Transporte através da membrana

Prévia do material em texto

Transporte através da 
PUCRS - Faculdade de Farmácia
35306-04 - Ciências Farmacológicas e Toxicológicas I
Transporte através da 
membrana
Profa. Luciana Oliveira
Efeito Farmacológico
Abordagem racional
Farmacocinética
Etapas da Atividade de Fármacos
Fase 
Farmacêutica
Fase 
Farmacocinética
Fármaco na Forma Farmacêutica
Via 
Administração
Farmacocinética
Fase 
Farmacodinâmica
Liberação do fármaco
Desintegração FF
Dissolução fármaco
Absorção
Distribuição
Metabolismo
Excreção IntegraçãoF/R EFEITO
PK
Absorção
DistribuiçãoExcreção PK Distribuição
Metabolismo
Excreção
Hanley MJ, 2010
Farmacocinética 
• Parte da farmacologia que estuda 
o destino do fármaco no organismo.
• Aborda os processos de:
– absorção, 
O que o organismo
faz com o fármaco?
– absorção, 
– distribuição, 
– biotransformação (metabolismo) e a 
– excreção dos fármacos.
• Estes processos, juntamente com a posologia do 
fármaco, determinam a intensidade do efeito 
farmacológico em função do tempo.
“ADME”
Goodman & Gilman, 2010.
Os processos físicos de difusão, passagem 
através de membranas, ligação às proteínas 
plasmáticas e partição entre os tecidos são a plasmáticas e partição entre os tecidos são a 
base da absorção e distribuição de fármacos.
Rang & Dale, 2012.
ABSORÇÃO
Absorção
• “Transferência do fármaco do local da 
administração para a circulação”.
– Etapa inexistente na administração EV.
– Para a absorção oral, são requeridas 2 etapas:
• Atravessar a membrana do epitélio gastrintestinal, por 
via transcelular ou paracelular, acessando os capilares;
• Passar pelo sistema porta hepático intacto, alcançando 
a circulação sistêmica.
– Caso o fármaco seja metabolizado (‘biotransformado’), diz-se 
que houve ‘efeito de primeira passagem’.
Absorção
• Processo que descreve a taxa na qual um 
fármaco deixa o seu local de administração e o 
grau em que isto ocorre.
QUANTO?
COM QUE
VELOCIDADE?
• De modo geral, podemos 
considerar o organismo como 
uma série de “compartimentos” 
interligados, de conteúdo 
bastante homogêneo, sendo a 
concentração de fármaco 
uniforme dentro de cada um uniforme dentro de cada um 
deles.
– Central;
– Periférico;
• Tecido adiposo;
• Músculos;
• Pulmão...
Rang & Dale, 2012.
• Processos físicos de translocação de um 
fármaco nestes compartimentos, através de 
barreiras não-aquosas:
– Fluxo de massa;
• Na corrente sanguínea, fluido linfático, líquido 
cerebroespinhal, cobrindo longas distâncias.cerebroespinhal, cobrindo longas distâncias.
– Natureza química da molécula NÃO é importante.
– Difusão;
• Molécula a molécula, cobrindo distâncias curtas.
– Natureza química da molécula é FUNDAMENTAL.
» Lipossolubilidade;
» Tamanho da molécula.
Rang & Dale, 2012.
Membrana Celular
• Formam barreiras entre os compartimentos 
aquosos do organismo.
• Uma única camada de membrana separa os 
compartimentos intracelular e extracelular.
Fluidez Flexibilidade Resistência Elétrica
Impermeabilidade a moléculas altamente polares
Exemplo de Membranas
• Epitélio 
gástrico: 
camada de 
células células 
estreitamente 
conectadas.
Exemplo de Membranas
• Capilares sanguíneos e membrana glomerular 
renal: permeável à moléculas polares com PM 
< 69000 KDa: valor pouco inferior a albumina; 
garante proteínas plasmáticas na circulação;garante proteínas plasmáticas na circulação;
Exemplo de Membranas
• Barreira 
Hemato-
Encefálica
(BHE): não (BHE): não 
possui poros 
hidrofílicos;
Exemplo de Membranas
• Túbulos renais: 
semelhante a BHE, 
responsáveis pela 
reabsorção tubular reabsorção tubular 
renal.
• Moléclas grandes são 
reabsorvidas.
– Fármacos livres podem 
ser eliminados.
Exemplo de Membranas
• Placenta
– Barreira 
virtual.
Membrana Celular
• Moléculas pequenas atravessam membranas 
celulares de quatro maneiras principais:
– Por difusão direta através dos lipídeos;
– Por difusão através de poros aquosos formados – Por difusão através de poros aquosos formados 
por proteínas especiais que atravessam os 
lipídeos;
• Aquaporinas;
– Combinando-se com um transportador;
– Por pinocitose.
Difusão direta (ou lipídica)
• Ou difusão passiva: mecanismo mais 
importante de permeação de fármacos. 
– Fatores envolvidos: gradiente de concentração, 
lipossolubilidade, grau de ionização, pH do meio lipossolubilidade, grau de ionização, pH do meio 
nos dois lados da membrana. 
Difusão direta (ou lipídica)
• Moléculas APOLARES:
– Difundem-se prontamente através da membrana 
celular.
– Em geral, se distribuem aos tecidos em velocidade – Em geral, se distribuem aos tecidos em velocidade 
determinada pelo fluxo sanguíneo.
• Fator determinante: [fármaco]
– Passagem do fármaco do meio MAIS concentrado para o meio 
MENOS concentrando.
» Coeficiente de Permeabilidade =P.
• Pode-se dizer que P é determinado pela 
concentração e solubilidade.
• Importância da 
lipossolubilidade na 
permeação:
– Um fármaco 
altamente 
lipossolúvel (A) 
está sujeito a um 
gradiente de gradiente de 
concentração 
trasmembrana
(ΔCm) muito maior 
que um fármaco 
hidrossolúvel, 
embora as [fármaco] 
sejam as mesmas.
pH e Ionização
• Ácidos e bases possuem uma tendência a perder 
um próton em solução aquosa.
• Quanto mais forte o ácido ou a base, mais forte 
esta tendência.esta tendência.
– A maioria dos fármacos se apresenta como um ácido 
ou uma base fracos.
– Se apresentam, portanto, tanto na forma ionizada 
quanto não-ionizada quando em meio aquoso.
• Esta tendência é definida pela constante de equilíbrio da 
reação reversível.
pH e Ionização
• Constante de equilíbrio:
HA↔ H+ + A- (fármacos ácidos)
BH +↔ B + H+ (fármacos básicos)BH +↔ B + H+ (fármacos básicos)
• As constantes de equilíbrio para reações de 
ionização são chamadas de constante de 
dissociação.
– São geralmente designadas por Ka.
pH e Ionização
• A constante de ionização pKa é dada pela 
equação de Henderson-Hasselbach:
pKa = pH + log10 [BH+]/[B] para bases fracas
pKa = pH + log10 [AH]/[A-] para ácidos fracos
• Em ambos casos, a espécie ionizada, BH+ou A-, 
apresenta BAIXA lipossolubilidade, sendo incapaz 
de atravessar membranas.
– A forma não-ionizada [B] ou [AH] é lipossolúvel.
pH e Ionização - Exemplo
• Calcule o pKa de um fármaco ácido X sabendo 
que a concentração do mesmo em uma 
solução de pH 4,80 é de 0,010M na forma 
não-ionizada e 0,085M na forma ionizada.
• pKa = pH + log10 [AH]/[A-] para ácidos fracos
• pKa = 4,80 + log10 [0,010]/[0,085]
• pKa = 4,80 – 0,93
• pKa = 3,87
pH e Ionização
• Cada fármaco terá sua pKa específico:
– Ácido acetil salicílico: pKa = 3,5
• Ou seja, é um ácido fraco.
– Petidina: pKa = 8,6
• Ou seja, é uma base fraca.
• Quanto menor o pKa, mais fortemente um 
fármaco se dissocia.
pH e Ionização
Goodman & Gilman, 2010.
pH e Ionização
• Fármacos ácidos: 
–Maior ionização 
em pH alcalino;
• Fármacos básicos:• Fármacos básicos:
–Maior ionização 
em pH ácido.
• “Aprisionamento 
iônico”
pH e Ionização
• Regra geral:
– Podemos dizer que:
• Ácidos fracos terão sua absorção favorecida em meio 
ácido;ácido;
– Estômago;
• Bases fracas terão sua absorção favorecida em meio 
alcalino.
– Intestino.
pH e Ionização
• Fármacos ácidos:
– Barbitúricos, AAS, penicilinas, tetraciclinas, 
fenilbutazona, digitálicos, anticoagulantes orais, 
nitrofurantoína, indometacina, metotrexate, 
sulfas....sulfas....
• Fármacos alcalinos:
– Anfetaminas, anti-histamínicos, alcalóides, 
propranolol, colchicina, rifampicina,procaína, 
teofilina, ISRS...
Difusão direta por aquaporinas
Aquaporins. Computer artwork of water molecules (red and white) passing through pores 
(yellow) in a cell membrane (blue). These pores are proteins known as aquaporins that are 
embedded in the membrane and regulate the flow of water into and out of the cell.
Transporte mediado por facilitador
• Muitas membranas celulares possuem 
mecanismos especializados de transporte;
• Regulam a entrada e saída de moléculas.
– Transportadores carreadores solúveis;– Transportadores carreadores solúveis;
• SLC – solute carrier;
– Mediadores de movimentação passiva de solutos a favor do 
gradiente;
– Transportadores cassetes de ligação ao ATP;
• ABC – ATP-binding cassete.
– Bombas ativas movidas por ATP.
Transportadores de cátions e ânions
• Transportadores carreadores solúveis (SLC):
– Proteína transmembrana que liga uma ou mais 
moléculas de íons, muda de conformação e os 
libera do outro lado da membrana.libera do outro lado da membrana.
– Podem operar de maneira inteiramente passiva, 
ou seja, sem consumo de energia. 
– São apenas “facilitadores”.
• O nome do mecanismo é, portanto, difusão facilitada.
Difusão Facilitada
• Transportador uniporte:
– Transfere uma substância de um meio para o 
outro, simplesmente.
• Transportador antiporte:• Transportador antiporte:
– Para que haja entrada de uma molécula, há troca 
por outra.
• Transportador simporte:
• Quando há passagem de duas moléculas 
simultaneamente.
Difusão Facilitada
• Os principais locais onde há este tipo de 
transporte é:
– BHE;
– TGI;– TGI;
– Túbulo renal;
– Trato biliar;
– Placenta.
Transportadores P-glicoproteína
• Transportadores cassetes de ligação ao ATP 
(ABC);
– Desempenham papel importantíssimo na 
absorção, distribuição e eliminação de fármacos.absorção, distribuição e eliminação de fármacos.
– Atividade determinada por polimorfismos 
genéticos.
– Pode ocorrer indução ou inibição competitiva –
potencial para interações medicamentosas.
Transporte Ativo
• Utiliza um transportador e fazem uso de 
energia. 
– São processos seletivos, saturáveis e ocorrem 
contra um gradiente de concentração. contra um gradiente de concentração. 
Membranas neuronais, células tubulares renais e 
hepatócitos.
Transporte Ativo
• Os principais locais onde há este tipo de 
transporte é:
– Túbulos renais;
– Canalículo biliar;– Canalículo biliar;
– Processos basais de astrócitos nos microvasos 
cerebrais;
– TGI.
Pinocitose
• Mecanismo de permeação de fármacos de 
alto peso molecular, caracterizada pela 
entrada do fármaco através de formação de 
vesículas de membrana.vesículas de membrana.
– Ex: Insulina SNC