Problema 3

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Tutoria 3 – Eventos da Gravidez – 06/08/2018
Levantamento de questões: 
1. Quais os principais eventos que ocorrem na 3ª semana da gestação?
2. Como ocorre o processo de diferenciação celular?
3. Qual a importância da manutenção do ácido fólico e da reposição de ferro durante a gravidez?
Objetivos Propostos:
A. Compreender os principais eventos e o processo de diferenciação celular que ocorrem na 3ª semana do desenvolvimento do embrião (gastrulação, início da neurulação, desenvolvimento dos somitos, do celoma intraembrionário, do sistema cardiovascular primitivo, das vilosidades coriônicas e do alantoide)
B. Entender a necessidade de reposição de ácido fólico e ferro na gestação, segundo o Ministério da Saúde.
Terceira Semana: o rápido desenvolvimento do embrião a partir do disco embrionário durante a terceira semana é caracterizado por: 
· Aparecimento da linha primitiva.
· Desenvolvimento da notocorda.
· Diferenciação das três camadas germinativas. 
Gastrulação: A gastrulação é o processo formativo pelo qual as três camadas germinativas (ectoderma, mesoderma e endoderma), que são precursoras de todos os tecidos embrionários, e a orientação axial são estabelecidas nos embriões.
· O disco bilaminar embrionário é convertido em trilaminar. 
· Mudanças no formato, rearranjo e movimento das células e mudanças nas propriedades adesivas favorecem a gastrulação.
· É o início da morfogênese (desenvolvimento da forma do corpo). É o período onde começa o processo de diferenciação celular, ou seja, as células vão adquirindo posições e funções biológicas específicas.
· Proteínas morfogenéticas dos ossos e outras moléculas sinalizadoras como FGFs e Wnts exercem papel essencial no processo de morfogênese. 
· Tem início com a formação da linha primitiva seguido pelas camadas germinativas e notocorda. Neste estágio o embrião é chamado de gástrula.
Cada uma das três camadas germinativas dá origem a tecidos e órgãos específicos:
· O ectoderma embrionário dá origem à epiderme, ao sistema nervoso central e periférico, ao olho, à orelha interna e, como células da crista neural, a muitos tecidos conjuntivos da cabeça.
· O endoderma embrionário é a fonte dos revestimentos epiteliais das vias respiratórias e do trato gastrointestinal, incluindo as glândulas que se abrem no trato gastrointestinal e as células glandulares dos órgãos associados, tais como o fígado e o pâncreas.
· O mesoderma embrionário dá origem a todos os músculos esqueléticos, às células sanguíneas e ao revestimento dos vasos sanguíneos, a todo músculo liso visceral, a todos os revestimentos serosos de todas as cavidades do corpo, aos ductos e órgãos dos sistemas reprodutivo e secretor e à maior parte do sistema cardiovascular. No tronco, é a origem de todos os tecidos conjuntivos, incluindo a cartilagem, os ossos, os tendões, os ligamentos, a derme e o estroma dos órgãos internos.
Linha Primitiva: 
· Aparece como uma faixa linear espessada do epiblasto na extremidade caudal no plano mediano do aspecto dorsal do disco embrionário. A linha primitiva resulta da proliferação e migração de células do epiblasto (células HNK1+) para o plano mediano do disco embrionário.
· Enquanto a linha primitiva se alonga pela adição de células na sua extremidade caudal, a extremidade cranial prolifera e forma o nó primitivo. Ao mesmo tempo, por meio de invaginações na linha primitiva forma-se o estreito – sulco primitivo – que se continua com uma pequena depressão no nó primitivo – a fosseta primitiva. 
· As invaginações das células epiblásticas formam o mesênquima, um tecido formado por células ameboides e ativamente fagocíticas, frouxamente arranjadas suspensas em uma matriz gelatinosa. O mesênquima forma os tecidos de sustentação do embrião, tais como a maior parte dos tecidos conjuntivos do corpo e a trama de tecido conjuntivo das glândulas. 
· Parte do mesênquima forma o mesoblasto (mesênquima indiferenciado), que forma o mesoderma intraembrionário. As células epiblásticas migram ventralmente, lateralmente e cranialmente, colocando-se entre o epiblasto e o hipoblasto, deslocando-o e formando o endoderma intraembrionário, no teto do saco vitelino. As células que permanecem no epiblasto formam o ectoderma intraembrionário. 
Dados sugerem que moléculas sinalizadoras (fatores nodais) da superfamília do fator de crescimento transformante β induzem o mesoderma. 
· Essas células migram da linha primitiva para as bordas do disco embrionário, onde se unem ao mesoderma extraembrionário que cobre o âmnio e o saco vitelino.
· Essas células pluripotentes têm o potencial de proliferar e diferenciar-se em diversos tipos celulares, tais como fibroblastos, condroblastos e osteoblastos. 
As células do epiblasto dão origem a todas as três camadas germinativas do embrião através da gastrulação. 
· A linha primitiva forma ativamente o mesoderma pelo ingresso de células até o início da 4ª semana, depois a linha diminui de tamanho relativo e torna-se uma estrutura insignificante na região sacrococcígea do embrião. Normalmente a linha sofre mudanças degenerativas e desaparece no fim da 4ª semana. Anormalmente, ela persiste, influenciando a formação da patologia do teratoma sacrococcígeo (é a neoplasia mais frequentemente diagnosticada no período neonatal, com uma prevalência de 1 em 35 000 a 40 000 recém-nascidos vivos. Normalmente benigna e atingindo mais as mulheres).
Processo Notocordal e Notocorda:
· No início da terceira semana as células mesenquimais migram cefalicamente do nó e da fosseta formando um cordão celular mediano, o processo notocordal.
· O processo notocordal cresce cefalicamente entre o ectoderma e endoderma até alcançar a placa pré-cordal (membrana bucofaríngea), uma pequena área circular de células endodérmicas colunares, onde o ectoderma e o endoderma estão em contato. 
· Algumas células mesenquimais da linha primitiva migram cefalicamente de cada lado do processo notocordal e em torno da placa pré-cordal, onde elas formam o mesoderma cardiogênico na área cardiogênica; local em que o primórdio do coração começa a se desenvolver no fim da terceira semana. 
· Caudalmente à linha primitiva, há uma área circular – a membrana cloacal – que indica o local do futuro ânus. 
Na metade da terceira semana, o mesoderma intraembrionário separa o ectoderma do endoderma em todos os lugares, exceto:
· Cefalicamente, na membrana bucofaríngea.
· No plano mediano, cefalicamente ao nó primitivo, onde se localiza o processo notocordal.
· Caudalmente, na membrana faríngea. 
Sinais instrutivos da região de linha primitiva induzem as células precursoras notocordais a formarem a notocorda, uma estrutura semelhante a uma haste.
· O mecanismo molecular que induz essas células envolve sinalização de Shh da placa ventral do tudo neural. 
· É um bastão celular que se desenvolve por transformação do processo notocordal, que vai do nó primitivo até a placa pré-cordal.
· Define o eixo primitivo do embrião dando-lhe uma certa rigidez.
· Fornece os sinais necessários para o desenvolvimento do esqueleto axial (ossos da cabeça e da coluna vertebral) e do sistema nervoso central.
· Contribui na formação dos discos intervertebrais.
Desenvolvimento da notocorda:
· O processo notocordal se alonga pela invaginação de células provenientes da fosseta primitiva, que se estende para dentro do processo notocordal, formando o canal notocordal.
· O assoalho do processo notocordal funde-se com o endoderma embrionário subjacente.
· Surgem aberturas no assoalho do processo notocordal, permitindo a comunicação do canal notocordal com o saco vitelino. 
· As aberturas confluem, o assoalho desaparece e surge a placa notocordal, achatada e com um sulco.
· Iniciando pela parte cefálica do embrião, a placa notocordal dobra-se para formar a notocorda. 
A parte proximal do canal notocordal persiste como o canal neuroentérico, que forma uma comunicação transitória entre as cavidades dos sacos amniótico e vitelino. Normalmente ele desaparece ao fim do desenvolvimento da notocorda.
· A notocorda separa-se do endoderma do saco vitelino,tornando o endoderma novamente contínuo.
· A notocorda forma o eixo primitivo do embrião em torno do qual se formará a coluna vertebral.
· A notocorda degenera e desaparece quando os corpos vertebrais se formam, mas persiste como o núcleo pulposo de cada disco intervertebral.
· A notocorda funciona como o indutor primário (centro sinalizador) do embrião inicial. Quando está em desenvolvimento, ela induz o ectoderma sobrejacente a espessar-se e formar a placa neural, o primórdio do sistema nervoso central.
Restos de notocorda pode gerar tumores (cordomas), cerca 1/3 surge na base do crânio, estendendo-se até a nasofaringe. Eles crescem lentamente e, quando malignos, infiltram-se nos ossos.
Alantoide:
· Surge no 16˚ dia como uma evaginação em forma de salsicha na parede caudal do saco vitelino que se estende para o pedículo do embrião. Permanece pequena em humanos.
· Está envolvida na formação inicial do sangue e no desenvolvimento da bexiga. Os vasos sanguíneos da alantóide tornam-se as artérias e veias umbilicais.
· A parte proximal do alantoide original persiste durante a maior parte do desenvolvimento com uma linha chamada úraco, que se estende da bexiga até a região umbilical, sendo representado nos adultos pelo ligamento umbilical mediano.
Neurulação:
· A neurulação é constituída pelos processos envolvidos na formação da placa neural e pregas neurais e fechamento dessas pregas para formar o tubo neural. Esses processos iniciam na terceira semana e acabam na quarta semana, quando ocorre o fechamento do neuroporo caudal.
· Durante a neurulação, o embrião é chamado de nêurula.
Placa Neural e Tubo Neural:
· O ectoderma acima da notocorda se espessa e forma uma placa alongada, em forma de chinelo, de células epiteliais espessadas, a placa neural (originará o SNC). 
· A placa neural aparece cefalicamente ao nó primitivo e dorsalmente a notocorda. Enquanto a notocorda se alonga, a placa neural se alarga e se estende cefalicamente até a membrana bucofaríngea. 
· Por volta do 18º dia, a placa neural se invagina ao longo do seu eixo central, formando um sulco neural mediano, com pregas neurais em ambos os lados. 
· As pregas neurais tornam-se proeminentes na extremidade cefálica do embrião e constituem os primeiros sinais do desenvolvimento do encéfalo.
· No fim da 3ª semana, as pregas neurais se fundem, convertendo a placa neural em tubo neural, primórdio do SNC. O tubo neural se separa do ectoderma.
· As bordas livres do ectoderma se fundem, tornando essa camada contínua sobre o tubo neural e as costas do embrião. Subsequentemente, o ectoderma da superfície diferencia-se na epiderme. 
Algumas células neuroectodérmicas, dispostas ao longo da prega neural, migram para cada lado do tubo neural formando a Crista Neural entre o tubo neural e o ectoderma superficial suprajacente.
· Origina os gânglios sensitivos espinhais (raízes dorsais) e do sistema nervoso autônomo e as bainhas de neurilema dos nervos periféricos; contribuição para a formação de leptomeninges, células pigmentares, células da supra-renal (adrenal).
· Para que isso ocorra, as células da crista neural sofrem uma transição, de epiteliais se tornam mesenquimais. Essa transformação é mediada por proteínas morfogenéticas do osso, Wnt, Notch e FGF. Além disso, moléculas como efrinas são importantes na migração das células da crista neural.
Derivados do Mesoderma:
Por volta do 17º dia, as células derivadas do nó primitivo e próximo a linha medial proliferam e formam uma placa de tecido espessada denominada mesoderma paraxial. 
Mais lateralmente, a camada mesodérmica permanece fina e é denominada como mesoderma lateral (placa lateral). Com o aparecimento e a coalescência das cavidades intercelulares no mesoderma lateral, este tecido é dividido em duas camadas: 1) uma camada, contínua ao mesoderma que reveste o âmnio, chamada camada mesodérmica somática ou parietal e 2) uma camada, contínua ao mesoderma que recobre o saco vitelino, denominada como camada mesodérmica esplâncnica ou visceral. 
Juntas, estas camadas revestem uma cavidade recém-formada, a cavidade intraembrionária (celoma intraembrionário), que é continuada à cavidade extraembrionária de cada lado do embrião. O mesoderma intermediário une o mesoderma paraxial ao mesoderma lateral.
Desenvolvimento dos Somitos:
· Próximo ao fim da 3ª semana, o mesoderma paraxial diferencia-se e começa a dividir-se em pares de corpos cuboides, os somitos, que se formam em uma sequência cefalocaudal.
· Os somitos são agregados compactos de células mesenquimais que darão origem à maior parte do esqueleto axial e músculos associados, assim como a derme da pele adjacente. 
· Cerca de 38 pares de somitos são formados durante o período somítico do desenvolvimento humano (20º a 30º dia). No fim da 5ª semana, 42 a 44 pares de somitos estão presentes.
· Durante a 4ª e 5ª semana, são usados para medir a idade do embrião. O primeiro par de somito aparece no fim da 3ª semana, próximo ao local em que o placoide ótico se forma.
· Estudos indicam que a formação dos somitos a partir do mesoderma paraxial envolve a expressão dos genes da via Notch, dos genes Hox (Homeobox) e de outros fatores de sinalização. Além disso, sua formação é precedida pela expressão da transcrição forkhead Fox C1 e C2, e um padrão de segmento cefalocaudal dos somitos é regulado pelo sistema de sinalização Delta-Notch.
Desenvolvimento do Celoma Intraembrionário:
· O celoma intraembrionário (cavidade do corpo do embrião) surge como espaços celômicos isolados no mesoderma lateral e no mesoderma cardiogênico (formador do coração).
· Estes espaços celômicos coalescem em seguida para formarem o Celoma intraembrionário, que divide o mesoderma lateral em:
· Camada parietal (somática) = mesoderma + ectoderma;
· Camada visceral (esplâncnica) = mesoderma + endoderma.
· O mesoderma somático e o ectoderma formam a Somatopleura (parede do corpo do embrião)
· O mesoderma esplâncnico e o endoderma formam a Esplancnopleura (intestino do embrião).
· Durante o segundo mês, o celoma intraembrionário está dividido em 3 cavidades corporais:
· Cavidade pericárdica;
· Cavidades pleurais;
· Cavidade peritoneal.
Desenvolvimento Inicial do Sistema Cardiovascular:
· No fim da segunda semana, a nutrição do embrião é obtida do sangue materno, por difusão através do celoma extraembrionário e do saco vitelino. No início da terceira semana, iniciam-se a vasculogênese (novos canais vasculares) e angiogênese (novas ramificações dos canais), ou formação dos vasos sanguíneos, no mesoderma extraembrionário do saco vitelino, do pedículo do embrião e do córion.
· Os vasos sanguíneos do embrião começa a se formar dois depois. A formação inicial desse sistema está relacionada com a necessidade urgente dos vasos sanguíneos de trazer o oxigênio e nutrientes para o embrião a partir da circulação materna, através da placenta. 
· Células mesenquimais se diferenciam em precursoras de células endoteliais – os angioblastos, que se agregam e formam grupos de células angiogênicas – as ilhotas sanguíneas dentro das quais surgem pequenas cavidades. 
· Os angioblastos se achatam, tornando-se células endoteliais, que se dispõem em torno das cavidades e formam o endotélio primitivo, essas cavidades logo se fundem par formar redes de canais endoteliais.
· Os vasos avançam para áreas adjacentes por brotamento endotelial e se fundem com outros vasos. 
· As células sanguíneas se desenvolvem a partir de células endoteliais dos vasos no fim da 3ª semana. A formação do sangue (hematogênese) só começa na 5ª semana.
O coração e os grandes vasos formam-se de células mesenquimais da área cardiogênica. Primeiro forma-se um par de canais longitudinais revestidos por endotélio – os tubos cardíacos endocárdicos – que se fundem, formando o tubo cardíaco primitivo. O coração tubular une-se a vasos sanguíneos do embrião, do pedículo, do córion e do saco vitelino para formar o sistema cardiovascular primitivo, sendo o 1º sistema a ter um estado funcional. No fim da 3ª semana, o sangue circula e o coração começa a baterno 21º ou 22º dia. 
Os batimentos cardíacos embrionários podem ser detectados por ultrassonografia usando a tecnologia Doppler durante a 5ª semana de desenvolvimento.
Desenvolvimento das Vilosidades Coriônicas:
· No início da 3ª semana, começa a crescer mesênquima no interior das vilosidades coriônicas primárias, formando um eixo central de tecido conjuntivo frouxo, sendo assim denominadas de vilosidades coriônicas secundárias, que irão recobrir toda a superfície do saco coriônico.
· Algumas células mesenquimais da vilosidade diferenciam-se em capilares e células sanguíneas. Quando vasos sanguíneos se tornam visíveis nas vilosidades, elas são chamadas de vilosidades coriônicas terciárias. 
· Os capilares fundem-se, formando redes arteriocapilares, as quais se conectam ao coração através de vasos que se diferenciam no mesênquima do córion e no pedículo do embrião.
· Oxigênio e os nutrientes do sangue materno nos espaços intervilosos difundem-se através das paredes das vilosidades e penetram nos capilares do embrião. O dióxido de carbono e os produtos do metabolismo difundem-se no sangue nos capilares embrionários para o sangue materno através das paredes das vilosidades.
Concomitantemente, células do Citotrofoblasto das vilosidades coriônicas proliferam e se estendem através do sinciciotrofoblasto, formando uma capa citotrofoblástica, que, gradualmente, envolve o saco coriônico e o prende ao endométrio. 
· As vilosidades que se prendem aos tecidos maternos através da capa citotrofoblástica constituem as vilosidade-tronco (vilosidades de ancoragem).
· As vilosidades que crescem dos lados das vilosidades-tronco constituem as vilosidades terminais, sendo por elas que ocorre a maior parte das trocas de material entre o sangue da mãe e do embrião.
Importância do Uso de Ácido Fólico e Reposição de Ferro Durante a Gestação:
Durante a gestação, o período que requer maior demanda de ferro é no último trimestre da gestação em virtude do aumento das necessidades de oxigênio do binômio mãe/bebê. A carência de ferro durante a gestação pode levar à anemia, que aumenta o risco de parto prematuro e morte perinatal. Pode haver também consequências para toda a vida do bebê, como a diminuição da capacidade cognitiva, de aprendizagem e de concentração. Deve-se concomitantemente recomendar o aumento na ingestão de ferro juntamente com alimentos ricos em vitamina C. É comum a ingestão oral de ferro ocasionar efeitos colaterais gastrointestinais, como náuseas, constipação e dor epigástrica.
O ácido fólico tem papel fundamental no processo de multiplicação celular, sendo, portanto imprescindível durante a gravidez. O folato interfere com o aumento dos eritrócitos, o alargamento do útero e o crescimento da placenta e do feto. Esta vitamina é requisito para crescimento normal, na fase reprodutiva (gestação e lactação) e na formação de anticorpos. Atua como coenzima no metabolismo de aminoácidos (glicina) e síntese de purinas e pirimidinas, assim como na síntese proteica. Sua deficiência pode ocasionar alterações na síntese de DNA e alterações cromossômicas, como defeitos do tubo neural e espinha bífida.
No Brasil, em 2004, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) instituiu a adição de 0,15mg de ácido fólico para cada 100 gramas de farinha de trigo e milho
	Público alvo:
	Suplemento utilizado:
	Dosagem:
	Periodicidade:
	Apresentação na RENAME *
	Crianças 6-24 meses
	Sulfato ferroso gotas 25 mg/mL
	1 mg/Kg peso/dia
	Diariamente
	Solução oral 25mg/mL Fe++
	Gestantes
	Sulfato ferroso
Ácido fólico
	40 mg de ferro elementar 
400mcg de ácido fólico
Solução oral 0,2 mg/mL
	Diariamente
	- Comprimido de 40mg FE++ 
- solução oral 0,2mg/mL de ácido fólico
	Puérperas
	Sulfato ferroso
	40 mg de ferro elementar
	Diariamente
	- Comprimido de 40mg FE++
Referências:
DE FREITAS, Elisângela da Silva e Outros. Recomendações Nutricionais na Gestação. Revista Destaques Acadêmicos, N.3, ano de 2010 – Centro de Ciências Biológicas e da Saúde/Univates (Universidade do Vale do Taquari)
Programa Nacional de Suplementação de Ferro: Manual de Condutas Gerais/ Ministério da Saúde, 2013.
MOORE, Keith L; PERSAUD, T. V. N. Embriologia Básica. 4. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2008.
SADLER, T. W. Langman, Embriologia Médica - 13. ed. - Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2016.