AULA 3- MORTE CELULAR

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UNIVERSIDADE DA AMAZÔNIA-UNAMA
CURSO DE FISIOTERAPIA
PATOLOGIA GERAL
LESÃO CELULAR
Guia da aula
Introdução à Lesão Celular
Agentes Lesivos
Lesões Reversíveis
Lesões Irreversíveis
Morte Celular
Necrose Celular
 INTRODUÇÃO 
 Qualquer estímulo da natureza, dependendo da sua intensidade, do tempo de ação e da constituição do organismo (capacidade de reagir), pode produzir Lesão.
 Exógenas
 Endógenas
 CRIPTOGENÉTICA (cripto = escondido), 
 IDIOPÁTICA (idio = próprio) 
 ESSENCIAL 
(BOGIOLO, 2006)
Agentes lesivos
 
(BOGIOLO, 2006)
Ação direta
Inibição de enzimas
Quebra de macromoléculas
Ação indireta
Perturbação do fornecimento de oxigênio das células
Alteração da conformação espacial
Ação detergente sobre membranas
Mecanismos de produção e inativação de radicais livres
Respostas locais ou sistêmicas- lesão tecidual.
LESÃO CELULAR 
Homeostase – capacidade de suprir as demandas fisiológicas normais (programa genético determinante do metabolismo, diferenciação e especialização, associado a meio – células vizinhas e presença de substratos metabólicos).
 Célula submetida a um stress fisiológico ou estímulo patogênico sofre série de adaptações celulares morfológicas e fisiológicas para preservar a sua viabilidade e modular a sua função. 
 Quando os limites de adaptação são ultrapassados segue uma sequência de eventos chamados de injúria celular. 
 A injúria celular é reversível até certo ponto (depende da persistência do estímulo e sua intensidade) após sofre injúria irreversível e morte.
LESÃO CELULAR 
Adaptação
Injúria reversível
Injúria irreversível
 Necrose
Morte celular
 Apoptose
LESÃO CELULAR 
Causas Gerais de lesão celular
 Hipóxia
 Agentes Físicos
 Agentes químicos e drogas
 Agentes infecciosos
 Reações imunológicas
 Distúrbios genéticos
 Desequilíbrios nutricionais
Agentes lesivos
(BOGIOLO, 2006)
LESÃO CELULAR E NECROSE
As reações da célula aos estímulos lesionais dependem do tipo de lesão, de sua duração e sua gravidade.
O tipo, o estado e adaptabilidade da célula lesionada também determinam as consequências das lesões.
Processos bioquímicos importantes na mediação da lesão e morte celular: 
oxigênio e radicais livres derivados de oxigênio, 
cálcio intracelular, 
perda da homeostasia de cálcio, 
depleção de ATP 
defeitos na permeabilidade da membrana.
Membrana celular
Lesões reversíveis
	- Alteração das vilosidades (aumento da água intracelular e alterações no citoesqueleto)
	- Formação de figuras em bainha de mielina (figuras em impressão digital/ alteração dos componentes de membrana lipídeos e proteínas)
Lesões irreversíveis
	- Formação de bolhas na superfície (destacamento da membrana do citoesqueleto)
	- ruptura (enfraquecimento decorrente da redução da síntese protéica e e alteração nos ácidos graxos dos fosfolipídeos) 
	 - Junções intercelulares frouxas ou desaparecem (alterações estruturais da membrana)
Quando há lesão celular marcada, há morte celular. Essa aparência microscópica do miocárdio é uma bagunça porque tantas células morreram que o tecido não é reconhecível. Muitos núcleos tornaram-se picnóticos (encolhidos e escuros) e, então, sofreram carorrexe (fragmentação) e cariólise (dissolução). O citoplasma e as bordas celulares não são reconhecíveis.
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Aqui está o miocárdio no qual as células estão morrendo. Os núcleos das fibras miocárdicas estão se perdendo. O citoplasma está perdendo sua estrutura, pois não são observadas estrias cruzadas bem definidas.
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Mitocôndrias
	- Condensação da matriz mitocondrial (deficiência de O2)
	- Tumefação mitocondrial (expansão da câmara interna leva a redução do número de cristas, que vão achatando até o desaparecimento completo - cristólise)
	 - Grânulos eletrondensos na matriz como material flocular (formados a partir material lipoprotéico originado da destruição da membrana interna) ou cristais de sais de cálcio
Tumefação mitocondrial, conservando a arquitetura das cristas, é uma lesão reversível. 
Perda das cristas e aparecimento de estruturas amorfas são indicativos de lesão reversível.
Lisossomos
Nas lesões reversíveis, ocorre apenas tumefação, mas sem modificação na permeabilidade para as hidrolases. 
Quando a lesão celular é irreversível (morte celular), as enzimas lisossômicas são liberadas no citosol. 
Contudo a morte celular pode ser desencadeada pela liberação de enzimas lisossômicas nas células fagocitárias que englobam cristais de sílica ou de urato, os quais perfuram o fagolisossomo e liberam suas enzimas no citoplasma.
Retículo endoplasmático liso
Nas lesões reversíveis ocorre dilatação das cisternas e a proliferação induzida por substâncias metabolizadas no REL, pois os sistemas enzimáticas aumentam suas atividades quando sobrecarregados com o substrato.
 (Ex – hepatócitos de alcoólatras crônicos)
Núcleo
1) Membrana nuclear
	- dilatação da cisterna perinuclear em consequência da expansão isosmóstica da célula.
	- espessamento da membrana interna
	- Invaginações e tortuosidades
	- Inclusões na cisterna perinuclear 
	- variações quantitativas e qualitativas nos poros 
2) Alterações na cromatina – a redução do pH intracelular induz ao aumento do espiralização da cromatina e dua sua associação com histonas, promovendo seu agrupamento junto à membrana
Núcleo
Nas células mortas as alterações nucleares são facilmente evidenciáveis:
Picnose = representada pela condensação nuclear que forma massas eletrodensas homogêneas.
Cariorrexe = fragmentação nuclear
Cariólise = digestão da cromatina e perda de sua densidade eletrônica
Lesão REVERSÍVEL	
LESÃO ISQUÊMICA E HIPÓXICA:
Sequência simplificada de eventos e alterações ultra-estruturais
HIPÓXIA
 Tensão do O2 intracelular
Perda de fosforilação oxidativa pela mitocôndria
 produção de ATP (fonte energia) 
 
Descolamento dos ribossomos do RER
 Glicólise anaeróbica (gera ATP a partir do glicogênio)
Distúrbio da regulação do volume celular pela membrana citoplasmática
 Depleção de glicogênio
Acúmulo de ác. lático
Edema celular
 pH intracelular
Dilatação do RE
 Mitocôndrias
 aglomeração cromatina
Lesão IRREVERSÍVEL	
Grave vacuolização das mitocôndrias
Extenso dano à membrana celular
Tumefação dos lisossomos
Grande influxo de Ca++
Lesão às membranas lisossômicas
Perda de proteínas e enzimas
Vazamento de suas enzimas para o citoplasma e ativação das hidolases
Perda de metabólitos
Digestão enzimática dos componentes celulares e alterações nucleares
Vazamento das enzimas celulares para espaço extracelular e entrada de macromoléculas na célula
Incapacidade de reverter a disfunção mitocondrial
Lesão REVERSÍVEL	
LESÃO ISQUÊMICA E HIPÓXICA:
Sequência simplificada de eventos e alterações ultra-estruturais
HIPÓXIA
 Tensão do O2 intracelular
Perda de fosforilação oxidativa pela mitocôndria
 produção de ATP (fonte energia) 
 
Descolamento dos ribossomos do RER
 Glicólise anaeróbica (gera ATP a partir do glicogênio)
Distúrbio da regulação do volume celular pela membrana citoplasmática
 Depleção de glicogênio
Acúmulo de ác. lático
Edema celular
 pH intracelular
Dilatação do RE
 Mitocôndrias
 aglomeração cromatina
Lesão IRREVERSÍVEL	
Grave vacuolização das mitocôndrias
Extenso dano à membrana celular
Tumefação dos lisossomos
Grande influxo de Ca++
Lesão às membranas lisossômicas
Perda de proteínas e enzimas
Vazamento de suas enzimas para o citoplasma e ativação das hidolases
Perda de metabólitos
Digestão enzimática dos componentes celulares e alterações nucleares
Vazamento das enzimas celulares para espaço extracelular e entrada de macromoléculas na célula
Incapacidade de reverter a disfunção mitocondrial
Morfologia da lesão celular reversível
1- Alteração gordurosa 
Coração, fígado, rim (alcolismo, diabetes, deficiência nutricional, obsidade e envenenamento)
2- Alteração hialina
Acúmulo não específico de material proteináceo3- Acúmulo de pigmentos exógenos
Pulmonar (carbono, silica e ferro)
Chumbo (plumbismo
Prata (argiria) 
Morfologia da lesão celular reversível
4- Acúmulo de pigmentos endógenos
- Melanina
- Bilirrubina (anemia hemolítica, obstrução biliar, doenças hepáticas)
- Hemossiderina (derivado da ferritina – hemossiderose local, sistêmica e hemnocromatose)
- Lipofuscina
5- Calcificação patológica
- Calcificação metastática (causada por hipercalcemia – hiperparatireoidismo, tumores osteolíticos)
- Calcificação distrófica (tecido previamente lesado – áreas de trauma, tuberculose, cicatrizes em valvas cardíacas e lesões ateroscleróticas – não é causada por hipercalcemia, - cálcio sérico está em concentrações normais)
necrose
A soma das alterações degradativas intracelulares que ocorrem depois da morte das células
Morte celular seguida de autólise/ morte celular no organismo vivo
Autólise = processo de reações de degradação causada por enzimas intracelulares pertencentes a célula
Tipos de necrose:
Coagulativa
Liquefativa
Gangrenosa
Caseosa
Gordurosa
Fibrinóide
APOPTOSE
A apoptose é um processo mais ordenado de morte celular em que ocorre necrose celular individual, e não necrose de um grande número de células. Neste exemplo, as células do fígado estão morrendo individualmente (setas) de lesões por hepatite viral. As células são rosadas e sem núcleos.
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NECROSE coagulativa
Frequentemente resultado da interrupção de sangue ocorrendo a desnaturação das proteínas. Observado em órgãos com circulação arterial final e circulação colateral limitada (coração e rim).
Arquitetura geral preservada, exceto por alterações nucleares e citoplasma com aspecto de substäncia coagulada (acidófilo, granuloso algo gelificado)
Dois grandes infartos (áreas de necrose coagulativa) são vistos neste baço seccionado. Como a etiologia da necrose coagulativa é geralmente vascular com perda de suprimento sanguíneo, o infarto ocorre em uma distribuição vascular.
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The small intestine is infarcted. The dark red to grey infarcted bowel contrasts with the pale pink normal bowel at the bottom. Some organs such as bowel with anastomosing blood supplies, or liver with a dual blood suppy, are hard to infarct. This bowel was caught in a hernia and the mesenteric blood supply was constricted by the small opening to the hernia sac
Quando muitas células sofrem necrose de uma vez, padrões definíveis de necrose são produzidos, dependendo da natureza da lesão, do tipo de tecido e da duração. Este é um exemplo de necrose coagulativa. Este é o padrão típico de isquemia e infarto (perda de suprimento sanguíneo e resultante anóxia do tecido). Aqui, há uma área pálida em forma de cunha de necrose coagulativa (infarto) no córtex renal do rim.
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O contraste entre o córtex adrenal normal e o pequeno infarto pálido é bom. A área logo abaixo da cápsula é poupada por causa do suprimento de sangue dos ramos arteriais capsulares. Este é um local estranho para um infarto, mas ilustra bem a forma e a aparência de um infarto isquêmico (pálido).
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The contrast between normal adrenal cortex and the small pale infarct is good. The area just under the capsule is spared because of blood supply from capsular arterial branches. This is an odd place for an infarct, but it illustrates the shape and appearance of an ischemic (pale) infarct well.
O contraste entre o córtex adrenal normal e o pequeno infarto pálido é bom. A área logo abaixo da cápsula é poupada por causa do suprimento de sangue dos ramos arteriais capsulares. Este é um local estranho para um infarto, mas ilustra bem a forma e a aparência de um infarto isquêmico (pálido).
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LESÃO CELULAR E NECROSE
Necrose liquefativa
Liquefação enzimática do tecido necrótico, observado freqüentemente no cérebro, supra-renal e mucosa gástrica onde é causada pele interrupção vascular; também ocorre em áreas de infecção bacteriana (purulentas).
Zona de necrose adquire consistência mole, semifluida ou mesma liquefeita.
Grosseiramente, o infarto cerebral no canto superior esquerdo aqui demonstra necrose liquefativa. Eventualmente, a remoção do tecido morto deixa para trás uma cavidade
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. 
Como este infarto no cérebro está se organizando e sendo resolvido, a necrose liquefativa leva à resolução com espaços císticos
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Esta é a necrose liquefativa no cérebro em um paciente que sofreu um "derrame" com perda focal do suprimento de sangue para uma parte do cérebro. Este tipo de infarto é marcado pela perda de neurônios e células neurogliais e pela formação de um espaço livre no centro esquerdo.
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Os dois abscessos pulmonares vistos aqui são exemplos de necrose liquefativa em que há um centro líquido em uma área de lesão do tecido. Um abscesso aparece no lobo superior e outro no lobo inferior. A necrose liquefativa é típica de órgãos nos quais os tecidos possuem muitos lipídios (como o cérebro) ou quando há um abscesso com muitas células inflamatórias agudas cuja liberação de enzimas proteolíticas destrói os tecidos circundantes.
NECROSE
Necrose gangrenosa
Forma de evolução da necrose resultante da ação de agentes externos sobre o tecido necrosado. 
A desidratação da região atingida, especialmente quando em contato com o ar origina a gangrena seca (aspecto de pergaminho)
Invasão do tecido necrosado por microorganismos anaeróbios produtores de enzimas que tendem a liquefazer os tecidos mortos e a produzir gases de odor fétido que se acumulam em bolhas entre o tecido morto e o não lesado origina a gangrena úmida ou pútrida 
Gangrena gasosa é secundária a contaminação do tecido necrosado com germes do gênero Clostridium que produzem enzimas proteolíticas e lipolíticas e grande quantidade de gás
Isso é gangrena ou necrose de muitos tecidos em uma parte do corpo. Nesse caso, os dedos dos pés estavam envolvidos em uma lesão por congelamento. Este é um exemplo de gangrena "seca" na qual há principalmente necrose coagulativa da lesão anóxica.
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This is gangrene, or necrosis of many tissues in a body part. In this case, the toes were involved in a frostbite injury. This is an example of "dry" gangrene in which there is mainly coagulative necrosis from the anoxic injury.
Isso é gangrena da extremidade inferior. Nesse caso, o termo gangrena "úmida" é mais aplicável por causa do componente liquefativo da infecção sobreposta, além da necrose coagulativa da perda de suprimento sanguíneo. Este paciente era portador de diabetes mellitus.
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This is gangrene of the lower extremity. In this case the term "wet" gangrene is more applicable because of the liquefactive component from superimposed infection in addition to the coagulative necrosis from loss of blood supply. This patient had diabetes mellitus.
A necrose gangrenosa envolve os tecidos de uma parte do corpo. A inflamação vista aqui estende-se por baixo da pele do dedo do pé e envolve o tecido mole (tecido adiposo e conjuntivo) e osso. Como vários tecidos são inviáveis, a amputação dessas áreas é necessária.
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NECROSE
Necrose caseosa
Assim denomina porque a área necrosada assume o aspecto macroscópico de massa de queijo, divide características da necrose coagulativa e liquefativa (granulomas da tuberculose)
A principal características é a trasformação das células necróticas em uma massa homogênea, acidófila, contendo núcleos picnóticos e na periferia, presença de núcleos fragmentados (as células perdem totalmente os seus contornos e os detalhes estruturais, mas o tecido não é liquefeito)
Esta é a aparência macroscópica de necrose caseosa em um linfonodo hilar infectado com tuberculose. O nó tem uma aparência de bronzeado a branco. A necrose caseosa é, na verdade, apenas uma combinação de necrose coagulativa e liquefativa, mais característica da inflamação granulomatosa.
Esta é uma necrose caseosa mais extensa, com granulomas castanho-amarelados confluentes na porção superior deste pulmão em um paciente com tuberculose. A destruição do tecido é tão extensa que há áreas de cavitação(espaços císticos) sendo formados à medida que os resíduos necróticos (principalmente liquefeitos) drenam pelos brônquios.
Microscopicamente, a necrose caseosa é caracterizada por áreas acelulares rosadas de necrose, como vistas aqui no canto superior direito, circundadas por um processo inflamatório granulomatoso.
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NECROSE
Necrose gordurosa
Liberação de enzimas pancreáticas com autodigestão ou trauma de células gordurosas
Necrose de células gordurosas associado a inflamação aguda, formação de depósitos de cálcio e histiócitos.
Esta é a necrose gordurosa do pâncreas. A lesão celular nos ácinos pancreáticos leva à liberação de enzimas poderosas que danificam a gordura pela produção de sabonetes, e estas aparecem grosseiramente como as áreas brancas macias e calcárias vistas aqui nas superfícies cortadas.
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Microscopicamente, a necrose de gordura é vista aqui. Embora os contornos celulares permaneçam vagamente, as células de gordura perderam seus núcleos periféricos e seu citoplasma se tornou uma massa amorfa rosa de material necrótico.
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NECROSE
Necrose fibrinóide
Depósito de material proteináceo (fibrin like) nas paredes das artérias, observado como parte de vasculites imuno-mediadas
Necrose gomosa
Variedade da necrose por coagulação na qual o tecido necrosado assume aspecto compacto e elástico como borracha (goma), ou fluido viscoso como a goma observada na sífilis tardia ou terciária (goma sifilítica)
referências
Brasileiro, F. G. Bogliolo Patologia. Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 2011. 1501 p.
KUMAR, V., ABBAS, A.K., FAUSTO, N., ASTER, J.C. Robbins & Cotran Patologia: Bases Patológicas das Doenças. Elsevier,Rio de Janeiro, 2010. 1458p. 
KING, T. C. Patologia. Elsevier, Rio de Janeiro, 2007. 421 p. 
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