão de partículas muito finas), uma parte da luz pode ser absorvida (quando a
luz de certos comprimentos de onda é seletivamente absorvida, uma cor é produzida),
outra parte é espalhada e o restante é transmitido pela amostra. Devido ao
espalhamento da luz, o sol parece turvo; isso é conhecido como efeito Tyndall. A
turbidez de um sol é dada pela expressão:
I = Io exp−tl
(5.18)
em que Io é a intensidade do feixe incidente; I, aquela do feixe de luz transmitido; l, o
comprimento da amostra1; e τ, a turbidez.
As medidas de espalhamento de luz são de grande importância para estimar o tamanho
das partículas, a forma e as interações, particularmente de materiais macromoleculares
dissolvidos, já que a turbidez depende do tamanho (massa molecular) do material
coloidal envolvido. As medidas são simples em princípio, mas experimentalmente
difíceis, devido à necessidade de manter a amostra livre de poeira, cujas partículas
espalham intensamente a luz e causam grandes erros.
Como a maioria dos coloides apresenta turbidez muito baixa, em vez de medir a luz
transmitida (que pode diferir apenas marginalmente do feixe incidente), é mais
conveniente e exato medir a luz espalhada, a um ângulo (geralmente 90°) relativo ao
feixe incidente. Assim, a turbidez pode ser calculada a partir da intensidade da luz
espalhada, desde que as dimensões da partícula sejam pequenas se comparadas com o
comprimento de onda da luz incidente, pela expressão:
(5.19)
R90 é conhecida como a razão de Rayleigh em homenagem ao Lorde Rayleigh, que
estabeleceu os fundamentos da teoria do espalhamento de luz. A teoria do espalhamento
de luz foi modificada para ser utilizada na determinação da massa molecular de
partículas coloidais por Debye, que derivou a seguinte relação entre turbidez e massa
molecular:
HC/τ = 1/M + 2BC (5.20)
C é a concentração de soluto e B, uma constante de interação que leva em conta a não
idealidade. H é uma constante óptica para um sistema em particular, dependendo da
variação do índice de refração com a concentração e o comprimento de onda utilizados.
Uma representação gráfica de HC/τ em função da concentração resulta em uma linha
reta de inclinação 2B. O intercepto no eixo HC/τ é 1/M, o que possibilita o cálculo da
massa molecular. A massa molecular derivada pela técnica de espalhamento de luz é um
valor médio ponderado.
As medidas de espalhamento de luz são particularmente adequadas para encontrar o
tamanho de micelas de agentes tensoativos e para o estudo de proteínas e polímeros
naturais e sintéticos. Para partículas esféricas, o limite superior da equação de Debye é
um diâmetro de partícula de, aproximadamente, 1/20 do comprimento de onda λ da luz
incidente; ou seja, cerca de 20–25 nm. A teoria de dispersão de luz torna-se mais
complexa quando uma ou mais dimensões excedem λ/20, pois as partículas já não
podem mais ser consideradas como fontes pontuais de luz espalhada. Ao medir o
espalhamento de luz dessas partículas como uma função de ambos, o ângulo de
espalhamento θ e a concentração C, e extrapolando os dados para ângulo zero e
concentração zero, é possível obter informações não apenas sobre a massa molecular,
mas também sobre a forma da partícula.
Como a intensidade da luz é inversamente proporcional à quarta potência do
comprimento de onda utilizado, a luz azul (λ =450 nm) é espalhada muito mais que a luz
vermelha (λ = 650 nm). Com luz incidente branca, um material que espalha a luz
tenderá a ser azul, quando visto a ângulos retos ao feixe incidente, razão pela qual o céu
parece ser azul. O espalhamento resulta das partículas de poeira na atmosfera.
Ultramicroscopia. As partículas coloidais são muito pequenas para serem observadas
com um microscópio óptico. O espalhamento de luz é utilizado no ultramicroscópio
desenvolvido por Zsigmondy, no qual uma célula contendo o coloide é vista contra um
fundo escuro, em ângulos retos em relação a um feixe intenso de luz incidente. As
partículas, que exibem movimento browniano, aparecem como pontos de luz contra o
fundo escuro. O ultramicroscópio é usado na técnica de microeletroforese para medir a
carga da partícula.
Microscopia eletrônica. O microscópio eletrônico, capaz de fornecer imagens reais
das partículas, é utilizado para observar o tamanho, a forma e a estrutura de partículas
coloidais. O sucesso do microscópio eletrônico deve-se a seu alto poder de resolução,
definido em termos de d, a menor distância em que dois objetos separados ainda
permanecem distintos. Quanto menor o comprimento de onda da radiação usada, menor
será d e maior será o poder de resolução. Um microscópio óptico, usando luz visível
como sua fonte de radiação, fornece um d de cerca de 0,2 mm. A fonte de radiação do
microscópio eletrônico é um feixe de elétrons de alta energia, com comprimentos de
onda na região de 0,01 nm; d é, portanto, em torno de 0,5 nm. Os feixes de elétrons são
focados usando eletroímãs e o sistema como um todo está sob alto vácuo ao redor de
10−3–10−5 Pa para proporcionar um percurso livre aos elétrons. Com comprimentos de
onda da ordem indicada, a imagem não pode ser vista diretamente; por isso, ela é
mostrada em um monitor ou uma tela de computador.
Uma grande desvantagem do microscópio eletrônico para a visualização de partículas
coloidais é que normalmente apenas amostras secas podem ser examinadas.
Consequentemente, em geral ele não fornece informação sobre solvatação ou
configuração em solução e, além disso, as partículas podem ser afetadas pela
preparação da amostra. Um desenvolvimento recente que supera esses problemas é a
microscopia eletrônica de varredura ambiental (ESEM), que possibilita a observação
do material em ambiente úmido.
Propriedades elétricas
Propriedades elétricas das interfaces. A maioria das superfícies adquire uma carga
elétrica superficial quando colocadas em contato com um meio aquoso, sendo que os
principais mecanismos responsáveis pelo aparecimento de carga são os seguintes.
Dissolução de íons. Substâncias iônicas podem adquirir uma carga superficial em
virtude da dissolução desigual de íons de cargas opostas, dos quais elas são compostas.
Por exemplo, as partículas de iodeto de prata em solução com excesso de [I−] terão uma
carga negativa, mas a carga será positiva se excesso de [Ag+] estiver presente. Uma vez
que as concentrações de Ag+ e I− determinam o potencial elétrico na superfície da
partícula, eles são chamados de íons determinantes do potencial. De modo similar, H+ e
OH− são íons determinantes do potencial para óxidos metálicos e hidróxidos, como os
hidróxidos de magnésio e de alumínio.
Ionização. Neste caso, a carga é determinada pela ionização de grupamentos de
superfície; são exemplos o sistema modelo de látex de poliestireno, que frequentemente
apresentagrupamentos de ácido carboxílico na superfície, os quais se ionizam para
gerar partículas negativamente carregadas. Do mesmo modo, fármacos ácidos como o
ibuprofeno e o ácido nalidíxico também adquirem carga negativa.
Aminoácidos e proteínas também adquirem sua carga principalmente pela ionização
de grupamentos carboxila e amino, originando íons –COO− e NH3
+
 . A ionização desses
grupos e, portanto, da carga molecular total, depende do pH do sistema. Em um pH
abaixo do pKa do grupo –COO−, a proteína será positivamente carregada por causa da
protonação desse grupamento, –COO− → COOH, e da ionização do grupamento amino,
–NH2 → – NH3
+
 , que tem um pKa muito mais elevado. Em um pH mais alto, em que o
grupo amino não está mais ionizado, a carga total da molécula é negativa devido à
ionização do grupo carboxila. A um certo nível de pH, específico para cada proteína
individual, o número total de cargas positivas será igual ao número total de cargas
negativas e a carga total será zero. Este pH é denominado ponto isoelétrico da proteína
e a proteína existe como seu zwitterion. Isto pode ser representado da seguinte forma:
Uma proteína é menos solúvel (o sol coloidal é menos estável) no seu ponto isoelétrico
e é facilmente dessolvatada por sais bastante solúveis em água, como o sulfato de
amônio, Assim, a insulina pode ser precipitada de álcool aquoso em pH 5,2.
Adsorção de íons. Uma carga líquida superficial pode ser adquirida pela adsorção
desigual de íons de cargas opostas. As superfícies na água costumam ser mais
negativamente carregadas do que positivamente carregadas, pois os cátions são
geralmente mais hidratados do que os ânions. Como consequência, os primeiros terão
maior tendência a residir no meio aquoso, enquanto os ânions, menores, menos
hidratados e mais polarizáveis, têm maior tendência a residir na superfície da partícula.
Os agentes tensoativos são fortemente adsorvidos e têm uma influência pronunciada
sobre a carga superficial, proporcionando carga positiva ou negativa, conforme seu
caráter iônico.
A dupla camada elétrica. Considere-se uma superfície sólida carregada em contato
com uma solução aquosa contendo íons positivos e negativos. A carga superficial
influencia a distribuição de íons no meio aquoso. Os íons de carga oposta àquela da
superfície, denominados contraíons, são atraídos em direção à superfície; os íons de
mesma carga, denominados coíons, são repelidos pela superfície. No entanto, a
distribuição dos íons também será afetada pela agitação térmica, que tenderá a
redispersar os íons em solução. O resultado é a formação de uma dupla camada
elétrica, formada por uma superfície carregada e um excesso neutralizante de contraíons
sobre coíons (o sistema deve ser eletricamente neutro) distribuído de modo difuso pelo
meio aquoso.
A teoria da dupla camada elétrica lida com essa distribuição de íons e, portanto, com
a magnitude dos potenciais elétricos que ocorrerão localmente na superfície carregada.
Para uma explicação mais detalhada desta abordagem matematicamente complicada,
recomenda-se ao leitor um livro-texto sobre coloides (p. ex., Shaw, 1992). A seguir,
temos uma visão relativamente simplificada daquilo que é pertinente das teorias de
Gouy, Chapman e Stern.
A dupla camada é dividida em duas partes (Fig. 5.2a): a interna, que pode incluir íons
adsorvidos, e a parte difusa, na qual íons estão distribuídos de acordo com a influência
das forças elétricas e o movimento térmico aleatório. As duas partes da dupla camada
são separadas por um plano, o plano de Stern, a uma distância de cerca de um raio de
íon hidratado da superfície; assim, os contraíons podem ser mantidos na superfície por
atração eletrostática e o centro desses íons hidratados forma o plano de Stern.
O potencial muda linearmente de yo (o potencial da superfície) para yδ (o potencial de
Stern) na camada de Stern e diminui exponencialmente de yδ para zero na dupla camada
difusa (Fig. 5.2b). Um plano de cisalhamento também é indicado na Figura 5.2. Além
dos íons na camada de Stern, certa quantidade de solvente estará ligada aos íons e à
superfície carregada. Esta camada de solvatação é mantida junto à superfície e a borda
da camada, denominada superfície ou plano de cisalhamento, representa o limite de
movimento relativo entre o sólido (e o material aderido) e o líquido. O potencial no
plano de cisalhamento é chamado de potencial zeta, ζ, ou eletrocinético, e sua
magnitude pode ser medida usando microeletroforese ou qualquer outro dos fenômenos
eletrocinéticos. A espessura da camada de solvatação não é bem definida e o potencial
zeta representa um potencial a uma distância desconhecida da superfície da partícula;
seu valor, no entanto, é geralmente assumido como sendo ligeiramente menor do que o
potencial de Stern.
Fig. 5.2 • A dupla camada elétrica. (a) Representação esquemática. (b) Mudanças no potencial com a distância da
superfície da partícula.
Na discussão anterior, afirmava-se que o plano de Stern se encontrava a uma distância
equivalente a um raio de íon hidratado da superfície da partícula; os íons hidratados
são eletrostaticamente atraídos para a superfície da partícula. É possível que os
íons/moléculas sejam mais fortemente adsorvidos na superfície – a chamada adsorção
específica – do que por simples atração eletrostática. De fato, os íons/moléculas
especificamente adsorvidos podem não ter carga, como é o caso de agentes tensoativos
não iônicos. Os íons tensoativos adsorvem especificamente pelo efeito hidrofóbico e
podem ter efeito significativo sobre o potencial de Stern, fazendo com que yo e yδ
tenham sinais opostos, como na Figura 5.3a, ou que yδ tenha o mesmo sinal que yo, mas
que seja maior em magnitude, como na Figura 5.3b.
Fig. 5.3 • Variação no potencial com a distância da superfície sólida. (a) Reversão do sinal da carga do potencial de
Stern ψδ, devido à adsorção de contraíonde tensoativo ou polivalente. (b) Aumento na magnitude do potencial de Stern
ψδ, devido à adsorção de coíonde tensoativo.
A Figura 5.3b mostra um decaimento exponencial do potencial para zero com
distância do plano de Stern. A distância na qual isso ocorre é 1/κ, conhecida como
parâmetro de comprimento de Debye–Hückel ou a espessura da dupla camada elétrica.
O parâmetro κ depende da concentração de eletrólito do meio aquoso. O aumento da
concentração de eletrólito aumenta o valor de κ e, consequentemente, reduz o valor de
1/κ; ou seja, comprime a dupla camada. Enquanto yo permanecer constante, isso
significa que o potencial zeta será reduzido.
Conforme indicado anteriormente, o efeito de íons especificamente adsorvidos pode ser
reduzir o potencial de Stern e, por conseguinte, o potencial zeta, sem compressão da
dupla camada. Assim, o potencial zeta pode ser reduzido por aditivos no sistema
aquoso em quaisquer das (ou ambas as) duas diferentes formas.
Fenômenos eletrocinéticos. Essa é a descrição geral aplicada aos fenômenos que
surgem quando se tenta remover por cisalhamento a parte móvel da dupla camada
elétrica de uma superfície carregada. Existem quatro desses fenômenos: a eletroforese,
o potencial de sedimentação, o potencial de fluxo e a eletro-osmose. Todos esses
fenômenos eletrocinéticos podem ser usados para medir o potencial zeta, mas a
eletroforese é a mais fácil de utilizar e tem a mais ampla aplicação farmacêutica.
Eletroforese. O movimento de uma partícula carregada (mais os íons aderidos) relativo
a um líquido estacionário sob a influência de um campo elétrico aplicado é chamado de
eletroforese. Quando o movimento das partículas é observado com um microscópio, ou
um ultramicroscópio, no caso da observação do movimento de pontos de luz espalhados
por partículas muito pequenas para ser observado com o microscópio, isto consiste em
uma microeletroforese.
Utiliza-se um microscópio equipado com uma ocular reticulada e mede-se a
velocidade de movimento da partícula sob a influência de um campo elétrico
conhecido. Essa é a velocidade eletroforética, υ, e a mobilidade eletroforética, u, é
dadapor:
u = υ /E (5.21)
em que υ é a medida em m s−1 e E, a força do campo aplicado, em V m−1, de modo que
u tem a dimensão de m2 s−1 V−1. Tipicamente, uma partícula coloidal liofóbica estável
pode ter uma mobilidade eletroforética de 4 × 10−8 m2 s−1 V−1. A equação usada para
converter a mobilidade eletroforética, u, no potencial zeta, depende do valor de ka (κ é
o parâmetro recíproco de comprimento de Debye–Hückel descrito anteriormente e a, o
raio da partícula). Para valores de ka > 100 (como é o caso de partículas de raio de 1
mm dispersas em uma solução de cloreto de sódio 10−3 mol dm−3), pode-se usar a
equação de Smoluchowski:
u = eζ / h (5.22)
em que ε é a permissividade e η é a viscosidade do líquido usado. Para partículas em
água a 25 °C, ζ = 12,85 × 10−5 u volts e, para a mobilidade dada anteriormente, obtém-
se um potencial zeta de 0,0514 volts ou 51,4 milivolts. Para valores de ka 
Ba2+ > Na+ (b) Concentração de eletrólito. A uma determinada
concentração, o sol passa do estado disperso ao estado agregado.
Para os tipos de eletrólito em (a), as concentrações são cerca de
10−4, 10−3, 10−1 mol dm−3, respectivamente. Essas generalizações,
(a) e (b), formam o que é conhecido como a regra de Schulze
−Hardy
Geralmente, as dispersões são estáveis na presença de
eletrólitos. Podem ser precipitadas (“salted out”) por altas
concentrações de eletrólitos muito solúveis. O efeito deve-
se à dessolvatação das moléculas liofílicas e depende da
tendência dos íons do eletrólito de tornarem-se hidratados.
As proteínas são mais sensíveis a eletrólitos nos seus pontos
isoelétricos. Os coloides liofílicos, quando precipitados,
podem aparecer como gotículas amorfas conhecidas como
coacervados
Estabilidade Controlada pela carga nas partículas Controlada pela carga e pela solvatação das partículas
Formação de
dispersão
Dispersões em geral de metais e cristais inorgânicos, entre outros,
com elevada energia livre de superfície interfacial devida ao grande
aumento de área superficial na formação. Com um ΔG positivo de
formação, a dispersão nunca se formará espontaneamente e é
termodinamicamente instável. As partículas de sol permanecem
dispersas devido à repulsão elétrica
Geralmente proteínas e macromoléculas, entre outros, que
se dispersam espontaneamente em um solvente. A energia
livre interfacial é baixa. Há um grande aumento na entropia
quando cadeias rígidas de um polímero no estado seco se
desdobram em solução. A energia livre de formação é
negativa, um sistema termodinamicamente estável
Viscosidade Sóis de baixa viscosidade, partículas não solvatadas e geralmente
simétricas
Geralmente alta. Em concentrações suficientemente altas
de fase dispersa, pode ser formado um gel. Partículas
solvatadas e geralmente assimétricas
Estabilidade de sistemas liofóbicos (teoria DLVO).
Considerando a interação entre duas partículas coloidais, Derjaguin e Landau e,
independentemente, Verwey e Oerbeek, nos anos 1940, produziram uma abordagem
quantitativa à estabilidade de sóis hidrofóbicos. Naquela que se tornou conhecida como
a teoria DLVO de estabilidade coloidal, eles presumiram que as únicas interações
envolvidas são a repulsão elétrica, VR, e a atração de van der Waals, VA, e que esses
parâmetros são aditivos. Portanto, a energia potencial total de interação VT (expressa
esquematicamente na curva mostrada na Fig. 5.4) é dada por:
VT = VA + VR (5.23)
Fig. 5.4 • Curva esquemática da energia potencial total da interação, VT, em função da distância de separação, H,
entre duas partículas. VT = VR + VA.
Forças repulsivas entre as partículas. A repulsão entre as partículas ocorre devido ao
efeito osmótico produzido pelo aumento do número de espécies carregadas na
sobreposição das partes difusas da dupla camada elétrica. Não há equações simples
que possam ser definidas para as interações repulsivas; entretanto, pode ser mostrado
que a energia repulsiva que existe entre duas esferas de potencial de superfície igual,
porém pequeno, é dada por:
(5.24)
em que ε é a permissividade do líquido polar, a, o raio da partícula esférica de
potencial de superfície yo, κ é o parâmetro de comprimento recíproco de Debye-Hückel
e H, a distância entre as partículas. Uma estimativa do potencial de superfície pode ser
obtida das medidas de potencial zeta. Conforme pode ser observado, a energia de
repulsão é uma função exponencial da distância entre as partículas e tem um alcance da
ordem da espessura da dupla camada.
Forças atrativas entre as partículas. A energia de atração, VA, surge das forças de
atração universais de van der Waals, as chamadas forças de dispersão, para as quais a
maior contribuição são as atrações eletromagnéticas descritas por London. Para um
conjunto de moléculas, as forças de dispersão são aditivas, sendo que a somatória leva
a uma atração de longo alcance entre partículas coloidais. Como resultadodo trabalho
de Boer e Hamaker, observa-se que a interação atrativa entre esferas de mesmo raio, a,
pode ser aproximada por:
VA = −Aa/12H (5.25)
em que A é a constante de Hamaker para o material específico, derivada das forças de
dispersão de London. A Equação 5.25 mostra que a energia de atração varia com o
inverso da distância H entre partículas.
Energia potencial total de interação. A curva de energia potencial total de interação
VT em função da distância entre partículas, H (Fig. 5.4), mostra que a atração
predomina a pequenas distâncias; daí o mínimo primário bastante acentuado. A atração
a distâncias interparticulares grandes, que produz o mínimo secundário, ocorre porque
a redução da energia repulsiva com a distância é mais intensa do que aquela da energia
atrativa. A distâncias intermediárias, a repulsão da dupla camada pode predominar,
dando origem a um máximo primário na curva. Se este máximo é grande comparado
com a energia térmica κBT das partículas, o sistema coloidal deve ser estável, ou seja,
as partículas devem permanecer dispersas. Caso contrário, as partículas que interagem
alcançarão o mínimo de energia do mínimo primário e uma agregação irreversível, ou
seja, ocorre coagulação. Se o mínimo secundário é menor que κBT, as partículas não
agregarão, mas sempre repelirão mutuamente. No entanto, se ele for significativamente
maior do que o κBT, uma aglomeração fraca de partículas pode ser formada, a qual
pode ser facilmente redispersa por agitação, ou seja, ocorre floculação.
A profundidade do mínimo secundário depende do tamanho de partícula, e as
partículas devem ser de 1 mm de raio, ou maior, antes que a força atrativa seja grande o
suficiente para que ocorra floculação.
A altura da barreira de energia do máximo primário à coagulação depende da
magnitude de VR, que requer o yo e, portanto, o potencial zeta. Além disso, ela depende
da concentração de eletrólito via κ, o parâmetro de comprimento recíproco de Debye–
Hückel. A adição de eletrólito comprime a dupla camada e reduz o potencial zeta; isso
tem o efeito de reduzir o máximo primário e aprofundar o mínimo secundário (Fig. 5.5).
Este último significa que haverá um aumento da tendência para que as partículas
floculem no mínimo secundário, e este é o princípio da abordagem de floculação
controlada na formulação de suspensões farmacêuticas, descrita mais adiante. O
máximo primário também pode ser reduzido (e o mínimo secundário, aprofundado) pela
adição de substâncias, como os agentes tensoativos iônicos, que são especificamente
adsorvidos na camada de Stern. Neste caso, o yo é reduzido e, portanto, também o
potencial zeta; geralmente, a dupla camada não é comprimida.
Fig. 5.5 • Curvas esquemáticas de energia potencial total de interação, VT, em função da distância de separação, H,
mostrando o efeito da adição de eletrólito a um potencial superficial constante.
Estabilidade de sistemas liofílicos. As soluções de macromoléculas, sóis coloidais
liofílicos, são estabilizadas por uma combinação de interação de dupla camada elétrica
e solvatação e esses fatores estabilizantes devem ser suficientemente enfraquecidos
antes que a atração predomine e as partículas coloidais coagulem. Por exemplo, a
gelatina tem uma afinidade o suficiente forte pela água para ser solúvel mesmo no seu
pH isoelétrico, em que não há interação de dupla camada.
Os coloides hidrofílicos não são afetados por pequenas quantidades de eletrólito
adicionado que causariam a coagulação de sóis hidrofóbicos. Entretanto, quando a
concentração de eletrólito é alta, particularmente de um eletrólito cujos íons tornam-se
fortemente hidratados, o material coloidal perde sua água de solvatação para esses íons
e coagula, ou seja, ocorre um efeito de precipitação por sal (“salt out”).
A variação no grau de solvatação de diferentes coloides hidrofílicos afeta a
concentração de eletrólito solúvel necessária para produzir sua coagulação e sua
precipitação. Os componentes de uma mistura de coloides hidrofílicos podem, portanto,
ser separados por um processo de precipitação fracionada, que envolve a precipitação
por sal de vários componentes em diferentes concentrações de eletrólito. Essa técnica é
utilizada na purificação de antitoxinas.
Os coloides liofílicos podem se tornar liofóbicos pela adição de solventes como
acetona e álcool. As partículas tornam-se dessolvatadas e são então muito sensíveis à
precipitação pela adição de eletrólito.
Coacervação e microencapsulação. A coacervação é a separação de uma camada rica
em coloide de um sol liofílico como resultado da adição de outra substância. Esta
camada, presente na forma de um líquido amorfo, constitui o coacervado. A
coacervação simples pode ser induzida mediante um efeito de precipitação por sal pela
adição de eletrólito ou de um não solvente. A coacervação complexa ocorre quando
dois coloides liofílicos de cargas opostas são misturados, como a gelatina e a goma-
arábica. A gelatina, em um pH abaixo do seu ponto isoelétrico, é positivamente
carregada; a goma-arábica acima de cerca de pH 3 é negativamente carregada; a
combinação das soluções a um pH de cerca de 4 resulta na coacervação. Quaisquer
íons grandes de carga oposta, como os agentes tensoativos catiônicos (carregados
positivamente) e os corantes utilizados na coloração de misturas aquosas (carregados
negativamente), podem reagir de forma similar.
Se o coacervado é formado em uma suspensão agitada de um sólido insolúvel, o
material macromolecular recobrirá as partículas sólidas. As partículas revestidas
podem ser separadas e secadas e essa técnica forma a base de um método de
microencapsulação. Uma série de fármacos, como a aspirina, tem sido revestida dessa
maneira. O revestimento protege o fármaco do ataque químico e microcápsulas podem
ser administradas oralmente para prolongar a ação do medicamento.
Efeito da adição de material macromolecular a sóis coloidais liofóbicos.Quando
adicionadas em pequenas quantidades, várias moléculas de polieletrólitos e polímero
(coloides liofílicos) podem adsorver simultaneamente a duas partículas e serem longas
o suficiente para formar uma ponte através da barreira energética entre duas partículas.
Isso pode ocorrer mesmo com polímeros neutros quando as partículas liofóbicas
tiverem um potencial zeta alto (e forem consideradas, portanto, um sol estável). O
resultado é um floco estruturado (Fig. 5.6a).
Com polieletrólitos, nos quais as partículas e o polieletrólito têm o mesmo sinal, a
floculação pode frequentemente ocorrer quando íons divalentes e trivalentes são
adicionados ao sistema (Fig. 5.6b). Esses completam a “ponte” e apenas concentrações
muito baixas desses íons são necessárias. Utiliza-se essa propriedade de pequenas
quantidades de polieletrólitos e polímeros na remoção de material coloidal, resultante
de esgoto, na purificação de água.
Por outro lado, se forem adicionadas quantidades maiores de polímero, suficientes
para recobrir a superfície das partículas, então um sol liofóbico pode ser estabilizado
em vez da coagulação pela adição de eletrólito – a chamada estabilização estérica, ou
efeito coloidal protetor.
Fig. 5.6 • Diagrama dos flocos formados por (a) pontes de polímero e (b) pontes de polieletrólito na presença de íons
divalentes de carga oposta.
Estabilização estérica (ação coloidal protetora). Sabe-se de longa data que os
materiais poliméricos não iônicos, como as gomas, os agentes tensoativos não iônicos e
a metilcelulose adsorvidos à superfície da partícula, podem estabilizar um sol liofóbico
contra a coagulação, mesmo na ausência de um potencial zeta significativo. A
aproximação de duas partículas com camadas de polímero adsorvido resulta em uma
interação estérica quando as duas camadas se sobrepõem, levando à repulsão. Em
geral, as partículas não se aproximam umas das outras até mais do que cerca do dobro
da espessura da camada adsorvida e, portanto, a passagem para o mínimo primário é
inibida. Um termo adicional deve, portanto, ser incluído na energia potencial de
interação para oque é chamado de estabilização estérica, Vs:
VT = VA + VR + VS (5.26)
Observa-se o efeito de VS sobre a energia potencial em função da distância entre as
partículas na Figura 5.7, a qual mostra que a repulsão é geralmente sentida em todas as
distâncias mais curtas, desde que o material polimérico adsorvido não se mova da
superfície da partícula.
Fig. 5.7 • Curvas esquemáticas de energia potencial total de interação em função da distância entre duas partículas,
mostrando o efeito do termo de estabilização estérica VS (a) na ausência de repulsão eletrostática. A linha sólida
representa VT = VA + VS; (b) na presença de repulsão eletrostática, a linha sólida representa VT = VR + VA + VS.
A repulsão estérica pode ser explicada quanto às mudanças de energia livre que
ocorrem quando duas partículas recobertas por polímero interagem. As mudanças de
energia livre, ∆G, entalpia, ∆H, e entropia, ΔS, estão relacionadas de acordo com:
∆G = ∆H − T∆S (5.27)
A Segunda Lei da Termodinâmica implica que um valor positivo de ∆G é necessário
para a estabilidade da dispersão; um valor negativo indica que as partículas se
agregaram.
Um valor positivo de ∆G pode ocorrer de várias maneiras, como quando tanto ∆H
quanto ∆S são negativos e T∆S > ∆H. Neste caso, o efeito da mudança de entropia se
opõe à agregação e supera o termo da entalpia; isso é chamado de estabilização
entrópica. A interpenetração e a compressão das cadeias de polímero diminuem a
entropia, já que essas cadeias se tornam mais ordenadas. Um processo como esse não é
espontâneo: deve ser despendido “trabalho” para interpenetrar e comprimir quaisquer
cadeias de polímero existentes entre as partículas coloidais. Esse trabalho é uma
reflexão da energia potencial repulsiva. A entalpia de mistura dessas cadeias de
polímero também será negativa. A estabilização por esses efeitos ocorre em dispersões
não aquosas.
Novamente, ocorre um ∆G positivo se tanto ∆H quanto ∆S forem positivos e T∆SMurdan
48 Estabilidade química nas formas farmacêuticas
Andrew R. Barnes
49 Estabilidade do produto e testes de estabilidade
Michael E. Aulton
50 Contaminação microbiana, deterioração e preservação de
medicamentos
Norman A. Hodges
Índice
 
O que é delineamento de
formas farmacêuticas?
Uma das primeiras coisas que os “calouros” de Farmácia e Ciências Farmacêuticas
percebem sobre suas profissões é o vasto número de nomes, muitos deles estranhos,
utilizados para descrever tópicos da área. O objetivo desta seção é explicar ao leitor o
que é delineamento de formas farmacêuticas e descrever como o termo foi interpretado
para o propósito deste livro, de acordo com os produtos para o regime geral da ciência
farmacêutica e o processo de concepção e produção de um novo medicamento. Este
texto também explica por que a compreensão do material contido nos capítulos a seguir
é importante no delineamento de sistemas de liberação de fármacos.
O termo “delineamento de formas farmacêuticas” é usado em Farmácia e nas Ciências
Farmacêuticas para abranger uma ampla gama de áreas, todas associadas às etapas a
que um fármaco é submetido, do começo ao fim de seu desenvolvimento. Isso engloba
as etapas que se seguem a partir da descoberta ou da síntese do fármaco, seu isolamento
e sua purificação, além de ensaios sobre os efeitos farmacológicos benéficos e a
ausência de efeitos toxicológicos graves. Em resumo, delinear formas farmacêuticas
significa transformar uma droga ou um fármaco em medicamento.
Apenas um comentário sobre a palavra “droga”: o termo será utilizado neste livro
como sinônimo de substância contida num medicamento, que exerce efeito
farmacológico sobre um sistema biológico promovendo mudança de suas funções,
apesar de a palavra ser comumente utilizada para se referir a uma substância de uso
indevido. Por isso, termos alternativos são frequentemente utilizados, como “agente
medicinal”, “agente farmacológico”, “princípio ativo”, “ingrediente ativo” ou, cada vez
mais, “ingrediente farmacêutico ativo (API)” etc. Termos como “ingrediente ativo”
podem sugerir que os outros ingredientes num medicamento não têm função alguma.
Este livro ensina que esse não é o caso. O delineamento de formas farmacêuticas e,
portanto, este livro preocupam-se com aspectos científicos e tecnológicos relacionados
com o projeto e a fabricação de formas farmacêuticas.
O delineamento de forma farmacêutica é, provavelmente, a área do conhecimento
mais diversificada das áreas das ciências farmacêuticas e apresenta os seguintes
componentes:
• A compreensão dos princípios básicos de físico-química necessários para o
delinemaento eficiente das formas farmacêuticas (delineamento físico).
• A compreensão relevante dos sistemas do corpo e de como os fármacos chegam lá
após a administração (biofarmacêutica).
• O delineamento e a formulação de medicamentos (delineamento da forma
farmacêutica).
• O preparo de medicamento em pequena (composição), intermediária (em escala
piloto) e grande escalas (tecnologia farmacêutica).
• A prevenção e a eliminação de microrganismos em medicamentos (microbiologia
farmacêutica e esterilização).
• Os testes de desempenho do produto (teste de dissolução, liberação do fármaco e
estabilidade).
Os medicamentos são sistemas de liberação de fármacos, ou seja, constituem um meio
de administrar um fármaco de maneira segura, eficaz, precisa, reprodutível e prática ao
organismo. O livro discute considerações globais que devem ser feitas para que um
fármaco possa ser convertido em medicamentos, enfatizando o fato de eles serem
raramente constituídos por um fármaco. No entanto, em vez disso, exigem a presença de
adjuvantes (denominados excipientes) para sua transformação em uma forma
farmacêutica, o que, por sua vez, introduz o conceito de formulação. O livro explica
que, no delineamento de formas farmacêuticas, existem três aspectos principais a serem
considerados:
1. As propriedades físico-químicas do próprio fármaco.
2. As considerações biofarmacêuticas, como o motivo pelo qual a via de administração
afeta a velocidade e a extensão da absorção de um fármaco no organismo.
3. Os aspectos terapêuticos da doença a ser tratada, que determinam qual tipo de forma
farmacêutica é mais adequado e quais são as possíveis vias de administração e a
frequência de dosagem do fármaco em questão.
O primeiro capítulo é uma excelente introdução e uma justificativa perfeita da
necessidade de o cientista farmacêutico de formulação entender o conteúdo do texto.
Incentivam-se os leitores iniciantes a estudar cuidadosa e integralmente este primeiro
capítulo, para que possam dominar os conceitos básicos antes de debruçarem-se sobre
as informações posteriores, mais detalhadas.
O livro apresenta-se dividido em várias partes, que agrupam capítulos em áreas afins.
A Parte 1 da obra descreve algumas das propriedades físico-químicas mais
importantes, conhecimento que é necessário para o estudo e a compreensão do
delineamento e da preparação de formas farmacêuticas. Os capítulos foram concebidos
para dar ao leitor uma visão clara sobre os conceitos científicos e físico-químicos mais
importantes para o cientista de formulação. Estes não pretendem esgotar a totalidade da
compreensão da físico-química, uma vez que existem diversas obras disponíveis, com
maior grau de detalhamento e especificidade na área.
Por muitas razões, que são discutidas no livro, a maioria das formas farmacêuticas é
administrada oralmente sob a forma de produtos sólidos, como comprimidos e
cápsulas. Isso significa que uma das etapas mais importantes na administração de
fármacos é a dissolução de partículas sólidas para formar uma solução no trato
gastrintestinal. O formulador, portanto, deve conhecer ambos os materiais, os líquidos e
os sólidos, e sobretudo as propriedades dos fármacos em solução e os fatores que
influenciam a dissolução das partículas sólidas. Uma vez as soluções formuladas, o
leitor deve compreender as propriedades destas soluções, as quais serão discutidas na
sequência. Além disso, o leitor observará neste livro que a liberação e a absorção dos
fármacos dependem bastante das propriedades da solução, tais como o grau de
dissociação e a velocidade de difusão do soluto.
As propriedades de interfaces são descritas a seguir. Estas são importantes para a
compreensão da adsorção sobre as superfícies sólidas, como as envolvidas na
dissolução de partículas sólidas e no estudo de sistemas dispersos, como coloides,
suspensões e emulsões. O caráter científico dos sistemas mencionados também é
discutido. O conhecimento das propriedades de fluxo de líquidos (soluções, suspensões
ou emulsões) é útil na solução de determinados problemas relacionados com a
determinação e o desempenho de soluções e semissólidos no delineamento de formas
farmacêuticas. Tal parte termina com uma explicação da cinética de diversos processos.
Como o capítulo explica, a matemática destes processos tem importância num grande
número de áreas de delineamento de fármacos, armazenamento e liberação do fármaco.
São relevantes os processos de dissolução, o crescimento microbiológico e destruição,
a biofarmacêutica (inclusive a absorção de medicamentos, a distribuição, o
metabolismo e a excreção), a pré-formulação, a taxa de liberação do fármaco a partir
de delineamento de formas farmacêuticas e a velocidade de decomposição de produtos
farmacêuticos medicinais.
A Parte 2 reúne os aspectos do delineamento de formas farmacêuticas associados a
materiais pulvéreos. De longe, a maioria das drogas é composta por pós sólidos
(principalmente sob forma cristalina). Infelizmente, a maior parte destes têm várias
características adversas que devem ser superadas durante a concepção de
medicamentos, a fim de possibilitar sua fabricação satisfatória e seu subsequente
desempenho em delineamento de fármacos.
Por essa razão, o livro explica o conceito de estado sólido e a importância das
propriedades internas e de superfície de sólidos e de sua caracterização. Esta é seguida
por uma explicaçãocompostos são anfifílicos e muitos formam micelas com
um núcleo hidrofóbico consistindo nos blocos de poli(oxipropileno), cercado por uma
camada de cadeias hidrofílicas de poli(oxietileno). Excepcionalmente, a água é um
solvente pior para esses compostos em temperaturas mais elevadas e,
consequentemente, o aquecimento de uma solução com uma concentração acima da
concentração micelar crítica leva à formação de mais micelas. Se a solução for
suficientemente concentrada, a gelificação pode ocorrer conforme as micelas se
compactem tão proximamente ao ponto de impedir seu movimento (Fig. 5.11). A
gelificação é um processo reversível, com os géis retornando ao estado de sol com o
resfriamento.
Fig. 5.11 • Copolímeros em bloco de poli(oxietileno)-poli(oxipropileno)-poli(oxietileno). (a) Formação de micelas. (b)
Formação de uma fase de gel cúbica pela compactação de micelas.
Agentes tensoativos
Certos compostos, por causa da sua estrutura química, têm tendência a acumular-se na
fronteira entre duas fases (ver Capítulo 4 para mais informações sobre superfícies e
interfaces). Tais compostos são chamados de anfifílicos, agentes tensoativos ou
surfactantes. A adsorção às várias interfaces entre sólidos, líquidos e gases resulta em
mudanças na natureza da interface que são de considerável importância para a
Farmácia. Assim, reduzir a tensão interfacial entre fases oleosa e aquosa facilita a
formação de emulsões. A adsorção de surfactantes a partículas insolúveis possibilita
que essas partículas sejam dispersas na forma de uma suspensão. Sua adsorção a
superfícies sólidas permite que essas superfícies sejam mais facilmente molhadas e a
incorporação de compostos insolúveis no interior de micelas de surfactante pode levar
à produção de soluções límpidas.
Os compostos tensoativos são caracterizados por apresentarem duas regiões distintas
na sua estrutura química, uma hidrofílica (com afinidade pela água) e outra hidrofóbica
(de baixa afinidade pela água). A existência dessas duas regiões em uma molécula é
chamada de anfipatia e, por isso, as moléculas são comumente chamadas de moléculas
anfipáticas. Em geral, as porções hidrofóbicas são cadeias saturadas ou insaturadas de
hidrocarboneto ou, menos comumente, sistemas de anéis heterocíclicos ou aromáticos.
As regiões hidrofílicas podem ser aniônicas, catiônicas ou não iônicas. Os surfactantes
costumam ser classificados de acordo com a natureza do grupo hidrofílico. São
mostrados exemplos na Tabela 5.3.
Vários fármacos hidrossolúveis também são agentes tensoativos, sendo essa atividade
superficial uma consequência da sua natureza anfipática. As porções hidrofóbicas das
moléculas de fármaco são geralmente mais complexas do que aquelas dos agentes
tensoativos típicos, sendo compostas de sistemas de anéis aromáticos ou heterocíclicos.
São exemplos os tranquilizantes como a clorpromazina, que se baseiam no grande
sistema de anéis tricíclico da fenotiazina; os fármacos antidepressivos como a
imipramina, que também possuem sistemas de anéis tricíclicos; e os anti-histamínicos
como a difenidramina, que se baseiam em um grupo difenilmetano. Há outros exemplos
de fármacos tensoativos no livro de Attwood e Florence (1983).
Atividade superficial
A estrutura dual de moléculas anfipáticas é a única característica responsável pela
atividade superficial desses compostos. É uma consequência da sua adsorção à
interface solução–ar, o meio pelo qual a região hidrofóbica da molécula “escapa” do
ambiente aquoso hostil penetrando na fase vapor acima. De forma similar, a adsorção à
interface entre a água e um líquido não aquoso imiscível ocorre de modo que grupo
hidrofóbico está em solução na fase não aquosa, deixando o grupo hidrofílico em
contato com a solução aquosa.
Conforme discutido no Capítulo 4, as moléculas na superfície de um líquido não estão
completamente cercadas por outras semelhantes, como na maior parte do líquido. Como
resultado, há uma força de atração para o interior do líquido exercida sobre uma
molécula na superfície das moléculas na massa da solução. Isso resulta em uma
tendência para que a superfície se contraia. A contração da superfície é espontânea; ou
seja, acompanhada de uma redução na energia livre. A superfície contraída representa,
assim, um estado de energia livre mínima e qualquer tentativa de expandir a superfície
deve envolver um aumento da energia livre. A tensão superficial é uma medida do
poder de contração da superfície. As moléculas tensoativas em solução aquosa
orientam-se na superfície de modo que o grupo hidrofóbico seja removido da fase
aquosa e, portanto, alcançam um estado de energia livre mínimo. Como resultado,
algumas das moléculas de água na superfície são substituídas por grupos não polares.
As forças atrativas entre esses grupos e as moléculas de água, ou entre os próprios
grupos, são menores do que aquelas existentes entre moléculas de água. O poder de
contração da superfície é, consequentemente, reduzido e também, portanto, a tensão
superficial.
Há um desequilíbrio similar de forças atrativas na interface entre dois líquidos
imiscíveis. Geralmente, o valor da tensão interfacial é entre aqueles das tensões
superficiais dos dois líquidos envolvidos, exceto quando existe uma interação entre
eles. A intrusão de moléculas de tensoativo na interface entre os dois líquidos
imiscíveis leva a uma redução da tensão interfacial, em alguns casos a um nível tão
baixo que ocorre emulsificação espontânea dos dois líquidos.
Formação de micelas
A tensão superficial de uma solução de surfactante diminui progressivamente com o
aumento da concentração, conforme mais moléculas de surfactante penetram a
superfície ou a camada interfacial. Entretanto, a uma certa concentração, essa camada
se torna saturada e uma forma alternativa de proteger o grupo hidrofóbico do
surfactante do ambiente aquoso ocorre pela formação de agregados (geralmente
esféricos) de dimensões coloidais, chamados micelas. As cadeias hidrofóbicas formam
o núcleo da micela e são protegidas do ambiente aquoso pela camada circundante
composta pelos grupos hidrofílicos que servem para manter a solubilidade em água.
A concentração na qual as micelas são inicialmente formadas em solução é chamada
de concentração micelar crítica ou CMC. Esse início da formação de micelas pode ser
detectado por uma série de técnicas experimentais. Quando propriedades físicas como
tensão superficial, condutividade, pressão osmótica, solubilidade e intensidade de
dispersão de luz são representadas em um gráfico em função da concentração (Fig.
5.12), ocorre uma mudança da inclinação na CMC e essas técnicas podem ser usadas
para medir o seu valor. A CMC diminui com o aumento do comprimento das cadeias de
hidrocarboneto. Para os surfactantes não iônicos, que são tipicamente compostos de
uma cadeia de hidrocarboneto e uma cadeia de oxietileno (Tabela 5.3), um aumento do
comprimento da cadeia hidrofílica de oxietileno causa uma elevação da CMC. A adição
de eletrólitos a surfactantes iônicos reduz a CMC e aumenta o tamanho das micelas. O
efeito é explicado simplesmente em termos de uma redução na magnitude das forças de
repulsão entre os grupos carregados “da cabeça” de tensoativo na micela. Isso
possibilita que as micelas cresçam e reduzam o trabalho necessário para sua formação.
Fig. 5.12 • Propriedades de soluções de um surfactante iônico em função da concentração, c. (A) Pressão osmótica
(em função de c); (B) solubilidade de um solubilizado insolúvel em água (em função de c); (C) intensidade da luz
dispersa pela solução (em função de c); (D) tensão superficial (em função de log c); e (E) condutividade molar (em
função de ).
A razão principal para a formação de micelas é a obtenção de um estado de energia
livre mínima. A mudança de energia livre, ∆G, de um sistema depende das mudanças
tanto de entropia, S, quanto de entalpia, H, que são relacionadas pela expressão ∆G =
∆H-T∆S (como já discutido, Equação 5.27). Para um sistema micelar em temperaturas
normais, o termo entropia é de longe o maisimportante para determinar as mudanças de
energia livre (o T∆S constitui, aproximadamente, 90–95% do valor de ∆G). A
explicação mais aceita para a variação de entropia está relacionada com a estrutura da
água. A água possui um grau relativamente alto de estrutura devido às ligações de
hidrogênio entre moléculas adjacentes. Se um soluto iônico ou fortemente polar é
adicionado à água, ele romperá essa estrutura, mas as moléculas de soluto podem
formar ligações de hidrogênio com as moléculas de água, que compensam muito mais
que pela ruptura ou distorção das ligações existentes na água pura. Os materiais iônicos
e polares, portanto, tendem a ser facilmente solúveis em água. Nenhuma compensação
desse tipo ocorre com grupos apolares e, por essa razão, resiste-se à sua solubilização
em água, com as moléculas desta formando aglomerados estruturados adicionais ao
redor da região não polar. Esse aumento na estrutura das moléculas de água ao redor
dos grupos hidrofóbicos leva a uma grande variação negativa de entropia. Para
contrabalancear isso e alcançar um estado de energia livre mínima, os grupos
hidrofóbicos tendem a se retirar da fase aquosa, seja por se orientarem na interface com
a cadeia de hidrocarboneto para longe da fase aquosa, seja por autoassociação em
micelas.
Essa tendência de os materiais hidrofóbicos serem removidos da água, pela forte
atração das moléculas desta umas pelas outras e não pelo soluto hidrofóbico, é
chamada de ligação hidrofóbica. Porém, como não há de fato nenhuma ligação entre os
grupos hidrofóbicos, o fenômeno é mais bem descrito como o efeito hidrofóbico.
Quando os grupos apolares se aproximam um dos outros até que estejam em contato, há
uma redução no número total de moléculas de água em contato com grupos apolares.
Desse modo, a formação da ligação hidrofóbica é equivalente à remoção parcial de
hidrocarboneto de um ambiente aquoso e a consequente perda da estrutura similar ao
gelo, que sempre circunda as moléculas hidrofóbicas. O aumento de entropia e redução
de energia livre que acompanha a perda de estrutura faz com que a formação de
ligações hidrofóbicas seja um processo energeticamente favorável. Outra explicação
para a redução de energia livre enfatiza o aumento da liberdade interna das cadeias de
hidrocarboneto que ocorre quando essas cadeias são transferidas do ambiente aquoso,
onde seu movimento é restringido pelas moléculas de água ligadas por hidrogênio, para
o interior da micela. Tem sido sugerido que o aumento da mobilidade das cadeias de
hidrocarboneto e, claro, sua atração mútua, constituem o fator hidrofóbico principal na
micelização.
Convém enfatizar que as micelas estão em equilíbrio dinâmico com as moléculas
monoméricas em solução, continuamente se rompendo e reformando. Esse é o fator que
distingue as micelas de outras partículas coloidais e a razão pela qual elas são
chamadas de coloides de associação. A concentração de monômeros de surfactante em
equilíbrio com as micelas permanece aproximadamente constante no valor da CMC
quando a concentração da solução é aumentada além do CMC, ou seja, o surfactante
adicionado irá integralmente formar micelas.
Uma micela típica é uma estrutura esférica ou quase esférica, composta de cerca de
50–100 moléculas de surfactante. O raio da micela será ligeiramente menor do que a
cadeia de hidrocarboneto estendida (aproximadamente 2,5 nm), com o núcleo interior
da micela tendo as propriedades de um hidrocarboneto líquido. Para micelas iônicas,
cerca de 70–80% dos contraíons serão atraídos para próximo da micela, o que reduz
sua carga total. A camada compacta ao redor do núcleo de uma micela iônica, que
contém os grupos “cabeça” e os contraíons ligados, é chamada de camada de Stern
(Fig. 5.13a). A superfície externa da camada de Stern é a superfície de cisalhamento da
micela. O núcleo e a camada de Stern juntos constituem o que é conhecido como
“micela cinética”. Ao redor da camada de Stern, está uma camada difusa chamada de
dupla camada elétrica de Gouy–Chapman, que contém os contraíons restantes
necessários para neutralizar a carga na micela cinética. A espessura da dupla camada
depende da força iônica da solução e é bastante comprimida na presença de eletrólito.
As micelas não iônicas têm um núcleo hidrofóbico cercado por uma camada de cadeias
de oxietileno, geralmente denominada camada paliçada (Fig. 5.13b). Assim como as
moléculas de água que estabelecem ligações de hidrogênio com as cadeias de
oxietileno, essa camada também é capaz de aprisionar mecanicamente um número
considerável de moléculas de água. Micelas de surfactantes não iônicos tendem, assim,
a ser altamente hidratadas. A superfície externa da camada paliçada forma a superfície
de cisalhamento; ou seja, as moléculas de hidratação formam parte da micela cinética.
Fig. 5.13 • Representação esquemática de (a) uma secção transversal parcial de uma micela aniônica e (b) uma
micela nãoiônica.
Solubilização
Conforme delineado anteriormente, o núcleo interno de uma micela pode ser
considerado como possuidor das propriedades de um hidrocarboneto líquido e é,
portanto, capaz de dissolver materiais que sejam solúveis nesses líquidos. Esse
processo, no qual substâncias insolúveis ou parcialmente solúveis em água são
colocadas em solução aquosa pela incorporação em micelas, é denominado
solubilização. O sítio de solubilização dentro da micela é estreitamente relacionado à
natureza química do solubilizado. É geralmente aceito que solubilizados apolares
(hidrocarbonetos alifáticos, por exemplo) são dissolvidos no núcleo de hidrocarboneto
(Fig. 5.14a). Compostos insolúveis em água contendo grupos polares são orientados
com o grupo polar na superfície da micela iônica entre os grupos micelares “cabeça”
carregados e o grupo hidrofóbico encaixado no interior do núcleo de hidrocarboneto da
micela (Fig. 5.14b). Solubilizados fracamente polares sem uma estrutura distintamente
anfipática particionam-se entre a superfície da micela e o núcleo (Fig. 5.14c). A
solubilização em surfactantes polioxietilados não iônicos também pode ocorrer na
camada de polioxietileno (camada paliçada) que circunda o núcleo (Fig. 5.14d); assim,
o ácido p-hidroxibenzoico é solubilizado inteiramente associado, nessa região, aos
grupamentos de óxido de etileno, por ligações de hidrogênio, enquanto ésteres como os
parabenos estão localizados na junção entre a camada externa e o núcleo.
Fig. 5.14 • Representação esquemática de sítios de solubilização em micelas iônicas e não iônicas. (a) solubilizado
apolar; (b) solubilizado anfipático; (c) solubilizado fracamente polar; e (d) solubilizado polar na camada de
polioxietileno de uma micela não iônica.
A quantidade máxima de solubilizado que pode ser incorporada a um determinado
sistema a uma concentração fixa é denominada concentração aditiva máxima (MAC).
O método mais simples para determinar a MAC é preparar uma série de frascos
contendo soluções de surfactante de concentrações conhecidas. Adicionam-se
concentrações crescentes de solubilizado, selam-se e agitam-se os frascos até que as
condições de equilíbrio sejam estabelecidas. A concentração máxima de solubilizado
que forma uma solução límpida pode ser determinada por inspeção visual ou por
medições de turbidez das soluções. Os dados de solubilidade são expressos como uma
curva de solubilidade em função da concentração ou como diagramas de fase. Os
últimos são preferíveis, uma vez que um diagrama de fase de três componentes
descreve completamente o efeito da variação de todos os três componentes do sistema,
ou seja, o solubilizado, o solubilizante e o solvente.
Aplicações farmacêuticas da solubilização
Vários fármacos insolúveis são formulados usando-se o princípio da solubilização.
Alguns deles são considerados aqui.
Compostos fenólicos como o cresol, o clorocresol, o cloroxilenol e o timol costumam
ser solubilizados com sabão para formar soluções límpidas que são amplamente usadas
para desinfecção. As soluções farmacopeicas de cloroxilenol, por exemplo, contêm 5%
v/v de cloroxilenolcom terpineol em uma solução alcoólica de sabão.
Os surfactantes não iônicos podem ser usados para solubilizar o iodo; esses sistemas
iodo-surfactantes (conhecidos como iodóforos) são mais estáveis do que os sistemas
iodo–iodeto. Eles são preferíveis na esterilização de instrumentos, já que o perigo de
haver corrosão é reduzido. A perda de iodo por sublimação de soluções de iodóforo é
significativamente menor do que de soluções simples de iodo. Também há evidências
da habilidade da solução de iodóforo de penetrar folículos pilosos na pele, o que
aumenta sua atividade.
A baixa solubilidade dos esteroides em água representa um problema na sua
formulação para uso oftálmico. Como é necessário que essas formulações sejam
opticamente límpidas, não é possível usar soluções oleosas ou suspensões, e há vários
exemplos do uso de surfactantes não iônicos como forma de produzir soluções límpidas
que sejam estáveis para esterilização. Na maior parte das formulações, a solubilização
é efetuada com o uso de polissorbatos ou ésteres de polioxietileno sorbitano de ácidos
graxos.
Os polissorbatos não iônicos também têm sido usados na preparação de injeções
aquosas de vitaminas A, D, E e K insolúveis em água. Embora a solubilização seja um
excelente meio de produzir uma solução aquosa de um fármaco insolúvel em água, vale
lembrar que ela pode muito bem ter efeitos sobre a atividade e a absorção
característica do fármaco. De modo geral, pode-se dizer que baixas concentrações de
agentes tensoativos aumentam a absorção, possivelmente devido ao maior contato do
fármaco com a membrana de absorção, enquanto concentrações acima da CMC ou não
produzem efeito adicional ou causam decréscimo da absorção. No último caso, o
fármaco pode ser retido dentro das micelas, de modo que concentração disponível para
absorção é reduzida. Para uma análise mais ampla deste tópico, pode-se consultar a
revisão de Attwood e Florence (1983).
Solubilização e estabilidade de fármacos
Demonstrou-se que a solubilização tem um efeito modificador sobre a taxa de hidrólise
de fármacos. Os compostos não polares solubilizados no fundo do núcleo de
hidrocarboneto de uma micela são provavelmente mais bem protegidos contra o ataque
por espécies hidrolisantes do que os compostos mais polares localizados mais
próximos da superfície micelar. Por exemplo, a hidrólise alcalina da benzocaína e da
homatropina é retardada na presença de vários surfactantes não iônicos. A benzocaína,
por ser menos polar, demonstra um maior aumento de estabilidade quando comparada
com a homatropina, por causa de sua penetração mais profunda na micela. Um fator
importante ao considerar a decomposição de um fármaco localizado próximo à
superfície micelar é a natureza iônica do agente tensoativo. Para a hidrólise catalisada
por bases, as micelas aniônicas devem oferecer proteção reforçada, devido à repulsão
do grupo OH− atacando. Para as micelas catiônicas, deve haver o efeito oposto.
Embora esse padrão tenha sido observado, a proteção aumentada por micelas
catiônicas também ocorre. Isso sugere que, nesses casos, os grupos de “cabeça” polares
carregados positivamente prendem os grupos OH− e, assim, impedem sua penetração
dentro da micela.
Também foi observada proteção contra a degradação oxidativa em sistemas
solubilizados.
Conforme indicado anteriormente, os fármacos podem ser tensoativos. Esses
fármacos formam micelas e essa autoassociação é observada em alguns casos para
aumentar a estabilidade do fármaco. Portanto, as soluções micelares de penicilina G
são descritas como sendo 2,5 vezes mais estáveis do que as soluções monoméricas sob
condições de pH e força iônica constantes.
Detergência
A detergência é um processo complexo no qual são usados surfactantes para a remoção
de material estranho de superfícies sólidas, como a sujeira de roupas, ou para a limpeza
de superfícies corporais. O processo pode envolver várias das ações características de
surfactantes específicos. Assim, o surfactante deve ter boas características de
molhabilidade, para que o detergente possa entrar em contato íntimo com a superfície a
ser limpa. O detergente deve ter a habilidade de remover a sujeira para a massa de
líquido; as tensões interfaciais sujeira/água e sólido/água são reduzidas e, assim, a
partícula de sujeira é facilmente retirada. Uma vez removida, o surfactante pode ser
adsorvido à superfície da partícula, criando barreiras de carga e hidratação que
previnem a deposição. Se a sujeira for oleosa, ela pode ser emulsionada ou
solubilizada.
Sistemas de dispersão grosseira
Suspensões
Uma suspensão farmacêutica é uma dispersão grosseira na qual partículas insolúveis,
em geral maiores que 1 mm de diâmetro, são dispersas em um meio líquido,
normalmente aquoso.
Uma suspensão aquosa é um sistema de formulação útil para a administração de
fármacos insolúveis ou pouco solúveis. A grande área superficial do fármaco disperso
garante uma alta disponibilidade para dissolução e, portanto, absorção. As suspensões
aquosas também podem ser de uso parenteral e oftálmico e oferecer uma forma
adequada para a aplicação de materiais dermatológicos à pele. As suspensões são
utilizadas de modo semelhante na prática veterinária e um campo estreitamente
associado é o de controle de pragas. Os pesticidas são frequentemente apresentados
como suspensões para uso como fungicidas, inseticidas, ascaricidas e herbicidas.
Uma suspensão aceitável apresenta certas qualidades desejáveis, entre as quais estão
as seguintes: o material suspenso não deve decantar muito rapidamente; as partículas
que decantarem para o fundo do recipiente não devem formar uma massa rígida, mas
serem facilmente dispersas em uma mistura uniforme quando o recipiente for agitado; e
a suspensão não deve ser excessivamente viscosa para escorrer livremente pelo
orifício do frasco ou fluir através da agulha da seringa.
Pode-se definir estabilidade física de uma suspensão farmacêutica como a condição
na qual as partículas não se agregam e na qual elas permanecem uniformemente
distribuídas através da dispersão. Já que essa situação ideal é raramente conseguida,
convém acrescentar que, se as partículas de fato decantam, elas devem ser facilmente
ressuspendidas por uma quantidade moderada de agitação.
A principal diferença entre uma suspensão farmacêutica e uma dispersão coloidal é o
tamanho das partículas dispersas, com as partículas relativamente maiores de uma
suspensão mais suscetíveis à sedimentação devido às forças gravitacionais. Fora isso,
as suspensões apresentam a maioria das propriedades dos sistemas coloidais.
Recomenda-se que o leitor consulte o Capítulo 26 para conferir a descrição da
formulação das suspensões.
Floculação controlada
Uma suspensão na qual todas as partículas permanecessem discretas seria, nos termos
da teoria DLVO, considerada estável. Entretanto, com suspensões farmacêuticas, nas
quais as partículas sólidas são muito mais grosseiras, um sistema assim sofreria
sedimentação por causa do tamanho das partículas. As forças elétricas repulsivas entre
as partículas possibilitam que elas passem umas pelas outras para formar um arranjo
compactado no fundo do recipiente, com as partículas menores preenchendo os espaços
entre as maiores. O líquido sobrenadante pode permanecer turvo após a sedimentação,
devido à presença de partículas coloidais que continuarão dispersas. Aquelas
partículas nas partes mais baixas do sedimento são gradualmente comprimidas juntas
pelo peso daquelas acima. A barreira repulsiva é, portanto, superada. Isso possibilita
que as partículas se empacotem de forma compacta. A ligação física levando à
formação de “bolo” ou “argila” pode então ocorrer devido à formação de pontes entre
as partículas, resultante do crescimento de cristais e efeitos de hidratação, sendo que
forças maiores do que a agitação costumam ser necessárias para dispersar o sedimento.
Assim, a coagulação no mínimo primário, resultante de uma redução no potencial zeta a
um ponto onde as forças atrativas predominam, produz massas compactasgrosseiras
com uma aparência “coalhada”, que podem não ser facilmente dispersas.
Por outro lado, as partículas floculadas no mínimo secundário formam uma estrutura
frouxamente associada, chamada de floculado ou floco. Uma suspensão com partículas
nesse estado é dita floculada. Embora a sedimentação de suspensões floculadas seja
relativamente rápida, obtém-se um sedimento pouco compactado, de grande volume, no
qual os flocos mantêm sua estrutura e as partículas são facilmente ressuspendidas. O
líquido sobrenadante é límpido, pois as partículas coloidais estão retidas dentro dos
flocos e sedimentam com eles. A floculação no mínimo secundário é, portanto, um
estado desejável para uma suspensão farmacêutica.
Partículas maiores do que 1 mm de raio apresentam um mínimo secundário profundo o
bastante para que ocorra floculação, a não ser que sejam altamente carregadas, pois a
força atrativa entre as partículas, VA, depende do tamanho da partícula. Outros fatores
que contribuem para a floculação no mínimo secundário são a forma (partículas
assimétricas, especialmente aquelas que são alongadas, sendo mais satisfatórias do que
as esféricas) e a concentração. A taxa de floculação depende do número de partículas
presente, de modo que, quanto maior o número de partículas, mais colisões haverá e
mais provável será a floculação. Entretanto, pode ser necessário, assim como para as
partículas altamente carregadas, controlar a profundidade do mínimo secundário para
induzir um estado de floculação satisfatório. Isso pode ser obtido pela adição de
eletrólitos ou agentes tensoativos iônicos, que reduzem o potencial zeta e, portanto, VR,
resultando no deslocamento de toda a curva DLVO para fornecer um mínimo secundário
satisfatório, como indicado na Figura 5.5. A produção de um mínimo secundário
satisfatório, que leva à formação de flocos deste modo, é denominada floculação
controlada.
Um parâmetro conveniente para avaliar uma suspensão é a razão de volume de
sedimentação, F, definida como a razão entre o volume decantado final Vu e o volume
original Vo:
F = Vu/Vo (5.28)
A razão F fornece uma medida do estado agregado-defloculado de uma suspensão e
pode ser utilmente representada graficamente, junto com o potencial zeta medido, em
função da concentração de aditivo. Isso possibilita que uma avaliação do estado da
dispersão seja feita nos termos da teoria DLVO. O surgimento do sobrenadante líquido
deve ser notado e a redispersibilidade das suspensões, avaliada.
Deve ressaltar-se que, ao usar a abordagem de floculação controlada para a
formulação de suspensão, é importante trabalhar em uma faixa de pH constante, ou
estreita, pois a magnitude da carga sobre a partícula de fármaco pode variar
intensamente com o pH.
Outros aditivos, como os agentes flavorizantes, também podem afetar a carga da
partícula.
Estabilização estérica de suspensões
Conforme descrito anteriormente neste capítulo, as partículas coloidais podem ser
estabilizadas contra a coagulação na ausência de carga nas partículas pelo uso de
material polimérico não iônico – o conceito de estabilização estérica ou ação coloidal
protetora. Esse conceito pode ser aplicado às suspensões farmacêuticas, em que gomas
naturais, como adragante, e materiais sintéticos, como surfactantes não iônicos e
polímeros de celulose, podem ser utilizados para produzir suspensões satisfatórias.
Esses materiais podem aumentar a viscosidade do veículo aquoso e, portanto, reduzir a
taxa de sedimentação das partículas, mas eles também formarão camadas adsorvidas ao
redor das partículas, de modo que a aproximação das suas superfícies e a agregação
para o estado coagulado são inibidas.
Forças repulsivas originam-se conforme as camadas adsorvidas se interpenetram e,
conforme explicado anteriormente, essas têm um componente entálpico devido à
liberação de água de solvatação das cadeias poliméricas e um componente entrópico
devido à restrição de movimento. Como resultado, as partículas geralmente não se
aproximarão umas das outras até uma distância inferior ao dobro da espessura da
camada adsorvida.
No entanto, conforme indicado antes na discussão sobre a floculação controlada, do
ponto de vista farmacêutico, um sistema agregado facilmente dispersível é desejável.
Para produzir esse estado, necessita-se de um equilíbrio entre forças atrativas e
repulsivas. Isso não é conseguido com todos os materiais poliméricos e os equivalentes
a sistemas defloculados ou em bolo podem ser produzidos. O equilíbrio de forças
parece depender tanto da espessura quanto da concentração do polímero na camada
adsorvida. Esses parâmetros determinam a constante de Hamaker e, assim, a força
atrativa, que deve ser grande o suficiente para causar agregação das partículas
comparável à floculação. A força repulsiva estérica, que depende da concentração e do
grau de solvatação das cadeias poliméricas, deve ser de magnitude suficiente para
prevenir a aproximação de partículas não revestidas, mas baixa o suficiente para que a
força atrativa seja dominante, levando à agregação a cerca do dobro da espessura da
camada adsorvida. Verificou-se, por exemplo, que as camadas adsorvidas de certos
copolímeros em bloco de polioxietileno-polioxipropileno produzem sistemas
floculados satisfatórios, enquanto vários nonilfeniletoxilados não fazem isso. Para
ambos os tipos de surfactantes, as porções moleculares que produzem repulsão estérica
são as cadeias de óxido de etileno hidratadas, mas a concentração desses nas camadas
adsorvidas varia, fornecendo os resultados indicados anteriormente.
Problemas de molhabilidade
Um dos problemas encontrados na dispersão de materiais sólidos em água é que o pó
pode não ser facilmente molhável (Cap. 4). Isso pode ser devido ao ar retido ou ao fato
de que a superfície sólida é hidrofóbica. A molhabilidade de um pó pode ser descrita
em termos do ângulo de contato, θ, que o pó forma com a superfície do líquido. Isso é
descrito por:
γLV cosθ = gSV − gSL (como em 4.1)
ou
gSV = gSL + γLV cosq
ou
(5.29)
em que γSV, γSL e γLV são as respectivas tensões interfaciais.
Para que um líquido molhe completamente um pó, deve haver uma redução da energia
livre superficial como resultado do processo de imersão. Uma vez que a partícula seja
submersa no líquido, o processo de molhagem por espalhamento torna-se importante.
Na maioria dos casos em que a água está envolvida, a redução do ângulo de contato só
pode ser conseguida pela redução da magnitude de γLV e γSL pelo uso de um agente
molhante. Os agentes molhantes são surfactantes que não apenas reduzem γLV, mas
também adsorvem à superfície de um pó, diminuindo a γLV. Esses efeitos reduzem o
ângulo de contato e melhoram a dispersibilidade do pó.
Podem ocorrer problemas por causa do acúmulo de uma camada aderente de
partículas em suspensão nas paredes do recipiente, pouco acima da linha líquida que
surge quando as paredes são repetidamente molhadas pela suspensão. Essa camada
subsequentemente seca para formar uma crosta rígida e espessa. Os surfactantes
reduzem essa adsorção revestindo tanto o recipiente quanto as superfícies das
partículas de modo que elas se repilam, diminuindo a adsorção.
Propriedades reológicas das suspensões
As suspensões floculadas tendem a exibir fluxo plástico ou pseudoplástico, dependendo
da concentração, enquanto as dispersões defloculadas concentradas tendem a ser
dilatantes (Cap. 6). Isso significa que a viscosidade aparente das suspensões floculadas
é relativamente alta quando a tensão de cisalhamento aplicado é baixa, mas ela se reduz
conforme a tensão aplicada aumenta e as forças atrativas que produzem floculação são
superadas. Do contrário, a viscosidade aparente de uma suspensão defloculada
concentrada é baixa sob baixas tensões de cisalhamento, mas aumenta conforme a
tensão aplicada aumenta. Esse efeito deve-se à repulsão elétrica que ocorre quando
partículas carregadas são forçadas a aproximar-se (veja o gráfico DLVO da energia
potencial de interação entre partículas; Fig. 5.4), fazendo com que elas se rebatam,criem vazios nos quais o líquido flui e deixem outras partes da dispersão secas. Além
de problemas reológicos associados à carga da partícula, o comportamento de
sedimentação também é, claro, influenciado pelas propriedades reológicas da fase
líquida contínua.
Emulsões
Uma emulsão é um sistema que consiste em duas fases líquidas imiscíveis, uma delas
dispersa pela outra na forma de gotículas finas. Um terceiro componente, o agente
emulsificante, é necessário para estabilizar a emulsão.
A fase que está presente como gotículas finas é chamada de fase dispersa e a fase na
qual as gotículas estão suspensas é a fase contínua. A maioria das emulsões terá
gotículas com diâmetros de 0,1–100 mm e é composta por sistemas inerentemente
estáveis; glóbulos menores exibem comportamento coloidal e têm a estabilidade de uma
dispersão coloidal hidrofóbica.
Geralmente, as emulsões farmacêuticas consistem em água e um óleo. Dois principais
tipos de emulsão podem existir, óleo em água (O/A) e água em óleo (A/O), dependendo
se a fase contínua é aquosa ou oleosa. Podem existir sistemas de emulsão mais
complicados; por exemplo, uma gotícula de óleo revestindo uma gotícula de água pode
ser suspensa em água para formar uma emulsão água em óleo em água (A/O/A). Tais
sistemas e seus homólogos O/A/O são denominados emulsões múltiplas e são de
interesse como veículos de liberação e ação retardada de fármacos.
As aplicações farmacêuticas das emulsões como forma farmacêutica são discutidas no
Capítulo 27. Tradicionalmente, as emulsões têm sido utilizadas para processar
substâncias oleosas, como o óleo de rícino, em uma forma mais palatável. É possível
formular conjuntamente medicamentos solúveis em óleo e solúveis em água em
emulsões e os fármacos podem ser mais facilmente absorvidos devido à condição
finamente dividida das substâncias emulsionadas.
Várias bases utilizadas para preparações tópicas são emulsões, as miscíveis em água
sendo do tipo O/A e as oleosas sendo A/O. A administração de óleos e gorduras por
infusão intravenosa, como parte de um programa de nutrição parenteral total, tornou-se
possível pelo uso de agentes emulsificantes atóxicos adequados, como a lecitina. Neste
caso, o controle do tamanho de partícula das gotículas de emulsão é de fundamental
importância na prevenção da formação de êmbolos.
Microemulsões
Ao contrário das emulsões grosseiras descritas anteriormente, as microemulsões são
sistemas homogêneos, sistemas transparentes termodinamicamente estáveis. Além
disso, elas se formam espontaneamente quando os componentes são misturados nas
razões corretas. Elas podem ser dispersões de óleo em água ou água em óleo, mas o
tamanho das gotículas é muito menor (5–140 nm) do que em emulsões grosseiras. São
sistemas essencialmente micelares intumescidos, mas, evidentemente, é difícil de
avaliar a distinção entre uma micela contendo óleo solubilizado e uma gotícula de óleo
cercada por uma camada interfacial, composta principalmente de surfactante.
Uma condição essencial para sua formação e sua estabilidade é que alcance uma
tensão interfacial muito baixa. Em geral, não se consegue o rebaixamento necessário da
tensão interfacial com um único surfactante e é necessário incluir na formulação um
segundo anfifílico, normalmente um álcool de comprimento de cadeia média. O segundo
anfifílico é chamado de cossurfactante.
Embora as microemulsões tenham muitas vantagens sobre as emulsões grosseiras,
particularmente sua transparência e sua estabilidade, elas requerem quantidades muito
maiores de surfactante para sua formulação, o que restringe a escolha de componentes
aceitáveis.
Teoria da estabilização de emulsões
Filmes interfaciais. Quando se agitam juntos dois líquidos imiscíveis, por exemplo,
parafina líquida e água, forma-se uma emulsão temporária. A subdivisão de uma das
fases em pequenos glóbulos resulta em um grande aumento na área superficial e,
portanto, energia livre interfacial do sistema. O sistema é, assim, termodinamicamente
instável, o que resulta, em primeiro lugar, na fase dispersa na forma de gotículas
esféricas (a forma de área superficial mínima para um dado volume) e, em segundo
lugar, na coalescência dessas gotículas, causando separação de fases, o estado de
energia livre superficial mínima.
A adsorção de um agente tensoativo à interface do glóbulo reduzirá a tensão
interfacial O/A, o processo de emulsificação será facilitado e a estabilidade pode ser
aumentada. Entretanto, se um agente tensoativo como o dodecilsulfato de sódio for
usado, a emulsão, em repouso durante um curto período de tempo, ainda se separará em
suas fases constituintes. Por outro lado, substâncias como a goma-arábica, que são
apenas ligeiramente tensoativas, produzem emulsões estáveis. A goma-arábica forma
um filme interfacial fortemente viscoso ao redor dos glóbulos e presume-se que as
características do filme interfacial são muito importantes ao considerar-se a
estabilidade das emulsões.
Num estudo pioneiro sobre estabilidade de emulsões, Schulman e Cockbain
mostraram que uma mistura de um álcool solúvel em óleo, como o colesterol e um
agente tensoativo como cetil (hexadecil) sulfato de sódio, era capaz de formar um filme
condensado complexo estável na interface óleo/água. Esse filme era de alta
viscosidade, suficientemente flexível para distorcer as gotículas, resistir à ruptura e
fornecer uma tensão interfacial inferior àquela produzida por qualquer componente
isoladamente. A emulsão produzida era estável e a carga resultante do cetilsulfato de
sódio contribuía para a estabilidade, conforme descrito para as dispersões coloidais
liofóbicas. Para a formação de complexos na interface, é necessária a “forma” correta
da molécula. Assim, Schulman e Cockbain descobriram que o cetilsulfato de sódio
estabilizava uma emulsão de parafina líquida quando o álcool elaídico (o isômero
trans) era o componente solúvel em óleo, mas não quando o isômero cis, o álcool
oleílico, era usado.
Na prática, os componentes solúveis em óleo e solúveis em água são dissolvidos nas
fases apropriadas e, quando da mistura das duas fases, o complexo é formado na
interface. Alternativamente, pode ser usada uma cera emulsificante, a qual consiste em
uma mescla dos dois componentes. A cera é dispersa na fase oleosa e a fase aquosa é
adicionada na mesma temperatura. Há exemplos dessas misturas na Tabela 5.4.
Tabela 5.4 Ceras emulsificantes
Produto Componente
solúvel em óleo
Componente
solúvel em água
Cera 
emulsificante 
(aniônica)
Álcool cetoestearílico Laurilsulfato (dodecilsulfato)
de sódio
Cera 
emulsificante de cetrimida 
(catiônica)
Álcool cetoestearílico Cetrimida (brometo de hexadecil-trimetilamônio)
Cera 
emulsificante de cetomacrogol
Álcool cetoestearílico Cetomacrogol (éter polioxietilenomono-hexadecílico)
Esse princípio também é aplicável a agentes emulsificantes não iônicos. Por exemplo,
as misturas de monoleato de sorbitano e ésteres de polioxietileno-sorbitano (p. ex.,
polissorbato 80) têm boas propriedades emulsificantes. Os surfactantes não iônicos são
amplamente utilizados na produção de emulsões estáveis e têm a vantagem sobre os
surfactantes iônicos de serem menos tóxicos e menos sensíveis a variações de
eletrólitos e pH. Esses agentes emulsificantes não são carregados e não há força
elétrica repulsiva contribuindo para a estabilidade. É provável, porém, que essas
substâncias e a cera emulsificante de cetomacrogol inclusa na Tabela 5.4 estabilizam
estericamente as emulsões, conforme discutido para as suspensões.
Coloides hidrofílicos como estabilizantes de emulsão. Vários coloides hidrofílicos
são utilizados como agentes emulsificantes na ciência farmacêutica. É o caso das
proteínas (gelatina, caseína) e dos polissacarídeos (goma arábica, derivados de
celulose e alginatos). Esses materiais, que geralmente apresentam baixa atividade
superficial, adsorvem à interface óleo/água e formam multicamadas. Essas
multicamadas têm propriedades viscoelásticas, resistem à ruptura e presumivelmente
formam barreiras mecânicas àcoalescência. Entretanto, algumas dessas substâncias têm
grupos químicos que sofrem ionização; por exemplo, a goma-arábica consiste em sais
de ácido arábico. As proteínas contêm tanto grupamentos amino quanto ácido
carboxílico, o que proporciona repulsão eletrostática como uma barreira adicional à
coalescência. A maioria dos derivados de celulose não é carregada. No entanto, há
evidências de estudos em suspensões sólidas de que essas substâncias estabilizam
estericamente e, provavelmente, há um efeito similar nas emulsões.
Partículas sólidas na estabilização de emulsões. As emulsões podem ser
estabilizadas por partículas sólidas finamente divididas se elas forem molhadas
preferencialmente por uma fase e se tiverem adesão suficiente umas às outras para que
formem um filme ao redor das gotículas dispersas.
As partículas sólidas permanecerão na interface enquanto um ângulo de contato
estável, θ, for formado entre a interface líquido/líquido e a superfície sólida. As
partículas também devem ser de massa suficientemente baixa para que as forças
gravitacionais não afetem o equilíbrio. Se o sólido é molhado preferencialmente por
uma das fases, então mais partículas podem ser acomodadas na interface se a interface
for convexa na direção daquela fase. Em outras palavras, o líquido cujo ângulo de
contato (medido por meio do líquido) for menor que 90° formará a fase contínua (Fig.
5.15). Os hidróxidos de alumínio e magnésio e argilas como a bentonita são
preferencialmente molhadas pela água e, portanto, estabilizam emulsões O/A, como as
emulsões de parafina líquida e hidróxido de magnésio. O negro de fumo (fuligem) e o
talco são mais facilmente molhados por óleos e estabilizam emulsões A/O.
Fig. 5.15 • Estabilização de emulsões usando partículas sólidas. (a) Molhabilidade preferencial do sólido pela água,
levando a uma emulsão O/A. (b) Molhabilidade preferencial do sólido pelo óleo, que leva a uma emulsão A/O.
Tipo de emulsão
Quando um óleo, a água e um agente emulsificante são agitados juntos, o que decide se
uma emulsão O/A ou A/O será produzida? Diversos processos simultâneos devem ser
considerados, como a formação de gotículas, a agregação e a coalescência das
gotículas, e a formação do filme interfacial. Com a agitação conjunta de óleo e água,
ambas as fases inicialmente formam gotículas. A fase que persiste na forma de gotícula
pelo tempo mais longo deverá tornar-se a fase dispersa e deverá ser cercada pela fase
contínua formada pelas gotículas mais rapidamente coalescentes. Os volumes das fases
e as tensões interfaciais determinarão o número relativo de gotículas produzidas e,
assim, a probabilidade de colisão, ou seja, quanto maior o número de gotículas, maior a
chance de colisão, de modo que a fase presente em maior quantidade se torne
finalmente na fase contínua. Entretanto, são comuns as emulsões contendo bem mais do
que 50% de fase dispersa.
Mais importante ainda é o filme interfacial produzido pela adsorção de emulsificador
à interface O/A. Esses filmes alteram significativamente as taxas de coalescência,
agindo como barreiras físicas e químicas à coalescência. Conforme indicado na seção
anterior, a barreira na superfície de uma gotícula de óleo pode originar-se de
grupamentos eletricamente carregados, produzindo repulsão entre gotículas que se
aproximam, ou por causa da repulsão estérica, de origem entálpica, de cadeias de
polímero hidratadas. Quanto maior o número de moléculas carregadas presentes, ou
maior o número de cadeias de polímero hidratadas na interface, maior será a tendência
a reduzir a coalescência de gotículas de óleo. Por outro lado, a barreira interfacial para
gotículas de água que se aproximam surge principalmente por causa das porções não
polares ou hidrocarboneto do filme interfacial. Quanto mais longo for o comprimento
da cadeia de hidrocarboneto e quanto maior for o número de moléculas presentes por
unidade de área do filme, maior é a tendência de as gotículas de água não sofrerem
coalescência. Assim, pode-se dizer de modo geral que é a dominância da característica
polar ou não polar do agente emulsificante que tem papel importante no tipo de emulsão
produzida.
Assim, parece que o tipo de emulsão formada, dependendo das características
polares/apolares do agente emulsificante, é uma função da solubilidade relativa do
agente emulsificante. A fase na qual ele é mais solúvel é a fase contínua. Essa é uma
afirmação denominada regra de Bancroft, uma observação empírica.
Os parágrafos precedentes ajudam a explicar por que agentes tensoativos carregados
como oleatos de sódio e potássio, que são altamente ionizados e possuem grupos
fortemente polares, favorecem emulsões O/A, enquanto sabões de cálcio e magnésio,
pouco dissociados, tendem a produzir emulsões A/O. Do mesmo modo, os ésteres de
sorbitano não iônicos favorecem emulsões A/O, enquanto as emulsões O/A são
produzidas pelos ésteres de polioxietileno-sorbitano, mais hidrofílicos.
Devido ao mecanismo estabilizante envolvido, os grupos polares são barreiras muito
mais eficazes à coalescência do que seus análogos apolares. Por isso, é possível
entender por que emulsões O/A podem ser produzidas com mais do que 50% de fase
dispersa, enquanto emulsões A/O são limitadas nesse aspecto e se invertem (mudam de
tipo) se a quantidade de água presente for significativa.
Equilíbrio hidrofílico–lipofílico. O princípio de uma barreira interfacial hidrofílica
favorecer emulsões O/A, enquanto uma barreira mais apolar favorece emulsões A/O, é
empregado no sistema de equilíbrio hidrofílico–lipofílico (EHL) para a avaliação de
surfactantes e agentes emulsificantes, o qual foi introduzido por Griffin. Neste, um
número EHL é atribuído a um agente emulsificante, que é característica da sua
polaridade relativa. Embora originalmente concebido para agentes emulsificantes não
iônicos com grupos hidrofílicos de polioxietileno, a partir daí ele foi aplicado com
graus variados de sucesso para outros grupos de surfactantes, tanto iônicos quanto não
iônicos.
Por meio desse sistema numérico, é estabelecida uma faixa de EHL de eficiência
ótima para cada classe de surfactante, como visto na Figura 5.16. Essa abordagem é
empírica, mas possibilita a comparação entre agentes emulsificantes de características
químicas diferentes.
Fig. 5.16 • Escala EHL mostrando a classificação da função surfactante.
Há várias fórmulas para o cálculo de valores de EHL para surfactantes não iônicos.
Podemos estimar os valores para polissorbatos (Tweens®) e ésteres de sorbitano
(Spans®) a partir de:
EHL = (E + P)/5 (5.30)
em que E é a porcentagem em massa de cadeias de oxietileno e P é a porcentagem em
massa de grupos álcool poli-ídricos (glicerol ou sorbitol) na molécula. Se o surfactante
contém apenas polioxietileno como grupo hidrofílico, então pode ser utilizada uma
forma mais simples da equação:
EHL = E/5 (5.31)
Além disso, podem-se calcular valores de EHL diretamente a partir da fórmula
química, usando números de grupos empiricamente determinados. A fórmula é, então:
EHL = 7 + Σ(números dos grupos hidrofílicos) − Σ(números dos grupos lipofílicos)(5.32)
Os números de grupo de alguns grupos de ocorrência comum são dados na Tabela 5.5.
Finalmente, o EHL de ésteres de ácido graxo de álcool poli-ídrico, como o
monoestearato de glicerila, pode ser obtido do índice de saponificação, S, do éster e do
número do ácido, A, do ácido graxo, usando:
EHL = 20(1 − S/A) (5.33)
Tabela 5.5 Contribuições de grupos para valores EHL
Grupo Contribuição
SO4Na +38,7
COOK +21,1
COONa +19,1
SO3Na +11,0
N (amina terciária) +9,4
Éster (anel sorbitano) +6,8
Éster (livre) +2,4
COOH +2,1
OH (livre) +1,9
–O– (éter) +1,3
OH (sorbitano) +0,5
CH, CH2 etc 0
OCH2CH2 +0,33
OCH(CH3)CH2 −0,15
(alquila) −0,475
CF2, CF3 −0,870
Também foi sugerido que certos agentes de emulsificantes de um dado valor EHL
parecem funcionar melhor com uma fase oleosa em particular e isso deu origem ao
conceito de um valor necessário de EHL para cada óleo ou combinação de óleos. No
entanto,isso não significa necessariamente que todo surfactante com o valor de EHL
requerido produzirá uma boa emulsão; surfactantes específicos podem interagir com o
óleo, com outro componente da emulsão ou mesmo entre eles.
Pelas razões mencionadas anteriormente, as misturas de agentes tensoativos resultam
em emulsões mais estáveis do que quando utilizados isoladamente. O EHL de uma
mistura de surfactantes, que consiste em uma fração x de A e (1 − x) de B, é
compreendido como uma média algébrica dos dois números de EHL:
EHLmist = x EHLA + (1 − x) EHLB (5.34)
No EHL ótimo para uma emulsão em particular, observou-se que o tamanho médio das
partículas de emulsão encontra-se em um mínimo e esse fator contribui para a
estabilidade do sistema de emulsão. O uso de valores de EHL na formulação de
emulsões é discutido no Capítulo 27.
Viscosidade de fase. O processo de emulsificação e o tipo de emulsão formada são
influenciados até certo ponto pela viscosidade das duas fases. Espera-se que a
viscosidade afete a formação do filme interfacial, pois a migração de moléculas de
agente emulsificante para a interface óleo/água é controlada por difusão. O movimento
de gotículas antes da coalescência também é afetado pela viscosidade do meio no qual
as gotículas se dispersam.
Estabilidade das emulsões
Uma emulsão estável pode ser definida como um sistema no qual os glóbulos retêm o
seu caráter inicial e permanecem uniformemente distribuídos por meio da fase contínua.
A função do agente emulsificante é formar um filme interfacial ao redor das gotículas
dispersas; a natureza física dessa barreira controla se as gotículas coalescerão ou não
conforme elas se aproximem umas das outras. Se o filme é eletricamente carregado,
então forças repulsivas contribuirão para a estabilidade.
A separação de uma emulsão nas suas fases constituintes é denominada separação ou
quebra. Qualquer agente que destrua o filme interfacial quebrará a emulsão. Alguns dos
fatores que causam a quebra de uma emulsão são:
• A adição de um agente químico que seja incompatível com o agente emulsificante,
destruindo sua habilidade de emulsionar. São exemplos os agentes tensoativos de
carga iônica oposta – por exemplo, a adição de cetrimida (catiônica) a uma emulsão
estabilizada com oleato de sódio (aniônico); a adição de íons grandes de carga
oposta, por exemplo, sulfato de neomicina (catiônico) ao creme aquoso (aniônico); e
a adição de eletrólitos, como sais de cálcio e magnésio, a uma emulsão estabilizada
com agentes tensoativos aniônicos.
• Crescimento bacteriano – materiais proteicos e agentes tensoativos não iônicos são
meios excelentes para o crescimento bacteriano.
• Mudanças de temperatura – agentes emulsificantes proteicos podem ser desnaturados e
as características de solubilidade de agentes emulsificantes não iônicos mudam com o
aumento de temperatura; o aquecimento além de 70 °C destrói a maior parte das
emulsões. O congelamento também quebra uma emulsão; isso pode ocorrer porque o
gelo formado rompe o filme interfacial ao redor das gotículas.
Outras formas pelas quais uma emulsão pode mostrar instabilidade são mostradas a
seguir.
Floculação. Ainda que um filme interfacial satisfatório esteja presente ao redor das
gotículas de óleo, a floculação no mínimo secundário, como descrita anteriormente
neste capítulo durante a discussão da teoria DLVO de estabilidade de coloides, é
provável que ocorra com a maioria das emulsões farmacêuticas. Os glóbulos não
coalescem e podem ser redispersos por agitação. Entretanto, devido à pequena
distância de aproximação das gotículas no flóculo, se ocorrer algum enfraquecimento
nos filmes interfaciais, pode haver coalescência. A floculação não deve ser confundida
com a cremagem (ver adiante). A primeira é devida à interação de forças atrativas e
repulsivas e a última, a diferenças de densidade nas duas fases. Ambas podem ocorrer.
Inversão de fase. Como indicado na seção sobre os tipos de emulsões, a razão entre os
volumes das fases é um fator contribuinte para o tipo de emulsão formada. Embora
tenha sido afirmado que seja comum a existência de emulsões estáveis com mais de
50% de fase dispersa, as tentativas de incorporar quantidades excessivas de fase
dispersa podem causar a quebra da emulsão ou a inversão de fase (conversão de uma
emulsão O/A em A/O e vice-versa). Pode ser mostrado que esferas uniformes dispostas
da forma mais compactada ocuparão 74% do volume total, independentemente do seu
tamanho. Assim, Oswald sugeriu que uma emulsão que se assemelhasse a esse arranjo
de esferas teria uma concentração de fase dispersa máxima da mesma ordem. Embora
seja possível obter emulsões mais concentradas do que isso, por causa da não
uniformidade de tamanho dos glóbulos e a possibilidade de deformação da forma dos
glóbulos, há uma tendência para que emulsões com mais do que cerca de 70% de fase
dispersa se quebrem ou se invertam.
Além disso, qualquer aditivo que altere o EHL de um agente emulsificante pode
alterar o tipo de emulsão. Portanto, a adição de um sal de magnésio a uma emulsão
estabilizada com oleato de sódio causará a quebra ou a inversão da emulsão.
A adição de um eletrólito a surfactantes aniônicos ou catiônicos pode suprimir sua
ionização, devido ao efeito do íon comum e, portanto, pode resultar uma emulsão A/O
mesmo quando normalmente uma emulsão O/A seria produzida. Por exemplo, o
farmacopeico linimento branco (white liniment) é formado por óleo de terebintina,
oleato de amônio, cloreto de amônio e água. Com o oleato de amônio como agente
emulsificante, espera-se uma emulsão O/A, mas a supressão da ionização do oleato de
amônio pelo cloreto de amônio (o efeito do íon comum) e um volume relativamente
grande de óleo de terebintina produzem uma emulsão A/O.
As emulsões estabilizadas com agentes emulsificantes não iônicos como os
polissorbatos podem inverter com aquecimento. Isso se deve à quebra das ligações de
hidrogênio responsáveis pelas características hidrofílicas do polissorbato; seu valor
EHL é, portanto, alterado e a emulsão inverte.
Cremagem (creaming). Muitas emulsões formam creme quando em repouso. A fase
dispersa, de acordo com sua densidade relativa àquela da fase contínua, ascende para o
topo ou desce para o fundo da emulsão, formando uma camada de emulsão mais
concentrada. O exemplo mais comum é o leite, uma emulsão O/A, no qual a nata
ascende para o topo da emulsão.
Como já mencionado, a floculação pode ocorrer, bem como a cremagem, mas não é
necessariamente assim. As gotículas da camada cremosa não coalescem, como se pode
observar mediante agitação leve, que redistribui as gotículas por toda a fase contínua.
Embora não seja um fator de instabilidade tão sério quanto a quebra, a cremagem é
indesejável do ponto de vista farmacêutico, pois uma emulsão que sofreu cremagem tem
má aparência, cria a possibilidade de dosagem imprecisa e aumenta a probabilidade de
coalescência, já que os glóbulos estão mais próximos entre si no creme.
Esses fatores que influenciam a velocidade de cremagem são similares àqueles
envolvidos na velocidade de sedimentação de partículas em suspensão e são indicados
pela Lei de Stokes (Equação 5.8), a seguir:
(como em 5.8)
em que υ é a velocidade de cremagem, a o raio do glóbulo, σ e ρ as densidades da fase
dispersa e do meio de dispersão, respectivamente, e η, a viscosidade do meio de
dispersão. Considerando-se essa equação, mostra-se que a velocidade de cremagem
será reduzida por:
• Redução do tamanho do glóbulo.
• Diminuição na diferença de densidade entre as duas fases; e
• Aumento na viscosidade da fase contínua.
Uma redução da velocidade de cremagem pode, portanto, ser obtida pela
homogeneização da emulsão para reduzir o tamanho dos glóbulos e pelo aumento da
viscosidade da fase contínua, η, pelo uso de agentes espessantes, como a goma
adragante ou a metilcelulose. Raramente, é possível ajustar de forma satisfatória a
densidade das duas fases.
Avaliação da estabilidade das emulsões. Avaliações aproximadas das estabilidades
relativas de uma sériede emulsões podem ser obtidas a partir de estimativas do grau de
separação da fase dispersa como uma camada distinta ou do grau de cremagem.
Enquanto a separação da emulsão em duas camadas, ou seja, a quebra, indica
instabilidade grosseira. Uma emulsão estável pode sofrer cremagem, sendo a cremagem
simplesmente devida a diferenças de densidade e facilmente reversível por agitação.
Alguma coalescência pode, porém, ocorrer devido à proximidade dos glóbulos no
creme; problemas similares ocorrem na floculação.
No entanto, a instabilidade em uma emulsão resulta de qualquer processo que cause
um aumento progressivo no tamanho de partícula e um alargamento da distribuição de
tamanhos de partícula, de modo que, eventualmente, as partículas dispersas se tornem
tão grandes que elas se separam como líquido livre. Portanto, um método mais preciso
para avaliar a estabilidade de emulsões é acompanhar a distribuição de tamanhos dos
glóbulos com o tempo. Uma emulsão que se aproxima do estado instável é
caracterizada pela aparência de grandes glóbulos resultantes da coalescência de outros.
Espumas
Uma espuma é uma dispersão grosseira de um gás em um líquido, que está presente
como filmes finos ou lamelas de dimensões coloidais entre as bolhas de gás. As
espumas encontram aplicação na farmácia como preparações de spray aquosas e não
aquosas, para medicação tópica, retal e vaginal, e para curativos de queimaduras.
Igualmente importante é a destruição das espumas e o uso de agentes antiespumantes.
Esses são relevantes nos processos de fabricação, prevenindo as espumas, como nas
preparações líquidas. Além disso, os inibidores de espuma, tais como os silicones, são
usados no tratamento da flatulência, para a eliminação de gás, ar ou espuma do trato
gastrintestinal antes da radiografia e para o alívio da distensão abdominal e da
dispepsia.
Devido à sua alta área interfacial (e energia livre superficial), todas as espumas são
instáveis no sentido termodinâmico. Sua estabilidade depende de dois fatores
principais: a tendência de os filmes líquidos drenarem e tornarem-se mais finos e a
tendência à ruptura devido a perturbações aleatórias como a vibração, o calor e a
difusão de gás de bolhas pequenas para bolhas grandes. O gás difunde-se das bolhas
pequenas para as grandes porque a pressão nas primeiras é maior. Esse é um fenômeno
de interfaces curvas, sendo que a diferença de pressão, Dp, é uma função da tensão
interfacial, γ, e o raio, r, da gotícula, de acordo com Dp = 2γ/r.
Líquidos puros não espumam. Obtêm-se espumas transientes ou instáveis com solutos
como ácidos e álcoois de cadeia curta que são moderadamente tensoativos. Entretanto,
as espumas persistentes são formadas por soluções de surfactantes. O filme nessas
espumas é composto por duas monocamadas de moléculas de tensoativo adsorvidas,
separadas por um núcleo aquoso. Os surfactantes estabilizam o filme por meio de
repulsão de dupla camada elétrica ou estabilização estérica, conforme descrito para as
dispersões coloidais.
As espumas costumam ser problemáticas e conhecer a ação de substâncias que
causam sua destruição é útil. Há dois tipos de agente antiespumante:
• Quebradores de espuma, como o éter e o n-octanol. Essas substâncias são altamente
tensoativas; acredita-se que atuem pela diminuição da tensão superficial em pequenas
regiões do filme líquido. Essas regiões são rapidamente puxadas para fora pelas
regiões circundantes de tensão mais alta. As pequenas áreas do filme são, portanto,
afinadas e deixadas sem as propriedades para resistir à ruptura.
• Inibidores de espuma, como as poliamidas e os silicones. Pensa-se que esses são
adsorvidos à interface ar/água em detrimento do agente espumante, mas eles não têm a
habilidade necessária para formar uma espuma estável. Eles têm uma baixa tensão
interfacial no estado puro e podem ser efetivos em virtude da rápida adsorção.
Aerossóis
Os aerossóis são dispersões coloidais de líquidos ou sólidos em gases. Em geral, as
névoas e neblinas têm fases dispersas líquidas, enquanto a fumaça é uma dispersão de
partículas sólidas em gases. Entretanto, nenhuma distinção clara pode ser feita entre os
dois tipos, pois o líquido costuma estar associado às partículas sólidas. Uma névoa
consiste em gotículas finas de líquido que podem ou não conter material dissolvido ou
suspenso. Se a concentração das gotículas torna-se alta, ela pode ser chamada de
neblina.
Embora todos os sistemas dispersos mencionados anteriormente sejam menos estáveis
do que os coloides, que têm um líquido como meio de dispersão, eles podem ter
propriedades em comum com esses e podem ser investigados da mesma maneira.
Geralmente, o tamanho das partículas está dentro do intervalo coloidal, mas, se maior
do que 1 mm, a vida do aerossol é curta, pois as partículas sedimentam-se muito
rapidamente.
Preparação de aerossóis
Em comum com outras dispersões coloidais, os aerossóis podem ser preparados tanto
por métodos de dispersão quanto de condensação. Os últimos envolvem a produção
inicial de um vapor supersaturado do material a ser disperso. Isso pode ser obtido pelo
super-resfriamento do vapor. Eventualmente, a supersaturação leva à formação de
núcleos, que crescem em partículas de dimensões coloidais. A preparação dos
aerossóis pelos métodos de dispersão é de maior interesse na farmácia e pode ser
conseguida pelo uso de recipientes pressurizados com, por exemplo, gases liquefeitos
empregados como propelentes. Se uma solução, ou uma suspensão de ingredientes
ativos, estiver contida no propelente líquido ou em uma mistura desse líquido e um
solvente adicional, então, quando a válvula do recipiente for aberta, a pressão de vapor
do propelente forçará a mistura para fora do recipiente. A grande expansão do
propelente à temperatura ambiente e à pressão atmosférica produz uma dispersão de
ingredientes ativos no ar. Embora as partículas em tais dispersões sejam frequentemente
maiores do que aquelas nos sistemas coloidais, essas dispersões ainda são geralmente
chamadas de aerossóis.
Aplicação de aerossóis na Farmácia
O uso de aerossóis como forma farmacêutica é particularmente importante na
administração de fármacos via sistema respiratório. Além dos efeitos locais, os efeitos
sistêmicos podem ser obtidos se o fármaco é absorvido para a corrente sanguínea pelos
pulmões. Preparações tópicas (Cap. 39) também são apropriadas para apresentação sob
a forma de aerossóis. Os aerossóis terapêuticos para inalação serão discutidos com
mais detalhes no Capítulo 37.
Referências
Attwood, D., Florence, A. T. (1983) Surfactant Systems: Their Chemistry, Pharmacy and Biology. Chapman and
Hall, London.
Shaw, D. J. (1992) Introduction to Colloid and Surface Chemistry, 4th edn. Butterworth-Heinemann, Oxford.
Bibliografia
Florence, A. T., Attwood, D. (2011) Physicochemical Principles of Pharmacy, 5th edn. Pharmaceutical Press,
London.
Rosen, M. J. (1989) Surfactants and Interfacial Phenomena, 2nd edn. John Wiley, New York.
1 Nota da Revisão Científica: percurso óptico.
6
Reologia
Christopher Marriott
PONTOS-CHAVE
• A qualidade de um excipiente ou de uma forma farmacêutica pode ser monitorada
pela medida do coeficiente de viscosidade apropriado com base na Lei de Newton.
• A viscosidade de um fluido será modificada pelas macromoléculas dissolvidas e a
natureza destas em uma solução diluída, por sua vez, pode ser determinada por
viscosimetria simples: em altas concentrações, as propriedades reológicas não serão
mais newtonianas.
• As medidas das propriedades reológicas de um material devem ser realizadas com
um instrumento que seja capaz de produzir resultados válidos.
• As condições de fluxo, mesmo para um fluido simples, podem afetar processos como
transferência de calor e massa e a velocidade de dissolução de uma forma
farmacêutica.
• Muitas vezes, o conhecimento dos tipos de comportamento de fluidos não
newtonianos é essencial no desenvolvimento de processos de fabricação ou de
sistemas de liberação de fármacos.
• Os materiais não newtonianos são mais apropriadamenteconsiderados como sendo
viscoelásticos, já que eles exibem características de sólidos e líquidos
simultaneamente, sendo o tempo o parâmetro de controle.
Viscosidade, reologia e o fluxo dos fluidos
A viscosidade de um fluido pode ser descrita simplesmente como sua resistência ao
fluxo ou ao movimento. Assim, a água, que é mais fácil de mexer do que o xarope, tem
menor viscosidade. O recíproco da viscosidade é a fluidez. A reologia (um termo
inventado por Bingham e formalmente adotado em 1929) é o estudo das propriedades
de fluxo e deformação da matéria.
Historicamente, a importância da reologia na Farmácia estava simplesmente na forma
de caracterizar e classificar fluidos e semissólidos. Por exemplo, todas as
farmacopeias têm um padrão de viscosidade para o controle de substâncias como a
parafina líquida. Entretanto, a dependência cada vez maior de testes in vitro de formas
farmacêuticas, como modo de avaliar a sua adequabilidade para a concessão da
autorização de comercialização, e o uso crescente de polímeros tanto nas formulações
quanto na construção de dispositivos tornaram mais importante a medida das
propriedades de fluxo. Além disso, avanços nos métodos de avaliação das
propriedades viscoelásticas de materiais semissólidos aumentaram não apenas a
qualidade da informação que pode ser obtida, mas também aceleraram o tempo
necessário para sua aquisição.
Uma compreensão adequada das propriedades reológicas dos materiais farmacêuticos
é essencial à preparação, ao desenvolvimento, à avaliação e ao desempenho de formas
farmacêuticas. Este capítulo descreve o comportamento reológico e as técnicas de
medição e baseará os estudos aplicados descritos em capítulos subsequentes.
Fluidos newtonianos
Coeficientes de viscosidade para fluidos newtonianos
Viscosidade dinâmica
A definição de viscosidade foi fundamentada em uma base quantitativa por Newton. Ele
foi o primeiro a perceber que a velocidade de fluxo (γ) estava diretamente relacionada
à tensão aplicada (σ): a constante de proporcionalidade é o coeficiente de viscosidade
dinâmica (η), conhecida com maior frequência simplesmente como viscosidade.
Fluidos simples que obedecem a essa relação são denominados fluidos newtonianos e
aqueles que não lhe obedecem são conhecidos como não newtonianos.
O fenômeno da viscosidade é melhor compreendido considerando-se um cubo
hipotético de fluido constituído de camadas infinitamente finas (lâminas), capazes de
deslizar umas sobre as outras como cartas em um baralho (Fig. 6.1a). Quando uma força
tangencial é aplicada à camada superior, presume-se que cada camada subsequente
mova-se a uma velocidade progressivamente menor e que a camada inferior será
estacionária (Fig. 6.1b). Um gradiente de velocidade existirá, portanto, e será igual à
velocidade da camada superior em ms−1 dividida pela altura do cubo em metros. O
gradiente resultante, que é efetivamente a velocidade de fluxo, mas ao qual nos
referimos como velocidade de cisalhamento, γ, terá unidade de segundos recíprocos (s
−1). A tensão aplicada, conhecida como tensão de cisalhamento, σ, é obtida dividindo-
se a força aplicada pela área da camada superior e, portanto, terá a unidade de Nm−2.
Fig. 6.1 • Representação do efeito de cisalhamento de um “bloco” de fluido.
Como a Lei de Newton pode ser expressa como:
σ = hg (6.1)
então
(6.2)
em que h terá a unidade de Nm−2s. Assim, a partir da Equação 6.1, pode-se observar
que um fluido newtoniano de viscosidade 1 Nm−2s produziria uma velocidade de 1 m−1
para um cubo de dimensões de 1 m, com uma força aplicada de 1 N. Como a unidade de
força por unidade de área no SI é o pascal (Pa), a viscosidade deve ser referida em
Pa s ou mPa s (a viscosidade dinâmica da água é, aproximadamente, 1 mPa s). O
centipoise (cP) e o poise (1 P = 1 dyn cm−2s) foram unidades de viscosidade no agora
redundante sistema CGS. Essas unidades não são mais as oficiais e, portanto, não são
recomendadas, mas ainda são relativamente comuns.
Os valores de viscosidade da água e de alguns exemplos de fluidos são apresentados
na Tabela 6.1. Já que a viscosidade é inversamente proporcional à temperatura, nesse
caso os valores dados são aqueles medidos a 20 °C.
Tabela 6.1 Viscosidades de alguns fluidos de interesse farmacêutico
Fluido Viscosidade dinâmica a 20 °C (mPas)
Clorofórmio 0,58
Água 1,002
Etanol 1,20
Óleo de coco fracionado 30,0
Trinitrato de glicerila 36,0
Propilenoglicol 58,1
Óleo de soja 69,3
Azeite de canola 163
Glicerol 1.490
Viscosidade cinemática
A viscosidade dinâmica não é o único coeficiente que pode ser usado para caracterizar
um fluido. A viscosidade cinemática (v) também é utilizada e pode ser definida como a
viscosidade dinâmica dividida pela densidade do fluido (ρ):
(6.3)
a unidade do SI será m2s−1 ou, de forma mais prática, mm2s−1. A unidade no sistema
CGS era o Stokes (St = 10−4 m2s−1), que, assim como o centistokes, ainda pode ser
encontrado na literatura médica.
Viscosidades relativa e específica
A razão de viscosidade, ou viscosidade relativa (hr), de uma solução é a razão entre a
viscosidade da solução e a viscosidade do seu solvente (ho):
(6.4)
e a viscosidade específica (hesp) é dada por:
hesp = hr − 1 (6.5)
Nesses cálculos, o solvente pode ter qualquer natureza, embora nos produtos
farmacêuticos ele seja mais frequentemente a água.
Para uma dispersão coloidal, a equação obtida por Einstein pode ser usada:
η = ho(1 + 2,5φ) (6.6)
em que φ é a fração volumétrica da fase coloidal (o volume da fase dispersa dividido
pelo volume total da dispersão). A equação de Einstein pode ser reescrita como:
(6.7)
em que, a partir da Equação 6.4, se pode observar que o lado esquerdo da Equação 6.7
é igual à viscosidade relativa. Portanto, ela pode ser reescrita como:
(6.8)
em que o lado esquerdo da equação é igual à viscosidade específica. Assim, a Equação
6.8 pode ser rearranjada, o que resulta em:
(6.9)
e como a fração volumétrica está diretamente relacionada à concentração, C, a Equação
6.9 pode ser reescrita como:
(6.10)
em que k é uma constante.
Quando a fase dispersa é um polímero de alta massa molecular, então resultará uma
solução coloidal e, desde que sejam usadas concentrações moderadas, a Equação 6.10
pode ser expressa como uma série de potências:
(6.11)
Viscosidade intrínseca
Se hesp/C, número de viscosidade ou viscosidade reduzida, for determinado em um
intervalo de concentrações de polímero (g dL−1) e representado graficamente como uma
função da concentração (Fig. 6.2), será obtida uma relação linear. A intercepção
produzida pela extrapolação da linha no eixo das ordenadas fornecerá a constante k1, à
qual nos referimos como o número de viscosidade limitante ou a viscosidade
intrínseca, [h].
Fig. 6.2 • Gráfico de viscosidade reduzida (ηesp/C) em função da concentração (g dL−1), que, por extrapolação,
fornece o número de viscosidade limitante ou viscosidade intrínseca ([η]).
O número de viscosidade limitante pode ser usado para determinar a massa molecular
aproximada (M) dos polímeros usando a equação de Mark–Houwink:
[h] = KMa (6.12)
em que K e α são constantes que devem ser obtidas a uma determinada temperatura para
um sistema específico de polímero–solvente por meio de técnicas como a osmometria
ou a dispersão da luz. De qualquer modo, uma vez estabelecidas essas constantes, as
medidas de viscosidade oferecerão um método rápido e preciso para determinar a
massa molecular de polímeros farmacêuticos como as dextranas, utilizadas como
expansores de plasma. Os valores das duas constantes oferecem também uma indicação
da forma da molécula em solução: moléculas esféricas fornecem valores de α = 0,
enquanto bastões têm valores maiores que 1,0. Uma molécula em espirais aleatórias
fornecerá um valor intermediário (≈0,5).
A viscosidade específica pode ser usada na seguinte equação para determinar o
volume de uma molécula em solução:
(6.13)
em que C é a concentração, N é o número de Avogadro, V é o volume hidrodinâmico de
cada molécula e M é a massa molecular. Dequalquer forma, esta relação apresenta uma
desvantagem óbvia, que é a de presumir que todas as moléculas poliméricas formam
esferas em solução.
Constante de Huggins
Finalmente, a constante k2 na Equação 6.11 é chamada de constante de Huggins e é igual
à inclinação do gráfico mostrado na Figura 6.2. Seu valor dá uma indicação da
interação entre a molécula de polímero e o solvente, de modo que uma inclinação
positiva é produzida para um polímero que interage fracamente com o solvente. Assim,
a inclinação torna-se mais e mais positiva à medida que a interação aumenta. Uma
mudança no valor da constante de Huggins pode ser usada para avaliar a interação de
moléculas de fármaco em solução com polímeros.
Camadas limítrofes
Na Figura 6.1, pode ver-se que a velocidade de fluxo de um fluido sobre uma superfície
uniforme dependerá da distância daquela superfície. A velocidade, que será quase zero
na superfície, é cada vez maior conforme o aumento de distância da superfície. Isso até
o seio do fluido ser alcançado e a velocidade se tornar constante. A região cujas
diferenças de velocidade são observadas é chamada de camada limítrofe, que surge
porque as forças intermoleculares entre as moléculas de líquido e aquelas da superfície
resultam em uma redução a zero, do movimento da camada adjacente à parede. Sua
profundidade depende da viscosidade do fluido e da velocidade de fluxo no seio deste.
A alta viscosidade e a baixa velocidade de fluxo resultariam em uma camada limítrofe
espessa, que iria se tornando mais fina à medida que a viscosidade caísse ou a
velocidade de fluxo aumentasse. A camada limítrofe representa uma barreira importante
à transferência de calor e massa.
No caso de um tubo capilar, as duas camadas limítrofes se encontram no centro do
tubo, de modo que a velocidade de distribuição é parabólica (Fig. 6.3). Com um
aumento do diâmetro do tubo ou da velocidade do fluido, a proximidade entre as duas
camadas limítrofes é reduzida e o perfil de velocidade se torna achatado no centro (Fig.
6.3).
Fig. 6.3 • Distribuições de velocidade através de um tubo de seção circular.
Fluxo laminar, transicional e turbulento
As condições nas quais um fluido flui através de um tubo, por exemplo, podem afetar
bastante o caráter do fluxo. O tipo de fluxo que ocorre pode ser melhor compreendido
com os experimentos realizados em 1883 por Reynolds, que utilizou um aparelho (Fig.
6.4) que consistia em um tubo de vidro horizontal reto, pelo qual um fluido corria sob a
força provida por uma coluna constante de água. No centro da entrada do tubo, era
introduzido um jato fino de corante. Em velocidades de fluxo baixas, o corante formava
um filamento coerente, que permanecia sem perturbação no centro do tubo e crescia
muito pouco em espessura no decorrer do comprimento. Este tipo de fluxo é conhecido
como fluxo laminar ou lamelar e considera-se que o líquido flui como uma série de
cilindros concêntricos de modo análogo a um telescópio em extensão.
Fig. 6.4 • Aparato de Reynolds.
Se a velocidade do fluido for aumentada, alcança-se uma velocidade crítica na qual o
filamento começa a oscilar e a romper-se, embora não haja mistura. Isso é conhecido
como fluxo transicional. Quando a velocidade é aumentada a valores ainda mais altos,
o corante instantaneamente se mistura com o fluido no tubo, já que toda ordem é perdida
e movimentos irregulares se sobrepõem no movimento total do fluido. Tal fluxo é
descrito como fluxo turbulento. Nesse tipo de fluxo, o movimento das moléculas é
completamente caótico, embora o movimento médio ainda seja na direção do fluxo.
Os experimentos de Reynolds mostraram que as condições de fluxo eram afetadas por
quatro fatores, que são o diâmetro do tubo e a viscosidade, a densidade e a velocidade
do fluido. Além disso, mostraram que esses valores poderiam ser combinados para dar
origem à seguinte equação:
(6.14)
em que ρ é a densidade, u é a velocidade, η é a viscosidade dinâmica do fluido e d é o
diâmetro da seção transversal circular do tubo. Re é conhecido como o número de
Reynolds e, desde que unidades compatíveis sejam usadas, será adimensional.
Assim, foram determinados valores de número de Reynolds associados a um tipo
particular de fluxo em um tubo de seção circular. Se ele for menor que 2.000, ocorre
fluxo laminar, mas, se ele for maior que 4.000, então o fluxo será turbulento. Entre esses
dois valores, a natureza do fluxo dependerá da superfície sobre a qual o fluido está
correndo. Por exemplo, se a superfície for lisa, o fluxo laminar pode não ser perturbado
e pode existir com valores de número de Reynolds acima de 2.000. Entretanto, se a
superfície for rugosa ou o canal tortuoso, certamente o fluxo pode ser turbulento a
valores abaixo de 4.000, e até mesmo valores menores que 2.000. Consequentemente,
embora seja tentador declarar que os valores de número de Reynolds entre 2.000 e
4.000 indicam fluxo transicional, essa afirmação só seria correta para um conjunto
específico de condições. Isso também explica a dificuldade em demonstrar o fluxo
transicional na prática.
Mesmo assim, o número de Reynolds ainda é um parâmetro importante e pode ser
utilizado para prever o tipo de fluxo que ocorrerá em uma situação particular. A razão
pela qual é tão importante conhecer o tipo de fluxo que está ocorrendo é que, enquanto
no fluxo laminar não há componente em ângulos perpendiculares à direção do fluxo, de
modo que o fluido não pode se mover transversalmente no tubo, esse componente é
forte no fluxo turbulento e as trocas transversalmente ao tubo são rápidas. Portanto, no
último caso, por exemplo, a massa será rapidamente transportada, enquanto, no fluxo
laminar, as camadas fluidas agirão como uma barreira a essa transferência, que somente
pode ocorrer por difusão molecular.
Determinação das propriedades de fluxo de fluidos simples
Existem vários instrumentos que podem ser usados para determinar as propriedades de
fluxo de fluidos newtonianos. Entretanto, apenas alguns desses são capazes de fornecer
dados que podem ser utilizados para calcular a viscosidade em unidades fundamentais.
O desenho de vários instrumentos impede o cálculo de viscosidades absolutas, já que
eles são capazes de fornecer dados apenas em termos de unidades empíricas.
Nem todos os tipos disponíveis de instrumentos usados para medir viscosidade serão
descritos neste Capítulo, mas, em vez disso, ele se limitará aos instrumentos simples
especificados nas diversas farmacopeias oficiais.
Viscosímetros capilares
Um viscosímetro capilar pode ser usado para determinar a viscosidade, desde que o
fluido seja newtoniano e que o fluxo seja laminar. A velocidade de fluxo do fluido
através do capilar é mensurada sob a influência da gravidade ou uma pressão aplicada
externamente.
Viscosímetro de tubo em U de Ostwald. Esses instrumentos são descritos em
farmacopeias e são matéria de uma especificação da International Organization for
Standardization (ISO). Vários diâmetros capilares estão disponíveis e, assim, deve ser
escolhido o diâmetro apropriado para que um tempo de fluxo do fluido seja de
aproximadamente 200 segundos. Os viscosímetros de maior calibre são, portanto,
utilizados com fluidos de maior viscosidade. Para fluidos nos quais há uma
especificação de viscosidade na farmacopeia, o tamanho do instrumento que deve ser
usado na determinação da sua viscosidade é especificado. Este tipo de viscosímetro é
mostrado na Figura 6.5; o líquido é introduzido através do braço V até a marca G
utilizando-se uma pipeta longa o suficiente para evitar molhar as laterais do tubo. O
viscosímetro, então, é fixado verticalmente em um banho-maria à temperatura constante.
Isso possibilita que ele alcance a temperatura necessária. O nível de líquido é ajustado
e ele então é soprado ou sugado para dentro do tubo W até que o menisco esteja logo
acima da marca E. O tempo para que o menisco caia entre as marcas E e F é então
registrado. As determinações devem ser repetidas até que três leituras, todas dentro de
0,5 segundos, sejam obtidas. Convémdas propriedades macroscópicas de pós, que influenciam seu
desempenho durante o delineamento e a produção de formas farmacêuticas – tamanho
de partícula e suas medições e redução do tamanho das partículas e de separação de
pós em frações diferentes. Tem-se a seguir uma explicação dos diversos problemas
associados à mistura e à fluidez dos pós. Na produção, por exemplo, os pós devem
conter uma mistura satisfatória de componentes e alcançar um fluxo rápido e uniforme
em máquinas de produção de comprimidos e cápsulas. Por conveniência, também se
discute a mistura de líquidos e semissólidos, uma vez que a base teórica é a mesma.
Outra área extremamente importante que deve ser entendida antes do delineamento de
formas farmacêuticas é a microbiológica, com ênfase no desenvolvimento e na
produção de fármacos. A compreensão da área microbiológica é necessária na
produção industrial de medicamentos para a eliminação de microrganismos viáveis do
produto, antes e durante a manufatura. A microbiologia é uma área muito ampla. Por
isso, este livro concentra-se apenas sobre os aspectos diretamente relacionados com o
projeto ou o delineamento, a produção e a distribuição de formas farmacêuticas. Isto
significa principalmente evitar (assepsia) e eliminar (esterilização) a presença
(contaminação) de agentes de contaminação em medicamentos, assim como prevenir o
crescimento de quaisquer microrganismos no produto durante o armazenamento e a
utilização do medicamento (conservação). Técnicas para a realização de testes para a
detecção de quaisquer dessas etapas foram pesquisadas e descritas. Os princípios e
práticas de esterilização também são discutidos. Tópicos relevantes da microbiologia
farmacêutica e da esterilização são considerados na Parte 3 deste livro.
Não é possível começar a conceber uma forma satisfatória de delineamento de uma
forma farmacêutica sem o conhecimento e a compreensão de como os fármacos são
absorvidos pelo organismo, das várias rotas que podem ser utilizadas para esta
finalidade e do destino dos fármacos, pois estes entram no corpo e alcançam seu(s)
sítio(s) de ação. Os termos biodisponibilidade e biofarmácia são definidos e
explicados na Parte 4. Há fatores que influenciam a biodisponibilidade de um fármaco
e os métodos para sua avaliação. Segue-se a consideração sobre como a frequência de
administração de um fármaco e sua velocidade de liberação afetam sua concentração
plasmática em um tempo determinado. Este livro concentra-se na preparação, na
administração, na liberação e na absorção de fármacos, mas não chega ao nível celular.
Assim, podem-se encontrar em outros textos mais detalhes sobre as formas pelas quais
os fármacos entram num indivíduo em suas células, como agem (mecanismo de ação) e
como são metabolizados e eliminados.
Depois de ter havido a compreensão dos princípios básicos de produtos
farmacêuticos, o cientista de formulação deve ser equipado para iniciar uma concepção
e um delineamento da forma farmacêutica mais adequada.
Superficialmente, o delineamento e a produção de formas farmacêuticas que
contenham fármacos podem parecer relativamente simples. O Capítulo 5 demonstrará
que esse não é o caso. Cientistas de formulação são capazes de realizar o delineamento
de uma forma farmacêutica que contém um fármaco, seja uma pequena molécula
sintética, presente em um extrato vegetal, seja um produto obtido a partir da
biotecnologia. Uma boa formulação pode melhorar a eficácia e/ou o limite terapêutico
dos efeitos adversos. A seguir, alguns exemplos que ilustram essa situação:
a. Embora uma cápsula de liberação imediata de nifedipina tenha uma frequência de
administração de três vezes por dia, uma formulação de liberação modificada da
cápsula apresenta dose diária única, com melhora do perfil do fármaco no plasma,
conveniência e conformidade do paciente.
b. A formulação de um creme protetor solar aplicado sobre a pele restringe o(s)
componente(s) ativo(s) à superfície da pele, enquanto uma formulação em gel de
estradiol, também aplicada à superfície da pele, é feita de modo a assegurar a
penetração eficaz do fármaco através da pele e para dentro da circulação sistêmica.
A primeira fase de concepção e delineamento de uma forma farmacêutica é conhecida
como pré-formulação. Isso, como o nome indica, é uma consideração sobre os passos
que precisam ser realizados antes do início do delineamento adequado. A pré-
formulação envolve uma completa compreensão das propriedades físico-químicas dos
fármacos e outros componentes (excipientes) em um delineamento de forma
farmacêutica e de como eles podem interagir. Um aspecto no início deste conhecimento
de grande utilidade para o cientista é o de como os dados adquiridos nestas fases
iniciais vão influenciar bastante o delineamento de formas. Os resultados dos testes
realizados nesta fase de desenvolvimento podem dar uma indicação mais clara da
possível forma de delineamento para um novo fármaco candidato.
Na sequência, os capítulos restantes da Parte 5 contemplam a pré-formulação, a
formulação, a produção em pequena e grande escalas, as vantagens e desvantagens e a
caracterização das várias formas farmacêuticas disponíveis. As propriedades destes
delineamentos de formas podem ser modificadas, dependendo das propriedades do
fármaco, dos excipientes incluídos e da via de administração dos fármacos de que o
paciente necessita. As primeiras partes do capítulo consideram as formas farmacêuticas
líquidas (denominadas soluções de fármacos dispersos na forma de moléculas ou de
íons), suspensões (fármaco disperso na forma de partículas) e emulsões (uma fase
líquida dispersa na outra, com o fármaco presente em qualquer uma das fases, conforme
sua solubilidade relativa). A formulação adequada de emulsões estruturadas resulta em
formas farmacêuticas semissólidas, como cremes, as quais são frequentemente
utilizadas para aplicação na pele. Estes delineamentos de formas farmacêuticas podem
ser administrados por inúmeras rotas e suas necessidades de formulação variam
conforme a via de administração.
Embora os fármacos no estado sólido possam ser administrados como pós simples,
eles costumam aparecer mais sob formas farmacêuticas sólidas como comprimidos
(hoje em dia a forma farmacêutica sólida mais comumente encontrada) e cápsulas.
Vários capítulos desta parte descrevem as diversas etapas do processamento de um pó,
necessário para a fabricação de comprimidos: granulação (formação de agregados do
fármaco com excipiente), secagem, compactação e revestimento. A formulação e a
produção de comprimidos requer a inclusão de vários excipientes, como agentes de
enchimento, desintegrantes, aglutinantes, agentes de deslizamento, lubrificantes e
antiaderentes. Os efeitos destes são descritos em conjunto com seu impacto sobre a
qualidade e o desempenho do medicamento. As estratégias para alterar a liberação do
fármaco a partir do delineamento de formas farmacêuticas sólidas são: produção de
sistemas matriz monolíticos e utilização de uma membrana osmótica ou um controle de
sistemas de bomba. Estes são descritos em capítulos separados, assim como outros
tipos de delineamento de formas farmacêuticas sólidas. São exemplos as cápsulas de
gelatina mole e dura. Em todas as formas farmacêuticas, o fármaco deve ser liberado a
uma taxa adequada, no local adequado, para que ocorram a absorção e/ou a ação do
fármaco. Este é particularmente pertinente para medicamentos sólidos utilizados por
via oral que devem possibilitar a dissolução do fármaco em um taxa adequada e em
local apropriado dentro do trato gastrintestinal. A biodisponibilidade (ou seja, a
quantidade de fármaco intacto que é absorvido para a corrente sanguínea) pode ser
limitada pela taxa de dissolução do fármaco. Enquanto isso, a faixa de pH ao longo do
trato gastrintestinal (pH 1-8) pode afetar negativamente a absorção de fármacos
ionizáveis. Consequentemente, os ensaios de dissolução são testes-chave de controle de
qualidade e serão considerados nesta obra em detalhes.
As formas farmacêuticas sólidas sãotomar-se cuidado para não introduzir bolhas de ar
e para que o capilar não seja parcialmente ocluído por pequenas partículas.
Fig. 6.5 • Um viscosímetro de tubo em U.
A taxa máxima de cisalhamento, gm, é dada por:
(6.15)
em que ρ é a densidade do fluido; g, a aceleração devida à gravidade; rc, o raio do
capilar; e η, a viscosidade absoluta. Consequentemente, para um fluido de viscosidade
1 mPa s, a velocidade de cisalhamento máxima é de aproximadamente 2 × 103 s−1 se o
capilar tiver um diâmetro de 0,64 mm, mas será da ordem de 102 s−1 para um fluido
com uma viscosidade 1.490 mPa s se o capilar tiver um diâmetro de 2,74 mm.
Viscosímetro de nível suspenso. Esse instrumento é uma modificação do viscosímetro
de tubo em U que evita a necessidade de encher o instrumento com um volume preciso
de fluido. Ele também evita o que acontece no viscosímetro em U, no qual a coluna de
pressão está continuamente mudando conforme os dois meniscos se aproximam. Esse
instrumento também é descrito em farmacopeias e mostrado na Figura 6.6.
Fig. 6.6 • Um viscosímetro de nível suspenso.
Um volume de líquido que, pelo menos, encha o bulbo C é introduzido por meio do
tubo V. O único limite superior sobre o volume utilizado é que ele não deve ser grande
a ponto de bloquear o tubo de ventilação Z. O viscosímetro é fixado verticalmente em
um banho-maria de temperatura constante até alcançar a temperatura necessária. O tubo
Z é fechado e o fluido é puxado para o bulbo C pela aplicação de sucção através do
tubo W até o menisco estar logo acima da marca E. O tubo W então é fechado e o tubo
Z, aberto, para que o líquido possa escoar pelo fundo do capilar. O tubo W é então
aberto e registra-se o tempo que o fluido leva para cair entre as marcas E e F. Se a
qualquer momento durante a determinação a extremidade do tubo de ventilação Z ficar
bloqueada pelo líquido, o experimento deve ser repetido. Os mesmos critérios de
reprodutibilidade de cronometragens descritos para o viscosímetro de tubo em U
devem ser aplicados.
Como o volume de fluido introduzido nesse instrumento pode variar dentro dos
limites desses descritos, isso significa que as medições podem ser feitas em uma faixa
de temperaturas sem a necessidade de ajustar o volume.
Cálculo da viscosidade a partir de viscosímetros capilares
A Lei de Poiseuille afirma que para um líquido fluindo através de um tubo capilar:
(6.16)
em que r é o raio do capilar; t,o tempo de fluxo; P, diferença de pressão entre as
extremidades do tubo; L, o comprimento do capilar; e V, o volume de líquido. Como o
raio e o comprimento do capilar, assim como o volume fluente, são constantes em um
dado viscosímetro, então:
η = KtP (6.17)
em que K é igual a .
A diferença de pressão, P, depende da densidade, ρ, do líquido, da aceleração da
gravidade, g, e da diferença de alturas entre os dois meniscos nos dois braços do
viscosímetro. Como o valor de g e o nível dos líquidos são constantes, esses podem ser
incluídos em uma constante e a Equação 6.17 pode ser escrita para as viscosidades de
um líquido desconhecido e um líquido padrão:
η1 = K’t1r1 (6.18)
η2 = K’t2r2 (6.19)
Portanto, quando os tempos de fluxo para dois líquidos são comparados usando o
mesmo viscosímetro, a divisão da Equação 6.18 pela Equação 6.19 resulta em:
(6.20)
e, em referência à Equação 6.4, mostra-se que a Equação 6.20 fornecerá a razão de
viscosidade.
Entretanto, como a Equação 6.3 indica que a viscosidade cinemática é igual à
viscosidade dinâmica dividida pela densidade, então, a Equação 6.20 pode ser
reescrita como:
(6.21)
Para um dado viscosímetro, um fluido padrão como a água pode ser usado para
calibração. Então, a Equação 6.21 pode ser reescrita como:
v = ct (6.22)
em que c é a constante do viscosímetro.
Essa equação justifica o uso continuado da viscosidade cinemática, pois ela significa
que líquidos de viscosidade conhecida, mas de densidades diferentes à do fluido-teste,
podem ser utilizados como padrão. Vários óleos de viscosidades conhecidas estão
comercialmente disponíveis e seu uso é recomendado para a calibração de
viscosímetros quando a água não puder ser utilizada.
Viscosímetro de queda de esfera
Esse viscosímetro baseia-se na Lei de Stokes (Cap. 5). Quando um corpo cai através de
um meio viscoso, ele sofre resistência ou arraste viscoso, que se opõe ao movimento
descendente. Consequentemente, se um corpo cai através de um líquido por influência
da gravidade, um período de aceleração inicial é seguido de movimento a uma
velocidade terminal uniforme quando a força gravitacional é equilibrada pelo arraste
viscoso. Assim, a Equação 6.23 será aplicável a essa velocidade terminal quando a
esfera de densidade re e diâmetro d cair através de um líquido de viscosidade η e
densidade r1. A velocidade terminal é u e g é a aceleração devida à gravidade:
(6.23)
O arraste viscoso é dado pelo lado esquerdo da equação, enquanto o lado direito
representa a força responsável pelo movimento descendente da esfera por influência da
gravidade. A Equação 6.23 pode ser usada para calcular a viscosidade por rearranjo
para originar:
(6.24)
A Equação 6.3 mostra a relação entre η e a viscosidade cinemática, de modo que a
Equação 6.24 pode ser reescrita como:
(6.25)
Na derivação dessas equações, supõe-se que a esfera caia através de um fluido de
dimensões infinitas. Entretanto, para propósitos práticos, o fluido deve ser contido em
um recipiente de dimensões finitas e é necessário incluir um fator de correção para
considerar os efeitos do fundo e das laterais. A correção usada costuma ser a de Faxen
e pode ser dada como:
(6.26)
em que D é o diâmetro do tubo de medição e d é o diâmetro da esfera. O último termo
na Equação 6.26 considera o efeito do fundo e pode ser ignorado, contanto que apenas
o terço mediano da profundidade seja utilizado na medição da velocidade da esfera. De
fato, a metade do meio do tubo pode ser usada se D for ao menos 10 vezes maior que d
e o segundo e o terceiro termos, que consideram os efeitos das laterais, sejam
substituídos por 2,1 d/D.
Fig. 6.7 • Um viscosímetro de queda de esfera.
O aparelho usado para determinar u é mostrado na Figura 6.7. O líquido é colocado
no tubo de queda, fixado verticalmente em um banho a temperatura constante. Deve-se
esperar o tempo suficiente para que se alcance o equilíbrio da temperatura e para que
possíveis bolhas de ar ascendam para a superfície. Uma esfera de aço previamente
limpa e mantida à temperatura do experimento é introduzida no tubo de queda através
de um tubo guia estreito, cuja extremidade inferior deve estar abaixo da superfície do
fluido em teste. A passagem da esfera é monitorada por um método que evita a paralaxe
e registra-se o tempo que a esfera leva para cair entre as marcas A e B. De modo geral,
é obtida a média de três leituras, que não devem diferir por mais do que 0,5%, como o
tempo de queda, t, para calcular a viscosidade. Se a mesma esfera e o mesmo tubo de
queda forem usados, então a Equação 6.25 reduz-se para:
(6.27)
em que K é uma constante que pode ser determinada pelo uso de um líquido com
viscosidade cinemática conhecida.
Algumas farmacopeias especificam o uso deste tipo de viscosímetros; ele é às vezes
conhecido como “viscosímetro de bola que cai”. Assim como os viscosímetros
capilares, ele só deve ser usado para fluidos newtonianos.
Fluidos não newtonianos
As características descritas na seção anterior aplicam-se apenas a fluidos que
obedecem à Lei de Newton (Equação 6.1) e que são, desse modo, denominados fluidos
newtonianos. Entretanto, a maioria dos fluidos farmacêuticos não obedece a essa lei, já
que a viscosidade de muitos fluidos varia conforme a velocidade de cisalhamento. A
razão para esses desvios é que eles não são fluidos simples como a água ou o xarope,
mas podem ser sistemas dispersos ou coloidais, como as emulsões, as suspensões e os
géis. Esses materiais são conhecidos como não newtonianos e, com o uso crescente de
sistemas de liberação sofisticados com base em polímeros, são encontradosadministradas predominantemente (embora não
exclusivamente) por via oral. Enquanto a via oral é a forma mais comum de
administração de fármacos, muitas outras vias para administração existem e são
consideradas em detalhes. Tais vias são a administração parenteral (injeções, infusões,
implantes), pulmonar (aerossóis), nasal (sprays nasais, gotas, semissólidos, pós),
tópicos e transdérmicos (semissólidos, patches, líquidos, pós, curativos de feridas),
unguel (esmaltes, líquidos), ocular (soluções, semissólidos, injeção, implantes), retal
(supositórios, comprimidos, cápsulas, semissólidos, líquidos, espumas) e vaginal
(pessários, semissólidos, líquidos, tampões). Para cada via de administração, são feitas
considerações a respeito dos requisitos da formulação, de administração e do sítio de
ação do fármaco, para controlar a absorção e melhorar a ação sistêmica do fármaco ou
minimizar os efeitos adversos sistêmicos. Os delineamentos de formas farmacêuticas
disponíveis para liberação de fármacos para cada uma das vias de administração são
descritos, assim como se destacam os aspectos particulares relacionados com a
formulação e a produção destes medicamentos. Os testes utilizados para o controle de
qualidade e a caracterização das formas farmacêuticas e das formulações também são
detalhados.
Os capítulos finais da Parte 5 abordam considerações especiais no delineamento e na
produção de formas farmacêuticas, que resultam das necessidades de grupos
específicos de paciente (em especial, os idosos e as crianças), drogas fitoterápicas
(que podem compreender extratos de plantas com muitos componentes complexos, com
uma composição extremamente variada de substâncias) e produtos biofarmacêuticos.
Alguns dos últimos produtos, como a insulina, estão estabelecidos no mercado
farmacêutico há décadas, enquanto outros (p. ex., os ácidos nucleicos utilizados na
terapia gênica) fornecem possibilidades terapêuticas futuras. Todos são
macromoléculas relativamente particulares, que apresentam desafios para a formulação
e a liberação de fármacos. Para desvendar alguns destes, a nanotecnologia farmacêutica
tem sido estabelecida nos últimos anos como um meio de melhorar a solubilidade e a
taxa de dissolução, protegendo fármacos de danos causados por substâncias presentes
no ambiente. Assim, minimizam-se os efeitos adversos e favorece-se a liberação de
fármacos para alvos terapêuticos específicos. A preparação e as propriedades de
vários nanomedicamentos, como anticorpos, conjugados de polímero-fármaco,
lipossomas, nanopartículas e dendrímeros, são considerados.
Antes de finalizar a formulação e a embalagem de cada forma farmacêutica, deve
haver um claro entendimento sobre a estabilidade de fármaco(s) e outros constituintes
de um produto farmacêutico, pois eles podem sofrer degradação durante o
armazenamento. Os aspectos da estabilidade do produto, os testes de estabilidade e a
seleção apropriada de embalagens para minimizar a deterioração durante o
armazenamento são abordados na Parte 6. Nenhum produto será estável indefinidamente
e os mecanismos (p. ex., fundamentos químicos) e a cinética de degradação devem ser
compreendidos de modo que um prazo de validade seguro e realista possa ser
determinado para cada produto.
A embalagem dos produtos e quaisquer possíveis interações entre eles e o fármaco ou
medicamento são tão ligadas que o produto final empacotado não deve ser considerado
apenas posteriormente. Em vez disso, os formuladores devem atentar para todos os
detalhes tão logo receba as embalagens do fármaco em que irão trabalhar. A tecnologia
das embalagens e do enchimento com produtos também é discutida.
O livro considera, finalmente, as possíveis rotas de contaminação microbiológica dos
medicamentos e as formas como isso pode ser evitado ou minimizado. Ele explica
como a presença de conservantes em medicamentos pode minimizar as consequências
de tal contaminação.
Neste ponto, o produto é considerado de qualidade adequada para o uso pelo
paciente. Uma vez aprovado pelas autoridades reguladoras, o tecnologista farmacêutico
passa o produto ao terceiro aspecto da farmácia – a interface com o paciente (p. ex., a
prática da farmácia e a dispensação). Tais disciplinas são tratadas em outros textos.
1
Delineamento de formas
farmacêuticas
Peter York
Fundamentos do delineamento de formas farmacêuticas
Os fármacos raramente são administrados na forma de substâncias químicas puras,
sendo mais frequente sua administração como formulações ou medicamentos. Estes
últimos podem variar de soluções relativamente simples até sistemas de liberação
complexos, dependendo do uso adequado de adjuvantes de formulações ou excipientes.
Os adjuvantes podem possuir funções farmacêuticas variadas e especializadas. Os
adjuvantes de formulação permitem, entre outras funções, solubilizar, suspender,
espessar, conservar, emulsionar, modificar a dissolução, possibilitar a
compressibilidade e melhorar características organolépticas, como o sabor do fármaco,
tornando possível a produção de diversas preparações ou formas farmacêuticas.
O principal objetivo do delineamento de formas farmacêuticas é obter uma resposta
terapêutica previsível em relação a um fármaco incluído em uma formulação, passível
de ser produzido em larga escala, com qualidade reprodutível. Para garantir a
qualidade do produto, inúmeros aspectos são necessários: estabilidade físico-química,
conservação adequada contra a contaminação microbiana e, quando requerida,
uniformidade de dose do fármaco e aceitabilidade pelos usuários, incluindo tanto o
médico prescritor como o paciente, além de embalagem e rotulagem adequadas. De
maneira ideal, as formas farmacêuticas também devem possuir um caráter independente
em relação à variabilidade entre pacientes, contudo isso permanece difícil de se
alcançar na prática. No entanto, desenvolvimentos recentes estão começando a ser
incorporados a esse requisito. Estes incluem a liberação de fármacos por sistemas que
dependem da atividade metabólica específica de pacientes individuais ou implantes que
respondem, por exemplo, a um estímulo sonoro ou magnético aplicado externamente,
disparando um sinal para desencadear a liberação do fármaco.
Devem-se considerar as diferenças na biodisponibilidade de fármacos e os resultados
em pacientes, entre formulações aparentemente similares e as possíveis causas dessas
diferenças. Como consequência disso, nos últimos anos, cada vez mais atenção tem
sido dirigida no sentido de eliminar a variabilidade entre as características de
biodisponibilidade, em especial para produtos quimicamente equivalentes, uma vez que
é reconhecido que os fatores de formulação podem influenciar o desempenho
terapêutico desses produtos. Para aperfeiçoar a biodisponibilidade dos fármacos, é
muitas vezes necessário selecionar cuidadosamente a forma química do fármaco mais
apropriada. Por exemplo, essa seleção deve ter requisitos de solubilidade, tamanho das
partículas e forma física, assim como os adjuvantes de formulação e de processos
apropriados, vinculando-os com a seleção da(s) via(s) de administração e forma(s)
farmacêutica(s) mais adequada(s). Exige-se também que os processos de produção e
embalagem sejam adequados.
Existem diversas formas farmacêuticas de incorporar um fármaco para o tratamento
conveniente e eficaz de uma doença. As formas farmacêuticas podem ser projetadas
para a administração por vias de liberação alternativas a fim de maximizar a resposta
terapêutica. As preparações farmacêuticas podem ser tomadas por via oral ou
intravenosa, assim como aplicadas à pele ou inaladas. A Tabela 1.1 lista os grupos de
formas farmacêuticas que podem ser utilizados para a distribuição de fármacos pelas
diferentes vias de administração. No entanto, uma vez que cada doença requer um tipo
específico de farmacoterapia, é necessário associar o fármaco aos sinais e sintomas
clínicos a serem tratados antes de promover a combinação correta entre fármaco e
forma farmacêutica. Além disso, o delineamento da forma farmacêutica devetambém
levar em conta os fatores que controlam a escolha da via de administração e as
exigências específicas pertinentes a essa via, que afetam a absorção do fármaco.
Muitos fármacos são formulados em diferentes formas farmacêuticas em várias
potências, cada uma apresentando características farmacêuticas que são adequadas para
uma aplicação específica. É o caso do glicocorticoide prednisolona, utilizado na forma
de suspensão para o tratamento de desordens inflamatórias e alérgicas. Através do uso
de diferentes formas químicas e adjuvantes de formulação apropriados, também está
disponível sob uma ampla variedade de produtos anti-inflamatórios disponíveis,
incluindo comprimidos, comprimidos com revestimento entérico, injetáveis, colírios e
enemas. A solubilidade extremamente baixa em água da predinisolona base e da forma
acetato faz com que essas formas sejam utilizadas como comprimidos e suspensão
injetável de absorção intramuscular lenta, enquanto a forma de fosfato sódico solúvel
possibilita o seu uso na forma de comprimidos solúveis, soluções oftálmicas e
auriculares, enemas e injeção intravenosa. O analgésico paracetamol também está
disponível numa variedade de formas farmacêuticas e potências, com o propósito de
preencher necessidades específicas por parte do usuário, incluindo comprimidos,
comprimidos dispersíveis, comprimidos solúveis de uso pediátrico, solução oral de
uso pediátrico, suspensão oral para diabéticos, suspensão oral, e suspensão oral e
supositórios com potência dupla.
Tabela 1.1 Formas farmacêuticas disponíveis para as diferentes vias de administração
Via de administração Formas de utilização
Oral Soluções, xaropes, suspensões, emulsões, géis, pós, grânulos, cápsulas, comprimidos
Retal Supositórios, pomadas, cremes, pós, soluções
Tópica Unguentos, cremes, pastas, loções, géis, soluções, aerossóis, espumas tópicas, emplastros transdérmicos
Parenteral Injeções (solução, suspensão, formas de emulsão), implantes, soluções de irrigação e de diálise
Respiratória Aerossóis (solução, suspensão, emulsão, pó), inalações, nebulizados, gases
Nasal Soluções, inalações
Ocular Soluções, pomadas, cremes
Auricular Soluções, suspensões, pomadas, cremes
Além disso, novos medicamentos com compostos orgânicos de baixo peso molecular
continuarão a ser descobertos e transformados em produtos medicinais, o
desenvolvimento de fármacos pela biotecnologia é cada vez maior e a importância
desses agentes terapêuticos cresce. Tais compostos são macromoléculas de alto peso
molecular e incluem materiais como peptídeos, proteínas e componentes virais. Essas
substâncias apresentam desafios e diferenças complexas na sua formulação e
transformação em medicamentos, em função de suas propriedades biológica, química e
estruturais. No entanto, os princípios do delineamento de formas continuam a ser
aplicáveis. Atualmente, esses agentes terapêuticos são formulados principalmente em
fármacos parenterais e respiratórios, embora outras vias de administração sejam
consideradas e pesquisadas. A liberação dos fármacos baseados em biotecnologia
através dessas vias de administração impõe restrições adicionais mediante a seleção da
formulação apropriada de adjuvantes.
Portanto, é evidente que, antes de um fármaco ser formulado com sucesso numa forma
farmacêutica, muitos fatores devem ser considerados. Esses podem ser agrupados em
três categorias:
1. Considerações biofarmacêuticas, incluindo fatores que afetam a absorção de um
fármaco a partir de diferentes vias de administração.
2. Fatores vinculados ao fármaco, como propriedades físicas e químicas.
3. Considerações terapêuticas, incluindo aquelas relativas à sintomatologia clínica a
ser tratada e aos fatores vinculados ao paciente.
Medicamentos de alta qualidade e eficazes podem ser formulados e preparados
somente quando todos esses fatores são levados em consideração e relacionados entre
si. Esse é o princípio subjacente ao delineamento de formas farmacêuticas.
Aspectos biofarmacêuticos no delineamento de formas
farmacêuticas
A biofarmática pode ser considerada o estudo das relações entre as ciências físicas,
químicas e as biológicas aplicadas a fármacos, formas farmacêuticas e atividade dos
fármacos. Claramente, a compreensão dos princípios relacionados a esse assunto é
importante no delineamento de formas farmacêuticas, em especial no que se refere à
absorção do fármaco, assim como distribuição, metabolismo e eliminação deste. De
modo geral, o fármaco deve estar dissolvido antes de ser distribuído pelos fluidos do
organismo, via membranas absorventes, epitélio da pele, trato gastrintestinal e pulmões.
Os fármacos são absorvidos por dois modos distintos: por difusão passiva e por
mecanismos de transporte especializado. Na difusão passiva, a qual se acredita
controlar a absorção da maioria dos fármacos, o processo é conduzido pelo gradiente
de concentração existente através da barreira celular, ocorrendo a passagem de
moléculas de fármacos a partir de regiões de alta para baixa concentração. A
lipossolubilidade e o grau de ionização do fármaco no local de absorção influenciam a
velocidade de difusão. Recentes pesquisas sobre mecanismos de transporte mediados
fornecem inúmeras informações e conhecimento, em alguns casos, para o delineamento
de novas moléculas de fármacos. Vários mecanismos de transporte especializados são
postulados, incluindo o transporte ativo e facilitado. Uma vez absorvido, o fármaco
pode exercer um efeito terapêutico local ou em um lugar de ação remota a partir do
local de administração. Nesse último caso, o fármaco tem de ser transportado em
fluidos do corpo (como mostrado na Fig. 1.1).
Quando a forma de dosagem é projetada para liberar medicamentos por via oral,
respiratória, retal, intramuscular ou subcutânea, o medicamento passa diretamente para
o sangue, sendo depois distribuído para os tecidos, ao passo que a via intravenosa
proporciona a rota mais direta de todas. Quando o fármaco é administrado por via oral,
o início de seu efeito pode ser adiado por causa do tempo de trânsito gastrintestinal,
processo de absorção e características da circulação sanguínea hepatoentérica. A forma
física da forma farmacêutica oral pode também influenciar a velocidade de absorção e
o início de atividade, sendo que as soluções atuam mais rapidamente que as
suspensões, as quais, por sua vez, atuam em geral mais rapidamente que as cápsulas e
os comprimidos. Assim, as formas farmacêuticas podem ser ordenadas segundo o
tempo de início do efeito terapêutico (Tabela 1.2). Porém, os fármacos,
independentemente da sua via de liberação, permanecem como substâncias estranhas ao
corpo humano, e os processos de distribuição, metabolização e eliminação do corpo
começam imediatamente após a absorção do fármaco, até ser eliminado do corpo
através da urina, fezes, saliva, pele ou pulmões tanto na forma inalterada como na forma
metabolizada.
Vias de administração de fármacos
O padrão de absorção de fármacos varia consideravelmente de substância para
substância, bem como entre as diferentes vias de administração. As formas
farmacêuticas são projetadas para fornecer o fármaco numa forma adequada para a
absorção, a partir de cada via de administração selecionada. A discussão a seguir
considera brevemente as vias de administração de fármacos de modo amplo e, embora
sejam mencionadas determinadas formas farmacêuticas, o propósito é apenas
introdutório, uma vez que tais formas serão tratadas em detalhes mais adiante neste
livro.
Tabela 1.2 Variação no tempo de início de ação para diferentes formas de dosagem
Tempo de início de ação Formas de dosagem
Segundos Injeção intravenosa
Minutos Injeções intramuscular e subcutânea, comprimidos bucais, aerossóis, gases
Minutos a horas Injeções de depósito de curto prazo,
soluções, suspensões, pós, grânulos,
cápsulas, comprimidos, comprimidos
de liberação modificada
Várias horas Formulações entéricas com revestimento
Dias a
semanas
Injeções de depósito, implantes
Variável Preparações tópicas
Fig. 1.1 • Percursosque um fármaco pode seguir após a administração de uma forma farmacêutica por diferentes
vias.
Via oral
A via oral é a via mais utilizada na administração de fármacos. As formas
farmacêuticas orais são normalmente planejadas para obter um efeito sistêmico
decorrente da absorção do fármaco através dos vários epitélios e da mucosa do trato
gastrintestinal. Alguns fármacos, no entanto, destinam-se a dissolver-se na boca para
rápida absorção ou para efeito local no trato digestivo, devido à má absorção por essa
via ou baixa solubilidade aquosa. Em comparação com outras vias de administração, a
via oral é a mais simples, mais prática e o meio mais seguro de administração de
fármaco. No entanto, as desvantagens incluem início relativamente lento de ação,
possibilidades de absorção irregular e destruição de certos fármacos pelas enzimas e
secreções do trato gastrintestinal. Por exemplo, as preparações que contêm insulina são
inativadas pela ação de fluidos do estômago.
Embora a absorção do fármaco a partir do trato gastrintestinal siga os princípios
gerais descritos mais tarde neste livro, vários recursos específicos devem ser
enfatizados. As alterações na solubilidade do fármaco podem ocorrer por reações com
outras substâncias presentes no trato gastrintestinal; por exemplo, a absorção de
tetraciclinas é afetada pela formação de complexos insolúveis com cálcio, que pode
estar disponível a partir de gêneros alimentícios ou adjuvantes de formulação. O tempo
de esvaziamento gástrico é um fator importante para a absorção efetiva do fármaco no
intestino. O esvaziamento gástrico mais lento pode ser prejudicial para fármacos
inativados pelos sucos gástricos e pode retardar a absorção de fármacos mais
eficazmente absorvidos no intestino. Além disso, uma vez que o pH ambiental pode
influenciar a ionização e a solubilidade lipídica do fármaco, as mudanças de pH que
ocorrem ao longo do trato gastrintestinal, a partir de um pH tão baixo quanto 1 no
estômago até cerca de 7 ou 8 no intestino grosso, são um fator importante, tanto para o
grau de absorção do fármaco como para o local em que a variabilidade ocorre. Uma
vez que as membranas são mais permeáveis para formas não ionizadas do que formas
ionizadas e uma vez que a maioria dos fármacos são ácidos ou bases fracos, pode ser
verificado que ácidos fracos, quando predominantemente não ionizados, são bem
absorvidos a partir do estômago. No intestino delgado (pH próximo de 4 a 6,5), com a
sua grande superfície absorvente, tanto ácidos quanto bases fracos são bem absorvidos.
As formas farmacêuticas orais mais comuns são comprimidos, cápsulas, suspensões,
soluções e emulsões. Os comprimidos são obtidos por compactação e contêm fármacos
e adjuvantes de formulação que são incluídos para funções específicas, como os
agentes de desintegração que promovem a quebra dos comprimidos em grânulos e
partículas pulvéricas no trato gastrintestinal, facilitando a dissolução e a absorção do
fármaco. Os comprimidos em geral são revestidos, para proporcionar uma barreira
protetora a fatores ambientais para fins de estabilidade do fármaco, mascarar seu sabor
desagradável ou proteger das condições ácidas do estômago (revestimento entérico).
Há um aumento do uso de comprimidos de liberação modificada, como sistemas de
dissolução rápida e formulações de liberação sustentada, controlada ou retardada.
Benefícios das formulações de comprimidos de liberação controlada, obtidas, por
exemplo, pela utilização de núcleos à base de polímeros ou películas de revestimento,
incluem: redução da frequência dos efeitos secundários relacionados com o fármaco e
manutenção estável dos níveis plasmáticos de fármacos por longos períodos,
importante quando os medicamentos são para condições crônicas ou quando são
necessários níveis constantes para se alcançar uma ótima eficácia, como no tratamento
da angina e hipertensão.
As cápsulas são formas farmacêuticas sólidas que contêm fármacos e, geralmente,
adjuvantes de enchimento apropriado fechado dentro de um invólucro de gelatina dura
ou mole ou de outro material polimérico adequado. Tal como os comprimidos, a
uniformidade da dose pode ser facilmente conseguida, e vários tamanhos, formas e
cores de cápsulas estão comercialmente disponíveis. A cápsula se rompe e se dissolve
após administração oral e, na maioria dos casos, os fármacos são liberados de forma
muito mais rápida se comparados aos comprimidos. Recentemente, aumentou o
interesse na veiculação de formulações semissólidas e microemulsão na forma de
cápsulas duras de gelatina, para fornecer formas farmacêuticas rápidas de dispersão
fracamente solúveis.
As suspensões, que contêm fármacos finamente divididos ou suspensos em um veículo
adequado, são um meio útil de administrar grandes quantidades de fármacos, que de
outro modo seria inconveniente, se administrados na forma de comprimido ou cápsula.
Eles também são úteis para pacientes que experimentam dificuldade em deglutir
comprimidos ou cápsulas e no uso pediátrico. Embora seja necessária a dissolução do
fármaco antes da absorção, as finas partículas sólidas em suspensão têm uma grande
área de superfície a ser apresentada aos fluidos gastrintestinais, o que facilita a
dissolução do fármaco, auxiliando, assim, a absorção, e, portanto, o início de ação do
fármaco. No entanto, nem todas as suspensões orais são formuladas para obter efeitos
sistêmicos, e várias são projetadas para obter efeitos locais no trato gastrintestinal. Por
outro lado, as soluções, incluindo formulações como xaropes e elixires, são absorvidas
mais rapidamente do que as formas sólidas ou suspensões, já que a dissolução do
fármaco não é necessária.
Via retal
Os fármacos aplicados por via retal na forma de solução, supositório ou emulsão
geralmente são administrados para se obter um efeito local, em vez de sistêmico. Os
supositórios são formas farmacêuticas sólidas destinadas à introdução em cavidades do
corpo (normalmente retal, mas também vaginal e uretral) onde dissolvem, liberando o
fármaco. A escolha da base do supositório ou carreador do fármaco pode influenciar
bastante o grau e a velocidade de liberação deste. Essa via de administração é indicada
para fármacos inativados pelos fluidos gastrintestinais quando administrados por via
oral, ou quando a via oral é desaconselhada, por exemplo, quando o paciente vomita ou
está inconsciente. Os fármacos administrados por via retal entram na circulação
sistêmica sem passar pelo fígado, uma vantagem para aqueles acentuadamente
inativados pelo fígado após serem absorvidos pela via oral. Uma desvantagem é que a
via retal é inconveniente, e muitas vezes a absorção do fármaco é irregular e difícil de
prever.
Via parenteral
A administração parenteral é feita através da utilização de uma agulha oca para injetar
o fármaco em vários locais e a diferentes profundidades. As três principais vias
parenterais são subcutânea, intramuscular e intravenosa. Outras vias, como
intracardíaca e intratecal, são utilizadas com menos frequência. A via parenteral é
preferida quando uma absorção rápida é essencial, como em situações de emergência
ou quando o paciente está inconsciente ou incapaz de aceitar a medicação por via oral,
e ainda em casos em que o fármaco é destruído, inativado ou mal absorvido após a
administração oral. Em geral, os níveis do fármaco no sangue são mais previsíveis do
que aqueles obtidos por formas farmacêuticas orais.
As preparações injetáveis são geralmente soluções ou suspensões estéreis de
fármacos em água ou outros veículos adequados e fisiologicamente aceitáveis. Como
dito anteriormente, os fármacos em solução são rapidamente absorvidos e, assim, as
suspensões injetáveis atuam de maneira mais lenta. Como os fluidos do corpo são um
meio aquoso, a utilização de fármacos suspensos em veículos oleosos exibe
características de absorção mais lenta, podendo ser formuladas para proporcionar uma
preparação de depósito, proporcionando um reservatório do fármaco que é lentamente
liberado para a circulação sistêmica. Tais preparaçõessão administradas por injeção
intramuscular profunda em músculos esqueléticos (p. ex., penicilina). Outra alternativa
é que as preparações de depósito podem ser conseguidas por implantes subcutâneos ou
pellets, que são discos compactados ou moldados contendo o fármaco, colocados no
tecido subcutâneo frouxo sob as camadas superiores da pele. Tais sistemas incluem
microesferas sólidas, microesferas poliméricas biodegradáveis (p. ex., ácido homo e
copolímeros dos acidos polilactido coglicólico) contendo proteínas ou peptídeos (p.
ex., hormônio do crescimento humano e leuprolida). Geralmente, as injeções
subcutâneas são soluções aquosas ou suspensões que permitem que o fármaco seja
colocado nas imediações dos capilares sanguíneos. O fármaco se difunde então para os
capilares. Inclusão de vasoconstritores ou vasodilatadores em injeções subcutâneas
influencia o fluxo sanguíneo através dos capilares, modificando a capacidade de
absorção. Esse princípio é bastante utilizado na administração concomitante de
anestésicos locais e o vasoconstritor adrenalina, que retarda a absorção do fármaco.
Por outro lado, a melhoria da absorção do fármaco pode ser promovida pelo uso de
vasodilatadores. A administração intravenosa envolve a injeção de soluções aquosas
estéreis diretamente na veia a uma velocidade adequada. Os volumes injetados podem
variar de poucos mililitros, como no tratamento de emergência ou para sedativos
hipnóticos, até litros, como no caso de tratamento de reposição de fluidos ou
alimentação parenteral.
Considerando que a aceitabilidade geral desta importante via de liberação de fármaco
é gralmente negativa pelo paciente, sendo associada a dor e inconveniência,
desenvolvimentos mais recentes para ajudar na autoinjeção pelos pacientes têm tido
como foco os denominados sistemas de injeção “livre de agulha” capazes de
impulsionar o fármaco em solução aquosa ou forma pulverolenta a uma velocidade
elevada diretamente através de camadas externas da pele.
Via tópica
Os fármacos são aplicados topicamente, isto é, sobre a pele, visando principalmente à
ação local. Embora esta via possa ser utilizada para administração sistêmica de
fármacos, a absorção percutânea é muitas vezes deficiente e irregular, embora estejam
disponíveis vários sistemas transdérmicos capazes de liberar o fármaco para
distribuição sistêmica (p. ex., adesivos de fentanil para dor grave, adesivos de nicotina
para a interrupção do tabagismo). Fármacos aplicados sobre a pele com efeito local
incluem antissépticos, antifúngicos e anti-inflamatórios, assim como emolientes da pele,
para efeitos protetores.
As formulações farmacêuticas tópicas — unguentos, cremes e pastas — são
compostas por um fármaco em um estado semissólido apropriado, que pode ter um
caráter hidrófobo ou hidrofílico. As bases desempenham um importante papel na
determinação do tipo de liberação do fármaco a partir da formulação. Os unguentos são
hidrofóbicos, baseados em substâncias oleosas, ao passo que os cremes são emulsões
semissólidas. As pastas contêm uma maior proporção de sólidos que os unguentos e,
portanto, apresentam consistência firme. Para aplicação tópica na forma líquida, desde
que não sejam soluções, são utilizados loções (suspensões de sólidos em meio aquoso)
ou emulsões.
É comum a aplicação de fármacos sobre outras superfícies tópicas, como ocular,
auricular e nasal, sendo utilizados unguentos, cremes, suspensões e soluções. As
preparações oftálmicas, entre outras características, devem ser estéreis. As formas
farmacêuticas nasais incluem soluções ou suspensões aplicadas por conta gotas ou em
aerossol, utilizando-se um spray. As formulações auriculares, em geral, são viscosas
para prolongar o contato com as áreas afetadas.
Via respiratória
Os pulmões são uma excelente superfície de absorção, quando o fármaco é
administrado na forma gasosa, aerossol ou de partículas sólidas ultrafinas. Para as
partículas do fármaco serem liberadas aos pulmões como aerossol, o tamanho de
partícula determina a extensão em que elas penetram na região alveolar, uma zona de
absorção rápida. As partículas do fármaco, que possuem de 0,5-1mm de diâmetro,
atingem os sacos alveolares. Partículas menores que essa faixa são exaladas, ou, se
maiores, se depositam sobre as vias aéreas brônquicas superiores. Esta via de
administração é particularmente útil para o tratamento de problemas asmáticos,
utilizando aerossóis pulvéricos (p. ex., xinafoato de salmeterol) e aerossóis com
dispositivo dosador que contêm o fármaco incorporado em um gás propelente liquefeito
e inerte (p. ex., aerossol de sulfato de salbutamol). Cabe destacar que esta rota de
liberação está sendo cada vez mais reconhecida como um meio útil para a
administração dos agentes terapêuticos emergentes da biotecnologia, que carecem de
distribuição sistêmica e distribuição direcionada, como peptídeos e proteínas.
Fatores relativos ao fármaco no delineamento de formas
farmacêuticas
Cada tipo de forma farmacêutica requer um estudo cuidadoso das propriedades físicas
e químicas do fármaco a fim de se obter um produto estável e eficaz. Essas
propriedades, como solubilidade, tamanho do cristal, formas polimórficas, estabilidade
do estado sólido e interações entre fármacos e adjuvantes, podem ter um efeito
profundo sobre a disponibilidade fisiológica e a estabilidade física e química do
fármaco. Através da combinação de tais informações e conhecimento de estudos
farmacológicos e bioquímicos, podem ser selecionados a forma mais adequada e os
aditivos para elaborar determinada forma de fármaco.
Embora não seja necessária avaliação extensiva dessas propriedades para todos os
tipos de formulação, as propriedades que são reconhecidas como importantes no
delineamento de formas farmacêuticas estão listadas na Tabela 1.3. Também estão
listadas na Tabela 1.3 as pressões a que a formulação pode ser exposta durante o
processamento e a manipulação de formas farmacêuticas, bem como os procedimentos
envolvidos. Variações nas propriedades físico-químicas que ocorrem, por exemplo,
entre lotes do mesmo material ou como resultado de procedimentos alternativos de
tratamento, podem modificar a formulação requisitada, bem como a forma de
processamento, dosagem e desempenho. Por exemplo, a moagem fina de fármacos
escassamente solúveis pode modificar sua molhagem e suas características de
dissolução, importantes para granulação e desempenho do produto, respectivamente. A
avaliação cuidadosa dessas propriedades e a compreensão dos efeitos dessas
condições adversas sobre estes parâmetros são importantes no delineamento de formas
farmacêuticas, bem como no desempenho do produto.
Tamanho de partícula e área de superfície
A redução do tamanho da partícula resulta em aumento da superfície específica (isto é,
área de superfície por peso unitário) de pós. A taxa de dissolução do fármaco, a taxa de
absorção, a homogeneidade e a estabilidade do conteúdo das formas farmacêuticas
dependem de vários graus de tamanho de partícula, tamanho da distribuição e
interações com superfícies sólidas. Em muitos casos, para ambos, fármaco e adjuvante,
a redução do tamanho da partícula é necessária a fim de conseguir as características
físico-químicas desejadas.
Atualmente, reconhece-se que fármacos escassamente solúveis que apresentam uma
limitação da taxa de dissolução no processo de absorção serão mais biodisponíveis
quando administrados na forma de partículas finas subdivididas com uma superfície
maior do que como partículas mais grosseiras. Exemplos incluem a griseofulvina,
tolbutamida, indometacina e nifedipina. A espessura do material, muitas vezes de
micrômetros ou nanômetros de tamanho, com grande superfície específica, se dissolve
com maior velocidade e pode levar a uma melhor absorção do fármaco por difusão
passiva. Como muitos dos novos fármacos que serão introduzidos exibem uma
solubilidade aquosa extremamente baixa, estratégias alternativas de formulação para
melhorar a dissolução de fármacos são utilizadas, tais como os coprecipitados de
fármacos