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2 FUNDAMENTOS DE FARMACODINÂMICA FARMACODINÂMICA De maneira mais abrangente, podemos dizer que a farmacodinâmica descreve a relação entre concentração do fármaco no sítio de ação e o efeito resultante, incluindo o desenvolvimento ou aparecimento do efeito e intensidade dos efeitos terapêuticos e adversos. A maioria dos fármacos exerce seus efeitos, desejados ou indesejados, interagindo com receptores, isto é, macromoléculas-alvo especializadas, presentes na superfície ou no interior celular. Os receptores ligam fármacos e iniciam eventos que causam alterações nas atividades bioquímicas e/ou biofísicas de células e, em consequência, na função do órgão. Os fármacos podem se ligar a enzimas, como a inibição da di-hidrofolato-redutase pela trimetoprima; ácidos nucléicos como o bloqueio da transcrição por dactinomicina; ou receptores de membrana como a alteração da permeabilidade de membrana pela pilocarpina. Em cada caso, a formação do complexo fármaco-receptor (FR) leva à resposta biológica. A intensidade da resposta é proporcional ao número de complexos. ATENÇÃO: As drogas não criam funções, apenas modificam as funções que já existem. -Qualquer substância que altera a função biológica por meio de suas ações químicas. ou - Substância química que é o princípio ativo do medicamento, ou seja, é o responsável pelo efeito terapêutico do medicamento. Fármaco Assim, de maneira geral, para que um fármaco consiga desencadear um mecanismo de ação e consequente efeito terapêutico, ele precisará se ligar a um receptor. 3 Para interagir com seu receptor, o fármaco deve ter o tamanho, a carga elétrica, o formato e a composição atômica apropriados. De maneira geral, o fármaco ao se ligar em seu receptor, modifica uma via de sinalização e, consequentemente, gera um efeito biológico. Fármaco + Receptor Via Sinalização Efeito biológico Dois conceitos que são importantes na terapêutica e que advém de mecanismos farmacodinâmicos são: SELETIVIDADE e JANELA TERAPÊUTICA. SELETIVIDADE Propriedade que o fármaco tem de atuar SELETIVAMENTE em um grupo de receptores. Quanto MAIS Seletivo, em MENOR grupo de receptores um fármaco age. Isso garante que MENOS efeitos adversos. AÇÃO EM MENOS GRUPOS DE RECEPTORES EFEITOS ADVERSOS SELETIVO 4 Vamos ver um exemplo para simplificar. O fármaco A (um antidepressivo tricíclico, como a amitriptilina) é MENOS seletivo que o fármaco B (um inibidor da recaptação de serotonina, como a sertralina). Perceba que o fármaco A atua em 5 grupos de receptores. Desses, apenas 2 grupos são responsáveis pelos efeitos terapêuticos. Os outros 3 grupos apenas são responsáveis por efeitos adversos (os quais também são causados pelos grupos responsáveis pelo efeito terapêutico). Já o fármaco B atua unicamente em um grupo de receptores. A atuação nesse grupo gera tanto o efeito terapêutico como os efeitos adversos. Entretanto, por ser mais seletivo, tende a gerar menos efeitos adversos do que o fármaco A. É importante notar também que, quanto MAIOR a dose utilizada, de forma MENOS seletiva o fármaco tende a se comportar (+ efeitos adversos). J A B 5 ANELA TERAPÊUTICA A janela terapêutica é a faixa de doses de um fármaco que produz uma resposta terapêutica, sem efeitos adversos inaceitáveis (toxicidade). • A janela terapêutica pode ser quantificada pelo ÍNDICE TERAPÊUTICO (IT) • Diferença entre a dose necessária para produzir efeito terapêutico e um efeito tóxico. Matematicamente, o IT é representado pela seguinte fórmula: dose que produz uma resposta letal em 50% da população dose que produz uma resposta efetiva em 50% da população DL50 DE50 Medicamentos com índice Terapêutico baixo (estreito) Dose Terapêutica é muito próxima à dose tóxica Medicamentos pouco seguros. Ex: digoxina Medicamentos com índice Terapêutico Alto (amplo) Dose Terapêutica é muito distante à dose tóxica Medicamentos muito seguros. Ex: Benzodiazepínicos Para os medicamentos de baixo índice terapêutico (como lítio, digoxina, entre outros), uma ação que aumenta a segurança no uso é a dosagem dos níveis séricos. Dessa forma, obtém-se a concentração sanguínea dos fármacos, permitindo a realização de ajustes que garantam doses inferiores a doses tóxicas. 6 AÇÃO INESPECÍFICA Trata-se da ação de drogas que independem de receptores. O aumento da concentração não necessariamente irá provocar alterações significantes no efeito (Relação Dose-Resposta). Não há estrutura-atividade definida: substâncias químicas bem diferentes podem possuir a mesma ação e provocar os mesmos efeitos. AÇÃO INESPECÍFICA Trata-se da ação de drogas que possuem um sítio de ação: Receptor, Canal Iônico, Enzima, Molécula Transportadora. Existe uma relação Estrutura-Atividade em que pequenas alterações químicas podem inativar ou alterar o efeito da droga, bem como existe uma relação Dose-Resposta em que o aumento da dose (até um certo valor) irá provocar aumento do efeito. RELAÇÃO DOSE-RESPOSTA A farmacodinâmica de um fármaco pode ser quantificada pela relação entre a dose (concentração) do fármaco e a resposta do organismo (do paciente) a este fármaco. Vejamos alguns conceitos importantes acerca dessa relação. Afinidade: Capacidade de o fármaco formar um complexo com o receptor Quanto MAIOR a afinidade, MENOR a concentração necessária de fármaco (menor a dose) para a formação do complexo fármaco-receptor para produzir determinado efeito. Maior a afinidade Menor a concentração necessária de fármaco 7 A afinidade pode estimada em função da KD (constante de dissociação do complexo fármaco-receptor – Lembre-se que a ligação fármaco + receptor não se trata de uma ligação estática. O fármaco liga-se e desliga-se de seu complexo ao longo do tempo). Kd = constante de dissociação de equilíbrio para a interação fármaco–receptor • Quanto MENOR a KD (constante de dissociação do complexo fármaco-receptor), MAIOR é a afinidade. • Menor será a concentração de fármaco necessário para 50% dos receptores Quanto menor é a Kd Maior é a afinidade 8 Vamos analisar o gráfico abaixo: Observe que a Kd corresponde à concentração do fármaco (eixo X) em que 50% dos receptores estão ligados (ocupados) pelo fármaco (eixo Y) Assim, um valor mais baixo de Kd indica uma interação fármaco–receptor mais firme (de maior afinidade) – Portanto o Fármaco A (Kd menor) tem mais afinidade pelo receptor do que o Fármaco B. Logo, o Fármaco A, que apresenta uma Kd mais baixa, irá se ligar a uma maior proporção de receptores totais do que o Fármaco B em qualquer concentração de fármaco. CURVA DOSE-RESPOSTA Como vimos, a farmacodinâmica de um fármaco pode ser quantificada pela relação entre a dose (concentração) do fármaco e a resposta do organismo (do paciente) a este fármaco. Parte-se do princípio de que a resposta a um fármaco é proporcional à concentração de receptores que estão ligados (ocupados) pelo fármaco Receptores ocupados Concentração do fármaco 9 Veja que as curvas de dose–resposta demonstram o efeito de um fármaco como função de sua concentração. Vamos analisar cada componente: • Dose (concentração do fármaco em log): é representada no eixo X (horizontal) e é crescente da esquerda (inicia em 0) para direita. • Resposta: é representada no eixo Y (vertical) – Exemplo de resposta: diminuição da Pressão Arterial. • EC50: é a potência do fármaco => a concentração em que o fármaco produz 50% de seu efeito máximo. • o Fármaco A é mais potente do que o Fármaco B; • Veja que o fármaco A precisa de uma dose menor para produzir metade do seu efeito máximo, quando comparado ao fármaco B. • Eficácia: Os Fármacos A e B exibem a mesma eficácia (resposta máxima ao fármaco). • Resumindo, a partir da curva Dose-Resposta, dois parâmetros importantes podem ser deduzidos: 10 TEORIA DA OCUPAÇÃO A magnitude de determinada resposta farmacológica produzida por uma droga que se combina reversivelmente com seu receptor é diretamente proporcional ao númeroou frações de receptores ocupados pela droga. • Todos os receptores são idênticos e igualmente acessíveis à droga. Podem existir receptores ativos e inativos. • Apenas uma porção da droga total participa na formação de complexos com o receptor / A resposta biológica é proporcional ao grau de ocupação do receptor e independe do tempo. • Deu origem aos conceitos de Efeito mínimo e máximo e receptores de reserva, onde a amplitude de dose útil fica situada entre o efeito mínimo e máximo. Efeito Dose log Efeito limiar ou mínimo Efeito Máximo 11 LIGAÇÃO ENTRE FÁRMACO E RECEPTOR A ligação fármaco–receptor resulta de interações químicas entre as duas moléculas. Vejamos alguns aspectos importantes de cada tipo de interação química. Tipo de Ligação Força da Ligação Características Van der Waals Fraca (+) Representa a maior parte de ligações entre fármaco e receptor Ligação de Hidrogênio Intermediária (++) Os átomos de hidrogênio ligados ao N ou O tornam- se mais positivamente polarizados, permitindo a sua ligação a átomos de polarização mais negativa. Iônica Intermediária (+++) Ocorrem entre átomos de cargas opostas, mais fortes do que as ligações de hidrogênio; menos fortes do que as ligações covalente Covalente Forte (++++) São tão fortes que na maioria dos casos são irreversíveis (estáveis) A ligação fármaco–receptor raramente é produzida por um único tipo de interação; na verdade, é uma combinação dessas interações de ligação que proporciona ao fármaco e a seu receptor as forças necessárias para formar um complexo fármaco–receptor estável. • Interações mais comuns: interações fracas (Van der Waals e ligações de hidrogênio) – lembre-se que o fármaco se liga e se desliga; • Interações menos comuns: interações fortes (interações iônicas e a ligação covalente) AGONISTAS E ANTAGONISTAS • Um agonista é uma molécula que se liga a um receptor e o estabiliza numa determinada conformação (ativa). Aumentam a atividade do receptor. Podem ser classificados em: • Agonista TOTAL => alcança eficácia máxima; • Agonista PARCIAL=> liga-se a um receptor em seu sítio ativo, mas só produz uma resposta parcial, mesmo quando todos os receptores estão ocupados (ligados) pelo agonista. 12 • Agonistas INVERSOS- Se ligam ao receptor e REDUZEM o nível de ativação constitutiva do receptor (não há fármacos de uso clínico que sejam classificados como agonistas inversos). É possível identificar agonistas totais e parciais por meio da curva dose-resposta. Os totais atingem 100% de reposta, enquanto os parciais não. Nesse gráfico: Butila e Hexila representam agonistas totais (alcançam 100% de resposta) e Heptila e Octila representam agonistas parciais (não chegam aos 100%). Os antagonistas não apresentam atividade intrínseca (eficácia = 0), isso porque os antagonistas são moléculas que unicamente inibem a ação de um agonista, mas que não exerce nenhum efeito na ausência do agonista. Podem ser classificados em: Competitivos e Não Competitivos. Antagonistas Competitivos Não Competitivos (alostéricos) 13 ANTAGONISTAS COMPETITIVOS • Ligam-se ao receptor estabilizando-o em sua forma inativa. • Ligam-se ao mesmo receptor que o agonista (ligante endógeno) e impedem a ligação deste agonistas (competem pelo receptor). • Temos aqui uma situação de competição entre duas moléculas: o ligante endógeno e o fármaco antagonista. Ambas, competem pelo mesmo receptor. • Pensando no exposto, facilmente conseguimos entender que o aumento da concentração do ligante endógeno pode deslocar o fármaco antagonista. Ou seja, é possível reverter a ação do antagonista aumentando a dose do ligante endógeno. • Parece óbvio, não é mesmo? Trata-se de uma competição. O “time” com mais “jogadores” tem mais chance de “ganhar”. • Perceba que na presença de um antagonista competitivo, diminui a POTÊNCIA do ligante endógeno, pois haverá necessidade de aumento da concentração para deslocar o antagonista. • Lembre-se: quanto MAIOR a concentração para atingir 50% da eficácia, MENOR é a Potência. É possível observar essa diminuição de potência na curva dose-resposta do ligante endógeno (agonista), pois sua curva é deslocada para direita (representando um aumento de dose). Vamos analisar essa informação por meio de uma Curva Dose-Resposta: 14 Perceba que a curva em azul representa o comportamento do agonista (ligante endógeno). Quando na presença de um Antagonista COMPETITIVO, a curva é deslocada para a DIREITA. O que isso significa? • A potência do agonista diminui (a dose para atingir 50% da eficácia máxima AUMENTA): No gráfico passa de 15 para 25. • A eficácia não sofre variação (perceba que sozinho ou com o antagonista competitivo o agonista mantém sua capacidade de atingir 100% de resposta). Ativador “Efeito semelhante”Agonista Inibidor “Efeito Oposto” - BloqueioAntagonista ANTAGONISTAS NÃO-COMPETITIVOS Podem ligar-se: ao mesmo sítio ativo ou a um sítio alostérico (diferente) de um receptor. Não há competição quando a ligação é no mesmo sitio do agonista porque o antagonista não competitivo se liga de maneira IRREVERSÍVEL (de maneira covalente ou de muita afinidade). Não adianta aumentar a dose. Não há viabilidade para competição. 15 A ligação em um sítio diferente (alostérica) provoca uma modificação no sítio do agonista. Também não adianta aumentar a dose do agonista (não se trata de uma relação de competição). • Um receptor ao qual está ligado um antagonista não-competitivo não pode mais responder à ligação de um agonista. • Consequência: a resposta máxima (EFICÁCIA) do agonista é REDUZIDA. Vejamos esse comportamento na Curva Dose Resposta: Perceba a diferença: • Na presença de Antagonista Não-Competitivo: há diminuição de EFICÁCIA; • Não presença de Antagonista Competitivo: há diminuição de POTÊNCIA. POTÊNCIA: DEPENDE DE AFINIDADE E EFICÁCIA Já vimos a definição de potência. Entretanto, é importante perceber que a potência depende tanto da AFINIDADE quanto da EFICÁCIA do fármaco. Dessa forma, as seguintes relações são verdadeiras: • Quanto MENOR a dose para produzir o efeito, MAIOR a potência; • Quanto MAIS potente, MENOS receptores precisam ser ocupados para produzir o efeito; • Quanto MENOR a KD (constante de dissociação do complexo fármaco-receptor), MAIOR é a potência. Redução de Eficácia! Agonista + Antagonista Não Competitivo: Não alcança 100% de resposta 16 Como vimos, uma forma de comparar a potência dos fármacos é através da concentração requerida para atingir 50% do efeito máximo, denominada de concentração efetiva 50% ou EC50. Quando dois fármacos são comparados, o fármaco com menor EC50 será considerado mais potente. Mais Potente Menor a EC50 (concentração requerida para atingir 50% do efeito máximo) Outras modificações dos efeitos dos fármacos pelo uso repetido (além de tolerância e taquifilaxia) são: Refere-se a falhas terapêuticas. Os receptores que assumem um estado refratário após ativação necessitam de um certo período de tempo para que possam ser novamente estimulados Refratariedade Expressão usada para referir a perda de eficácia de agentes antimicrobianos e antitumorais. Resistência Farmacológica Resposta exacerbada a um fármaco Ocorre por mecanismos inversos aos ocorridos para redução de efeito. Supersensibilização 17 CONCEITOS IMPORTANTES Eficácia ou Atividade Intrínseca • Capacidade de gerar efeitos bioquímicos intracelulares; • Indução de resposta celular molecular no receptor Os fármacos podem ser classificados em função do potencial de ligação ao receptor e da atividade intrínseca da seguinte forma: • Atividade intrínseca = 1 => Fármaco Agonista Total • Atividade intrínseca entre 0 e 1 => Agonista parcial • Atividade intrínseca = 0=> Antagonista • Atividade intrínseca = -1=> Agonista inverso LOCAIS DE AÇÃO DAS DROGAS • Receptores; • Enzimas; • Moléculas transportadoras; • Canais Iônicos; • Outros (DNA, parede de célula bacteriana, etc); 18 RECEPTORESO estudo da farmacodinâmica baseia-se no conceito da ligação fármaco–receptor. Logo, vamos estudar os tipos de receptores e como ocorrem as ligações entre o fármaco com o receptor. PRINCIPAIS TIPOS DE RECEPTORES DE FÁRMACOS A maioria das interações fármaco–receptor podem ser classificadas em 6 grandes grupos. Esses grupos compreendem as interações entre fármacos com: 1. Canais iônicos transmembrana 2. Receptores acoplados a Proteínas G 3. Receptores Transmembrana com domínios citosólicos enzimáticos (ligado à quinase) 4.Receptores intracelulares 5. Enzimas extracelulares 6. Receptores de adesão de superfície Para concursos, os mais importantes tratam-se dos 4 primeiros. Vejamos características importantes de cada tipo de receptor: A. Canais iônicos (Ionotrópicos) Os Canais Iônicos regulam a passagem de íons e de outras moléculas hidrofílicas através da membrana plasmática. Para que essa passagem de íons ocorra, o canal pode ser regulado de 3 formas: ligação de um ligante; alteração de voltagem; regulagem por um segundo mensageiro: Fonte: David E Golan 19 Canais iônicos são como “comportas”, sem regulagem, essas comportas estão fechadas. Com algum estímulo (ligante, voltagem ou segundo mensageiro) essa comporta se abre e permite a passagem de íons. A figura abaixo traz uma representação esquemática de um canal iônico regulado por ligante: Comporta fechada: íons não atravessam a membrana Ligação do fármaco: abre o canal – íons atrav essam a membrana Esse tipo de receptor é de ação RÁPIDA (ordem de milissegundos): depende apenas da abertura do canal. B. Receptores transmembrana acoplada à Proteína G (Metabotrópicos) • Classe mais abundante de receptores; • Possuem 7 elementos transmembrana (atravessam a membrana) acoplados a proteínas G intracelular. • Produzem seu efeito iniciando uma cascata de eventos intracelular com a produção de um segundo mensageiro. • Principal função da proteína G: ativar a produção de segundos mensageiros; Segundos Mensageiros moléculas de sinalização que transmitem o sinal fornecido pelo 1º mensageiro (fármaco)— a efetores citoplasmáticos. Ex: AMP cíclico; GMP cíclico 20 Possuem função lenta (segundos) – Dependem de toda a cascata de sinalização. C. Receptores Transmembrana com Domínios Citosólicos Enzimáticos • Receptores transmembrana que transduzem uma interação de ligação com ligantes extracelulares em uma ação intracelular através da ativação de um domínio enzimático ligado. • A maior parte é da família das tirosinoquinases. • Após ativação induzida pelo ligante, esses receptores sofrem dimerização e fosforilam resíduos de tirosina no receptor. • Ex: Receptor de Insulina • Possuem ação em minutos. D. Receptores Nucleares • Ligam-se ao DNA. Vejamos como: • Fármaco (lipofílico) sofre difusão através da membrana plasmática e ligar-se a fatores de transcrição intracelulares. • A ligação do ligante desencadeia uma mudança na conformação do receptor que determina o transporte do complexo ligante–receptor para o núcleo. • O complexo ligante–receptor liga-se ao DNA e, a seguir, pode recrutar co-ativadores e co-repressores. • Esses complexos alteram a taxa de transcrição gênica, resultando em alteração (para cima ou para baixo) na expressão das proteínas celulares. 21 • Exemplo de fármaco que se liga a esse tipo de receptor: corticóides. • Ação lenta: em horas (vários processos envolvidos). E. Enzimas Extracelulares • Tratam-se de enzimas localizadas no meio extracelular e que são alvos da ação de fármacos. • Ex: A enzima Conversora de Angiotensinogenio (ECA) é um tipo de enzima extracelular, sendo o alvo dos IECA’s, como o captopril. F. Receptores de Adesão • A região de contato entre duas células é denominada adesão, e as interações de adesão entre células são mediadas por pares de receptores de adesão sobre as superfícies de cada célula. • Ex: Receptores de adesão envolvidos na resposta inflamatória são alvos para inibidores seletivos A figura abaixo representa os 4 tipos principais de receptores: canais iônicos, receptores acoplados à proteína G, receptores com domínios citosólicos enzimáticos, nucleares. Fonte: David E Golan 22 VARIAÇÃO NA CAPACIDADE DE RESPOSTA A FÁRMACOS É facilmente notável que os indivíduos têm respostas variáveis ao mesmo fármaco. Conseguimos notar até mesmo que um mesmo paciente responde de maneiras diferentes ao MESMO fármaco em tempos diferentes ao longo da terapia. As variações quantitativas na resposta dos fármacos são as mais comuns e mais importantes. Assim, um paciente pode ser hiporreativo ou hiper-reativo a um fármaco quando a intensidade do efeito de uma dada dose do mesmo fármaco é diminuída ou aumentada (em comparação com o efeito visto na maioria dos indivíduos). Para concursos, é MUITO importante lembrar que a intensidade da resposta a uma dada dose pode MUDAR durante a terapia. Geralmente a capacidade de reposta diminui gradualmente como consequência da administração continuada do fármaco produzindo um estado de TOLERÂNCIA. Quando essa capacidade diminui RAPIDAMENTE após a administração do fármaco, temos o fenômeno da TAQUIFILAXIA (termo adorado por banca de concursos!). Um exemplo prático de TAQUIFILAXIA: a resposta celular à estimulação repetida dos receptores Beta-adrenérgicos pela epinefrina diminui uniformemente com o decorrer do tempo. Tolerância • Redução gradual da reposta à droga após administração repetida, sendo necessário aumento de dose para obter os mesmos efeito. Taquifilaxia (ou Dessensibilização) • Perda de efeito em um período muito curto (minutos). • Tolerância rapidamente adquirida. 23 Outras modificações dos efeitos dos fármacos pelo uso repetido (além de tolerância e taquifilaxia) são: •Refere-se a falhas terapêuticas. •Os receptores que assumem um estado refratário após ativação necessitam de um certo período de tempo para que possam ser novamente estimulados Refratariedade •Expressão usada para referir a perda de eficácia de agentes antimicrobianos e antitumorais. Resistência Farmacológica •Resposta exacerbada a um fármaco •Ocorre por mecanismos inversos aos ocorridos para redução de efeito. Supersensibilização Ainda sobre as variações na capacidade de resposta a fármacos, são 4 os mecanismos gerais que contribuem para tais variações: 1. Alteração na concentração do fármaco que alcança o receptor 2. Variação na concentração de um ligante endógeno do receptor 3. Alterações de número ou funções de receptores 4. Mudanças em componentes da resposta distais ao receptor 1. Alterações na concentração do FÁRMACO A concentração do fármaco que alcança o receptor pode ser modificada em função de diferenças em sua ABSORÇÃO (processo farmacocinético). Lembre-se que para estar disponível, antes de tudo, o fármaco deve ser absorvido. 24 2. Variação na concentração de um LINGANTE ENDÓGENO do receptor Mecanismo que contribui para a variação de resposta a antagonistas. 3. Alterações de número ou função de RECEPTORES O número e funções de receptores podem ser modificados, de maneira geral, de algumas formas: • O próprio ligante agonista pode induzir a diminuição do número (regulação para baixo) ou diminuição de eficiência de acoplamento (ex: dessensibilização). Como consequência, temos 2 efeitos clínicos significativos: Taquifilaxia Rebote • Já vimos o conceito de taquifilaxia. Vejamos agora o conceito de Efeito Rebote. • O efeito rebote é a produção de sintomas opostos aumentados após a retirada do fármaco. Ex: hipertensão grave com a interrupção de tratamento com clonidina (um anti-hipertensivo). Ocorre em função da modificação do número de receptores induzida pelo próprio fármaco. • A ligação fármaco-receptor pode, ainda, ser alterada em função de: • Alteração estrutural dos receptores; • Modificação de pontos de ligação; • Internalização dos receptores; • Perda de receptores; • Adaptação fisiológica; 25 3. Mudanças em componentesda RESPOSTA Mudanças nos processos PÓS-receptores (processos bioquímicos na célula) representam a maior e mais importante classe de mecanismos que causam variação na capacidade da resposta. Farmacocinética e farmacodinâmica na farmacoterapia A correlação entre: dose administrada efeito farmacológicoobtido concentrações do fármaco no plasma e no fluido que banha o sítio de ação Possibilita o gerenciamento do tratamento farmacológico. A manutenção da eficácia, pela utilização de determinado regime posológico, nas doses terapêuticas usuais, pode ser garantida pelo estabelecimento de correlação entre “efeito e concentrações plasmáticas efetivas”. Pensando no processo da farmacoterapia e/ou de otimização da terapia farmacológica não é possível considerar o processo farmacodinâmico isolado É necessário considerar, a ocorrência das três fases, de maneira integrada. biofarmacêutica farmacocinética farmacodinâmica 26 Vamos lembrar as características de cada uma dessas fases para depois entender como tais fases são integradas para garantir uma farmacoterapia eficaz. Fase Biofarmacêutica (ou Fase Farmacêutica) Envolve a liberação do fármaco da forma farmacêutica (ex: desintegração de comprimidos no TGI, liberando o fármaco). É nesta fase que o fármaco se torna disponível para a absorção (primeira fase da farmacocinética). Vários fatores interferem nessa fase e devem ser monitorados para que se alcance uma farmacoterapia eficaz, entre eles: Fatores físico-químicos relacionados ao fármaco, à formulação farmacêutica e Fatores fisiológicos e fisiopatológicos relacionados ao paciente. Fase Farmacocinética • Como vimos em nossa última aula, na fase farmacocinética ocorrem os processos de absorção, distribuição, biotransformação e excreção do fármaco, os quais são influenciados por inúmeros fatores relacionados ao indivíduo, ao fármaco e à via de administração. • Está relacionada à curva de concentrações plasmáticas do fármaco versus tempo, variando com a dose administrada, a formulação farmacêutica, a frequência de dose e a via de administração • É por meio da farmacocinética que o fármaco se torna disponível para a ação farmacológica (farmacodinâmica). Fase Farmacodinâmica O monitoramento do efeito farmacológico após a administração da medicação ocorre na fase farmacodinâmica, pela: • variação das concentrações do fármaco no local de ação, em função do tempo, relacionando-se: à instalação do efeito e magnitude do efeito máximo produzido duração do efeito máximo tempo necessário ao desaparecimento do efeito. 27 A variabilidade na resposta do paciente é influenciada por inúmeros fatores, entre eles pelos fatores farmacocinéticos e farmacodinâmicos. É importante perceber a relação fundamental entre a cinética do fármaco e a resposta farmacológica. A farmacocinética determina as concentrações sanguíneas atingidas para um regime de dose prescrito. Assume-se que a concentração sanguínea será um reflexo da concentração no sítio receptor, e é principalmente esta concentração no sítio receptor que determina a intensidade do efeito do fármaco. Assim, a correlação entre as fases FARMACOCINÉTICA e FARMACODINÂMICA permite que o objetivo terapêutico seja alcançado, a partir do estabelecimento de um regime de dose adequado. Exemplo: Imagine um indivíduo internado em regime hospitalar que esteja em Insuficiência Renal Aguda (IRA). Nessa condição, o funcionamento dos rins está diminuído e, portanto, há DIMINUIÇÃO da capacidade de excreção (fase da farmacocinética) de fármacos por esse órgão, com consequente ACÚMULO do fármaco na corrente sanguínea, podendo levar a um AUMENTO da intensidade de efeitos (inclusive os ADVERSOS – fase farmacodinâmica)! Imagine que esse indivíduo em IRA necessite iniciar antibioticoterapia com uso de Amicacina. Um dos principais efeitos adversos desse fármaco é a ototoxicidade. Em função desse indivíduo estar com a excreção renal prejudicada, a dose desse fármaco deverá ser ajustada (diminuída). Caso isso não ocorra, mais fármaco estará disponível na corrente sanguínea e maior será o risco do indivíduo desenvolver a perda de audição. INTERAÇÕES FARMACODINÂMICAS As interações farmacodinâmicas são as que ocorrem entre dois ou mais fármacos, através de seus próprios mecanismos de ação, de duas formas: • Competindo junto aos receptores específicos ou; • Independentemente de receptores. Fármacos de efeitos opostos As interações entre fármacos de efeitos opostos são de fácil detecção e caracterizam um antagonismo mútuo. Ex: a ação da pilocarpina (fármaco colinérgico) é antagonizada pelos anticolinérgicos (como escopolamina). 28 Há casos em que se utiliza o fenômeno de antagonismo para reduzir o efeito colateral de um medicamento. A benzotropina, um antiparkinsoniano (agonista de receptores de dopamina D2), reduz o efeito extrapiramidal de clorpromazina (que ocorre por antagonizar os receptores D2). FÁRMACOS DE EFEITOS SEMELHANTES A associação de fármacos de efeitos semelhantes pode resultar em: • Efeito aditivo pelo mesmo mecanismo de ação. • Ex: Dipirona + Paracetamol (efeito analgésico)Adição • Efeito aditivo por mecanimos de ação de ação diferentas. • Ex: Dipirona + Codeína (efeito analgésico) Somação • O efeito da associação é MAIOR do que sua soma ou adição. • Ex: Benzodiazepínicos + Álcool (depressão do SNC) Potencialização No caso da associação de Benzodiazepínicos com álcool ocorre potencialização da toxicidade: depressão do sistema nervoso central. ALTERAÇÃO DE NÍVEIS ELETROLÍTICOS Exemplo: Os diuréticos do grupo sulfonamídico (como a furosemida) causam, como efeitos colaterais, excessiva excreção de potássio (hipocalemia). Administração prolongada de corticosteroides igualmente leva à hipocalemia. A hipocalemia torna o miocárdio mais sensível às ações de digitálicos e susceptível à arritmia. 29 MODIFICAÇÃO DA FLORA INTESTINAL Exemplo: Agentes antimicrobianos, tais como tetraciclinas e cloranfenicol, podem afetar a flora gastrintestinal, que é importante na síntese de vitamina K. Como consequência, haverá potencialização do efeito de agentes anticoagulantes (como varfarina), com o aumento do risco de causar hemorragia. Essa foi a nossa aula de Fundamentos de Farmacodinâmica Um abraço, Professor Rodrigo Taminato
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