(Aula 5) - CFT I - Desenvolvimento de fármacos

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Desenvolvimento 
PUCRS - Faculdade de Farmácia
35306-04 - Ciências Farmacológicas e Toxicológicas I
Desenvolvimento 
de Fármacos
Profa. Luciana Oliveira
Desenvolvimento de Medicamentos
• Novos medicamentos são desenvolvidos 
através de vários ensaios clínicos controlados:
– permitem avaliar a segurança e eficácia.
• Um novo medicamento é testado primeiro em 
laboratório e em estudos em animais. 
• Após estes testes, chamados de pré-clínicos, 
pode avançar para a experimentação clínica.
Profa. Luciana Oliveira
Ensaios Clínicos
• Envolvem participantes voluntários. 
• Para garantir que os ensaios sejam conduzidos 
de forma ética, há inúmeras regras e critérios 
que orientam o estudo. que orientam o estudo. 
• Todos os participantes em ensaios clínicos são 
livres de sair do ensaio clínico em qualquer 
momento.
– Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.
Profa. Luciana Oliveira
O que é um ensaio clínico?
“Qualquer investigação em seres humanos, 
objetivando descobrir ou verificar os efeitos 
farmacodinâmicos, farmacológicos, clínicos 
e/ou outros efeitos de produto(s) e/ou e/ou outros efeitos de produto(s) e/ou 
identificar reações adversas ao produto(s) em 
investigação, com o objetivo de averiguar sua 
segurança e/ou eficácia.” 
(EMEA – European Medicines Agency, 1997)
Profa. Luciana Oliveira
ETAPAS DO DESENVOLVIMENTO DE 
FÁRMACOS
Ensaios Pré-Clínicos
• Identificação de uma molécula, através de 
experimentações in vitro, como tendo 
potencial terapêutico;
• Aplicação de nova molécula em animais;• Aplicação de nova molécula em animais;
–Mais utilizados: rato, coelho e cão.
– Os animais de experimentação devem ser 
mantidos em condições adequadas;
• Água, comida, temperatura.
– Deve obedecer as normas do Conselho Nacional 
de Controle de Experimentação Animal (CONCEA)
Profa. Luciana Oliveira
Ensaios Pré-Clínicos
• Informações preliminares sobre atividade 
farmacológica e segurança;
• Substâncias de atividade farmacológica 
específica e perfil de toxicidade aceitável = específica e perfil de toxicidade aceitável = 
passam à fase seguinte.
–Mais de 90% das substâncias estudadas nesta 
fase, são eliminadas: 
• não demonstram suficiente atividade 
farmacológica/terapêutica
• apresentam toxicidade importante.
Profa. Luciana Oliveira
Estudos de Fase I
• Na Fase I, o medicamento experimental é pela 
primeira vez administrado em seres humanos. 
– Focam-se na segurança e tolerância ao medicamento. 
• São administradas baixas doses do medicamento • São administradas baixas doses do medicamento 
experimental em participantes voluntários, sob 
observação constante de um investigador. 
– 200-100 participantes.
• Os participantes destes ensaios normalmente são 
indivíduos saudáveis;
Profa. Luciana Oliveira
Estudos de Fase I
• A dose do novo medicamento é aumentada 
gradualmente durante a fase I para:
–Medir a resposta clínica do participante ao 
medicamento;medicamento;
– medir se o medicamento é suficientemente 
absorvido, 
– quanto tempo o medicamento permanece na 
corrente sanguínea depois de administrado;
– quais os níveis sanguíneos seguros e toleráveis.
Profa. Luciana Oliveira
Estudos de Fase II
• Também chamados de Estudos Terapêuticos 
Piloto;
– Ensaios de eficácia.
• Também é recolhida informação sobre a segurança, efeitos 
secundários e potenciais riscos. secundários e potenciais riscos. 
• Determinação de doses eficazes, posologia e 
modo de administração. 
• Envolvem maior número de participantes, 100-
200. 
– Normalmente portadores da doença que o 
medicamento experimental pretende tratar.
Profa. Luciana Oliveira
Estudos de Fase III
• Testam os resultados dos ensaios clínicos 
anteriores em populações maiores;
• Recolhem informação adicional acerca da eficácia 
e segurança do medicamento experimental. e segurança do medicamento experimental. 
– Grandes ensaios clínicos:
• Envolve normalmente várias centenas a vários milhares de 
participantes de vários locais do mundo. 
• Fornecem as bases primárias para avaliação do risco-
beneficio do novo medicamento e grande parte da 
informação essencial acerca do medicamento que será 
descrita na bula.
Profa. Luciana Oliveira
Estudos de Fase III
• Ensaio Clínico Aberto: 
– Estudo em que tanto o investigador como o doente sabem 
qual a medicação que está a ser administrada.
• Ensaio Clínico Aleatorizado: 
– Um ensaio em que todos os doentes são distribuídos ao 
acaso por dois ou mais grupos de tratamento.acaso por dois ou mais grupos de tratamento.
• Ensaio Clínico em Ocultação Simples: 
– Estudo em que o investigador sabe que tratamento que o 
doente está a receber, mas o doente não tem acesso a 
essa informação.
• Ensaio Clínico em Dupla Ocultação: 
– Estudo em que nem o doente nem o investigador sabem 
qual o tratamento que o doente está a receber.
Profa. Luciana Oliveira
Registro
• O próximo passo é o registo junto da autoridade 
reguladora da saúde de um país para obter 
aprovação para a sua comercialização. 
– ANVISA – Agência Nacional de Vigilância Sanitária
• São fornecidos às entidades reguladoras de saúde • São fornecidos às entidades reguladoras de saúde 
uma descrição do processo de desenvolvimento 
do medicamento com informação de qualidade e 
os resultados dos ensaios clínicos;
– Objetivo: demonstrar a segurança e eficácia. 
– Se aprovado, o novo medicamento pode então ser 
colocado à venda no mercado.
Profa. Luciana Oliveira
Estudos de Fase IV
• “Estudos pós comercialização”;
– Conduzidos após a aprovação regulamentar de um 
medicamento. 
• Através deste estudo, os investigadores • Através deste estudo, os investigadores 
recolhem informação adicional acerca dos 
riscos a longo prazo, benefícios e otimização 
do seu uso. 
• Envolvem frequentemente milhares de 
indivíduos e podem decorrer durante anos.
Profa. Luciana Oliveira
Desenvolvimento de um novo fármaco
Descoberta: baseada principalmente em pesquisas sistemáticas, incluindo 
“screening”de produtos naturais e/ou síntese química
Caracterização físico-química
Estudos farmacológicos pré-clínicos
Estudos toxicológicos pré-clínicos
Ensaios clínicos
fase I
fase II
fase III
?
Fonte: Laporte
Profa. Luciana Oliveira
Desenvolvimento de um novo fármaco
Pré-clínica Estudos em culturas de células e em animais
Fase I Testar SEGURANÇA
Não-controlados, Abertos
N= aproximadamente 100
Fase II Pequeno porte, Randomizados, Controlados, CegosFase II
Testar DOSES, INDICAÇÕES 
N= 100-300
Fase III Maior porte, RDZ, Controlados, Cegos
Efeito da terapia nos desfechos clínicos – testar EFICÁCIA
N= 800-1000
Fase IV Após aprovação do FDA
Testar outros usos terapêuticos
VIGILÂNCIA PÓS-COMERCIALIZAÇÃO
Fonte: ANVISA Profa. Luciana Oliveira
Detectar RAM
Aumento probabilístico para detectar RAM
Avaliação pré-comercialização Avaliação pós-comercialização
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Avaliação pré-comercialização
Fase I Fase II Fase III
Avaliação pós-comercialização
Fase IVa Fase IVb Fase IVc
registroregistro
Estudos limitados de 
toxicidade
Efeitos farmacológicos inesperados 
em alguns pacientes
Efeitos idiossincráticos
Câncer
ENSAIO CLÍNICO FARMACOVIGILÂNCIA
Limitações dos Ensaios Clínicos
• Participam poucos pacientes, não permitindo 
a identificação de RAM raras (<1:1000 
tratados);
• Excluem-se crianças, idosos, gestantes, • Excluem-se crianças, idosos, gestantes, 
pacientes mais de uma enfermidade, 
pacientes que apresentam contra-indicações
potenciais para receber o novo medicamento 
e pacientes que fazem uso de medicamentos 
concomitantes;Profa. Luciana Oliveira
Limitações dos Ensaios Clínicos
• Não incluem pacientes de diferentes etnias ou 
indivíduos de diferentes condições sócio-
culturais. 
• Existe um controle rígido, com uma peculiar • Existe um controle rígido, com uma peculiar 
relação entre o médico e o paciente;
• Critérios diagnósticos mais restritos do que os 
utilizados no dia-a-dia da prática clínica;
• Não permitem a identificação de RAM que 
surgem após um tratamento prolongado ou 
muito tempo depois de suspendê-lo.
Profa. Luciana Oliveira