Problema 2

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Problema 2 – “Posso Estar Grávida?” – 03/09/2018
Levantamento de Questões:
1. Como se dá o processo de fertilização?
2. Quais os principais eventos que acontecem até ocorrer a nidação?
3. Que modificações celulares ocorrem no embrião nas duas primeiras semanas de desenvolvimento?
Objetivos Propostos: 
A. Compreender como se dá a fertilização e suas fases e os principais eventos que acontecem até a nidação (Dá segmentação até a formação do disco embrionário laminar).
B. Explicar o ciclo celular durante a clivagem do embrião e as demais modificações celulares até a segunda semana de desenvolvimento.
Continuação do Ciclo Menstrual:
Caso ocorra a fecundação do óvulo após a Fase Lútea:
· Ocorrem a Clivagem do zigoto e a blastogênese (formação do blastócito)
· O blastócito começa a se implantar no endométrio em torno do sexto dia da fase lútea (dia 20 de um ciclo de 28 dias)
· A hCG, um hormônio produzido pelo sinciciotrofoblasto, mantém o corpo lúteo secretando estrogênios e progesterona
· A fase lútea prossegue, e não ocorre a menstruação.
Fase da Gravidez: Se ocorrer a gestação, os ciclos menstruais cessam e o endométrio passa para uma fase gravídica. Com o término da gravidez, os ciclos ovarianos e menstruais ressurgem após um período variável (normalmente de 6 a 10 semanas se a mulher não está amamentando seu bebê). Se não ocorrer a gravidez, os ciclos reprodutivos continuarão normalmente até a menopausa. 
Fecundação: A fecundação é uma complexa sequência de eventos moleculares coordenados que se inicia com o contato entre um espermatozoide e um ovócito e termina com a mistura dos cromossomos maternos e paternos na metáfase da primeira divisão mitótica do zigoto, um embrião unicelular. (anfimixia)
Normalmente, o local de fecundação é a ampola da tuba uterina, sua porção maior e mais dilatada. Se o ovócito não for fecundado, ele passa lentamente em direção ao útero, onde se degenera e é reabsorvido. O processo de fecundação leva em torno de 24 horas.
Para que ocorra a fecundação é necessária a capacitação dos espermatozoides: 
A capacitação envolve alterações biológicas e moleculares dos domínios da membrana plasmática dos espermatozoides. O primeiro passo para que ocorra a capacitação é a remoção do fluído seminal. Após isso, alterações progressivas ocorrem na membrana plasmática incluindo a perda ou diminuição do peso molecular de proteínas, metilação de fosfolipídios, diminuição da proporção de esteróis/fosfolipídios e migração de proteínas e lipídios para a formação de domínios sobre a região acrossomal.
Uma vez capacitado, o espermatozoide deve sofrer o fenômeno da reação acrossômica (RA) a fim de completar a fertilização. Somente espermatozóides capacitados podem sofrer a RA, a qual habilita o espermatozoide a penetrar através da zona pelúcida e a fundir-se com a membrana plasmática do oócito. A RA depende do influxo de Ca2+ sendo basicamente um fenômeno de fusão de membranas entre a membrana acrossomal externa e a membrana plasmática da cabeça do espermatozóide, de forma a liberar os conteúdos do acrossômo através das fenestras. Uma das enzimas mais abundantes liberadas do acrossômo é a hialuronidase, a qual auxiliaria na passagem através da matriz extracelular do cumulus oophorus para atingir a zona pelúcida.
Dois mecanismos, a termotaxia e a quimiotaxia parecem atuar na orientação dos espermatozóides até o oócito. A termotaxia se dá a longa-distância, quando no momento de ovulação há uma queda de temperatura referente ao local em que o espermatozóide foi ejaculado, e apenas espermatozoides capacitados são termo-responsivos. A quimiotaxia se dá a curta-distância e provavelmente dentro do cumulus oophorus, bem próximo ao oócito, em que a penetração através da zona pelúcida ocorre a partir da ligação do gameta masculino à proteína ZP3 da zona pelúcida, promovendo a reação acrossômica do espermatozoide fertilizador. 
Fases da Fecundação:
· Atração dos gametas masculinos pelo gameta feminino:
1. Fatores químico-atraentes produzidos pelos ovócitos ou células foliculares.
· Passagem do espermatozóide pela coroa radiada:
1. 300 a 500 espermatozoides chegam ao local de fertilização.
2. A enzima hialuronidase (acrossoma) atua na dispersão celular. As enzimas da mucosa tubária também auxiliam nessa dispersão.
3. Os movimentos da cauda do espermatozoide também o ajudam a penetrar na coroa radiada.
· Penetração na zona pelúcida:
1. Reconhecimento de glicoproteína ZP3 da zona pelúcida.
2. Reação acrossômica: é caracterizada pela fusão entre a membrana plasmática do espermatozoide com a membrana externa do acrossoma, resultando na liberação de enzimas [esterases, acrosina (enzima proteolítica) e neuramidase].
3. Travessia da zona pelúcida: espermatozoide entra em contato com a superfície do oócito.
4. Reação zonal: alteração da estrutura e composição da zona pelúcida que a torna impermeável a outros espermatozoides. 
· Fusão das membranas plasmáticas do ovócito e do espermatozoide:
1. As membranas plasmáticas do ovócito e do espermatozoide se fundem e se rompem na área da fusão.
2. A cabeça e a cauda do espermatozoide entram no citoplasma do ovócito, mas a membrana plasmática do espermatozoide fica para trás. 
· Término da segunda divisão meiótica e formação do pronúcleo feminino:
1. Estimulação do ovócito a completar a segunda divisão meiótica, formando um ovócito maduro e um segundo corpo polar.
2. Cromossomos maternos se descondensam e formam o pronúcleo feminino.
· Formação do pronúcleo masculino:
1. o núcleo do espermatozoide aumenta e a cauda degenera.
2. replicação do DNA (duas cromátides). 
3. O ovócito com dois pronúcleos haploides é chamado de oótide
· Formação do Zigoto:
1. Fusão dos pronúcleos
2. Agregação cromossômica diploide (46 cromossomos). – Fuso de Clivagem
Fecundação:
· Estimula o ovócito penetrado a completar a segunda divisão meiótica
· Restaura o número diploide normal de cromossomos (46) no zigoto
· Resulta na variação da espécie humana através da mistura de cromossomos paternos e maternos – Crossing-over
· Determina o sexo cromossômico do embrião
· Causa a ativação metabólica do ovócito e inicia a clivagem (divisão celular) do zigoto.
* Fator inicial de gravidez, uma proteína imunossupressora, é secretada pelas células trofoblásticas e surge no soro materno dentro de 24 a 48 horas após a fecundação, sendo a base do teste de gravidez durante os primeiros 10 dias de desenvolvimento.
Clivagem do Zigoto: São divisões mitóticas repetidas das células embrionárias (blastômeros) do zigoto, que se iniciam 30 horas após a fertilização, resultando em um rápido aumento do número de células. Os blastômeros tornam-se menores a cada divisão por clivagem. A clivagem ocorre quando o zigoto passa pela tuba uterina em direção ao útero. 
Compactação: Após a terceira clivagem, os blastômeros mudam sua forma e se agrupam firmemente uns com os outros para formar uma bola compacta de células. Esse processo é mediado por glicoproteínas de adesão de superfície celular (zonas de oclusão). A compactação é um pré-requisito para a segregação de células internas que formam a massa celular interna ou embrioblasto do blastocisto. 
Quando já existem 12 a 32 blastômeros, o ser humano em desenvolvimento passa a ser chamado de mórula, que se forma cerca de 3 dias após a fecundação e alcança o útero.
Formação do Blastocisto:
· Após 4 dias da fertilização, no útero, há entrada de líquidos nos espaços intercelulares da massa celular interna. Forma-se a cavidade blastocística ou blastocele.
· Massa celular interna: Embrioblasto, dará origem ao embrião.
· Massa celular externa: Trofoblasto (nutrição), formará a parte embrionária da placenta.
· Desaparecimento da zona pelúcida (5˚ dia), o que permite ao blastocisto incubado aumentar rapidamente em tamanho.
· Implantação: 6˚ dia após a fecundação, o blastocisto adere ao epitélio endometrial, normalmente adjacente ao polo embrionário.
Logo que o blastocisto se implanta, o Trofoblasto começa a proliferar rapidamente e se diferencia em duas camadas:
· Citotrofoblasto:camada mais interna
· Sinciciotrofoblasto: camada mais externa, formada por uma massa protoplasmática multinucleada. (sem limites celular)
Em torno de 6 dias após a fecundação, os prolongamentos digitiformes do sinciciotrofoblasto se estendem para o epitélio endometrial e invadem o tecido conjuntivo. O sinciciotrofoblasto produz enzimas que erodem os tecidos maternos, possibilitando ao blastocisto implantar-se dentro da camada compacta do endométrio e obter sua nutrição dos tecidos maternos erodidos. 
No 7˚ dia forma-se na superfície do embrioblasto o Hipoblasto (endoderma primitivo), que é composto de células cuboides voltadas para a cavidade blastocística.
 Microvilosidades das células endometriais, moléculas celulares de adesão, citocinas, prostaglandinas, genes homeobox, fatores de crescimento e metaloproteinases de matriz representam seu papel para que o endométrio se torne receptivo. As células do tecido conjuntivo em torno do sítio de implantação acumulam glicogênio e lipídios, assumindo um aspecto poliédrico (reação decidual). As células deciduais degeneram na região de penetração do sinciciotrofoblasto, que por sua vez, engloba essas células em degeneração, pois, estas fornecem uma rica fonte para a nutrição embrionária. 
O sinciciotrofoblasto produz o hormônio hCG – gonadotrofina coriônica humana, que entra no sangue materno presente nas lacunas do sinciciotrofoblasto. A hCG mantem a atividade hormonal do corpo lúteo no ovário durante a gravidez. 
= Início da Segunda Semana de Desenvolvimento
Radioimunoensaios, altamente sensíveis, são usados para detectar hCG e formam a base dos testes de gravidez. No fim da segunda semana, o sinciciotrofoblasto produz uma quantidade de hCG suficiente para dar um teste positivo para a gravidez. 
Formação do Disco Embrionário e da Cavidade Amniótica:
Com a progressão da implantação do blastocisto, ocorrem mudanças morfológicas no embrioblasto que resultam na formação de uma placa bilaminar quase circular de células achatadas, o disco embrionário, formado por duas camadas:
· O epiblasto, uma camada mais espessa, constituída por células colunares altas
· O Hipoblasto, composto de pequenas células cuboides adjacentes à cavidade exocelômica
Então:
1. Na massa celular interna (embrioblasto) surge um espaço que, ao expandir, forma a Cavidade Amniótica.
2. A partir do Epiblasto forma-se o Âmnio (teto epitelial fino formado pelos amnioblastos).
3. O Epiblasto forma o assoalho da cavidade amniótica e continua-se perifericamente com o âmnio.
4. O Hipoblasto forma o teto da cavidade exocelômica e a fina membrana exocelômica.
5. A membrana exocelômica junto com o Hipoblasto formam uma cavidade conhecida como cavidade exocelômica ou saco vitelino primário.
Circulação Uteroplacentária Primitiva:
· Surgem lacunas no sinciciotrofoblasto, que se tornam preenchidas com sangue materno (capilares endometriais) e restos das glândulas uterinas. 
· O fluido nos espaços lacunares (o embriotrofo) fornece material nutritivo ao embrião.
· A comunicação entre as lacunas e os capilares endometriais rompidos estabelece a circulação uteroplacentária primitiva.
· O sangue oxigenado das artérias endometriais espiraladas passa para as lacunas e o sangue pobremente oxigenado é removido delas pelas veias endometriais.
No 10º dia, o concepto humano (embrião e membranas extraembrionárias) está completamente implantado no endométrio e, por aproximadamente 2 dias, há uma falha no epitélio endometrial que é preenchida por um tampão, um coágulo sanguíneo fibrinoso. Por volta do 12º, o epitélio se regenera e cobre o tampão. 
Com a implantação do concepto, as células ficam deciduais e acumulam glicogênio e lipídios em seu citoplasma, ficando intumescidas. A principal função da reação decidual é fornecer ao concepto um sitio imunologicamente privilegiado. 
· No embrião de 12 dias, as lacunas se unem e formam as Redes Lacunares, tornando esta camada com aspecto esponjoso. Estas são os primórdios dos espaços intervilosos da placenta.
· Os capilares endometriais ao redor do embrião tornam-se congestos e dilatados, formando os sinusóides (grandes vasos), que serão erodidos pelo sinciciotrofoblasto, fazendo o sangue fluir para o interior das redes lacunares, trazendo junto nutrientes ao embrião.
Formação da Cavidade Coriônica:
· O endoderma do saco vitelino forma uma camada de tecido conjuntivo, o mesoderma extraembrionário, que circula o âmnio e o saco vitelino
· O mesoderma extraembrionário cresce, e surgem em seu interior espaços celômicos extraembrionários isolados. Esses espaços se fundem e formam uma grande cavidade isolada, o celoma extraembrionário.
· Essa cavidade preenchida por fluido envolve o âmnio e o saco vitelino, exceto onde eles estão aderidos ao córion pelo pedículo do embrião (ponto de ligação do disco germinativo, originado pelo mesoderma extraembrionário)
· O saco vitelino diminui de tamanho e forma um pequeno saco vitelino secundário, por meio das células endodérmicas extraembrionárias que migram do Hipoblasto. O saco vitelínico não contém vitelo, porém ele é o sítio de origem das células germinativas primordiais, além de ter um papel na transferência seletiva de nutrientes para o embrião. 
· As projeções celulares para dentro do sinciciotrofoblasto, induzidas pelo mesoderma somático extraembrionário, formam as vilosidades coriônicas primárias, que são o primeiro estágio no desenvolvimento das vilosidades coriônicas da placenta.
· O celoma extraembrionário divide o mesoderma em duas camadas: 
1. Mesoderma somático extraembrionário: que reveste o trofoblasto e o âmnio.
2. Mesoderma esplâncnico extraembrionário: que envolve o saco vitelino.
· O Mesoderma somático extraembrionário e as duas camadas de trofoblasto (Sincício e Citotrofoblasto) formam o Córion. O córion forma a parede do saco coriônico, dentro do qual o embrião com os sacos vitelino e amniótico estão suspensos pelo pedículo.
· O Celoma extraembrionário passa a ser chamado Cavidade Coriônica, dentro da qual estão o embrião com os sacos vitelino e amniótico.
· No 14˚ dia, as células do Hipoblasto tornam-se colunares e formam um área circular espessada – a Placa Precordal. Esta será o local da boca e organizador da região cefálica.
· O ultrassom transvaginal é usado para medir o diâmetro do saco coriônico.
Sítios de Implantação do Blastocisto:
· Ocorre no endométrio, na porção superior do corpo do útero, frequentemente na parede posterior. 
· O embrião está completamente implantado no 10˚ dia
· Gestações tubárias (ectópicas) – ocorrem no Infundíbulo, no Istmo e na Ampola da tuba uterina (é a mais comum).
· Gestação abdominal – ocorre no mesentério.
· Gestação ovariana – ocorre no ovário (é a menos comum).
Referências:
MOORE, Keith L; PERSAUD, T. V. N. Embriologia Clínica. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013.
SADLER, T. W. Langman, Embriologia Médica - 13. ed. - Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2016.
BOS-MIKICH, Adriana. Dos Gametas ao Embrião. Instituto de Ciências Básicas da Saúde da Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Porto Alegre: 2008