Genética - 3 unidade

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YASMIN BEZERRA – T120 MEDICINA UFRN 
 
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE 
CENTRO DE BIOCIÊNCIAS 
DISCIPLINA: GENÉTICA 
 
DISTÚRBIOS NEUROLÓGICOS 
 A área de atuação na neurogenética aborda, investiga e, se possível, trata, doenças genéticas de impacto neurológico 
 Nesses tipos de patologias, a cada geração há um aumento nessas repetições e o aparecimento cada vez mais precoce 
dos sintomas 
Para uma proteína x funcional podemos ter uma multiplicação de trincas adequada. Os problemas surgem quando há uma 
expansão e/ou excesso dessa repetição, o que pode ocasionar certos distúrbios. A doença é expressa quando o número de 
repetições atinge um limiar. 
BASE GENÉTICA 
 Herança genética não mendeliana – repetições de trinca ou expansão de trincas 
 No genoma humano é comum encontrar sequências repetidas de bases 
 Expansão – aumento do número de nucleotídeos à medida que o gene é passado por gerações 
 Antecipação – a doença pode se manifestar mais cedo a cada geração 
 N° de repetições → mais instável e grave o distúrbio 
REPETIÇÕES DE TRINCA 
 CROSSING OVER DESIGUAL – certas pessoas 
podem ter uma instabilidade genômica que 
leva ao emparelhamento de forma desigual. 
A partir daí, no momento da troca entre os 
cromossomos haverá pedaços maiores que 
o outro, logo, o cromossomo que recebeu 
uma maior quantidade de trincas estará 
prejudicado e suscetível aos problemas. 
 A doença se expressa quando o número de 
repetições atinge um limiar, evento que 
pode desestruturar a proteína e 
desencadear uma cascata 
 Doenças que resultam de expansões 
repetidas instáveis, síndrome do X frágil, 
friedreich ataxia, Huntington... Essas 
expressividades e quantidade de repetições, 
haverá um excesso do aminoácido produzido, provocando um empacotamento e formação de placas (agregados 
proteicos) que são extremamente tóxicos, levando a neurodegeneração (esses aglomerados são possíveis de visualizar 
em exames moleculares) 
 NOTE: mutações em íntrons e/ou em éxons podem gerar problemas, devido à diferença na leitura/produção do RNA 
EXPANSÃO/ANTECIPAÇÃO – aumenta o número de 
nucleotídeos a cada geração, antecipando os sintomas 
nas futuras gerações, pois quanto maior o número de 
repetições, mais instável e grave o distúrbio 
As sequências de trinca tendem a formar estruturas 
secundárias, como alças ou estruturas em forma de 
cabelo, quando se repetem várias vezes. Essas estruturas 
podem interferir no processo de replicação, tornando a 
região propensa a escorregamentos e, 
consequentemente, a alterações no número de 
repetições. 
YASMIN BEZERRA – T120 MEDICINA UFRN 
DOENÇA DE HUNTINGTON 
 Genes de ação tardia – indivíduo nasce com a doença, mas os sintomas aparecem tardiamente devido ao acúmulo de 
danos e funcionamento defeituoso de proteínas 
 NOTE: ao longo das gerações, o acúmulo das repetições se torna cada vez maior, pois há maior expansão das 
repetições, logo, quanto maior o número dessas repetições, mais precocemente serão os sintomas 
 O paciente sofre com movimentos involuntários que foram identificados como uma “dança” 
 É degenerativa e progressiva de início tardio, incidência 1 em cada 10.000 pessoas, em média 
 Morte entre 10 a 20 anos após o início dos sintomas; a taxa de suicídio é bem elevada entre os diagnosticados 
 Padrão de herança autossômica dominante, a característica mendeliana tem bases não mendelianas, pois pode haver 
salto de geração, por exemplo, algo não explicado por Mendel em doenças autossômicas dominantes 
 A maioria dos indivíduos é heterozigoto para essa condição, pois indivíduos homozigotos geram abortos (gravidade) 
 O limiar para Huntinnton é de 40 cópias 
 
A mulher 9 não apresenta a doença, mas é filha de um pai 
portador (heterozigótica) e uma mulher normal para a 
condição. Ou seja, ela pode ter uma quantidade de repetições 
muito próxima a 40, mas não atingiu o limiar e por isso não 
possui a doença. Contudo, pode repassar as repetições para sua 
prole (acumulativo) 
 
 
Nessa doença é possível observar uma penetrância e 
expressividade interferindo para que haja salto de 
gerações, diferença entre os sintomas, explicado pela 
genética mendeliana. Atualmente, a genética molecular 
desvendou uma base não mendeliana com a expansão 
de trincas, isso pode explicar que alguns filhos podem 
herdar uma quantidade de bases dentro do limiar e não 
desenvolver a doença. 
 
 Quanto maior a expansão, mais precoce o início da 
doença 
 Com o excesso de repetições, teremos como 
resultado uma proteína com excesso de aminoácidos 
 A proteína Huntingtina é expressa nos neurônios e 
a região CAG codifica uma via de poliglutamina na 
proteína 
 A expansão CAG CAG CAG CAG causa o dobramento 
anormal da proteína e o sequestro de outras proteínas 
na célula 
 A mutação HD representa um ganho de função, em 
que apenas um alelo mutante é necessário para ocorrer 
o distúrbio 
 Em uma tomografia, é possível observar uma atrofia 
do tecido nervoso cerebral e gânglios da base, além do 
ventrículo alargado 
 A huntingtina mutante gera uma cascata de efeitos, 
com disfunção de vias neuronais (via cortico-estriatal, 
via nigro estriatal) que leva à morte celular estriatal, seja 
por apoptose ou autofagia 
 
REPETIÇÕES CLASSIFICAÇÃO FENÓTIPO 
40 Penetrância completa Afetado 
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 ANOMALIAS MOTORAS – coreia, distonia 
 Movimentos anormais – contrações nas extremidades 
 Alterações de personalidade e perda gradual da 
cognição – demência/depressão 
 Podem transmitir o gene antes mesmo de perceberem 
que são afetados 
 No caso de Huntington, o número de repetições está 
mais ligado com o início do aparecimento de sintomas, e 
não necessariamente com a gravidade 
 PCR – confirmação do diagnóstico, que permite a 
contagem do número de expansões CAG presentes na 
porção 5’ do gene IT15 no braço curto do cromossomo 4 
 Não há cura conhecida, drogas apenas controlam os 
sintomas, potencial cura pela inibição da expressão do 
gene mutante utilizando siRNA 
 A droga IONIS-HTTRx é injetada no líquido 
cefalorraquidiano, ela intercepta e bloqueia o DNA antes 
que as proteínas sejam produzidas, impedindo agregação 
 
SÍNDROME DO X-FRÁGIL 
 
 
 
 
 
SÍNDROME DO X-FRÁGIL 
 Forma comum de retardo mental sendo somente superado pela síndrome de down no sexo masculino, afeta 1/4000 
nascidos 
 Não segue o padrão mendeliano de dominante ou recessivo, expressividade variada, é uma doença ligada ao sexo 
 Recém-nascidos – perímetro da cabeça maior que o normal, falta de força para sugar (baixo tônus muscular) 
 Sintomatologia clínica – nas mulheres, o quadro clínico é, em geral, menos grave pela compensação do segundo CR X: 
 Contato visual pobre, estereotipas das mãos, fala perseverante com ecolalia (rimar) e palilalia (eco), dificuldade de 
comunicação, traços de timidez excessiva, hiperatividade com déficit de atenção, agressividade e semelhança com 
autismo, humor instável 
 Habilidades cognitivas – muito diferenciadas/variáveis em cada paciente, relacionados à quantidade de repetições de 
trincas de bases, aumenta de acordo com o número de gerações que é transmitida 
 CAUSADA PELA MUTAÇÃO NO GENE FMR1 (Fragile Mental Retardation 1) fra(X), localizado no cromossomo X 
 O cromossomo X apresenta uma falha na porção subterminal de seu braço longo (Xq27,3), há uma condensação, não 
consegue expressar a proteína FMRP, importante na tradução local de proteínas nos dendritos neuronais; sem o controle 
da tradução, há abundância de proteínas nos dendritos, reduzindo a estabilidade sináptica 
 Comportamentos – hiperatividade, impulsividade, 
baixa concentração e ansiedade social 
 O GENE X FRÁGIL no CR X – 3 formas: 
 Normal CGG varia de 6 a 50 repetições 
 Intermediário – pré-alterado, 50 a 200 
mutações, pode passar por gerações até que 
ocorra a mutação completa e apareçauma 
criança afetada, esse indivíduo não possui a 
condição 
 Alterado – mutação completa, >>200 
YASMIN BEZERRA – T120 MEDICINA UFRN 
 DIAGNÓSTICO – detecção 
laboratorial é indicada pela investigação 
etiológica de indivíduos que apresentam 
anormalidades no comportamento, 
linguagem, socialização e 
desenvolvimento cognitivo, incluindo o 
grupo de transtornos invasivos do 
desenvolvimento; exame de cariótipo 
 SUBDIAGNÓSTICO – sintomas 
comuns a outras doenças 
 IMPORTÂNCIA – checklist de 
sintomas na triagem de pacientes para 
exames mais específicos, história familiar 
 Análise citogenética 
 Análise de DNA – coleta de sangue, identifica portadores de pré-mutação e mutação completa, através da contagem 
das repetições 
 Diagnóstico pré-natal - o estudo do DNA das células das vilosidades coriônicas, permite o diagnóstico de fetos 
portadores da mutação completa no primeiro trimestre de gestação 
TRATAMENTO 
 Não tem cura 
 Psicofarmacologia com uso de medicação específica atenuante dos sintomas da SXF, variando com as necessidades 
do paciente, podem ser usados antipsicóticos, inibidores da recaptação de serotonina 
 Terapia ocupacional, acompanhamento pediátrico, fonoaudiólogo, psicopedagógico clínico, educação escolar, 
especial ou regular 
NOVIDADES CIENTÍFICAS – Estudos que investigam a diminuição de receptores da proteína mGluR5, que pode ser o 
responsável pelo descontrole da síntese proteica. Pesquisadores observaram que, ao reduzir a quantidade do receptor 
mGluR5, os sintomas da doença eram aliviados 
 
IMPRINTING GENÔMICO 
 É um processo que distingue a expressão gênica em relação à origem do cromossomo: materna ou paterna 
 1° gene imprintado foi identificado em 1990 
 Haploidismo uniparental – somente um alelo irá se expressar, ou o 
alelo da mãe ou do pai 
 Genes que sofrem o fenômeno do imprinting passam pelo haploidismo 
uniparental 
 Existem cerca de 50 loci conhecidos, e possivelmente até 200 
 O genitor de origem irá ditar qual alelo será transcrito ou inativado, isso 
ocorre nas células somáticas do corpo 
 Muitos dos loci que são sujeitos a imprinting genômico ocorrem em 
grupos, ou seja, genes expressos maternalmente são silenciados 
paternalmente, e o contrário também é verdadeiro 
 Genes expressos maternalmente são de controle, restringem a 
proliferação celular, enquanto os expressos paternalmente promovem 
o crescimento celular 
 Mesmo ao herdar um gene “ligado” da mãe ou do pai, ele será 
desligado no processo de formação dos gametas, por exemplo (re-imprinting) 
 O silenciamento se dá pela METILAÇÃO do DNA, as metil-transferases inserem grupos metil na estrutura da cromatina, 
condensando ainda mais, impedindo a transcrição – impede a ligação de fatores de transcrição, cessando a expressão 
 OCORRE NA EMBRIOGÊNESE – durante o desenvolvimento dos gametas, ocorre a desmetilação do genoma e após a 
maturação dessas células, ocorre uma nova metilação para silenciar novamente (explicando: isso acontece porque para 
a formação do embrião, o gameta ainda não sabe com qual outro gameta irá se unir, não se sabe se será uma mulher 
ou homem, por isso há o “apagão” dessa metilação, mas ao definir o sexo, o processo de metilação é refeito) 
YASMIN BEZERRA – T120 MEDICINA UFRN 
 
 O processo enzimático responsável não está totalmente esclarecido, mas sabe-se da existência de um centro de 
imprinting – sequência específica de DNA, que tem efeito de regular a estrutura e a metilação da cromatina 
 NOTE: os genes não são intrinsecamente paternos ou maternos, se um homem transmite a seu filho um gene pré-
programado que herdou da sua mãe, ele o recebeu com impressão materna, mas o transmite com impressão paterna! 
 
DOENÇAS HUMANAS E O IMPRINTING 
 O fenômeno do imprinting não causa doenças, mas elas podem ser causadas por erros nesse processo e estão associadas 
 Quando os padrões de imprinting são fixados, não há como reverter o processo no embrião 
 Se a porção mutada de um gene está presente no silenciamento do imprinting, a pessoa não desenvolve a condição 
 Se a porção mutada está presente no único gene que pode se expressar, podem surgir problemas 
 Várias doenças genéticas estão associadas ao imprinting, depende de a deleção ocorrer no CR paterno ou materno 
 Uma deleção no cromossomo 15 pode levar a dois tipos de síndrome, a depender se é originado do silenciamento 
materno ou paterno 
 SÍNDROME DE ANGELMAN – Uma mutação no lócus maternalmente expresso e paternalmente silenciado – distúrbio 
transmitido exclusivamente pelas MÃES 
 SÍNDROME DE PRADER-WILLI – Uma mutação no lócus paternalmente expresso e maternalmente silenciado – distúrbio 
transmitido exclusivamente pelos PAIS 
DISSOMIA UNIPARENTAL 
 Erro na não disjunção dos cromossomos homólogos na meiose, gerando 
uma trissomia 
 A tentativa de correção acontece pela seleção de dois cromossomos para 
formar um indivíduo normal, contudo, essa seleção pode ocorrer dentre 
os dois genes que vieram do mesmo gameta, ou seja, do mesmo portador 
(mãe ou pai), seriam 2 CR 15 do pai ou da mãe 
 Para o imprinting, não haverá um silenciamento normal, pois pode 
apresentar os dois ativos ou os dois inativos 
 
 
YASMIN BEZERRA – T120 MEDICINA UFRN 
 
SÍNDROME DE PRADER-WILLI 
 São originadas, em sua maioria 80%, por microdeleções no 
cromossomo de origem paterna 15q11-q13 
 12 genes nesse lócus – pelos menos 2 desses genes são 
imprintados 
 Os alelos maternos estão imprintados = silenciados, e os 
paternos deveriam expressar a informação genética, contudo, 
com a deleção, não há informação gênica no cromossomo, ou 
seja, não há transcrição = sem expressão 
 Os genes candidatos que são paternalmente expressos e, 
portanto, responsáveis pela síndrome (SNRPN/NECDIN) 
 A proteína SNRPN está envolvida no splicing (edição, retira 
íntrons) do RNA, enquanto a NECDIN é uma proteína nuclear 
que age principalmente no desenvolvimento cerebral 
 Afeta na faixa de 350 a 400 mil indivíduos em ambos os sexos; 
Incidência entre 1 em 12.500 indivíduos, e as etnias são 
igualmente afetadas 
 Sintomas importantes: 
 Obesidade sindrômica mais comum 
 Hipotonia desde o feto, com movimentos reduzidos e 
dificuldade alimentar 
 Hipogonadismo e infertilidade, braquidactilia (mãos e pés 
pequenos) 
 Olhos em forma de amêndoa, miopia, baixa estatura 
e mau humor 
 Atraso psicomotor, hiperfagia, atraso mental 
moderado, morte precoce (30 anos) 
 O diagnóstico inclui alguns sintomas, e a análise genética 
está indicada caso os pacientes com suspeita diagnóstica 
apresentem todos os critérios correspondentes à sua 
faixa etária 
 Tratamento inclui principalmente o controle da 
obesidade, envolvendo uma equipe multiprofissional, 
acompanhamento de médicos, nutricionistas, dentistas, 
psicólogos, entre outros. 
 Medidas dietéticas, tratamento farmacológico e/ou 
abordagem cirúrgica 
 Aconselhamento genético 
SÍNDROME DE ANGELMAN 
 São causadas, em sua maioria, por microdeleções no cromossomo de origem 
MATERNA 15q11-q13 (80%) 
 Os alelos paternos estão “imprintados” e os maternos deveriam expressar a 
informação genética 
 Não há informação genética, ou seja, não há transcrição, devido às deleções 
 O único expresso maternalmente é UBE3A, sugerindo que ele é o candidato para 
a síndrome, seu produto gênico é a proteína UBIQUITINA E3 ligase (E6AP) que age 
no processo de ubiquitinação = marcar proteínas para a degradação pelo 
proteossoma 
 A função primária da ARC é diminuir a sinalização neuronal. Contudo, com a mutação UBE3A, a ARC se acumula níveis 
acima do normal, o que provoca uma redução anormal da sinalização neuronal, levando a uma comunicação neuronal 
prejudicada 
 
YASMIN BEZERRA – T120 MEDICINA UFRN 
 
 Principais sintomas 
 Retardo mental grave, ataxia 
 Epilepsia, prejuízo ou 
ausência de fala 
 Semblante sempre risonho, 
sorridente 
 Diagnóstico difícil no recém-
nascido e na infância, percebe-
se atraso nodesenvolvimento 
entre 6-12 meses de idade com o sintoma mais evidente entre 3-7 anos 
 Histórico de desenvolvimento e achados laboratoriais, características clínicas e testes genéticos 
 Os testes genéticos podem indicar justamente o padrão de metilação (imprinting), assim como a mutação no UBE3A 
 TRATAMENTO 
 Não há cura, será feito o controle da epilepsia, fisioterapia, terapia ocupacional, fonoaudiologia, hidroterapia, entre 
outros 
 Tratamento de suporte 
 A maioria são erros espontâneos, ou seja, não serão herdados 
 As deleções podem ser herdadas, mas são casos mais raros 
MITOCÔNDRIOPATIAS 
 Herança exclusivamente materna e DNA próprio das 
mitocôndrias 
 O DNA mitocondrial não apresenta os mecanismos de 
proteção ou sistemas de reparo, mais suscetível a mutações 
 Nascimento da medicina mitocondrial – 1959, pacientes com 
sintomas neurológicos desconhecidos, taxa de metabolismo 
basal elevada, com hipótese de acometimento da regulação do 
consumo de O2 pela célula 
 Estudos da mitocôndria do músculo esquelético, foram 
encontrados danos celulares nessa organela 
 Está mais presente nas células do cérebro, dos músculos 
esqueléticos, do coração, dos rins e do fígado 
 DNA mitocondrial – capacidade semi-autônoma de replicação, 
não possui íntrons, circular 
 Acredita-se que mitocôndrias dos espermatozoides são 
marcadas com a proteína ubiquitina para serem destruídas 
após a fertilização 
 Acometimento tissular, nervoso e muscular 
 Podem ser classificadas geneticamente quando forem: 
 Aparecimento esporádico – por rearranjos do DNAmt por duplicações ou deleções 
 Herança materna – tipicamente por mutações de ponto no DNAmt 
 Herança mendeliana – tipicamente por defeitos do DNA nuclear, boa parte do funcionamento mitocondrial depende do 
núcleo, para “segurança” de genes que atuariam na mitocôndria 
HETEROPLASMIA x HOMOPLASMIA 
 Na HOMOPLASIA, há uma coleção uniforme de 
DNAmt na célula, com 100% normal ou 100% 
mutado 
 Na HETEROPLASMIA, há uma concentração 
variável de DNAmt na célula, alguns mutados e 
outros normais 
A severidade da doença mitocondrial em uma criança 
depende da porcentagem de mitocôndrias mutantes na célula que a formou 
 
YASMIN BEZERRA – T120 MEDICINA UFRN 
 
 Efeitos de uma miopatia mitocondrial: 
 Disfunção mitocondrial leva a deficiência de energia celular, afeta a musculatura lisa e estriada 
 Compromete todos os órgãos, principalmente aqueles que demandam mais energia, como sistema neurológico, 
cardiorrespiratório e gastrointestinal 
RELATO DE CASO 
Menino de 12 anos de idade que apresentou diversas crises convulsivas, cefaleia e vômitos de difícil controle, concomitantes 
a sinais neurológicos focais. Esses episódios eram recorrentes e apresentavam regressão, com permanência de discreto 
déficit. A investigação revelou aumento do ácido láctico plasmático e lesões semelhantes a infartos cerebrais. A biópsia 
muscular mostrou inúmeras fibras granulares e diminuição da citocromo c oxidase no tecido muscular. 
MELAS – encefalopatia mitocondrial com acidose lática e episódios tipo derrame 
 Derrames – acúmulo de aglomerados de mitocôndrias anormais nas paredes de pequenas artérias e capilares do cérebro 
e dos músculos 
 Acidose lática – aumento da concentração de piruvato, em que o excesso é reduzido a ácido lático, que se acumula no 
sangue ou em outros líquidos corpóreos 
 É a mais comum doença mitocondrial, em geral heteroplásmico 
 Derrames recorrentes antes dos 40 anos, miopatia, araxia, mioclônus, demência e surdez são frequentes 
 Vômitos recorrentes, enxaqueca, diabetes, oftalmoplegia externa progressiva, ptose e baixa estatura também são 
observados em menor grau. 
 ETIOLOGIA DO MELAS: 
 Mais de 80% casos apresentam mutação no gene RNAt Leucina, uma transição de base de A para G na região 3243 
 Se >90% do DNAmt muscular for comprometido = derrames recorrentes, demência, epilepsia e ataxia 
 Se entre 40-50% = oftalmoplegia crônica, miopatia e surdez 
MERF – Epilepsia mioclônica e fibras vermelhas anfractuadas 
 Achados importantes no caso – epilepsia mioclônica, níveis levemente aumentados de lactato e fibras vermelhas 
anfractuadas (concentração de mitocôndrias anormais na célula), diferencia da MELAS 
 As fibras com borda vermelha de espessura irregular são praticamente sinônimo de acúmulo de mitocôndrias 
 Aglomerações de mitocôndrias anormais nas células musculares, pela transição de A para G na região 8344 do gene de 
RNAt de Lisina 
 A lisina não é um aminoácido tão comum, portanto, haverá um menor comprometimento de proteínas 
 É um distúrbio raro, heteroplásmico, debilitante e multissistêmico 
 Caracterizada por: epilepsia, ataxia e miopatia, geralmente de início na infância 
 Aspectos clínicos e diagnóstico histopatológico da MERF: 
 Podem ser normais durantes os anos iniciais de desenvolvimento, com o tempo desenvolvem epilepsia mioclônica 
(43%) e ataxia progressiva (50%) associada à disartria (cordas vocais, rouquidão) e nistagmo (movimento dos olhos 
involuntário), alguns com atrofia óptica (13%), miopia (70%) 
 O músculo é o tecido ideal para investigação morfológica e bioquímica dos efeitos patogênicos das mutações no 
DNAmt, por terem essas células grandes necessidades energéticas e um índice muito baixo de renovação 
 
 
YASMIN BEZERRA – T120 MEDICINA UFRN 
 
LHON – Neuropatia óptica hereditária de Leber 
 Raro distúrbio mitocondrial do olho, pela degeneração do nervo óptico e de neurônios de retina 
 Os sintomas incluem visão borrada de perda de visão indolor completa ou quase completa 
 Deterioração dos nervos periféricos, tremores, defeitos de 
condução cardíaca, distonia, cegueira bilateral 
 O início dos sintomas se dá por volta dos 20 anos 
 Quanto maior a taxa de heteroplasmia, maior o número de 
mitocôndrias afetadas e mais grave a condição 
 Aproximadamente 3x mais comum em homens do que em 
mulheres 
Fatores que podem estar envolvidos: 
 Alcoolismo e/ou tabagismo 
 Gases tóxicos como monóxido de carbono 
 Doenças como diabetes 
 Altos níveis de estresse 
 Deficiência de vitamina B12 
COMPLEXO I DA CADEIA RESPIRATÓRIA – papel crítico na transmissão nervosa induzida pela luz, independente do seu papel 
geral na produção de ATP, portanto, atinge principalmente o nervo óptico e a camada de células ganglionares da retina 
 Tratamento – não tem cura, mas existe a IDEBENONA, análogo sintético da coenzima Q10 e as suas propriedades 
antioxidantes protegem as mitocôndrias *não é aprovado pela ANVISA 
 Os doentes com LHON têm indicação para iniciar o tratamento com altas doses (900mg/dia) o mais precocemente possível 
para reduzir a perda visual ou até, eventualmente, recuperar alguma visão 
SÍNDROME DE KEARNS-SAYRE (KSS) 
 DNA de células musculares portadoras 
apresentaram, principalmente, deleções >1.000 e 
duplicações 
 Quanto maior o número de deleções, menor 
a produção de energia 
 Mais genomas duplicados pode interferir na 
montagem de moléculas da cadeia respiratória 
 
 TRÍADE CLÍNICA – oftalmoplegia externa progressiva, degeneração da 
camada pigmentar da retina e anomalias de condução cardíacas 
 Ptose palpebral superior: primeira manifestação 
 Menor grau: surdez, demência e diabetes 
 Não há tratamento específico, apenas para a atenuação dos sintomas 
 
 
 
 
YASMIN BEZERRA – T120 MEDICINA UFRN 
 
SÍNDROME DE LEIGH 
 Enfermidade neurometabólica congênita, que faz parte do grupo das encefalopatias mitocondriais 
 Existem três tipos de transmissão genética associada a essa síndrome: herança recessiva ligada ao x, mitocondrial ou 
autossômica recessiva 
 No complexo relacionado à cadeia respiratória, há genes nucleares e genes mitocondriais, para uma tentativa de 
segurança e proteção dos genes 
 É um distúrbio infantil degenerativo e letal, com as características: 
 Degeneração dos neurônios dos gânglios basais e do tronco cerebral 
 Encefalopatia, retardo psicomotor 
 Acidose láticae paralisia bulbar 
 A idade de início da doença é variada e ocorre em geral nos primeiros dois anos de vida, podendo ocorrer manifestações 
no adulto jovem 
 O quadro clínico caracteriza-se em crianças menores de um ano de idade com perda do controle da cabeça, hipotonia, 
deficiência de sugar, anorexia, vômitos, irritabilidade e convulsões 
 Após o primeiro ano de vida, ocorre dificuldade na marcha, ataxia, disartria, regressão intelectual, distúrbios da 
respiração, alterações oftalmológicas como: oftalmoplegia, nistagmo, atrofia óptica e estrabismo 
 A duração da doença nos casos infantis é, em média, de um ano e nos casos tardios ou juvenis pode prolongar-se por 
anos 
 Ainda não há tratamento específico para essa 
patologia 
 As comorbidades dependem do complexo 
envolvido na condição 
 COMPLEXO I – Pessoas homozigotas recessivas 
com mutações desses genes NDUFS1-8 
desenvolvem síndrome de leigh acompanhada 
de cardiomiopatia 
 COMPLEXO II – SDHA-D, doença clássica de 
LEIGH 
 COMPLEXO III – UQCRB para acidose lática, BCS1L síndrome de leigh ou GRACILE com retardo de crescimento, 
aminoacidúria, acidose lática, morte precoce, acompanha problemas hepáticos e renais 
 COMPLEXO IV – COX/SCO OU SURF, apenas síndrome de leigh, disfunções hepáticas, renais ou cardiomiopatia infantil 
CROMOSSOMOPATIAS 
 O genoma é composto de muitas moléculas de DNA, que são, por sua vez, os componentes principais dos cromossomos 
 O genoma envolve sequências gênicas e não gênicas 
 No ciclo celular, a mitose representa apenas 30 minutos em um ciclo celular de 24h, onde G1 dura 9h, S dura 10h e G2 
dura 4h e 30 minutos 
 Eucromatina – porção descondensada, heterocromatina mais condensada 
 Os cromossomos são causa de infertilidade a abortos recorrentes, mais de 50% dos embriões que são abortados 
espontaneamente no primeiro trimestre têm uma alteração cromossômica 
 1 recém-nascido em cada 200 tem malformações congênitas múltiplas, devido a uma alteração cromossômica 
 ALTERAÇÃO ESTRUTURAL – na conformação do cromossomo 
 ALTERAÇÃO NUMÉRICA – na quantidade de cromossomos presentes/funcionais, sua principal causa é a não disjunção dos 
cromossomos homólogos, na meiose, para formação de gametas 
ALTERAÇÕES NUMÉRICAS: 
 EUPLOIDIAS: 
 Quando há alteração no bloco inteiro de cromossomos, ou seja, na ploidia 
 Monoploidia (n) – quando há apenas um genoma, exemplo de um gameta 
 Triploidia (3n) – quando há três genomas, 2/3 se origina por fertilização de um óvulo por dois espermatozoides = 
aborto, ou o óvulo 2n fertilizado por um espermatozoide n, ou o contrário, mas todas são incompatíveis com a vida 
 Poliploidia (4n, 5n,..) quando há quatro ou mais genomas 
 Vale lembrar que a esses euploidias são incompatíveis com a vida, apenas há no reino vegetal (manipulação de 
interesse) 
YASMIN BEZERRA – T120 MEDICINA UFRN 
 ANEUPLOIDIA: 
 Quando há alteração em um único cromossomo, pode ser ganho ou perda 
 Nulissomia – perda de um par inteiro de cromossomos, no ser humano é letal 
 Monossomia – perda de um único cromossomo, por exemplo na síndrome de turner, algumas são compatíveis com 
a vida 
 Trissomia – um cromossomo a mais no cariótipo, há compatibilidade com a vida 
 Pode ser autossômica, do par 1 ao 22; pode ser sexual, no par 23 
SÍNDROME DE TURNER 
 Principais características – pescoço alado, constrição da aorta, baixo 
desenvolvimento dos seios, ovários pouco desenvolvidos 
 É fruto de uma não disjunção, que pode ter ocorrido na meiose I – não separação 
dos cromossomos homólogos, ou na meiose II – não separação das cromátides 
 SEM A PRESENÇÃO DO CROMOSSOMO X, NÃO É COMPATÍVEL COM A VIDA! 
SÍNDROME DE KLINEFELTER 
 Cromossomo X duplicado, e 1 cromossomo Y 
 Será um homem com Klinefelter (presença do 
cromossomo Y) 
 Principais características – calvície frontal 
ausente, fraco desenvolvimento de barba, 
tendência para crescer menos pelos, ombros 
estreitos, desenvolvimento dos seios, ancas 
largas, pelos púbicos femininos, testículos 
reduzidos, braços e pernas compridas 
 
SÍNDROME DE DOWN 
 Trissomia do cromossomo 21 
 Principais características – prega epicântica, prega transversal única na mão, ponte 
nasal plana, orelha displásica e dobrada, boca entreaberta, anomalias dentárias, 
perfil facial plano, pescoço curto, orelha de implantação baixa, mancha de 
brushfields (no olho) 
 Também pode ser oriunda de não disjunção dos cromossomos homólogos na 
meiose 
 Os indivíduos podem levar uma vida normal, e há graus variáveis 
 
SÍNDROME DE PATAU 
 Trissomia do cromossomo 13, pode ser menina ou menino 
 Características principais – polidactolia, lábio 
leporino, ausência de sobrancelhas, alterações 
na orelha, microcefalia 
 Malformações graves no SNC, retardo mental 
acentuado, má formação do coração, fenda 
labial e palato fendido, fronte oblíqua, olhos 
pequenos extremamente afastados, orelhas de 
implantação baixa e polidactilia 
 
YASMIN BEZERRA – T120 MEDICINA UFRN 
 
SÍNDROME DE EDWARDS 
 Trissomia do cromossomo 18 
 Afeta ambos os sexos, por se tratar de uma doença autossômica 
 Deformidade facial, anomalias nas mãos e pés, malformações cardíacas, 
renais e genitais, grave distúrbio psicomotor (comprometimento neuronal e 
déficit intelectual grave) 
 Baixa expectativa de vida, alguns não conseguem passar dos 6 meses de vida 
e o prognóstico é de 2 anos 
 Características principais – hipertonicidade, esterno e pescoço curtos, pelve 
estreita, dedos se sobrepondo (2° e 5° sobre 3° e 4°), micrognatia (mandíbula 
recuada), crânio alongado na região occipital e orelhas com implantação 
baixa 
SÍNDROME DO DUPLO Y – de caráter sexual 
 TRISSOMIA SEXUAL 
 Despertou um grande interesse médico e científico após observa-se que a proporção de homens XYY era bem maior entre 
os detentos de uma prisão de segurança máxima, sobretudo entre os mais altos, do que na população em geral 
 3% dos homens em penitenciárias e hospitais de doentes mentais possuem cariótipo 47, XYY, enquanto no grupo com 
altura acima de 1,80m, a incidência é maior, 20% 
 Dentre os meninos nativivos, a frequência do cariótipo é cerca de 1 em 1.000 
 Características principais – Estatura elevada, displasia auricular, distúrbios comportamentais, comprometimento 
intelectual, comprometimento cognitivo e hipogonadismo 
SÍNDROME DO TRIPLO X – de caráter sexual 
 TRISSOMIA SEXUAL 
 Principais características – não possuem características físicas notáveis, mas podem 
sofrer de um pequeno retardo mental até um mais grave 
 Há déficit significativo do desempenho em testes de QI, e cerca de 70% dos pacientes 
têm problemas do aprendizado graves 
 
RESOLVA 
Uma pessoa apresenta o cariótipo 45, XO e daltonismo. Seus 
genitores são fenotipicamente normais. A aberração cromossômica 
surgiu por alteração na espermatogênese ou na ovogênese? Obs.: 
daltonismo é recessivo ligado ao X 
 
ALTERAÇÕES CROMOSSÔNICAS ESTRUTURAS 
DELEÇÃO – perda de uma parte do cromossomo, Cri-du-chat, 
deleção no cromossomo 5 
SÍNRDOME DE CRI-DU-CHAT 
 Deleção no cromossomo 5, no braço curto na região 15 
 Principais características – deficiência mental, face típica, choro 
agudo (miado de gato) 
 Bebês – choro alto e longo ao nascer, lembra o miado de um gato, baixo peso ao nascer, cabeça 
pequena (microcefalia), rosto redondo, olhos espaçados, ponte nasal baixa e desenvolvimento 
retardado 
 Baixa expectativa de vida, mas chegam aos 20/30 anos de idade 
 
YASMIN BEZERRA – T120 MEDICINA UFRN 
 
CROMOSSOMO EM ANEL 
 Se a deleção ocorrer na posição final do cromossomo, ele tende a se fusionar em suas 
pontas, formando o cromossomo em anel, prejudicando a transcrição e processos de 
divisão celular 
 As características genotípicas serão de uma monossomia do cromossomo, por exemplo, 
porque o par desses cromossomo estará inativo 
 Síndrome de TURNER gerada por essa fusão de um cromossomo X, após a deleção da 
extremidade do cromossomo 
DUPLICAÇÃO O excesso de uma porção dos genes também podem levar a problemas, o 
ganho extra de informação leva à alterações teciduais 
 DUPLICAÇÃO DO CROMOSSOMO 4 – Tendência à obseidade, altura 
entre 145 e 150cm, retardamento mental severo, convulsões, 
microolftalmia, choro com boca assimétrica 
SÍNDROME DO OLHO DE GATO 
 Duplicação do cromossomo 22 
 Principais características – crescimento normal, deficiência mental leve (ou normal com retardo emocional), defeitos 
cardíacos (mais de 1/3), retorno venso pulmonar anômalo e atresia anal 
INVERSÃO 
 Deslocamento de duas regiões que trocam de lugar, mas não há correlação com alguma síndrome, mas pode causar 
problemas e afetar a expressão dos genes, pode estar associado à neoplasias 
TRANSLOCAÇÃO 
 É a troca de um fragmento do DNA entre cromossomos NÃO-HOMÓLOGOS 
 Pode ser recíproca ou balanceada, a troca dos segmentos é igual, não há perdar de 
segmentos, apenas com relação à troca 
 Para ocorrer o fenômeno da translocação SEMPRE há uma quebra antes, não há 
perda de material genético 
 Pode ser não-recíproca ou não-balanceada, nesse caso, há perda de material 
genético no momento da “troca” 
 Translocação robertsioniana – está restrita aos cromossômico acrocêntricos, são os 
que praticamente não possuem braço curto, então há 2 cromossomos envolvidos e 
2 quebras; as porções de braço longo se unem, se fusionando e unindo os seus 
centrômetos, = isocromossômo; ocorrem entre 13, 14, 15, 21 e 22 com os pontos de 
quebra na porção proximal do braço curto, pouco acima do centrômero 
 A TRANSLOCAÇÃO ROBERTSONIANA pode gerar síndrome de down, pois dois 
cromossomos podem ser associar formando 3 do tipo 21 (o braço do 14 se une ao 
21, isso é considerado como 2 do tipo 21) = ou seja, mudanças estruturais também 
podem dar origem à síndrome de down, não apenas as numéricas 
 Origem das translocações – originadas de quebras, que pode gerar produtos 
estáveis ou instáveis 
 Portador de uma translocação recíproca balanceada – a troca das porções de cromossomos é feita sem a perda de 
material genético, mas na formação de um zigoto, essas frações são consideradas inativadas, por estarem em 
cromossomos errados 
QUESTIONAMENTO: quando o pai é o portador da 
translocação, o risco é mais baixo para gerar um zigoto 
com alguma anormalidade, por quê? 
 
YASMIN BEZERRA – T120 MEDICINA UFRN 
 
 
HERANÇA DE DOENÇAS COMPLEXAS 
 Herança multifatorial – múltiplos genes que interagem com 
múltiplos fatores ambientais originam uma condição, vale 
lembrar que cada gene tem um pequeno efeito 
 Cerca de 75% dos distúrbios humanos herdados são 
multifatoriais: 
 Autismo, diabetes, obesidade, asma, câncer, alcoolismo, 
hipertensão, esquizofrenia 
 Predisposição genética + fatores estressantes durante a 
juventude (desastres, má nutrição, invasão militar, mortes) = 
disfunção neuronal e cerebral podem levar ao 
desenvolvimento de doenças psiquiátricas – esquizofrenia, 
distúrbio bipolar, depressão e autismo (no caso do autismo 
seria um processo durante a própria gestação) 
 Alguns modificadores ligados ao sexo do indivíduo podem 
servir de gatilho para o indivíduo – o autismo clássico/infantil é 
mais comum nos meninos 
 Por exemplo, a fenilcetonúria é uma doença unifatorial e bem 
ligada ao fator genético, contudo, a dieta é bastante imporante 
nessa condição, ou seja, os fatores “externos/ambientais” 
também acabam interferindo nessa doença 
 Herança da maioria das características não-patológicas e que 
distinguem uma pessoa da outra, como cabelos, cor da pele, 
altura e cor dos olhos 
 Distribuição contínua normal (Gaussiana), regressão para a 
média – a média da população está na maior frequência, podendo variar de regiões/etnias, por exemplo 
 
YASMIN BEZERRA – T120 MEDICINA UFRN 
 O modelo do limiar – se aplica apenas para as doenças 
complexas, modelos PATOLÓGICAS, indivíduos à 
esquerda do limiar não estão afetados 
 Para o autismo, 1 em cada 42 meninos são 
diagnosticados, 1 em cada 165 meninas são 
diagnosticadas com ASD 
 As meninas apresentam fatores protetores (estrógeno), 
enquanto os meninos apresentam fatores de risco 
 Mas malformações congênitas do tipo isolada – 
multifaltorial, ou sindrômica, 
 Herança multifatorial COM LIMIAR – é o tipo de herança 
da maioria das malformações congênitas isoladas 
 HERDABILIDADE – proporção da variância total de uma 
característica que é causada por GENES (de 0-1, sendo 
mais próximo de 0 mais forte a influência ambiental, e 
mais próximo de 1 mais forte a carga genética), genética 
+ ambiente 
 Herdabilidade alta – doenças monogênicas 
 Herdabilidade baixa – doenças multifatoriais 
 CARDIOPATIAS CONGÊNITAS NÃO-SINDRÔMICAS – 
contribuição de fatores ambientais 
 
DOENÇA DE HIRSCHPRUNG 
 Ausência completa de alguns ou todos os gânglios nos plexos mesentéricos e submucosos do cólon – ausência de 
peristalse 
 Ocorrência de 1:5.000 recém-nascidos 
 Pode ser isolada (herança multifatorial) ou associado (autossômica dominante) a outras malformações congênitas como 
surdez e anomalias pigmentares do cabelo e olhos 
SÍNDROME DE WAARDENBURG 
 Manchas brancas no cabelo, olhos claros e azuis 
 Doença de HIRSCHPRUNG associada às condições de mecha branca no cabelo e olhos claros, será uma CONDIÇÃO 
AUTOSSÔMICA DOMINANTE 
 Ao nascer, o pediatra indica a distância intercantal 
interna, a distância interpupilar, e distância intercantal 
externa, são medidas para determinar o índicde de 
WAARDENBURG 
 TIPOS: 
I – presença de telecanto 
II – ausência de telecanto 
III – malformações de membros superiores 
IV – doença de Hirschsprung (síndrômica) 
 Os tipos 3 e 4 são mais graves, porque há outras 
questões associadas 
 
YASMIN BEZERRA – T120 MEDICINA UFRN 
 
RISCO DE RECORRÊNCIA 
 A probabilidade de que um evento prejudicial ocorra novamente, é a chance de uma condição herdada em um parente 
próximo de uma pessoa afetada, ou na prole futura após o nascimento de uma criança afetada 
 O RR é proporcional à gravidade da malformação, maior quando o probando é do sexo menos afetado (quando uma 
condição é muito mais comum em um sexo e acaba aparecendo no outro sexo, é um sinal de alerta para a família), e 
também é aumentado quando os pais são consanguíneos 
 O RR aumenta de acordo com o número de familiares afetados, e é mais baixo para parentes de segundo grau, mas declina 
menos rapidamente para parentes mais afastados: 
 Luxação congênita de quadril – parentes de 1° grau (5%), 2° grau (0,6%), 3° grau (0,4%) 
DEFEITOS DO FECHAMENTO DO TUBO NEURAL 
 Incidência varia de acordo com a população, brasil – 1 em cada 1000 nascidos 
vivos 
 Mais frquente no sexo feminino, mais frequente após casos mais graves 
 Variabilidade fenotípica: anencefalia, encefalocele, meningomielocele 
 Influência ambiental (aumenta o risco) – uso de drogas na gestação (ácido 
valpróico), deficiência de ácido fólico 
 A suplementação de ácido fólico é recomendada 3 meses antes da gravidez 
= planejamento gestacional 
 AGENTES TERATOGÊNICOS – biológicos e infecciosos, químicos ou 
farmacológicos, físicos (raiox, exames), metabólicos 
 Os defeitos podem ser diagnosticados ainda em pré-natal, ultrassonografia 
na 18° semana, pode ser realizada a cirurgia fetal de meningomielocele, diminuindo as sequeleas pós-natais da doença, 
a presenção pode ser feita com adição de ácido fólico nas farinhas 
 
FISSURAS PALATINAS 
 Ocorrência 1/1000 
 Maior ocorrência nos japoneses e menor em negros e 
apresenta proporção sexual de 2 indivíduos do sexo 
masculino para 1 do feminino 
 Chance aumenta com a idade materna e paterna 
 Maior incidência entre os familiares afetados, 
herdabilidade de 40% 
 Chance de pais normais terem 1 filho afetado é de 0,1%. 
Sendo o primeiro afetado, a chance do segundo ser 
também é de 4% 
 A chance de um pai afetado ter o 1° filho afetado é de 4% 
e pode chegar a 15% se tiver 1 filho afetado 
YASMIN BEZERRA – T120 MEDICINAUFRN 
 
PÉ TORTO CONGÊNITO – PTC 
 Ocorrência de 1 a 3/1000 nascimento e é 2x maior no sexo masculino 
 Cerca de 10% dos casos de PTC acompanham-se de outras malformações 
 Risco de recorrência (irmão) de 5-8% e quando um pai e um filho são afetados a 
chance de nova ocorrência é de 18% a 37% 
 
 Doenças monogênicas – padrão de herança 
dominante ou recessivo, e em relação à população 
ou ela tem ou não tem a doença 
 Doenças complexas – o padrão é diferencial, 
não há muito como gerar uma previsão de 
incidência, e o gene não é o único fator 
responsável pelo desenvolvimento da doença 
GENÉTICA DO CÂNCER 
 Câncer – uma célula normal que sofre 
mutação para sua multiplicação desordenada 
que pode se infiltrar nos tecidos diversos 
gerando metástase 
 EXPOSOMA – exposição diversa a 
agentes prejudiciais, hábitos de vida (fumo, 
álcool, dieta), infecções, obesivdade e vida sedentária, mutações genéticas, agentes químicos, luz uv e 
radiação = levam à instabilidade genômica 
 Célula geneticamente alterada – hiperplasia (aumento da quantidade de células iguais) – displasia (células 
em faormatos e tamanhos distintos, diferenciação das células estranhas – câncer in situ – câncer invasivo 
 A célula cancerosa forma um tecido alterado que invade o tecido adjacente, podendo se desprender e origianar 
metástase 
 CHECKPOINTS do ciclo celular – proteínas, checkpoint G1 (Cdk 4,6, ciclina D – fatores de crescimento), checkpoint G1/S 
(Cdk 2, ciclina E), checkpoint G2/M (Cdk2, ciclina B – MPF, fator promotor de mitose), checkpoint do fuso mitótico (APC, 
complexo promotor de anáfase) 
 Os coquetéis quimioterápicos podem agir nos checkpoints e se ligam ao complexo cdk/ciclina para impedir o avanço no 
ciclo celular 
 A ciclina é uma proteína excluisva do ciclo celular, e para cada fase do ciclo há uma ciclina diferente 
 A quinase dependente de ciclina (CDK) é uma enzima que adiciona o grupo fosfato ao substrato. A fosforilação muda a 
atividade da proteína-alvo. 
 CONTROLE DO CICLO CELULAR – p53, principal fator de proteção que regula a sobrevivência ou a morte de alguma 
célula; o MDM2 é responsável por ativar a p53 para poder atuar nos 
checkpoints 
 IMUNOTERAPIA – avanço no tratamento contra o câncer 
 SELEÇÃO CLONAL - Em resumo, ela propõe que cada linfócito forma um único 
tipo de anticorpo e explica as respostas imunes e o desenvolvimento da 
memória imunológica pela expansão de linfócitos individuais em “clones”. 
 
 
 
YASMIN BEZERRA – T120 MEDICINA UFRN 
 
ONCOGÊNES 
 Identificados inicialmente em 
vírus – HPV 
 Possui genes que promovem 
crescimento tumoral e a 
transformação da célula ao fenótipo 
maligno 
 E6 – inibe p53, E7 – inibe Rb 
 A ligação da Rb com algumas 
moléculas para “travar” a transcrição, 
replicação. Contudo, com ela 
inativada, o gene fica livre para se 
replicar desenfreadamente 
 Proto-oncogenes – controlam 
positivamente o ciclo celular ou 
regulam negativamente a apoptose 
 Oncogene – produção desregulada de proteínas (oncoproteínas) 
 Mutação de ponto de um transdutor de sinal intracelular – exemplo do RAS, a mutação de troca de G para T 
o transforma de proto-oncogene para oncogene 
 O GENE RAS está diretamente ligado 
à ativação contínua de quinases, ou 
seja, essa fosforilação contínua de 
proteínas, há muitos fatores de 
transcrição ativos atuando na 
proliferação celular, a expressão 
permanente leva à proliferação 
celular descontrolada pela ativação 
de vários fatores diferentes 
 
 TRANSLOCAÇÃO 9/22 – A oncoproteína mutada 
BCR1-ABL propaga continuamente seu sinal de crescimento adiante na via, independente ed um sinal 
anterior (upstream) estar presente; o cromossomo phladelphia está presente em cerca de 95% dos casos de 
LMC 
 TRANSLOCAÇÃO 14/18 – O cromossomo 14 tem um gene acentuador IgH, ou seja, superexpressão, e no 18 
há o gene bcl-2, inativo em lifócitos B, nas células dos linfócitos o sinal dos linfócitos B perde todo o sinal que 
o deixa inativo, ou seja, estará impedido de causar apoptose, gerando acúmulo de mutações; está presente 
em 95% dos casos de linfoma folicular 
 
YASMIN BEZERRA – T120 MEDICINA UFRN 
LINFOMAS NÃO HODKIN – variam desde tumores de crescimento lento e comportamento indolente (LLC, linfoma 
folicular, linfoma MALT), até tumores muito agressivos (linfoma linfoblástico, linfoma de grandes células difuso, 
linfoma de burkitt) 
LINFOMA DE BURKITT – translocação cromossômica entre 8/14, há superativação de MYC pela justaposição com 
IgH em linfócitos B levando ao câncer; a MYC – chave nas vias promotoras; técnica de FISH 
GENES SUPRESSORES TUMORAIS 
 Codificam reguladores negativos do ciclo celular, codificam reguladores positivos da apoptose, envovlidos na 
via de reparo do DNA, relacionado à longevidade e integridade celular 
 Exemplos: TP53 (p53), BRCA1 e BRCA2 (câncer de mama/ovário), MLH1, MSH2, VHL, DCC, precisam de duas 
mutações para perda total de função 
 Alterações epigenéticas podem levar à super expressão ativa ou à expressão silenciada, o acúmulo de miRNA 
oncogênicos inibe a tradução e há perda de expressão de genes supressores tumorais; também pode haver 
perda de miRNA que suprimem oncogênes, então há tradução é liberada com aumento da expressão de 
oncogenes 
 miRNA e câncer – hiperexpressão do miRNA 21 no glioblastoma multiforme 
RETINOBLASTOMA 
 Câncer raro da retina que afeta tipicamente crianças pequenas (1:20.000); mutação no gene Rb, casos 
esporádicos não hereditários e 
retinoblastoma binocular hereditário 
(HBR) 
 Essa via acomete os tecidos apenas da 
retina, sem Rb funcional, o E2F está solto 
e ativo para ativar a transcrição 
 Tipo não hereditário – 60% dos casos, 
mutação no gene, sem história familiar, 
não transmite o câncer para a prole, pois 
as mutações surgem ao acaso e não estão 
nas células gaméticas 
 
 
ENFOQUE GENÔMICO PARA DIAGNÓSTICO DE CÂNCER 
 Diagnóstico de câncer: exames de imagem, tomografia, raio x, microscopia, marcadores tumorais 
 Tecnologia de microarranjo: visualiar a expressão diferencial de genes nas células tumorais = classificação molecular 
 Tumores que parecem iguais ao microscópio ótico podem ter bases moleculares muito diferentes, e os produtos 
proteicos dos RNAs diferencialmente expressos são alvos candidatos para a ação de drogas terapêuticas 
 Contribuição da genética no diagnóstico e prognóstico de leucemias – deve incluir análises morfológicas, citoquímicas, 
imunofenotípicas, citometria de fluxo, citogenêtica e biologia molecular, muitas leucemias têm fatores prognósticos 
determinados pela análise do cariótipo; permite um tratamento mais específico e direcionado 
 
YASMIN BEZERRA – T120 MEDICINA UFRN 
DIAGNÓSTICO MOLECULAR 
 Laboratório de Biologia Molecular - Clínica Geral, Neurologia, 
Genética Clínica, Microbiologia, Pediatria, Oncologia. 
 Aplicação de técnicas de Biologia Molecular para o estudo de 
agentes infecciosos ou de mutações genéticas, que auxiliam no 
diagnóstico e prognóstico de doenças genéticas, infecciosas e 
câncer. 
 Permite o diagnóstico precoce de pacientes afetados, assim 
como o de portadores de genes deletérios, auxiliando no 
tratamento, aconselhamento genético, planejamento terapêutico 
e prevenção 
 Correlação das alterações moleculares encontradas com as 
manifestações clínicas e com o prognóstico para definir a melhor estratégia de tratamento para cada caso 
 A análise de populações específicas com risco aumentado do desenvolvimento de algumas doenças 
DIAGNÓSTICO DE DOENÇAS – polimorfismo nucleotídeo (SNP) 
Exemplos de doenças genéticas que podem ser diagnosticadas por análise de DNA: 
 ▫ Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) 
 ▫ Anemia falciforme 
 ▫ Doença de Huntington 
 ▫ Fibrose Cística 
 ▫ Detecção de mutações em oncogênese e em 
supressores tumorais 
Detecção de infecções por bactérias, fungos 
e vírus: 
 ▫ Toxoplasmose 
 ▫ Meningites virais 
 ▫ HPV 
 ▫ Tuberculose 
 ▫ Influenza A (Vírus H1N1) ▫ HIV 
* Em substituição a testes sorológicos convencionais e microbiológicos 
TÉCNICAS DE ANÁLISE 
 Enzimas de restrição 
 Eletroforese 
 Identificação de um gene de interesse – sonda: qualquer segmento de ácido nucleico 
com uma marcação radioatividade ou 
cromóforos 
 ANEMIA FALCIFORME – detecção do gene 
mutado da beta-globina, a mudança de GAG 
para GTC elimina um sítio de corte da enzima 
de restrição MSTII 
TÉCNICA DE PCR 
 RT-PCR: Como saber se determinado gene está 
ativo em determinado tecido? Isolar as 
moléculas de RNA do tecido e fazer PCR, 
leucemia mielóide crônica 
• Detecção de RNA ▫ Vírus: HIV, dengue and hepatite C; • Exemplo: 
Diagnóstico da dengue ▫ Método clássico: • Isolamento viral: duas a três 
semanas ▫ Técnica de PCR : • Identificação do vírus em apenas 24 horas; 
YASMIN BEZERRA – T120 MEDICINA UFRN 
 PCR quantitativo em tempo real – Real Time (qPCR), não precisa eletroforese em gel depois que acaba a PCR 
 Sequenciamento de Didesoxi (de Sanger), desenvolvido em 1975 
 Sequenciamento – Acidose Tubular Renal Distal é caracterizada por acidose metabólica devido à excreção renal de ácido 
prejudicada 
 
PCR MULTIPLEX – distrofia 
muscular de duchenne 
TÉCNICAS DE ANÁLISE – RNA 
 Aplicação: ▫ Expressão diferencial de mRNA em determinadas 
patologias ▫ Expressão diferencial em células tratadas ▫ Ação de 
drogas 
 •mRNA específico: •PCA3 (Prostate CAncer gene 3) ▫ C 
 PSA: Antígeno Prostático Específico 
 Níveis de PSA (corrente sanguínea): ▫ Volume da próstata; ▫ Idade; ▫ Trauma; ▫ Certas drogas. 
 •Gene PCA3 é tecido-específico: ▫ Amplificação por RT-PCR 
 Westhern blotting – detecta a presença, tamanho e padrão de expressão da proteína de interesse 
 Técnica de Western Blot – Distrofia Muscular Biópsia de Músculo, ausência da distrofina : distrofia de Duchenne • 
presença da distrofina anormal: distrofia de Becker •Invasivo •Não é expressa no líquido amniótico;