FARMACOLOGIA - Farmacodinâmica

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FARMACOLOGIA I
Farmacodinâmica 1 - Receptores
INTRODUÇÃO
A farmacodinâmica é o campo da farmacologia que
estuda as interações dos fármacos nos organismos e
seus mecanismos de ação.
Os fármacos se comunicam através de sinais
químicos: ligam-se alvos, seguido de mecanismos de
transdução, e ao final detectamos uma resposta.
LIGAÇÃO EM ALVOS
As drogas podem se ligar em receptores ou em alvos
farmacológicos.
Receptores - são proteínas ou lipoproteínas localizadas
na membrana da célula, no núcleo ou no meio
extracelular.
Alvos farmacológicos - por exemplo enzimas,
transportadores, canais iônicos
Quando um fármaco se liga ao seu receptor, forma um
complexo fármaco-receptor, o qual exerce determinado
efeito farmacológico.
INTERAÇÃO DROGA - RECEPTOR
A interação entre droga e receptor depende de:
1. Afinidade - é necessário que haja afinidade entre a
droga e o receptor ao qual a mesma irá se ligar
2. Seletividade - é a especificidade da droga com
relação ao receptor. As drogas podem não ser
específicas para apenas 1 tipo de receptor, se ligando
a receptores de diversos tecidos.
● Alta seletividade: menos efeitos adversos
● Baixa seletividade: mais efeitos adversos
3. Ativação de receptores (atividade intrínseca) - diz
respeito à capacidade da droga de se ligar ao receptor
e desencadear uma resposta intracelular / biológica.
➔ Quanto maior o número de receptores ocupados,
maior será a resposta biológica.
CLASSIFICAÇÃO DOS FÁRMACOS
Os fármacos podem ser classificados quanto à sua
interação droga-receptor, ou seja, quanto à forma com
que se ligam aos receptores.
Essa classificação depende principalmente da
afinidade e da atividade intrínseca.
DROGAS AGONISTAS
As drogas agonistas possuem afinidade pelo receptor e
também possuem atividade intrínseca.
AGONISTA TOTAL - desencadeia total (100%) resposta
do tecido quando se liga ao receptor
AGONISTA PARCIAL - desencadeia uma resposta
parcial do tecido quando se liga ao receptor
AGONISTA INVERSO
DROGAS ANTAGONISTAS
As drogas antagonistas possuem afinidade pelo
receptor, mas não possuem atividade intrínseca.
ANTAGONISTA COMPETITIVO - é uma droga que
compete com substâncias agonistas (endógenas ou
exógenas) pelo mesmo sítio de ligação no mesmo
receptor, uma vez que o receptor só consegue se ligar a
uma molécula por vez.
Essa competição é dose / concentração dependente, ou
seja, quem estiver em maior concentração é quem se liga
mais ao receptor.
Quando o antagonista está em uma concentração mais
elevada que o agonista, e se liga no mesmo local no
mesmo receptor, causa um desvio à direita na curva
dose-resposta, o que representa uma diminuição na
potência do agonista, já que ele está se desligando dos
seus receptores.
ANTAGONISTA NÃO COMPETITIVO
ANTAGONISTA IRREVERSÍVEL
REGULAÇÃO DOS RECEPTORES
A regulação dos receptores é importante
farmacologicamente pois diminui ou aumenta a
intensidade das respostas. Os processos de
dessensibilização e de hipersensibilização são processos
reversíveis.
DOWN REGULATION
A down regulation é um mecanismo de defesa do tecido
em caso de alta estimulação sobre os receptores por
muito tempo. Nesse caso, o receptor se adapta por meio
de uma dessensibilização / taquifilaxia, que pode ser
por:
1. Alteração dos receptores.
2. Perda dos receptores (mais comum)
3. Aumento da degradação metabólica
● Ocorre apenas em resposta a drogas agonistas, que
em caso de uso contínuo, dessensibilizam os
receptores acarretando em diminuição do efeito
terapêutico.
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UP REGULATION
A up regulation ocorre quando há uma redução do
estímulo sobre o receptor por muito tempo, e é
necessário aumentar os efeitos farmacológicos. Assim,
os receptores de adaptam por meio de uma
superssensibilização.
Neste processo, o número de receptores do tecido
aumenta.
● Ocorre apenas em resposta a drogas antagonistas.
CURVAS DOSE-RESPOSTA
Nestas curvas deve-se observar:
POTÊNCIA - diz respeito à dose da droga capaz de
causar 100% do efeito. Ou seja, está relacionada com a
dose e a resposta farmacológica.
Quanto menor a dose e maior a resposta, mais potente
é a droga.
Ex: droga A - apenas com 10mg alcança 100%, e a
droga B necessita de 30m para atingir 100% de efeito.
Conclui-se que a droga A é mais potente, pois foi preciso
uma menor dose (mg) para atingir o efeito máximo.
EFICÁCIA - diz respeito à capacidade da droga de
possuir uma atividade intrínseca (ativar o receptor e gerar
resposta biológica).
ÍNDICE TERAPÊUTICO - corresponde à quanto uma
droga é segura. No cálculo, relaciona-se a dose letal
(tóxica) e a dose efetiva (terapêutica).
● IT baixo: drogas potencialmente tóxicas, pois a dose
tóxica / letal (DL) e a dose terapêutica (DE) são muito
próximas.
● IT alto: drogas seguras
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FARMACOLOGIA I
Farmacodinâmica 2 - Transdução
RECEPTORES FARMACOLÓGICOS
Os receptores farmacológicos podem ser de diferentes
tipos, como: proteínas de membrana, canais iônicos,
transportadores e ácidos nucleicos (RNA / RNA).
Cada tipo de receptor tem um mecanismo de
transdução de sinais intracelulares, ou seja, de ‘levar o
sinal’ para dentro da célula. Após realizar a transdução,
ocorrem eventos bioquímicos relacionados.
CLASSIFICAÇÃO DOS RECEPTORES
Existem quatro superfamílias de receptores, em que
três consistem em receptores de membrana, e a quarta
família está localizada no meio intracelular.
RECEPTORES LIGADOS A CANAIS IÔNICOS
Os receptores ligados a canais iônicos localizam-se na
membrana celular, e são ionotrópicos (permitem a
entrada e/ou saída de íons).
Eles são formados por proteínas oligoméricas dispostas
ao redor de um canal.
A ligação do ligante e a abertura do canal ocorrem em
milissegundos, assim, os receptores ligados a canais
iônicos participam principalmente da transmissão rápida.
RECEPTOR COLINÉRGICO NICOTÍNICO (nAch)
É um receptor presente nos músculos esqueléticos,
neurônios do sistema nervoso central e em gânglios do
sistema nervoso autônomo.
1. Um agonista liga no receptor (a própria acetilcolina ou
uma droga agonista).
2. Desencadeia o influxo (entrada) de sódio (é um cátion,
pois possui carga positiva).
3. A entrada de sódio causa despolarização da
membrana.
4. A resposta é um potencial excitatório pós sináptico.
- Em um músculo esquelético, por exemplo, esse
potencial excitatório pós sináptico causaria a
contração do músculo.
RECEPTOR GABAA
1. Um agonista liga no receptor (o próprio GABA
[neurotransmissor inibitório] ou uma droga agonista).
2. Desencadeia o influxo (entrada) de cloro (é um ânion,
pois possui carga negativa).
3. A entrada de cloro causa uma hiperpolarização da
membrana.
4. A resposta é um potencial inibitório pós sináptico.
O receptor GABAA é onde agem os benzodiazepínicos,
os quais se ligam ao receptor e fazem com que o
neurotransmissor GABA permaneça mais tempo ligado
no receptor.
RECEPTORES LIGADOS À PROTEÍNA G
Os receptores ligados à proteína G localizam-se na
membrana celular, e compõem a maior família de
receptores farmacológicos. São considerados
metabotrópicos, pois alteram uma etapa do
metabolismo celular.
PROTEÍNA G - a proteína G é uma proteína de
membrana que consiste em três subunidades (α, β, γ),
em que a subunidade α (alfa) possui atividade GTPase.
A subunidade α determina o subtipo da proteína G,
sendo que cada tipo interage com diferentes receptores e
controlam diferentes efetores.
Ex: receptor colinérgico muscarínico (mAch),
adrenorreceptores (presente no coração)
1. Um agonista liga no receptor, alterando a conformação
do mesmo.
2. Essa alteração ativa a proteína G, e a subunidade alfa
se dissocia.
3. A subunidade alfa irá ativar ou inibir determinado
sistema enzimático intracelular (efetor) .
Existem duas vias chaves que são controladas por
receptores através de proteínas G, e ambas podem ser
ativadas ou inibidas por ligantes farmacológicos.
● Via da adenilato ciclase / cAMP
● Via da fosfolipase C / trifosfato de inositol /
diacilglicerol
VIA DA ADENILATO CICLASE (SISTEMA EFETOR)
A adenilato ciclase catalisa a formação deum 2º
mensageiro intracelular, o AMP cíclico, o qual tem
capacidade de amplificar o sinal para gerar a resposta.
A elevação da concentração de AMPc intracelular ativa
várias proteínas quinases, fosforila várias enzimas,
transportadores e outras proteínas, consequentemente
causando relaxamento (broncodilatação) de músculo liso,
contração do músculo cardíaco (devido abertura de
canais de cálcio).
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VIA DA FOSFOLIPASE C (SISTEMA EFETOR)
A fosfolipase C catalisa a formação de dois
mensageiros intracelulares, o trifosfato de inositol (IP3)
e o diacilglicerol (DAG).
O IP3 promove a liberação de cálcio do retículo
endoplasmático, aumentando a concentração intracelular
de cálcio e desencadeando eventos como: contração
(músculo liso), secreção (glândulas, ativação enzimática
e despolarização de membrana. Já o DAG ativa a
proteína quinase C que controla muitas funções celulares.
● Nesta via, o cálcio também é considerado 2º
mensageiro.
PROTEÍNA Gs
A proteína Gs ativa a via da adenilatociclase,
aumentando a concentração de AMPc.
Ex1 - receptor β2 (receptor adrenérgico da musculatura
lisa bronquiolar)
Ex2 - receptor β1 (receptor presente no músculo
cardíaco)
PROTEÍNA Gi / Go
A proteína Gi / Go inibe a via da adenilato ciclase,
abrindo canais de potássio, reduzindo canais de cálcio,
tendo ação inibitória.
Ex - receptor m2 (receptor presente no músculo cardíaco)
PROTEÍNA Gq / G11
A proteína Gq/11 ativa a via da fosfolipase C,
causando despolarização e contração.
Ex - receptor α1 (presente nos vasos sanguíneos)
EM RESUMO
O receptor ligado a proteína Gs (subtipo do receptor)
ativa AC (efetor) que aumenta a concentração de AMPc
(2º mensageiro).
● Músculo liso → relaxamento
● Músculo cardíaco → contração
● Neurônio → aumento da liberação de
neurotransmissores
● Glândulas → aumento da secreção
O receptor ligado a proteína Gi (subtipo do receptor)
inibe AC (efetor), reduzindo a concentração de AMPc (2º
mensageiro).
● Músculo cardíaco → relaxamento
● Neurônio → redução da liberação de
neurotransmissores
● Glândulas → redução da secreção
O receptor ligado a proteína Gq (subtipo do receptor)
ativa PLC (efetor) que aumenta a concentração de IP3 e
DAG (2º mensageiro), aumentando a concentração de
cálcio intracelular.
● Músculo liso → contração
● Neurônio → aumento da liberação de
neurotransmissores
● Glândulas → aumento da secreção
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FARMACOLOGIA I
Interações Medicamentosas
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Os efeitos de um medicamento podem ser
modificados pela administração anterior ou
concomitante de outro, o que recebe o nome de
interação medicamentosa.
As modificações podem ser tanto por aumento do efeito
farmacológico, ou por redução.
Ex: sais de cálcio, magnésio, alumínio, ferro e outros
metais, administrados simultaneamente ou no intervalo
de 30 a 60 minutos, quelam com tetraciclinas e
prejudicam sua absorção.
Ex: o carvão adsorve outras substâncias, e embora isso
prejudique a absorção de alguns medicamentos, pode ser
útil no tratamento de intoxicações.
interações físico-químicas
A administração simultânea de 2 ou mais fármacos
pode ocasionar a formação de derivados não absorvíveis
pelo trato digestivo, causando prejuízo no efeito
terapêutico.
interações fARMACOCINÉTICAS
São interações que alteram a concentração do
fármaco em seu local de ação. Podem ocorrer por
alterações nas etapas de absorção, distribuição,
biotransformação e eliminação.
ALTERAÇÃO DA ABSORÇÃO
Um fármaco pode alterar a absorção de outro por
diversas maneiras como, por exemplo, alteração do pH
gástrico, diminuindo ou aumentando a absorção.
● Fármacos de caráter ácido são mais bem absorvidos
em ambiente ácido
● Fármacos alcalinos têm melhor absorção em ambiente
com pH básico.
ALTERAÇÃO DA BIOTRANSFORMAÇÃO
A biotransformação / metabolização é o processo pelo
qual o organismo prepara o fármaco para ser eliminado,
sendo as enzimas metabolizadoras as responsáveis por
essa atividade,
A inibição dessas enzimas pode gerar aumento na
concentração sanguínea de fármacos que são
biotransformados por essas, assim como a indução pode
gerar diminuição nos níveis de fármacos no organismo
devido à aceleração no processo de sua eliminação.
ALTERAÇÃO DA ELIMINAÇÃO
As substâncias são excretadas pelas vias renal ou
biliar, na sua forma inalterada ou após a
biotransformação. Assim, qualquer substância que altere
a intensidade da metabolização ou de excreção de um
fármaco tende a modificar a meia vida, alterando também
o efeito.
Há substâncias que interferem na excreção renal de
outras substâncias por mecanismo competitivo, na
secreção tubular.
interações fARMACODINÂMICAS
São interações em que um fármaco altera a eficiência
de outro fármaco em interagir com seu sítio de ação.
Essas alterações podem ser devidas a efeitos
semelhantes, efeitos opostos ou à modificações do meio
que o fármaco exerce seu efeito.
SINERGISMO
O sinergismo ocorre quando a ação de dois fármacos
se processa no mesmo sentido.
ANTAGONISMO
O antagonismo ocorre quando as interações entre
fármacos que levam a uma diminuição dos seus
efeitos.
O antagonismo farmacológico é aquele que ocorre nos
mesmos receptores, isto é, o antagonista dificulta a
formação do complexo agonista receptor, o que pode
acontecer de várias formas.
VARIAÇÃO DE NÍVEIS ELETROLÍTICOS
Esta interação ocorre quando um fármaco altera o
ambiente em que outro fármaco atua.
Ex: furosemida é espoliadora de potássio, causando
diminuição desse elemento no organismo. Essa alteração
torna o miocárdio mais sensível aos efeitos de fármacos
digitálicos, resultando em arritmias.
MODIFICAÇÃO DA FLORA GASTROINTESTINAL
A flora gastrointestinal é importante não apenas na
absorção de medicamentos, mas também como
produtora de vitaminas.
Ex: antibióticos, podem alterar a flora, e assim, diminuir a
absorção de outras substâncias, como hormônios
estrogênios.
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FARMACOLOGIA I
Fatores que alteram o efeito das drogas
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
São muitos os fatores que podem alterar os efeitos dos
fármacos no organismo, e essa alteração pode ser
quantitativa (altera apenas a intensidade do efeito
farmacológico) ou qualitativa (a natureza da resposta é
modificada).
FATORES INTRÍNSECOS
VARIABILIDADE INDIVIDUAL
Quando se administra a mesma dose de um fármaco a
diversos indivíduos de uma população, observam-se
efeitos de diferentes intensidades.
Isso indica que existe uma variabilidade nas respostas a
fármacos entre indivíduos de uma mesma espécie.
FATORES GENÉTICOS E IDIOSSINCRASIA
Os fatores genéticos são os principais determinantes
da variabilidade normal dos efeitos de fármacos. Existem
variações genéticas que podem aumentar ou diminuir
a quantidade de enzimas de biotransformação,
fazendo alguns indivíduos mostrarem grande
sensibilidade e outros relativa insensibilidade aos
fármacos.
Em alguns casos, entretanto, pode aparecer uma
resposta inesperada, anômala, "anormal". Quando sua
origem é devida à alteração genética, o fenômeno é
chamado de idiossincrasia.
ESPÉCIE ANIMAL
Há grande variabilidade na resposta a um fármaco
quando a comparação é feita entre animais de diferentes
espécies.
Em muitos casos, essa diferença é devida a variações
na capacidade de biotransformação. Pode haver
diferenças na velocidade de degradação, o que acarreta
variações na intensidade do efeito; ou pode ocorrer
alteração dos caminhos metabólicos, levando a uma
resposta qualitativamente diferente.
IDADE
Nos recém-nascidos e nos idosos, a capacidade de
excreção renal e biotransformação hepática de fármacos
é menor.
Nesses grupos, a capacidade funcional de alguns
órgãos e os mecanismos homeostáticos podem ser
diferentes.
PESO E COMPOSIÇÃO CORPÓREOS
Os fármacos são geralmente administrados
calculando-se a dose por quilograma de peso. Entretanto,
a dose de um medicamento deve ser reajustada para
indivíduos obesos ou muito magros, pois nesses
casos a proporção entre água e gordura do organismo é
diferente.
Se a substância se depositar de preferência notecido
adiposo, o individuo obeso necessita de quantidade maior
de droga do que o magro.
O contrário se verifica quando o fármaco se distribui
preferencialmente no compartimento extracelular, pois no
indivíduo obeso o volume de água é relativamente menor.
A mesma consideração vale para condições patológicas
nas quais o conteúdo de água está muito diminuído
(casos de desidratação) ou muito aumentado (casos de
edema).
SEXO
Pode ocorrer uma variação na velocidade de
biotransformação hepática a depender do sexo (feminino
ou masculino).
ESTADOS PATOLÓGICOS OU FISIOLÓGICOS ESPECIAIS
Na insuficiência hepática ou renal, casos de doenças
que afetam os órgãos de biotransformação e
excreção, pode haver uma suscetibilidade anormal para
os medicamentos, pela falta de sua eliminação,
ocorrendo toxicidade com doses habituais.
Por outro lado, em casos de diarréia, pode haver perda
total do medicamento, que não será absorvido por causa
de seu rápido trânsito pelo intestino.
Variações no pH de fluidos fisiológicos, como na
acidose ou na alcalose, podem alterar a distribuição ou
excreção de algumas drogas porque o transporte através
de membranas poderá estar alterado.
ESTADO PSICOLÓGICO
É difícil separar os efeitos farmacológicos das drogas
daqueles que provêm de fatores emocionais.
Esses fatores, especialmente ansiedade e medo, estão
associados com efeitos que são produzidos nos
órgãos-alvo das moléstias psicossomáticas.
Os efeitos decorrentes de fatores emocionais podem
modificar ou mesmo inverter os efeitos de fármacos
potentes.
FATORES EXTRÍNSECOS
PROPRIEDADES INERENTES AO FÁRMACOS
A atividade farmacológica de uma substância depende,
além de sua estrutura química, de suas características
físico-químicas, como: tamanho da molécula, forma
cristalina, solubilidade, grau de ionização, etc, que afetam
a passagem através de membranas biológicas e
distribuição nos compartimentos orgânicos.
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FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS
A forma como se administra um medicamento tem
grande influência sobre sua absorção e,
consequentemente, sobre a resposta terapêutica.
● Soluções são absorvidas mais rapidamente
● Cápsulas, comprimidos e drágeas são absorvidos
mais lentamente
CONDIÇÕES DE ADMINISTRAÇÃO
Via de administração - a velocidade de absorção do
fármaco depende da via pela qual foi administrado.
Assim, pode haver variação na intensidade das
respostas.
Dose - há uma relação quantitativa entre dose-efeito,
quando o sistema é capaz de aumentar gradativamente a
resposta com doses crescentes. Há também efeitos
farmacológicos que não podem ser medidos em escala
contínua, pois são do tipo “tudo ou nada”,
CONDIÇÕES DE USO
O uso continuado de uma droga ou a frequência da
administração pode fazer com que apareçam respostas
modificadas.
Efeitos cumulativos - quando se administra um
medicamento em intervalos tais que a velocidade de
administração excede a velocidade de eliminação, há
acúmulo do fármaco nos tecidos, podendo, assim,
alcançar níveis tóxicos.
Isso acontece geralmente com fármacos que são
lentamente eliminados, sendo dessa forma chamados de
cumulativos.
Tolerâncias - fenômeno que se desenvolve pelo uso
continuado do fármaco, sendo caracterizado pela
necessidade de doses cada vez maiores para obtenção
do mesmo efeito terapêutico.
Taquifilaxia - é a tolerância que se desenvolve
rapidamente. Por exemplo,no decorrer de uma
experiência de laboratório, injeções intravenosas
repetidas da mesma dose de certas drogas (como, por
exemplo, efedrina ou tiramina) levam a respostas cada
vez menores.
Dependência
● Física- condição caracterizada por alterações
orgânicas funcionais que ocorrem quando, após o uso
continuado de um fármaco, a sua administração é
abruptamente interrompida, ou quando se administra
um antagonista.
● Psíquica - condição em que o indivíduo tem desejo
de continuar a tomar uma droga cujos efeitos ele
sente serem necessários para manter sensação de
bem-estar ou para impedir a sintomatologia
desagradável de desconforto físico.
Alergia - é causada por reações antígeno-anticorpo,
sendo os sinais e sintomas geralmente independentes do
tipo de droga administrada e dependentes do tipo de
reação orgânica.
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