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Sinalização Citoplasmática Princípio Geral Seres unicelulares influenciam a vida de outro. Ex: leveduras Existem vários tipos de moléculas sinalizadoras: pequenos peptídeos, nucleotídeos, esteróides, retinóides, derivados de a. graxos Moléculas podem se secretadas por exocitose ou difusão pela membrana Moléculas de Sinalização são reconhecidas por receptores nas células alvo. Célula alvo responde por receptores De membrana intracelulares Concentração baixa e alta afinidade Tipos de sinalização Paracrina Sináptica Sinalização rápida Concentração alta Endocrina Sinalização mais lenta Concentração baixa Autócrina: coordena grupo de células idênticas Desenvolvimento Eicosanóides: contração muscular, agregação de plaquetas Junções abertas Pequenos mediadores intracelulares: Ca2+ e AMP cíclico Cada célula esta programada para responder a combinações de moléculas de sinalização Diferentes células podem responder diferentemente ao mesmo sinal Oxido nítrico Acetilcolina relaxa o músculo liso por liberar NO pelo endotélio dos vasos Macrófago e neutrófilos tb liberam NO Deaminação do aa argenina pela NO sintetase Ativa a guamilil ciclase que produz GMP cíclico Tempo de meia vida pequeno: rapidamente degradado pela fosfodiesterase Hormônios esteróides, tireoidianos, retinóicos e vitamina D se ligam a receptores intracelulares São pequenas moléculas hidrofóbicas Passam pela membrana Superfamília da receptores intracelulares Complexo inibidor com Hsp90 Hormônios esteróides: cortisol, hormônios sexuais, vitamina D são feitos a partir de colesterol 3 classes de proteínas receptoras: Ligados a canis de íons Ligados a proteína-G Ligados a enzimas Receptores ativados disparam adição de grupos fosfato a cadeia de proteínas intracelulares Proteínas que se tornam fosforiladas por quinases Proteínas que se ligam a GTP As cascatas de fosforilação são mediadas por 2 tipos principais de proteína quinase Serina/treonina quinase Tirosina quinase A resposta de alguma ação da célula é dada pelo conjunto de sinalização que ela recebe: proliferação, viver ou morrer... Sinalização via receptores de superfície ligados a proteína G Receptores ligados a proteína G compõem a maior família de receptores Várias moléculas: hormônios, neurotransmissores e mediadores locais Uma mesma molécula pode ativar diversos receptores: ex. serotonina (15) Todos os receptores ligados a proteína G são similares: cadeia simples de peptídeos que transpassa 7 vezes pela membrana Proteínas triméricas ligadas a GTP: GTP ativada GDT inativada Alteram a concentração de outras pequenas moléculas de sinalização (segundo mensageiro) Segundo mensageiro: AMP cíclico Ca++ AMP cíclico Adenilato ciclase: a mais alterada Fosfodiesterase AMP cíclico Proteína G é desarranjada quando ativada Proteína G inibitória: inibe adenilato ciclase para diminuir AMP cíclico Proteína quinase dependente de AMP cíclico: quinase A: transfere P do ATP para serina/treonina Fosafatase serina/treonina reverte rapidamente o efeito da quinase A Ca ++ sinalizador intracelular Níveis de Ca++ citosólico baixo Bomba de Ca++ na membrana citoplasmática: 2 tipos Bomba de Ca++ no RE Ca++ funciona como um mensageiro ubíquo Ativação elétrica: influxo de Ca++ na terminação nervosa e liberação de neurotransmissor Moléculas de sinalização extracelular, liberação de Ca++ do RE por outro mensageiro: inositol Trifosfato Fosfatidilinositol: Fosfatidilinositol fosfato Fosfatidilinositol difosfato Fosfolipase C- Inositol trifosfato: liberação de Ca++ do RE Diacilglicerol Pode ser clivado em ácido aracdônico, que pode ser um mensageiro ou sintetizar eicosanóides Ativa proteína quinase C (PKC) Calmodulina é uma proteína Ca++ dependente que é ativada com o aumento de concentração de Ca++ Proteína quinase dependentes de Ca-calmodulina (CaM-kinase) Interação entre AMP cíclico e Ca++ Os dois se influenciam Sinais extracelulares são amplificados por uso de mediadores intracelulares e cascatas enzimáticas Sinalização via receptores de superfície ligados a enzima São proteínas do tipo transmembrana que possui atividade enzimática ou esta associada a uma enzima 5 classes: Guanilil ciclase Tirosina quinase Receptores associados a tirosina quinase Receptores tirosina fosfatase Receptores serina/treonina quinase Guanilil ciclase Peptídeo natriurético atrial GMP cíclico que se liga e ativa proteína quinase dependente de GMP cíclico Tirosina quinase Receptor de EGF Qdo ativado transfere um fosfato do ATP para si mesmo e um proteína alvo Dimerização autofosforilação Resíduos de tirosina fosforilados são reconhecidos por proteínas com domínio SH2 Proteína ativada- GTPase Fosfolipase C- Proteína tirosina quinase não receptor semelhante a Src Proteína Ras, pertence a superfamília Ras de GTPases monoméricas que possuí 2 subfamílias: Rho e Rac (citoesqueleto) família Rab (transporte vesicular) Ras envolvido na proliferação e diferenciação celular Ativada: GTP Inativada: GDP Proteínas reguladoras de Ras: Proteínas ativadas GTPases (GAPs): inativa Proteína liberadora de nucleotídeos de guanina (GNRP): ativa Ras ativa cascata de fosforilação serina/treonina que ativa MAP quinase Proteinoquinase com atividade mitogênica (MAP quinases) Existem receptores que não se encaixam em nenhum descrito até agora, incluindo os de citocinas Funcionam através de associação com tirosina quinase (Receptores associados a tirosina quinase) As quinases são da família Src e Janus Família Src: src, yes, fgr, fyn,lck, lynhck e blk Família Janus: JAK 1 e 2 e Tyk2 Alguns receptores são proteína tirosina fosfatase Superfamilia TGF- ativa proteína Serina/treonina quinase
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