APG 14

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APG 14 - INFLAMAÇÃO
Objetivos:
1. Explicar inflamação aguda e crônica, destacando as células e os fenômenos
vasculares envolvidos
2. Diferenciar inflamação aguda e crônica
★ Visão geral da inflamação: definições e características gerais
A inflamação é uma resposta dos tecidos vascularizados às infecções e aos danos
teciduais que recruta células e moléculas do sistema de defesa do hospedeiro da circulação
para os locais onde são necessários, a fim de eliminar os agentes agressores.
Embora, na linguagem médica comum e para os leigos, a inflamação sugira uma reação
prejudicial, ela é, na verdade, uma resposta protetora essencial para a sobrevivência. A sua
função é livrar o hospedeiro tanto da causa inicial da lesão celular (p. ex., microrganismos,
toxinas) como das consequências dessa lesão (p. ex., células e tecidos necrosados). Os
mediadores dessa defesa incluem os leucócitos fagocíticos, anticorpos e proteínas do
complemento.
Sequência de eventos em uma reação inflamatória. Os macrófagos e outras células dos tecidos reconhecem os
microrganismos e as células danificadas e liberam mediadores, que desencadeiam as reações vasculares e celulares da
inflamação. O recrutamento de proteínas plasmáticas a partir do sangue não é mostrado
A maioria deles, em geral, circula no sangue, de onde são sequestrados para que não haja
danos aos tecidos normais, mas podem ser rapidamente recrutados para qualquer local do
corpo. Algumas células envolvidas na resposta inflamatória também residem nos tecidos
como sentinelas procurando constantemente as ameaças.
O processo inflamatório libera leucócitos e proteínas que são direcionados contra os
agentes estranhos, como microrganismos e tecidos lesados ou necróticos, e ativam as
células e moléculas recrutadas que, em seguida, exercem suas funções com a finalidade de
eliminar as substâncias prejudiciais ou indesejadas.
Sem a inflamação, infecções não seriam reconhecidas, feridas nunca cicatrizariam e tecidos
lesados permaneceriam constantemente purulentos.
A reação inflamatória típica desenvolve-se por meio de uma série de etapas sequenciais:
1. O agente agressor, localizado nos tecidos extravasculares, é reconhecido pelas
células e moléculas do hospedeiro.
2. Leucócitos e proteínas plasmáticas são recrutados da circulação para o local onde o
agente agressor está localizado.
3. Leucócitos e proteínas são ativados e trabalham em conjunto para destruir e eliminar
o agente lesivo.
4. A reação é controlada e encerrada.
5. O tecido danificado é reparado.
Existem dois tipos de inflamação: aguda e crônica. A resposta inicial rápida às infecções
e aos danos teciduais é denominada inflamação aguda. Em geral, se desenvolve dentro de
minutos ou horas e é de curta duração, entre algumas horas ou alguns dias. As suas
características principais são a exsudação de líquido e proteínas plasmáticas (edema) e
emigração de leucócitos, predominantemente neutrófilos (também chamados leucócitos
polimorfonucleares). Quando a inflamação aguda atinge o objetivo de eliminar os agentes
agressores, a reação diminui e a lesão residual é reparada. No entanto, se a resposta inicial
não conseguir eliminar o estímulo desencadeador, a reação progride para um tipo de
inflamação mais prolongada denominada inflamação crônica.
A inflamação crônica pode seguir a inflamação aguda ou surgir de novo. É uma reação de
maior duração e está associada à maior destruição tecidual, presença de linfócitos e
macrófagos, bem como proliferação de vasos e fibrose.
Característica Aguda Crônica
Início Rápido: minutos, horas ou
dias
Lenta: semanas, meses,
anos
Infiltrado celular Principalmente neutrófilos e
eosinófilos
Monócitos/macrófagos e
linfócitos
Injúria tecidual, fibrose Geralmente leve e
autolimitada
Frequentemente acentuada
e progressiva
Sinais locais e sistêmicos Proeminentes Menos proeminentes
Lâmina
A inflamação é induzida por mediadores químicos que são produzidos por células
hospedeiras em resposta aos estímulos nocivos. Quando um microrganismo penetra um
tecido ou o tecido é lesado, a presença da infecção ou do dano é detectada pelas células
residentes, incluindo macrófagos, células dendríticas, mastócitos e outros tipos celulares.
Essas células secretam moléculas (citocinas e outros mediadores) que induzem e regulam
a resposta inflamatória subsequente. Os mediadores inflamatórios também são produzidos
por proteínas plasmáticas que reagem aos microrganismos ou produtos de células
necróticas. Alguns desses mediadores promovem o efluxo de plasma e o recrutamento de
leucócitos circulantes para o local onde o agente agressor está localizado. Os mediadores
também ativam os leucócitos recrutados, aumentando sua capacidade de destruir e
remover o agente agressor. A compreensão do papel dos mediadores químicos é
importante porque a maioria dos medicamentos anti-inflamatórios tem como alvo
mediadores específicos.
As manifestações externas da inflamação, muitas vezes chamadas sinais cardinais, são:
calor, rubor (vermelhidão), tumor (tumefação), dor e perda de função.
Embora normalmente protetora, em algumas situações, a reação inflamatória torna-se a
causa da doença, e os danos produzidos constituem a sua característica predominante. Por
exemplo, reações inflamatórias relacionadas com infecções frequentemente são
acompanhadas por lesão tecidual local e sinais e sintomas associados (p. ex., dor e dano
funcional). No entanto, de forma geral, essas consequências prejudiciais são autolimitadas
e se resolvem quando a inflamação diminui, deixando pouco ou nenhum dano permanente.
Em contraste, existem muitas doenças para as quais a reação inflamatória é mal
direcionada (p. ex., contra os próprios tecidos nas doenças autoimunes) ou a reação
inflamatória ocorre contra substâncias ambientais normalmente inofensivas que provocam
uma resposta imune (p. ex., nas alergias) ou é excessivamente prolongada (p. ex., nas
infecções por microrganismos resistentes à erradicação).
As reações inflamatórias são a base das doenças crônicas comuns, tais como artrite
reumatoide, aterosclerose e fibrose pulmonar, assim como às reações de
hipersensibilidade, com risco de vida, associadas a picadas de insetos, fármacos e toxinas.
Distúrbios Células e Moléculas Envolvidas na
Lesão
AGUDO
Síndrome do desconforto respiratório Neutrófilos
Asma Eosinófilos; anticorpos IgE
Glomerulonefrite Anticorpos e complemento; neutrófilos,
monócitos
Choque séptico Citocinas
CRÔNICO
Artrite Linfócitos, macrófagos; anticorpos
Asma Eosinófilos; anticorpos IgE
Aterosclerose Macrófagos; linfócitos
Fibrose pulmonar Macrófagos; fibroblastos
Por essa razão, nossas farmácias estão repletas de fármacos anti-inflamatórios que,
idealmente, controlam as sequelas prejudiciais da inflamação sem interferir em seus
benefícios reais. Na verdade, acredita-se que a inflamação contribua para várias doenças,
que primariamente seriam metabólicas, degenerativas ou doenças genéticas, como
diabetes tipo 2, doença de Alzheimer e câncer. Assim, os fármacos anti-inflamatórios
também podem apresentar uma função mais ampla do que aquelas para as quais
atualmente são indicados. Em virtude das amplas consequências prejudiciais da
inflamação, a imprensa leiga tem se referido de forma bastante melodramática a ela como
“o assassino silencioso”.
Além da inflamação excessiva, a inflamação defeituosa também é responsável por doenças
graves. Muito pouca inflamação, que normalmente se manifesta pelo aumento da
suscetibilidade às infecções, é frequentemente causada pela redução no número de
leucócitos, resultante da substituição da medula óssea pelo câncer, e supressão da medula
óssea por terapias para o câncer e rejeição do enxerto.
Devemos recordar que os leucócitos, as células da resposta inflamatória, são provenientes
de células progenitoras da medula óssea; portanto, qualquer comprometimento da função
da medula reduzirá a geração de leucócitos maduros.
A inflamação é encerrada quando o agente agressor é eliminado. A reação se resolve
porque os mediadoressão decompostos e dissipados, e os leucócitos apresentam
meia-vida curta nos tecidos. Além disso, são ativados mecanismos anti-inflamatórios, que
servem para controlar a resposta e impedir que ela cause danos excessivos ao hospedeiro.
Após a inflamação alcançar o objetivo de eliminar os agentes ofensivos, ela desencadeia o
processo de reparo tecidual. Tal reparo consiste em uma série de eventos que cicatrizam o
tecido danificado. Nesse processo, o tecido lesado é substituído por meio de regeneração
das células sobreviventes e preenchimento de defeitos residuais com tecido conjuntivo
(cicatrização)
★ Causas da inflamação
As reações inflamatórias podem ser desencadeadas por vários tipos de estímulos:
● Infecções (bacterianas, virais, fúngicas, parasitárias) e toxinas microbianas estão
entre as causas mais comuns e clinicamente importantes da inflamação. Diferentes
agentes patogênicos infecciosos provocam respostas inflamatórias distintas, desde
uma inflamação aguda leve, que causa pouco ou nenhum dano duradouro e erradica
com sucesso a infecção, até reações sistêmicas graves que podem ser fatais, ou
reações crônicas prolongadas que causam lesão tecidual extensa. O padrão
morfológico da resposta pode ser útil na identificação da sua etiologia.
● A necrose tecidual provoca inflamação independentemente da causa da morte
celular, que pode ser por isquemia (fluxo sanguíneo reduzido, a causa do infarto do
miocárdio), trauma e lesão física e química (p. ex., lesão térmica, como em
queimaduras ou congelamento; irradiação; exposição a alguma substância química
do meio ambiente). Várias moléculas liberadas a partir das células necróticas são
conhecidas por desencadear inflamação.
● Corpos estranhos (estilhaços, sujeira, suturas) podem induzir a inflamação per se,
ou porque causam lesões traumáticas nos tecidos ou por carregarem
microrganismos. Até mesmo algumas substâncias endógenas estimulam
inflamações potencialmente prejudiciais se grandes quantidades forem depositadas
nos tecidos; tais substâncias incluem os cristais de urato (na gota) e os cristais de
colesterol (na aterosclerose).
● As reações imunes (também chamadas hipersensibilidade) são reações nas quais
o sistema imune, normalmente protetor, danifica os próprios tecidos do indivíduo. As
respostas imunes prejudiciais podem ser dirigidas contra autoantígenos, causando
doenças autoimunes, ou podem ser reações inadequadas contra substâncias
ambientais, como ocorre nas alergias ou contra microrganismos. A inflamação é
uma das principais causas de lesão tecidual nessas doenças. Como os estímulos
para as respostas inflamatórias nas doenças autoimunes e alérgicas (autoantígenos
e antígenos ambientais) não podem ser eliminados, essas reações tendem a ser
persistentes e difíceis de curar, estão frequentemente associadas à inflamação
crônica e são causas importantes de morbidade e mortalidade.
★ Reconhecimento de microrganismos e células lesadas
O primeiro passo nas respostas inflamatórias é o reconhecimento de microrganismos e
células necróticas por meio de receptores celulares e proteínas circulantes. As células e os
receptores que reconhecem agentes invasores evoluíram como adaptações de organismos
multicelulares à presença de microrganismos no meio ambiente, e as respostas que
desencadeiam são críticas para a sobrevivência.
Receptores celulares para microrganismos → Fagócitos, células dendríticas
(células em epitélios e em todos os tecidos cuja função é capturar microrganismos) e
muitas outras células expressam receptores que detectam a presença de patógenos
infecciosos. A melhor definição desses receptores pertence à família dos receptores
Toll-like (TLRs), que são nomeados de acordo com o membro original, Toll, um gene
descoberto em Drosophila. Os TLRs estão localizados nas membranas plasmáticas
e endossomos, por isso são capazes de detectar microrganismos extracelulares e
ingeridos. Outros sensores microbianos estão presentes no citoplasma das células.
Os TLRs reconhecem “motivos” comuns a muitos microrganismos, muitas vezes
chamados padrões moleculares associados a patógenos (pathogen-associated
molecular patterns – PAMPs). O reconhecimento dos microrganismos por meio
desses receptores estimula a produção e a expressão de uma série de proteínas
secretadas e de membrana. Essas proteínas incluem citocinas que induzem
inflamação, citocinas antivirais (interferons) e citocinas e proteínas de membrana
que promovem a ativação de linfócitos e respostas imunes ainda mais potentes.
Sensores de lesões celulares → Todas as células apresentam receptores
citosólicos que reconhecem moléculas que são liberadas ou alteradas em
consequência do dano celular e, portanto, são adequadamente denominados
padrões moleculares associados aos danos (damage-associated molecular patterns
– DAMPs). Essas moléculas incluem o ácido úrico (um produto da degradação do
DNA), o ATP (liberado por mitocôndrias danificadas), redução das concentrações
intracelulares de K+ (que reflete a perda de íons devido à lesão da membrana
plasmática), o DNA (quando é liberado para o citoplasma e não sequestrado no
núcleo, como deveria acontecer normalmente) e muitos outros. Os receptores
ativam um complexo citosólico multiproteico denominado inflamassomo, que induz a
produção da citocina interleucina-1 (IL-1). A IL-1 recruta leucócitos e, portanto, induz
inflamação. As mutações de ganho de função nos receptores citosólicos são a causa
de doenças raras conhecidas como síndromes autoinflamatórias caracterizadas por
inflamação espontânea; os antagonistas de IL-1 são tratamentos eficazes para
esses distúrbios. O inflamassomo também está envolvido nas reações inflamatórias
aos cristais de urato (a causa da gota), cristais de colesterol (na aterosclerose),
lipídeos (síndrome metabólica e diabetes associado à obesidade) e depósitos
amiloides no cérebro (na doença de Alzheimer).
Proteínas circulantes → Várias proteínas plasmáticas reconhecem microrganismos
e apresentam a função de destruir microrganismos transmitidos pelo sangue e
estimular a inflamação em locais de infecção no tecido. O sistema complemento
reage contra microrganismos e produz mediadores de inflamação. Uma proteína
circulante chamada lectina ligante de manose reconhece os açúcares microbianos e
promove a ingestão deles e a ativação do sistema complemento. Outras proteínas
chamadas colectinas também se ligam aos microrganismos e promovem sua
fagocitose.
★ Inflamação aguda