Farmacocinética - absorção de fármacos II, mecanismos de transporte por membranas

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17/08/2021 Farmacocinética
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Farmacocinética
Absorção de Fármacos II
Mecanismos de Transportes por Membranas
Mecanismos passivos:
→ Difusão passiva; [1]
→ Convecção ou filtração; [2]
Mecanismos Ativos:
→ Transporte ativo; [3]
→ Difusão Facilitada; [4]
→ Transporte por par-iônico; [5]
→ Endocitose. [6]
[Ordem de importância desses transportes para a absorção de fármacos no 
organismo]
Mecanismos Passivos
 
Difusão → Tendência natural das moléculas de se moverem a favor do gradiente 
de concentração;
Lei de Fick:
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Propriedades do Fármaco que Determinam Permeabilidade
→ Carga (grau de ionização, pKa): somente fármacos no estado mais lipossolúvel 
(não ionizado) atravessam as membranas;
→ Equilíbrio Lipofilia/Hidrofila: Quando mais lipofílico = maior difusão = maior 
absorção; No entanto o fármaco dever ter alguma hidrofilia para solubilizar em água 
(líquidos biológicos) para poder ser absorvido;
→ Tamanho Molecular: peso molecular tem um papel fundamental no movimento 
de fármacos através de membranas, principalmente quando o fármaco é 
hidrossolúvel;
Grau de ionização e pH
→ Hipótese da Partição do pH: quando o fármaco é uma base fraca ou ác. fraco a 
sua [] total de um lado da MSP (membrana semi-permeável) pode ser muito 
diferente do que a sua concentração do outro lado da MSP; essa diferença se da 
quando temos líquidos com pHs diferentes de cada lado da membrana;
→ Lado em que se tem maior fração IONIZADA do fármaco = lado com maior 
concentração
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ex: Base pka 6,4; equilíbrio deslocado para forma não ionizada no plasma da 
membrana; atravessa a membrana; na urina o eq é deslocado para a fração ionizada 
em função da diminuição do pH; Ou seja, mais concentrado na urina;
 
Isso significa dizer que os ác. fracos serão melhor absorvidos no estômago do que 
no intestino? Não, podem ser absorvidos no estômago, entretanto o estômago não 
tem as características apropriadas para o processo de absorção: área de sup 
pequena, membrana mais expessa e não possui vilosidade;
Apesar de que o pH possa indicar que o melhor local de absorção de um ác. fraco 
seja no estômago, as outras características do TGI propiciam que a absorção 
aconteça mesmo para ác. fracos no intestino.
Lipofilia
Imagem → maior a lipofilia = maior permeabilidade membrana hematoencefálica; 
Vinblastina e Vincristina fora dessa reta, eles possuem permeabilidade à BHE 
pequeno, pois são substratos para transportadores de efluxo que fazem com que o 
fármaco não consiga entrar nas células não conseguindo chegar ao cérebro, pois 
são jogados de volta à corrente sanguínea.
Tamanho Molecular
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Convecção ou Filtração → Fármaco passa através dos poros aquosos da 
membrana; 
• Água passa por pressão hidrostática, e moléculas hidrossolúveis junto;
• Moléculas pequenas 
→ PM < 150 - esféricas;
→ Pm <400 - lineares;
→ Água e eletrólitos
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Tipos de Transporte com Carreadores
Transportadores equilibradores
→ Região Apical e ou região Basolateral das células; 
→ Não trabalham contra o gradiente de concentração;
→ Apenas auxiliam o transporte do fármaco colocando o fármaco tanto pra dentro 
da célula quanto pra fora;
→ MESMO SENTIDO DO GRADIENTE [];
→ TRANSPORTE PASSIVO.
Transportadores concentradores
→ Podem estar na localização Apical e Basolateral;
→ Dois tipos de transportadores ativos:
• Os que fazem aumentar a concentração do fármaco dentro das células → 
TRANSPORTADORES DE INFLUXO;
• Os que fazem diminuir a concentração do fármaco dentro das células → 
TRANSPORTADORES DE EFLUXO;
Mecanismos Ativos
Transporte Ativo
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→ Usa carregador e ATP;
→ Pode ocorrer a favor e Contra gradiente de concentração e potencial 
eletroquímico;
→ Especificidade e competição (transportador).
→ Saturável: quando transportador estiver saturado a entrada do fármaco ocorre em 
velocidade constante, não dependendo da disponibilidade do fármaco;
→ Ex: Glicosídeos cardíacos, estradiol, 5-fluorouracil; vitaminas B, Na+, K+, I-,...;
→ Lei Michaelis
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Glicoproteína P (MDR1) → trasnportador de efluxo importante;
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Relação Glicoproteína P (P-gp) + CYP3A → trabalham em associação tentando evitar 
a entrada de fármacos na corrente sanguínea em hepatócitos, de tal forma que, se o 
fármaco estiver na região apical (lúmen intestinal) consegue penetrar a célula não se 
ligando a P-gp e a CYP3A muito pequena, grande parte das moléculas serão 
jogadas novamente ao intestino por efluxo desse mecanismo; Portanto quem 
conseguir se ligar a P-gp consegue ser absorvido;
Uma parte absorvida pela P-gp é levada até a CYP3A e metabolizada, saindo do 
fígado como metabólito;
Uma parte de moléculas também pode entrar diretamente na CYP3A e ser 
prontamente metabolizada, não chegando a corrente sanguínea.
OU SEJA, a associação da P-gp e da CYP3A4 que tem em comum vários substratos 
impedem a entrada de vários fármacos na corrente sanguínea através do intestino e, 
consequentemente, diminuindo a biodisponibilidade dessas substâncias.
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Consequências do efluxo pela P-gp:
• Limitação da absorção de fármacos com diminuição da biodiponibilidade;
• Aumento da eliminação de fármacos;
• Limitação da distribuição de fármacos (cérebro, por exemplo);
• Diminuição da penetração de fármacos em certos compartimentos, como no 
tumor, por exemplo.
 
Difusão Facilitada
→ Necessita de carreador, mas não ATP;
→ A favor do gradiente de concentração;
→ Especificidade e competição;
→ Saturável:
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Transporte por Par-iônico
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→ Complexo do fármaco (íon orgânico) com contra-íon orgânico do meio ou da 
membrana;
→ Transporte de fármacos ionizados no pH fisiológico;
→ Complexo neutro atravessa membrana por difusão;
→ Fármacos (íons): ampicilina, atenolo, qunine HCl, brometo de brtílium, timolol;
→ Contra-íons (endógenos ou não): mucina, colato, taurocolato, hexilsalicilato, 
alquilsalicilato.
 
Endocitose-Pinocitose
→ Engolfar de vesículas;
→ Passagem de moléculas grandes;
→ Fármaco não precisa estar solubilizado (pequenas gotículas ou partículas sólidas);
→ Vit A, D, E, K; Ferritina, insulina, glicoproteínas, hormônios da tireóide;
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