Tolerância e Regulação do Sistema Imunológico

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Regulação da Resposta Imune
Profa: Fernanda D. Melo
Disciplina de Imunologia
CAV UDESC
Linfócitos T e B geram receptores de ligação ao antígeno aleatoriamente produção de células auto-reativas
20 a 50% dos receptores gerados no LT e LB são autoreativos, estes receptores indesejados precisam ser destruídos 
O sistema imune é tão complexo que faz-se necessário a utilização de mecanismos, para garantir que, o ataque seja dirigido apenas às estruturas estranhas sem afetar os tecidos normais do organismo
Tolerância
Regulação da resposta imune
Tolerância
Situação onde o sistema imunológico não responde a um antígeno específico
Essa tolerância se direciona aos auto-antígenos provenientes de tecidos normais
A auto-tolerância ocorre quando os linfócitos imaturos encontram com um antígeno pela primeira vez no início da vida fetal, tornando-se tolerantes a este antígeno
Tolerância
A auto-tolerância 
linfócitos imaturos encontram com um antígeno pela primeira vez no início da vida fetal, tornando-se tolerantes a este antígeno
Auto-tolerância
A fusão de placentas de bovinos gêmeos dizigóticos leva ao desenvolvimento de quimeras. Cada quimera é tolerante as células do gêmeo.
Auto-tolerância 
Central
Periférica
Linfócitos auto-reativos imaturos dentro do timo, da bursa ou da medula óssea morrem ou alteram a especificidade de seus receptores
Linfócitos maduros que encontram os auto-antígenos morrem, tornam-se anérgicos ou são suprimidos por linfócitos T reguladores.
Tolerância Central dos Linfócitos T
Seleção Negativa
Células com TCRs defeituosos ou não-funcionais são selecionadas negativamente dentro do timo e morrem por apoptose
Processo de seleção negativa é auxiliado pela presença de diversos auto-antígenos no timo, linfócito T auto-reativos que respondem a estes antígenos são eliminados
Seleção Negativa
Outro fator que determina se uma célula vive ou morre é a dose de antígeno apresentada a ela no timo
As células que se ligam a moléculas próprias de MHC são positivamente selecionadas, e aquelas que se ligam a estas moléculas com afinidade muito alta ou muito baixa são eliminadas
Tolerância Periférica dos Linfócitos T
Linfócitos T auto-reativos de baixa afinidade podem deixar o timo devem ser suprimidos pela tolerância periférica
Tolerância Periférica dos Linfócitos T
Anergia Clonal: uma supressão prolongada da função dos linfócitos T antígeno-específicos - depende dos sinais enviados a estas células
Linfócitos T necessitam de sinais específicos para conseguirem responder aos antígenos, se estes sinais forem insuficientes ou inadequados, os linfócitos T não são ativados ou se tornam inativos
Anergia Clonal:
Doses muito altas de antígeno podem induzir uma forma de anergia clonal paralisia imunológica
As altas doses de antígenos não estimulam as células dendríticas e atingem diretamente os receptores dos linfócitos T auxiliares ausência de co-estimulação, as células se tornam anérgicas
Tolerância dos Linfócitos B
Ocorre no inicio do desenvolvimento do animal
Quando Linfócitos B imaturos se ligam fortemente aos antígenos, o BCR transmite um sinal que atrasa o desenvolvimento celular e desencadeia a apoptose
 
Tolerância Periférica dos Linfócitos B
Apoptose
Anergia Clonal
Exaustão Clonal
Bloqueio dos BCRs
Induzida por
Tolerância Periférica dos Linfócitos B
Os linfócitos B tornam-se anérgicos quando encontram antígenos, porém, não são co-estimulados
Linfócitos B sujeitos a exaustivas e repetidas estimulações antigênicas podem diferenciar-se em plasmócitos de vida curta
Alguns antígenos poliméricos podem ligar-se irreversivelmente aos BCRs, paralisando as membranas dos linfócitos B e bloqueando as respostas destas células 
Duração da Tolerância
A duração da tolerância depende da persistência do antígeno e da habilidade da medula óssea em gerar novos linfócitos T ou B
Quando o antígeno é completamente metabolizado, a tolerância desaparece, porém, se o antígeno for persistente a tolerância é mantida
Na persistência do antígeno as células recém formadas sensíveis a ele serão mortas, assim que seus receptores o encontrem
Controle das Respostas Imunológicas
A magnitude das respostas imunológicas também deve ser regulada, visto que, uma resposta imunológica inadequada pode levar à imunodeficiência e ao aumento da suscetibilidade às infecções
As respostas imunológicas devem ser cuidadosamente reguladas, para garantir que sejam quantitativamente e qualitativamente apropriadas
Há diversos mecanismos de controle da respostas imunes 
Regulação Antigênica das Respostas Imunológicas
As respostas imunes adquiridas iniciam após a exposição a um antígeno, e uma vez que o antígeno tenha sido degradado as respostas são interrompidas
Se o antígeno for persistente a resposta imunológica será prolongada
Regulação das Respostas Imunológicas pelos Anticorpos
Anticorpos geralmente suprimem as respostas imunológicas
anticorpos IgG tendem a suprimir sua própria síntese e, também, a de IgM
A classe e a quantidade das imunoglobulinas produzidas durante uma resposta imunológica também são reguladas
Receptores Inibidores
Este receptores são importantes na diminuição da atividade dos linfócitos que já completaram sua tarefas
Receptores Inibidores de Linfócitos B
Receptores Inibidores de Linfócitos T
Células Reguladoras
As conhecidas por apresentarem funções reguladoras incluem:
Linfócitos Treg
Macrófagos
Células Dendríticas
Células supressoras naturais
Linfócitos T Reguladores: atuam por meio da secreção de citocinas supressoras (IL-10) ou pelo contato célula-célula
Células Supressoras Naturais: são grandes linfócitos granulares que secretam proteínas capazes de suprimir as atividades celulares, suprimem a proliferação de linfócitos T e B
Regulação da Apoptose
Para manter os números de linfócitos constantes, toda célula produzida deve ser compensada pela remoção de células já existentes por apoptose expressão do receptor FAS (CD95)
A apoptose também remove os linfócitos auto-reativos e limita a expansão clonal destas células durante as respostas imunológicas
Este sistema homeostático é cuidadosamente regulado, pois se falhar, os linfócitos em excesso podem causar tumores linfóides ou doenças auto-imunes
Regulação Neural da Imunidade
O sistema imune e o sistema nervoso central são fortemente interconectados e influenciam-se mutuamente
O estresse é imunossupressivo nos mamíferos, deprimi as respostas das células T e a produção de IL2
Mielomas
A transformação maligna de um único linfócito B pode dar origem ao desenvolvimento de um clone de células tumorais produtoras imunoglobulinas 
As proteínas do mieloma podem pertencer a qualquer classe de imunoglobulina
Hibridomas
É desejável que se possa estabelecer um sistema de obtenção de grandes quantidades de imunoglobulinas específicas puras, direcionadas contra um antígeno de interesse 
Isto pode ser feito pela fusão de um plasmócito normal que produz um anticorpo de interesse, a uma célula de mieloma capaz de crescer em cultura
A célula mista resultante é chamada de hibridoma 
Perguntas?