ANEMIA APLÁSICA

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ANEMIA APLÁSICA
Introdução:
A anemia aplásica é caracterizada por uma pancitopenia, ou seja, uma redução das três séries de células hematológicas: hemácias, leucócitos e plaquetas.
Definição:
Anemia aplásica é, por definição, uma pancitopenia associada à uma biópsia de medula óssea acelular ou hipocelular, com 30% ou menos do espaço medular ocupado por células hematopoiéticas. O restante da medula é preenchido por células adiposas da medula óssea amarela. 
Epidemiologia:
O maior pico ocorre entre a segunda e a terceira décadas de vida e um segundo pico é observado nos idosos. A incidência é maior em alguns países asiáticos, segundo alguns estudos e parece estar relacionada aos hábitos de vida. No Brasil, a incidência anual é 2,4 casos a cada milhão. O contato com a sulfonamida é considerado um fator de risco independente.
Etiologia:
A anemia aplásica pode ser classificada como adquirida ou hereditária (relacionada à Síndrome Fanconi e à Disceratose Congênita).
1. Adquirida:
50% dos casos de anemia aplásica adquirida são idiopáticas, não tem causa definida. Os outros 50% se relacionam com algum fator desencadeante: 
- Radiação ionizante por exposição à radioterapia sem proteção da medula, radiação por radiodiagnóstico sem controle da exposição e acidentes nucleares: produção de radicais livres derivados do O2 que promovem desestruturação e quebra das cadeias de DNA.
- Benzeno e outros produtos químicos como inseticidas: O benzeno em concentrações atmosféricas maiores do que 1 ppm traz risco de anemia aplásica, mielodisplasia e leucemia aguda. Os trabalhadores expostos ao benzendo geralmente têm alterações no hemograma, começando com anemia seguida por trombocitopenia, mas raramente evoluem para o quadro de anemia aplásica.
- Drogas como o cloranfenicol, fenilbutazona e quimioterápicos citotóxicos: Os agentes citotóxicos são drogas regularmente aplasiantes e são dose-dependentes. Já o cloranfenicol provoca aplasia por uma idiossincrasia – 1/60.000 casos evolui com aplasia grave, irreversível e fatal.
- Infecções virais como hepatite, mononucleose, HIV: Na Hepatite Viral Aguda, a anemia aplásica geralmente ocorre na fase de convalescência (até 2 meses após o quadro hepático) e acomete mais homens jovens – sorologias para hepatite A, B e C são negativas. EBV e HIV são causas mais raras
- Doença do enxerto contra o hospedeiro: pode ocorrer após infusão de hemocomponentes em receptores imunodeficientes. 
- Fasciite eosinofílica: causa imunológica da anemia aplásica. É uma doença rara do colágeno que provoca enduração dolorosa dos tecidos subcutâneos.
- Gravidez: há relatos de anemia aplásica iniciada durante a gravidez. Alguns quadros tiveram regressão espontânea e retorno da aplasia em gestações subsequentes.
Patogênese:
A anemia aplásica pode ocorrer devido a injúria do tipo I, que é uma lesão da stem cell (célula tronco), ou do tipo II, que acomete os progenitores mais tardios. O mecanismo da injúria é autoimune, depende de linfócitos T ricos em interferon-gama (citocina capaz de induzir apoptose nas células progenitoras da medula óssea) e tem boa resposta ao tratamento imunossupressor. 
2. Congênita
- Anemia de Fanconi: doença genética, com herança autossômica recessiva e é caracterizada por forte instabilidade genômica – DNA das células é suscetível a quebras e translocações. Ela causa anemia aplásica severa associada a polegares anômalos ou ausentes, baixa estatura, manchas café com leite na pele, anomalias renais (rim pélvico, hipoplasia renal), microcefalia e retardo mental, mas nem todas as anomalias estão presentes porque a expressão fenotípica é variável. Há risco aumentado de câncer, principalmente de cabeça e pescoço e leucemias. A aplasia medular geralmente se manifesta por volta dos 7 anos. O diagnóstico é dado pela clínica típica ou por estudo de cariótipo que revela quebras cromossomais. A melhor chance de cura é através do transplante de células tronco hematopoiéticas.
- Disceratose Congênita: Síndrome hereditária autossômica dominante ou recessiva rara. Causa anomalias ungueais, hiperpigmentação, leucoplasia das mucosas, retardo do crescimento e anemia aplásica.
Quadro Clínico
O quadro é semelhante ao de uma leucemia aguda, caracterizada pela tríade astenia, hemorragia e febre. Os sintomas de anemia dependem da gravidade e do tempo de instalação. Espera-se sangramento espontâneo ou causado por pequeno trauma se plaquetopeniatem sobrevida significativamente inferior (45%) aos que recebem transfusões após o transplante, pois a transfusão de hemácias ativa o sistema imunológico do receptor contra antígenos do grupo HLA, portanto a realização de transfusão de hemácias só deve ser feita se estritamente necessário, quando houver sintomas graves de anemia.
A terapia definitiva é feita através do transplante de células-tronco hematopoiéticas. Se o paciente for jovem (menos de 40/50 anos, especialmente menos de 30 anos) e tiver irmãos, ele é um potencial candidato ao transplante. O sangue dele e dos parentes de primeiro grau deve ser colhido para tipagem sanguínea e HLA. Se houver um doador HLA compatível (30% de chance), o transplante é o tratamento de escolha. A faixa etária ideal que apresenta os melhores resultados é nos pacientes abaixo de 30 anos. Nos pacientes entre 20 e 40/50 anos, primeiro faz-se uma terapia condicionante com globulina antitimócito e ciclofosfamida, para provocar uma aplasia completa da medula. Em seguida, quando a M.O estiver totalmente despovoada, é feito o transplante e as células-tronco irão recolonizar a medula. No pós-transplante é usado associação de ciclosporina e metotrexate para prevenir a doença do enxerto contra o hospedeiro, uma das principais complicações do tratamento. A taxa de sobrevida em longo prazo ultrapassa 80% em condições ideais. O transplante é um tratamento curativo, porém está associado a um risco de mortalidade precoce que varia de 10% em crianças e adultos jovens a 20% em pacientes mais velhos.
Em pacientes acima de 40/50 anos o transplante não está indicado, pois os riscos de complicações são muito grandes como doença do enxerto-versus-hopedeiro, rejeição, má tolerância à terapia de ablação medular.
Nos pacientes não candidatos ao alotransplante, deve se fazer a terapia de imunossupressão, iniciado o esquema: Globulina antitimócito (ATG), EV em infusão lenta, 40mg/kg/dia por 4 dias e Ciclosporina em dose de 10mg/kg/dia VO, ajustando posteriormente a dose para níveis séricos entre 200 e 400ng/ml, por 6 meses em média, com retirada gradual em 3 meses. O ATG é um anticorpo que leva a destruição dos linfócitos T e a ciclosporina é um imunossupressor de linfócitos T. Pode-se associar metilpredinisolona no início do tratamento para diminuir os efeitos adversos da ATG, como hipersensibilidade e anafilaxia. Se a terapia for otimizada, 60 a 70% apresentam boa resposta. Desses, 1/3 normaliza as contagens hematológicas e a sobrevida em 5 anos chega a 90%. Os outros 2/3 apresentam resposta parcial com citopenia, porém sem necessidade transfusional, com sobrevida em 5 anos de 50%. Em pacientes não responsivos, pode tentar o resgate com transplante de doador parcial, mas o prognóstico em geral é muito ruim. A imunossupressão tem baixa taxa de mortalidade precoce, mas não é curativa e acarreta um risco de 30 a 50% de recidiva e 20 a 30% de desenvolvimento de síndrome mielodisplásica.
Em pacientes sem doadores totalmente compatíveis nos quais a terapia imunossupressora não surtiu efeito, pode se fazer o transplante de células-tronco hematopoiéticas de doador parcialmente compatível. A taxa de resposta gira em torno de 30 a 50%, mas a sobrevida dos pacientes é maior do que em pacientes com terapia de suporte isolada.
Aplasia Eritróide Isolada ou Pura
É menos comum do que a anemia aplásica. Nela, apenas a série eritrocitária apresenta-se depletada. Os pacientes cursam apenas com anemia, sem plaquetopenia ou leucopenia. O prognóstico é melhor do que o da anemia aplásica. Há várias etiologias que podem estar por trás dessa doença, como por exemplo: infecção por Parvovírus B19 (Vírus do eritema infeccioso que provoca aplasia eritróide pura transitória) que leva a anemia leve a moderada e medula óssea com pronormoblastos gigantes com inclusões virais. O curso é autolimitado, porém se instala em pacientes com anemia hemolítica crônica (ex.: falciforme), leva a anemia grave, fazendo crise aplásica que tem caráter transitório. Em pacientes imunodeficientes do tipo hipogamaglobulinemia, a parvovirose pode ser crônica, levando a anemia permanente e a necessidade de hemotransfusões repetidas.
Outra causa pode ser o timoma, que pode causar uma síndrome rara e grave, que não responde a timectomia.
A forma congênita da aplasia eritróide isolada é a Síndrome de Diamond-Blackfan, que se caracteriza por uma anemia normo ou macrocítica, associada a altos níveis de adenosina-deaminase nas células vermelhas, hemoglobina F e medula com elementos eritróides ausentes ou bastante depletados. A doença está associada a dismorfias craniofaciais, malformação dos polegares ou membros superiores, defeitos do septo cardíaco e anomalias do sistema urogenital.
O tratamento consiste na remoção do fator desencadeante (timoma, drogas, ...) e nos pacientes que não se recuperarem, usa-se prednisona em doses imunossupressoras e nos refratários à esse esquema, associa-se ciclosporina.
ANOTAÇÕES DA AULA
Anemia aplásica (ou aplasia de medula, que é um termo melhor) é um quadro agudo, portanto quem faz o primeiro atendimento a esses pacientes é quem trabalha no PA. O paciente vai chegar com febre alta, sangrando e isso vai iniciar de repente, então ele vai procurar o pronto-atendimento.
Caso Clínico: Homem, 20 anos, febre de 40ºC, gengivorragia, sintomas de hemorragia digestiva alta (HDA), e apresenta palidez. NÃO apresenta hepatoesplenomegalia.
Um HMG compatível com o quadro grave seria:
Leucócitos: 500. Neutrófilos: 2%; Linfócitos: 98%. Plaquetas: 5.000.
Qual a diferença entre agranulocitose e neutropenia? A agranulocitose é mais grave porque representa a queda de toda a linhagem celular dos granulócitos e isso inclui neutrófilos, eosinófilos e basófilos. Diferentemente da neutropenia, na qual apenas os neutrófilos estão baixos.
Quando as plaquetas estão abaixo de 20.000, já podemos ter o que chamamos de sangramento ativo, ou seja, aquele que ocorre de maneira espontânea, sem precisar de trauma. Nesse caso, podemos fazer transfusão de plaquetas: 1U de plaquetas para cada 10kg de peso do paciente ou 4U para cada m² de superfície corporal. O paciente responde à transfusão se após ela houver aumento de 5.000 a 10.000 plaquetas no hemograma.
Como a transfusão de plaquetas não faz sobrecarga de volume, na hora da transfusão pode correr rápido o conteúdo, até porque não pode deixar a bolsa parada porque as plaquetas podem aderir nela e você perde a transfusão. Quanto mais transfusões de plaquetas o paciente recebe, menos resposta ele apresenta, porque cria resistência, ele fica dessensibilizado. Caso ele seja resistente, pode-se tentar a aferese de plaquetas que é mais efetiva e é menos sensibilizante. Então se o paciente estiver sangrando muito, você fizer transfusão de plaquetas e o paciente não responder, você faz aferese de plaquetas e procura também o foco do sangramento, porque dependendo do que for você pode tentar resolver com cirurgia.
A febre que o paciente apresenta é pelo quadro de neutropenia febril e caso você diagnostique uma neutropenia febril, a primeira coisa que deve ser feita é ANTIBIÓTICO DE AMPLO ESPECTRO! Se você não tratar com antibiótico, o paciente morre de sepse! Você faz uma hemocultura e se vier negativa, você procura foco infeccioso (sugestivo pela história clínica do paciente: diarreia, sintomas de ITU, etc). Se o paciente estiver muito pálido e você suspeitar de uma anemia muito intensa pela perda sanguínea, você pode fazer transfusão de hemácias, mas só se necessário. Então o que é essencial é TIRAR O PACIENTE DO RISCO DE MORTE! 
Pacientes que estiverem fazendo tratamento com quimioterapia terão uma aplasia temporária, em média 1 semana após receberem a quimioterapia. Isso fará uma neutropenia induzida pela droga. Ela dura geralmente 1 semana e depois melhora. Eles também irão ao PA com queixa de febre, então se você recebe um paciente no PA que está fazendo quimioterapia e está com febre alta, você NÃO pode mandar embora, TEM QUE FAZER ANTIBIÓTICO, caso contrário ele irá morrer. O antibiótico deveser injetável, de preferência. Se a neutropenia febril for muito severa, a próxima dose de quimioterapia terá que ser de 10 a 20% menor. Temos que cuidar também daquele paciente que está fazendo quimioterapia adjuvante, no sentido de prevenir o aparecimento do câncer, que não tem doença.
Os pacientes de anemia aplásica sangram bastante! Isso é um dos critérios clínicos pra você diferenciar de Púrpura Trombocitopênica, na qual os pacientes quase não sangram.