Resumo Farmacodinâmica (4) (2)

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Farmacodinâmica 
Estuda os mecanismos pelos quais um medicamento atua sobre as funções bioquímicas ou fisiológicas de um organismo vivo. 
	“O que o fármaco faz no organismo?”
Mecanismo de ação dos fármacos 
Os fármacos tem uma ação específica ou uma ação inespecífica. 
· Ação específica: atuam em locais específicos e em receptores farmacológicos, tem uma estrutura química e baixas concentrações; 
· Ação inespecífica: não necessitam de receptor, tem propriedades físico- químicas e altas concentrações; 
Alvos para ligação de fármacos 
Os receptores farmacológicos são moléculas proteicas cuja função é reconhecer os sinais químicos endógenos e responder a eles. Outras macromoléculas com que os fármacos interagem para produzir seus efeitos são conhecidas como alvos farmacológicos (canais iônicos, enzimas e transportadores, DNA). 
A células/organismos tem alvos para o fármaco chegar e agir. 
Ex. omeprazol: tem como função diminuir a produção de ácido clorídrico. Ele age inibindo a bomba de H+. 
Alvos proteicos para ligação de fármacos 
São macromoléculas com a função de: canais iônicos, enzimas, transportadores e receptores celulares. 
O medicamento não cria função só modifica função. 
Interação fármaco- receptor 
A ligação e a ativação representam duas etapas distintas da geração de uma resposta mediada por receptor que é iniciada por um agonista. O fármaco que se liga a um receptor sem causar sua ativação e, em consequência, impede que um agonista se ligue a esse mesmo receptor recebe a denominação de antagonista do receptor. 
· O fármaco que se liga a um receptor e consegue ativá-lo é chamado de agonista; 
· O fármaco se liga ao receptor e não ativa ele é chamado de antagonista;
Ex. tem arritmia e toma um propranolol. O propranolol é um antagonista. Qual a substancia do meu organismo que se liga ao receptor do coração e faz o coração acelerar o batimento cardíaco? A noraepinefrina, é agonista de receptor beta do coração, quando ela se liga o coração bate mais rápido. O propranolol vai lá e se liga ao receptor, não o ativa e impede a ligação do agonista. 
A tendência do fármaco se ligar aos receptores é governada por sua afinidade, ao passo que a tendência de um fármaco de, uma vez ligado, ativar o receptor é indicada por sua eficácia. Os fármacos com alta potencia costumam apresentar alta afinidade pelos receptores e, consequentemente, ocupam uma porcentagem significativa de receptores mesmo em baixas concentrações. 
Tanto o agonista como o antagonista os dois tem afinidade pelo receptor, mas somente o agonista tem eficácia. 
Agonista tem eficácia 1 (100%) e o antagonista tem eficácia 0. 
Existe fármaco que ativa o receptor mais não totalmente, isso é chamado de agonista parcial. O agonista parcial vai ficar entre 0 e 1, pois não ativa totalmente o receptor. Ele tem afinidade pelo receptor, mas o efeito dele não é um efeito total, não tem eficácia 100%. 
Os agonistas também tem significativa eficácia, enquanto os antagonistas apresentam, no caso mais simples eficácia zero. 
Os fármacos que apresentam níveis de eficácia intermediários, ou seja, que desencadeiam uma resposta tecidual submáxima mesmo quando 100% dos receptores estão ocupados, são conhecidos como agonistas parciais, distinguindo-se dos agonistas plenos, cuja a eficácia é suficiente para desencadear uma resposta tecidual máxima. 
Agonista inverso: é aquele fármaco que tem afinidade, ele se liga ao receptor, ativa o receptor, mas invés de produzir o efeito que quero, o mesmo efeito do agonista ele produz o efeito contrário. 
 
Afinidade: tendência do fármaco de se ligar ao receptor. 
 
Eficácia: propriedade do complexo fármaco/receptor de evocar uma resposta tecidual. 
Agonista: fármaco que ao se ligar ao receptor, produz ativação deste, levando ao efeito farmacológico. 
Antagonista: fármaco que ao se ligar com o receptor, não produz ativação deste. 
 
Agonista inverso: é um agente capaz de se ligar ao mesmo receptor que um agonista, mas induzindo uma resposta farmacológica oposta. Eficácia<0. 
 
Curva dose resposta: é a representação gráfica da expressão matemática da relação entre a dose de um fármaco e seu efeito. 
Potência
Eficácia: propriedade do complexo fármaco/receptor de evocar uma resposta tecidual. 
Potência: é a quantidade da droga necessária para produzir um determinado nível de efeito (50%). 
 
Índice Terapêutico 
Quanto maior o índice terapêutico, maior a margem de segurança. 
Tipos de Antagonismos
O antagonista se liga o receptor e, fica ocupando o lugar que era do agonista, mas não produz efeito. Para ocorrer o antagonista sempre tem que ter o agonista e o antagonista. 
Antagonismo Competitivo: 
No antagonismo competitivo, quem for mais forte ganha. Duas substância competem por um mesmo local. 
Antagonismo competitivo reversível: 
1º Gráfico: 
· Quando a curva sigmoide bate lá em cima significa que apresentou resposta máxima; 
· Se colocou um antagonista, ele veio e se ligou ao receptor. Pegou e colocou a mesma dose de agonista. Então, o agonista chegará, mas o espaço já estará ocupado, então, não ocorrerá contração. Então, coloca-se uma maior concentração agonista; 
· Conforme se aumenta a dose do agonista, este desloca o antagonista; 
· 1ª curva: o agonista na presença de um antagonista precisa de uma dose maior;
· Quanto mais se aumenta a dose do antagonista, mais tem que aumentar a dose do antagonista; 
· Precisou aumentar a dose, pois estava a presença de um antagonista; 
Antagonismo competitivo irreversível: o antagonista não sai, pois é uma ligação forte (ligação covalente). Ele vai se ligar ao receptor e não vai se deligar, vai precisar se metabolizado. Demora mais para ser eliminado. Então, não adianta você utilizar um agonista para deslocar. 
Observação: se eu tomei só um medicamento pode se ter um antagonismo com uma substância química do nosso corpo; se eu tomei um medicamento com vinho/leite pode ter antagonismo/competição do medicamento com alimento. 
Pode ou não ocorrer o antagonismo. 
Bulas: mostra se tem antagonismo com algum medicamento ou substância. 
Ex. losartana (hipertensivo) é antagonista de uma substância endógena chamada angiotensina (se liga ao receptor e provoca vasoconstrição). Losartana é um antagonista competitivo, se liga e não deixa que a angiotensina se ligue, então, há uma vasodilatação e abaixa a pressão do paciente. 
Ex. existem alguns fármacos velhos, como a abenoxisamina é um antagonista irreversível dos receptores alfa1 (sua ativação faz com que aconteça a contração) se ocorre o bloqueio o vaso relaxa. Em paciente hipertensivo é melhor que ocorra uma reação irreversível, porque demora mais. 
Exemplo da cadeira. 
Ex. o propranolol é um antagonista do receptor beta adrenérgico, mas é reversível. 
 
Antagonismo não competitivo: 
São sítios diferentes de ação, mas tá causando uma oposição (um tá abrindo canal e outro tá fechando canal). Pode ser dois fármacos diferentes, pode ser um fármaco e uma substancia endógena no organismo. Não está tendo uma resposta máxima. 
 
Antagonismo Químico: refere-se a situação na qual 2 substancias se combinam em solução, inativando o efeito do fármaco. Uma substância química que anula a outra. Não tem receptor, interage quimicamente. 
Ex. substância anulando a substância tóxica. 
Antagonismo Farmacocinético: um fármaco afeta a absorção, metabolismo ou a excreção de outro. Isso pode ocorrer de várias maneiras: pelo aumento da velocidade de degradação metabólica do fármaco. Ex: redução do efeito do anticoagulante varfarina por aumento do seu metabolismo induzido pelo fenobarbital. 
Pode ter um medicamento acelerando o metabolismo do outro medicamento. Diminuição da biodisponibilidade, ocorre uma diminuição do efeito de um fármaco. 
Antagonismo Fisiológico (ou funcional): interação entre dois fármacos cujas ações opostas no organismo tendem a se anular mutuamente. Ex:histamina (produz menos ácido clorídrico) x omeprazol (bloqueia a bomba não deixando produzir ácido clorídrico) (no estômago), norepinefrina (age no receptor beta1 e faz o coração bater mais rápido) x acetilcolina (age em outro receptor fazendo o coração batendo mais devagar) (no coração). 
Sinergismo: efeito de dois ou mais medicamentos ocorrendo na mesma direção. Causa uma potencialização, um pode melhorar a ação do outro. Um aumenta o efeito do outro. 
· Sinergismo por adição ou apenas sinergismo: soma dos efeitos isolados de dois medicamentos. Ex: fenoterol + ipratrópio; 
· Sinergismo por potenciação ou apenas potenciação: o efeito combinado de 2 medicamentos é maior que a soma individual (substâncias que não agem pelo mesmo mecanismo de ação). Ex: amoxicilina + clavulanato (associa-se os dois, pois existem bactérias que produzem enzimas contra a penicilina, são bactérias mais resistentes, para assim ter efeito, um ajuda o outro); 
Ex. atropina e paradoxina 
Potencialização.
Dessensibilização e Tolerância 
O efeito de um fármaco diminui gradualmente quando é administrado de maneira contínua ou repetitiva. 
Dessensibilização e taquifilaxia (sinônimos) utilizados para esse fenômeno, que se desenvolve em poucos minutos. 
Tolerância: é a diminuição mais gradual da responsividade a um fármaco, que leva horas, dias ou semanas para se desenvolver. 
Refratariedade e Resistência 
Refratariedade: é a perda da eficácia terapêutica. Tem medicamento que não vai funcionar naquele paciente. Cerca de 10% dos pacientes hipertensos são refratários não há medicamento que consegue abaixar a pressão. 
Resistência: é a perda de eficácia dos fármacos antimicrobianos ou antineoplásicos. Maneiras para driblar a ação do fármaco. 
Mecanismos 
Justificativas para podem estar acontecendo no organismo para ter refratariedade, resistência. 
· Translocação de receptores: internalização de receptores beta-adrenérgicos; 
· Depleção de mediadores: anfetamina; 
· Alteração no metabolismo de fármacos: barbitúricos e etanol; 
· Adaptação fisiológica: diuréticos tiazídicos (SRAA); 
· Extrusão ativa do fármaco das células: antineoplásicos; 
Receptores Celulares 
Os fármacos de ação específica precisam de receptores farmacológicos, enquanto os de ação inespecífica não precisam de receptores farmacológicos. 
Ex. sal de fruta – neutraliza o ácido. O omeprazol serve para dor no estomago, causada pelo excesso de produção de ácido clorídrico. Ambos reduz a acidez estomacal, a diferença que o sal de fruta precisa de altas concentração para reduzir a acidez estomacal e só vai neutralizar o ácido que está lá no momento, ou seja, não precisa de receptor. O omeprazol bloqueia um determinado receptor (alvo farmacológico- bomba de prótons que produz ácido clorídrico), tem um efeito mais rápido. 
Alvos para Fármacos 
O fármaco precisa interagir com algo no organismo (alvos farmacológicos). Vão interagir principalmente com alvos proteicos. 
· Receptores: agonista ou um antagonista vão se ligar e promover um mecanismo de transdução de sinais, ou diretamente ou por meio de segundos mensageiros. 
O efeito do antagonista (sem efeito) se dá por impedir a ação do agonista. 
· Canais iônicos: 
· Pode ter fármacos que são bloqueadores que vão bloquear a permeabilidade do canal, por exemplo, os anestésicos locais (que bloqueiam os canais de sódio VD, não tendo assim PA, então, o estímulo doloroso (estimulo nociceptivo) não chega no cérebro);
· Os fármacos podem se ligar e funcionar como moduladores, que vão aumentar ou diminuir a probabilidade de abertura, por exemplo, a glicina. 
· Enzimas (proteínas com função catalisadora, acelera um processo de reação química): há fármacos inibidores de enzimas, há os falsos substratos (o fármaco faz um produto final anômalo, por exemplo, alfa- metiltirosina, é uma proteína que vai ser convertido em um hormônio, noraepinefrina (regula tônus muscular) e epinefrina, ele vai produzir um falso neurotransmissor, fazendo metilepinefrina e metilnoraepinefrina (promove uma vasodilatação diminuindo assim a pressão arterial)) e há pro-fármacos (que precisam ser transformados – ação de enzimas- para produzir um fármaco ativo), como por exemplo, o inalapril. 
· Moléculas transportadoras (ex. omeprazol). 
O formato de um canal iônico é um agrupamento de proteínas que formam um poro na membrana celular. Os canais iônicos podem ser regulados tanto por ligantes. Há fármacos que irão bloquear um determinado canal e não deixar mais abrir: 
· Tetrodotoxina: bloqueia o canal de sódio VD de maneira irreversível, o SN para de funcionar (toxinas); 
Pode ocorrer também um bloqueio da inativação, como ocorre na batracotoxina, ela se liga ao canal iônico e mantem ele permanentemente aberto, ocorrendo uma contração intensa, PA desregulado. Há fármacos que bloqueios canais, mas com duração mais curta, que são os anestésicos locais (canais de sódio VD bloqueados), também ocorre com os fármacos antiepiléticos. 
Enzimas: há enzimas não seletivos e enzima seletiva. 
Transportadores: 
O transportador C1, pega um íon de sódio e um de cloreto e joga para dentro da célula. E para onde o sódio vai a agua vai junto. Então, esse transportador tira o sódio da urina e joga para o sangue e, a agua que está na urina vai atrás. O que os diuréticos fazem? Eles aumentam a nossa eliminação renal, aumentar a urina. Como ele faz isso? Bloqueando esse transportador. 
Receptores: são elementos sensoriais no sistema de comunicações químicas que coordenam a função de todas as diferentes células do organismo. Os mensageiros químicos para hormônios, transmissores e outros mediadores. 
O receptor traduz uma mensagem. 
Observação: há receptores órfãos, como por exemplo, receptor de canabinoide (antes da descoberta da anandamida e do 2-AG). 
· Receptores acoplados a canais iônicos: regula a abertura ou fechamento do canal iônico. Por exemplos, receptores nicotínicos. Pode ocorrer hiperpolarização (receptor para GABA) ou despolarização (receptor nicotínico). Tem seus efeitos celulares que ocorre em milissegundos; 
· Receptores acoplados a proteína G: Gi, Gq e Gs. Pode manipular a abertura de canais iônicos como a atividade de enzimas (promove a ação de segundos mensageiros). Os segundos mensageiros podem ter fosforilação de proteínas (acrescentar um fosfato que vai provocar mudança na conformação da proteína), podendo ativar ou inibir uma proteína. Os efeitos se dão em segundos. 
· Receptores ligados a quinases (proteínas): receber a ação de insulinas, por exemplo. Ao se ligar ele vai fosforilar proteínas transcrição de gene síntese de novas proteínas. Os seus efeitos demoram horas. Os hormônios de crescimento age nesses tipos de receptores. 
· Receptores nucleares: receptores para hormônios. Ele consegue atravessar a membrana (hormônios feitos a base de colesterol- esteroides) e se ligam ao receptor localizado no núcleo, ocorrendo assim a transcrição do gene síntese de proteínas. Seu efeito demora horas. 
Canais iônicos (acionados por ligantes): 
Os fármacos podem alterar a função dos canais iônicos de várias maneiras, por: 
· Ligação à própria proteína do canal (canal é a proteína): 
· Local de ligação (ortostérica- neurotransmissor se liga) do ligante. Ex: GABA; 
· Em outros locais (alostérica). Ex. Benzodiazepínicos, como o rivotril; 
Receptores Celulares – Canais iônicos acionados por ligantes 
Há vários tipos de ligação que irão modular esse canal. 
Ex. os benzodiazepínicos sozinhos não conseguem abrir o canal de GABA, então, muda a conformação para que a porção fica mais atraente para o GABA. 
A interação fármaco- receptor é uma alteração química. 
O álcool também age nesse receptor GABA. 
Sítio ortostérico: neurotransmissor se liga. 
Sítios alostéricos: são sítios de modulação. 
Receptores Celulares – Receptores acoplados a proteína G 
A ativação de uma proteína G vai fazer com que ocorra uma cascata de eventos. 
· Gs: aumenta a formação de AMPc;
· Gq: ativa a fosfolipase C, aumentando a produção de segundos mensageiros;
· Gi: inibe a adenililciclase, diminuindoa formação de AMPc;
Proteína Gi e Gs estão acopladas a uma enzima, chamada adenilato ciclase (ciclar a adenina). Quando ativa Gs estimular a enzima, ocorrendo a formação de AMPc (adenosina monofosfato cíclico), que é um segundo mensageiro e, a proteína Gi inibe essa enzima. 
Fosfolipase C: pega os fosfolipídios de membrana que vão ser quebrados em diacilglicerol e vai formar um tri-fosfato de inocitol, que libera cálcio intracelular. 
 Gq estimula PLC; estimula a DAC e estimula IP3 
Gs estimula AC; estimula AMPc
Gi inibe AC; inibe AMPc 
O nosso organismo tem uma capacidade de alto regular, por isso pode ocorrer uma:
· Dessensibilização dos receptores acoplados a proteína do tipo G: diminui a expressão de receptor. Ex. para a ação de antidepressivos é extremamente importante essa dessensibilização. 
· Oligomerização do GPCR: várias proteínas se ligando para ter uma determinada função; 
· Receptores constitutivamente ativos: ex. receptores de histaminas, que podem ser ativados mesmo sem a presença de histamina. Proteínas podem se ativar espontaneamente. 
· Especificidade do agonista; 
· RAMP (proteína modificadora da atividade dos receptores); 
· Sinalização independente das proteínas G; 
Receptor metabotrópico= receptor acoplado a proteína G. 
Receptores relacionados e ligados a quinase 
· Receptores para diversos fatores de crescimento; 
· Receptores de citocinas; 
· A transdução de sinais: envolve dimerização de receptores e a autofosforilação de resíduos de tirosina; 
· Crescimento e a diferenciação celular: células tronco, sabe em qual se transformar por causa dos receptores acoplados a quinase; 
· Atuam indiretamente por regulação da transcrição genica; 
· RAS/RAF/proteína ativada por mitógenos (MAP) quinase: divisão, crescimento e diferenciação celular; 
· Jak/stat, ativadas por muitas citocinas: controla a síntese e a liberação de mediadores inflamatórios; 
Ex. puberdade precoce= impedir a cascata. 
Ação da insulina: funciona como o hormônio de crescimento, então, precisa que ocorra a dimerização do receptor, precisa que 2 moléculas se liguem. Então, os dois substratos de tirosino-cinase, que são substratos dos receptores de insulina (IRS) que vão fazer a fosforilação de enzimas, ocorrendo o crescimento e expressão genica, síntese de glicose, lipídio e proteína e transporte de glicose. Ex. diabete tipo 1- a pessoa é magra, pois a falta de insulina irá diminuir a síntese de proteínas e lipídios. 
Receptores Nucleares
Esta localizado no núcleo. 
Família de 48 receptores solúveis que podem detectar lipídeos e sinais hormonais. Que modulam a transcrição gênica: 
· Fármacos esteroides e hormonais; 
· Hormônios tireoides; 
· Vitaminas A e D;
· Lipídios; 
· Xenobióticos;
Tem categorias principais que são divididas em 4 classes: 
· Classe I: presentes no citoplasma e formam homodímeros na presença de seu ligante, migrando até o núcleo. Tem uma natureza endócrinas (ex. hormônios esteroides); 
· Classe II: presentes no núcleo e formam heterodímeros com o receptor retinoide X. Como lipídios (ex. ácidos graxos); 
Os hormônios esteroides atravessam a membrana e se ligar a uma chaperona, que se liga ao hormônio, que vai permitir a entrada nela no núcleo, para fazer a transcrição do DNA (ativando ou inibindo). Ativando a transcrição genica síntese de proteínas. E quando inibe não forma mais proteína. 
Receptores e doenças 
Doenças que são causadas por alteração de receptores. 
Principais mecanismos envolvidos no mal funcionamento de receptores: 
· Auto- anticorpos direcionados contra proteínas receptoras; 
· Mutações nos genes que codificam receptores, canais iônicos e proteínas envolvidos na transdução do sinal; 
Existem anticorpos inativadores de receptores (Miastenia gravis), anticorpos ativadores de receptores (hipersecreção da tireoide), pacientes com hipertensão grave (alfa- adrenoreceptores), cardiomiopatia (beta-adrenoceptores), epilepsia e distúrbio neurodegenerativo (receptores de glutamato). 
Há também receptores mutados dos hormônios AVP e cortisol (resistência hormonal). 
Mutações em receptores resultando na ativação dos mecanismos efetuadores na ausência do agonista: 
· Tirotropina, produzindo secreção contínua de hormônio de tireoide; 
· rLH (puberdade precoce);