Two-Hit Hypothesis and Genomic Instability

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Bem vindo de volta. Nesta seção, falaremos sobre a hipótese de dois acertos e a instabilidade genômica. E realmente, de onde essas mutações vêm em primeiro lugar.
Portanto, você pode adquirir mutações de duas maneiras diferentes, seja por mutação somática ou mutação germida.
As mutações somáticas são adquiridas pelas células somáticas, que são todas as células do corpo, exceto óvulos ou espermatozóides, e essas mutações são transmitidas às células-filhas durante a proliferação celular.
É importante lembrar que essas mutações não podem ser herdadas pelos descendentes. Cada vez que uma célula se divide, ela deve replicar seu DNA e os erros são cometidos por acaso. Então, você se lembrará do que falamos antes, com muito DNA compactado em uma área muito pequena. Então, apenas por acaso, cerca de 1 mutação é feita a cada 10 bilhões de pares de bases. Há um aumento no dano ao DNA e subsequente erro de replicação devido a carcinógenos ambientais também. Isso inclui danos de UV, que também são mostrados no desenho à direita, onde um fóton de UV atinge o DNA e o danifica. Isso causa nics no DNA que você pode ver na extrema direita, que então deve ser reparado pela célula e isso pode aumentar o risco de câncer de pele. Da mesma forma, fumar causa danos químicos às células pulmonares e a hepatite e o abuso de álcool podem causar cirrose nas células do fígado. Você deve se lembrar disso em outra palestra onde o Dr. Pienta discutiu os riscos para diferentes tipos de câncer.
A outra maneira de obter mutações é herdando-as e são chamadas de mutações germinativas ou mutações herdadas. Nessas mutações estão presentes na célula germinativa. Nesse caso, esse é o óvulo ou espermatozóide e são herdados pela descendência. Então, é apenas a variação genética com a qual nascemos. A variação da linha germinativa explica por que a prole parece semelhante, mas não idêntica a seus pais. Quando se diz que o câncer ocorre em famílias, pode ser devido a essas mutações herdadas. Por exemplo, mulheres que herdam uma mutação BRCA 1/2 têm risco aumentado de câncer de mama. E os indivíduos que herdam uma mutação CDH1 têm risco aumentado de câncer de estômago, mas nem todas as mulheres que herdam uma mutação BRCA1 / 2 desenvolvem câncer de mama. Como isso funciona? É aqui que se torna importante lembrar que o câncer é causado por um acúmulo de variações prejudiciais no genoma. O maior fator de risco para o desenvolvimento de câncer é o envelhecimento. Com o tempo, acumulamos mutações e isso acontece por erro de replicação aleatória ou por aumento do erro de replicação devido a carcinógenos que causam danos ao DNA, como discutimos antes.
A hipótese Two-Hit descreve por que nem todas as mulheres com a mutação BRCA1 / 2 têm câncer de mama. Você se lembrará de que os humanos são diplóides. Temos duas cópias de cada gene. Um materno, um paterno. Isso significa que, mesmo que uma cópia de um gene ou alelo sofra mutação, a outra cópia pode permitir que a proteína opere normalmente. Para que um gene induza o câncer, ambas as cópias do gene devem ser afetadas. O segundo golpe pode alterar o DNA diretamente por meio de mutação ou pode alterar a expressão do DNA, o mecanismo epigenético.
Então, vamos falar sobre um exemplo disso, vamos trabalhar com a árvore superior primeiro. Na extrema esquerda, você pode ver um pai que, com seu parceiro, passa duas cópias normais de um gene para seu filho. Ao longo da vida desse indivíduo, ele acumula mutações, incluindo um acerto no gene mostrado aqui. É importante ressaltar que a outra cópia do gene que era normal e que não tinha uma mutação permitiu que ele se expressasse normalmente. Eventualmente, no entanto, esse indivíduo adquiriu outra mutação no mesmo gene e isso resultou no gene se tornando um mutante genético causador de câncer. No exemplo inferior, você vê um exemplo de mutação herdada ou da linhagem germinativa que causa risco aumentado para um indivíduo ao longo da vida.
Nesse caso, os pais transmitiram uma cópia mutada do gene e uma cópia normal do gene. Nesse caso, conforme o indivíduo progride na vida, ele só precisa de uma cabeça adicional para que o gene seja o cancerígeno.
A maioria dos cânceres requer mutações e vários tipos diferentes de genes. Para sobreviver, uma célula cancerosa deve superar a regulação normal da autoproliferação, sobrevivência celular e comunicação celular em outras chamadas marcas de câncer que serão discutidas pelo Dr. Sarif em uma palestra posterior. Cada um desses processos é rigidamente regulado em células normais por várias vias redundantes. Isso significa que, para se tornar cancerígena, uma célula deve acumular mutações em várias dessas vias. É geralmente descrito como um mínimo de seis a sete em vários genes diferentes. Então, você pode ver um exemplo disso à direita. No topo, vemos uma célula normal onde uma mutação é inativada em um gene supressor de tumor, então vemos uma proliferação aumentada. No entanto, essa célula ainda não se tornou maligna. Primeiro, ele sofre mutação que inativa os genes de reparo do DNA. E, adicionalmente, mutação que ativa um oncogene e, em seguida, mutações que inativam vários genes supressores de tumor diferentes, que o induzem a se tornar câncer.
Além disso, as células cancerosas apresentam uma grande instabilidade genômica. Em instabilidade genômica descreve como as células podem sobreviver e se dividir com maiores taxas de mutação do que em células normais. Portanto, em uma célula normal, o erro de replicação do DNA resulta em morte celular programada ou apoptose, que você pode ver na caixa de cor mais clara à sua direita. E uma célula cancerosa com o mesmo erro de replicação de DNA com as mesmas células de erro de replicação de DNA continua a se dividir e passar essa mutação para as células filhas. Com o tempo, essas mutações e essas vias de reparo se acumulam. Algumas células nunca sofrem esse programa de morte celular na frequência de mutação no genoma da célula cancerosa aumenta. Esse aumento na taxa de mutação leva à heterogeneidade das células tumorais e essa é uma das razões pelas quais os pacientes com câncer se tornam resistentes ao tratamento. Isso nos leva ao final de nossa palestra. Espero que isso tenha dado a você uma boa compreensão dos fundamentos da genética para melhor compreender o restante desta série de palestras e introdução à biologia do câncer.