Aula 04 - Grupos funcionais e a síntese de fármacos

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PROF. DR. ALEXANDRE BECHARA
SÃO PAULO - 2020
▪ RECONHECER OS PRINCIPAIS GRUPOS FUNCIONAIS DA QUÍMICA 
ORGÂNICA E SEU PAPEL NA QUÍMICA FARMACÊUTICA
▪ EXPLORAR AS CARACTERÍSTICAS PRINCIPAIS DOS GRUPOS 
FUNCIONAIS
▪ OBSERVAR OS PROCESSOS UNITÁRIOS DE NITRAÇÃO E 
DIAZOTAÇÃO, QUE SERÃO REALIZADOS NA AULA PRÁTICA
▪ Fármacos → Estruturalmente específicos
▪ Interação com receptores depende de tamanho da molécula,
flexibilidade, forma e características estereoquímicas
▪ Grupos funcionais podem alterar propriedades de moléculas, mas
não determinam necessariamente a interação com receptor
▪ Grupos químicos → modificam a atividade biológica ou sua
intensidade
PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS DOS FÁRMACOS
• LogP (Coeficiente de partição)
Lipofilicidade
• (Grau de Ionização)
pKa
• Tamanho da molécula
Peso molecular
▪OS DIFERENTES GRUPOS FUNCIONAIS PODEM ALTERAR AS
PROPRIEDADES FÍSICO QUÍMICAS DAS MOLÉCULAS
▪ALTERAR LogP → Liposssolubilidade
▪ALTERAR pKa → Ionização
▪ALTERAR O PESO MOLECULAR
GRUPOS FUNCIONAIS ÁCIDOS COMUNS EM 
QUÍMICA FARMACÊUTICA
Imida
Funções ácidas:
• Ácidos carboxílicos
• Ácidos sulfônicos
• Fenóis
• Tióis
• Imidas
• SulfonamidasÁcidos sulfônicos
Fenóis
Ácidos carboxílicos
Tióis
GRUPOS FUNCIONAIS BÁSICOS COMUNS EM 
QUÍMICA FARMACÊUTICA
Funções Básicas:
• Aminas alifáticas e 
Aromáticas
• Heterocíclos contendo 
nitrogênio
▪Aminas aromáticas são bases mais fracas que Aminas alifáticas;
▪Ordem decrescente de basicidade Aminas:
▪2ª > 1ª > 3ª > NH3 > Aromática
Amina Alifática............Base 
forte.......pka=10,6
Amina Aromática..........Base 
fraca......pka=4,6
EXEMPLOS FÁRMACOS BÁSICOS
GRUPOS FUNCIONAIS NEUTROS COMUNS 
EM QUÍMICA FARMACÊUTICA
Indol
Pirrol
Éster 
Éter 
Álcool
Amidas
▪ Consiste em tomar uma substância
química bem determinada e de ação
biológica conhecida, como um modelo ou
protótipo, e então, sintetizar e ensaiar
novos compostos que sejam congêneres,
homólogos ou análogos estruturais do
fármaco matriz.
✓ Descobrir o grupo farmacofórico* essencial da
molécula;
✓Obter fármacos com propriedades mais
desejáveis em relação ao protótipo (molécula
matriz) → Potência*, Especificidade, Duração,
melhor posologia e/ou administração e manejo,
estabilidade e cu$to de produção.
▪A) DISJUNÇÃO, DISSECÇÃO (OU SIMPLIFICAÇÃO) 
OU DISSOCIAÇÃO MOLECULAR;
▪B) CONJUNÇÃO OU ASSOCIAÇÃO MOLECULAR
▪ Consiste em realizar ensaios com análogos simplificados do composto modelo
▪ PRODUTOS NATURAIS → Moléculas protótipo muito complexas → Análogos simplificados
Diversas 
modificações...
Tubucurarina
Suxametônio
▪Síntese de análogos cada vez mais complexos em 
relação ao composto protótipo:
▪Três tipos principais de associação:
▪Adição molecular
▪Replicação molecular
▪Hibridação molecular
▪ ALTERAÇÕES QUE AUMENTAM OU DIMINUEM AS DIMENSÕES E
A FLEXIBILIDADE DE UMA MOLÉCULA
▪ Fechamento e abertura de anel;
▪ Formação de homólogos mais altos e mais baixos;
▪ Introdução de ligações duplas;
▪ Introdução de centros opticamente ativos;
▪ Introdução, retirada ou substituição de grupos volumosos.
▪ ALTERAÇÕES FÍSICO-QUÍMICAS ATRAVÉS DA INTRODUÇÃO DE
NOVOS GRUPOS OU SUBSTITUIÇÃO DE DETERMINADOS
GRUPAMENTOS
▪ Substituição isostérica;
▪ Mudança de posição ou orientação de determinados grupos;
▪ Introdução de grupos alquilantes;
▪ Modificação visando a inibição ou promoção de estados eletrônicos diversos.
▪Ácido Carboxílico e Ácido Sulfônico
▪ Elevam a hidrossolubilidade/Reduzem
lipossolubilidade
▪ Formação de sais favorece solubilização
em meio aquoso
▪ Favorecem melhor excreção do fármaco
▪ Carboxila → Em pequenas cadeias de
carbono, pode alterar significativamente a
atividade biológica (ou até mesmo inativar
a molécula)
Ác. Carboxílico Ác. Sulfônico
Ác. Salicílico
(Analgésico)
Fenol →
(Antisséptico)
▪ EM GERAL SÃO: AMINAS (Ar/Al); AROMÁTICOS HETEROCÍCLICOS NITROGENADOS; AMIDINAS E 
GUANIDINAS
▪ INTRODUÇÃO DESTES GRUPOS PODE FAVORECER A FORMAÇÃO DE SAIS NOS MEIOS
BIOLÓGICOS→ ANÁLOGOS MAIS HIDROSSOLÚVEIS
▪ FAVORECEM INTERAÇÕES COM BIOMOLÉCULAS ATRAVÉS DE LIGAÇÕES DE HIDROGÊNIO OU 
LIGAÇÕES IÔNICAS
▪ AFETAM A SOLUBILIDADE DO COMPOSTO → Reduz LogP e aumenta
hidrossolubilidade
▪ AFETAM A CAPACIDADE DE INTERAÇÃO DO FÁRMACO COM OS
RECEPTORES → Ligação de hidrogênio
Testosterona Cortisona Progesterona
▪ Introdução de grupo metila na estrutura → Aumenta lipossolubilidade (LogP) e 
reduz a hidrossolubilidade
▪ Pode promover um impedimento estérico → afeta a flexibilidade da molécula
▪ Introdução de alquila na cadeia de carbonos pode aumentar a lipossolubilidade 
(LogP)
▪ Aumento intenso da cadeia de carbonos com muitos grupos alquil poderá tornar a 
molécula pouco hidrossolúvel → Compromete dissolução → Compromete 
biodisponibilidade após administração oral
▪ A incorporação de átomos halogênios num protótipo resulta em 
análogos mais hidrofóbicos → melhor penetração nas membranas 
lipídicas (ex.: quinolonas x fluorquinolonas)
▪ A reatividade química dos halogênios depende tanto do seu ponto de 
ligação ao protótipo quanto da natureza do halogênio →
Grupamentos halogênios aromáticos → menos reativos que alifáticos 
(bastante reativos)
Ciprofloxacino
▪ Em geral, grupos Tiol (-SH) e Sulfeto (S-2)
▪ Podem ser rapidamente oxidados → Rápida metabolização
▪ Tiol → Melhora atividade quelante (para retirada de metais)
▪ Grupos Tioureia e Sulfonamida merecem atenção! → Risco de causas Bócio
Tioureia Sulfonamida
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SÃO PAULO - 2020
▪ Síntese de um produto químico (produto intermediário ou final)
▪ Compreende operações e processos, os quais funcionam em conjunto para se 
alcançar o objetivo: a formação econômica do produto desejado. 
▪ A síntese química pode ser observada em três grandes etapas.
Matéria-prima
Pessoas
Equipamentos e 
instalações
Resíduos
RECURSOS PROCESSOS RESULTADOS
Produtos
Ação direta do 
homem e 
equipamentos sobre 
a matéria-prima e 
seus produtos 
(funções que devem 
ser executadas).
Conjunto de 
operações físicas e 
transformações 
químicas que visam 
obter produtos finais 
a partir de matérias-
primas
▪PROCESSOS 
EXOTÉRMICOS
▪Nitração
▪Halogenação
▪Sulfonação
▪Hidrogenação
▪Diazotação
▪PROCESSOS 
ENDOTÉRMICOS
▪Aminação
▪Alquilação
▪Oxidação
▪Esterificação
▪ A diazotação é o nome dado à reação química entre as aminas com o ácido nitroso,
produzindo sais de diazônio.
▪ O ácido nitroso reage com todas as classes de aminas
▪ Os produtos que obtemos dessas reações depende de a amina ser primária,
secundária ou terciária e se a amina é alifática ou aromática
▪ As aminas alifáticas primárias reagem com o ácido nitroso com formação de sais
de diazônio alifáticos altamente instáveis
▪ Aminas secundárias alifáticas e aromáticas reagem com ácido nítrico para dar
compostos amarelos e neutros,→ nitrosaminas (R2N – NO)
▪ A DIAZOTAÇÃO de uma amina aromática primária ocorre através de uma série de
etapas:
▪ Dissolução da amina numa solução aquosa arrefecida de um ácido mineral (HCl) com
nitrito de sódio +
Grupo AZO
Diazo refere-se ao 
tipo de composto 
orgânico chamado 
diazocomposto, o 
qual tem dois 
átomos de 
nitrogênio ligados 
(azo) como um 
grupo funcional 
terminal. 
Cloreto de anilina
Cloreto de anilina
Cloreto de 
benzenodiazônio
Anilina
Diazoaminobenzeno
Anilina
Sal de 
Diazônio
▪ Realiza a introdução do grupo nitro (-NO2) em anéis aromáticos.
▪ O grupo nitro pode ser convertido em outros grupo nitrogenados.
▪ Para realizar a reação de nitração em compostos aromáticos são necessários
reagentes potentes como H2SO4/HNO3.
▪ Geração de um eletrófilo forte, neste caso NO2+.
▪ Esta espécie é gerada através da interação dos dois ácidos: o H2SO4 que é ácido
mais forte protona o HNO3, que desidrata (perde água).
▪ Íon nitrônio, que é muito reativo, se combina com o benzeno para levar ao produto 
nitrado.
▪ Benzeno ataca a carga positiva do nitrogênio → quebra de uma ligação πN=O
* sistemas aromáticos reagem somente por substituição → Adição pode acabar com o 
caráter aromático da cadeia
Acetanilida
P-nitroacetanilida O-nitroacetanilida
P-nitroacetanilida
1ª etapa
2ª etapa
P-nitroanilina