Metabolismo de fármacos

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METABOLISMO DE FÁRMACOS
-transformação de substancias químicas lipofílicas em compostos mais polares a fim de serem eliminados. 
- O metabolismo diminui a lipossolubilidade
Com a ausência do metabolismo: fármacos hidrossolúveis poderiam acumular-se na gordura e nas camadas fosfolipídicas duplas das membranas celulares. 
A função do metabolismo é SUPRIMIR A ATIVIDADE BIOLÓGICA e inibir o efeito terapêutico do fármaco. 
Também tem função de transformar um fármaco inativo em um fármaco ativo. 
Esse fármaco inativo é chamado de PRÓ-FARMACO. E o fármaco que foi ativado, de METABÓLITO ATIVO.
PRÓ-FÁRMACO METABÓLITO ATIVO
 Carboxilesterase
 hidrólise
Ex: enalapril enalaprilate (forma ativa)
Transforma um fármaco inativo em um metabólito ativo para prolongar o efeito terapêutico. 
ex: benzodiazepínicos – eles tem ação curta, então quando são metabolizados aumentam seu tempo de duração. 
Flurazepam – meia vida de 1 hora desmetilfurazepam – meia vida de 60 horas 
TOXICIDADE
- durante o metabolismo também são formados metabólitos tóxicos.
ex: hepatotoxicidade do paracetamol: uma parte pequena dele sempre é t5ransformada num metabólito tóxico (n-acetil-benzoquinoneimina). Em doses terapêuticas não há problemas, pois ele será inativado por uma enzima de fase II. 
- enzima de fase II: inativação de metabólitos tóxicos. 
METABOLISMO DE FASE I:
- causam introdução ou exposição de um grupamento funcional 
- a medida que é exposto ou introduzido, há uma modificação do medicamento
- as vezes ativa pró-fármacos ou forma metabólitos ativos
- são caracterizadas como catabólicas – reações de degradação
- ocorrem principalmente através de reações de oxidação, redução ou hidrólise.
- substancias que podem ficar livres: -OH, -COOH, -SH, -NH2
- o grupo funcional exposto pode aumentar a hidrossolubilidade do medicamento levando-o a reação de fase II
OXIDAÇÃO DE FASE I:
 enzimas: CYP (superfamília das enzimas), monoxigenases que contenham flavina (FMO), e hidroxilaes do epóxido (EH) – acrescentam ou expõem um grupo funcional.
METABOLISMO DE FASE II:
- anabólicas
- reações de síntese – ocorre no derivado formado
- envolvem conjugação – sempre é adicionado uma substancia
- com o objetivo de formar metabólitos mais polares e de maior peso molecular, favorecendo a eliminação desses medicamentos
- peso molecular aumentado favorece a eliminação fecal porque impede que o conjugado seja absorvido pelo TGI.
- enzimas: glutationa-S-transferase (GST), UDP-glucoruniltransferases (UGT), sulfotransferases (SULT) , N- acetiltransferases (NAT) e metiltransferases (MT).
DERIVADO DE FASE I (SUBSTRATO)
- átomos de oxigênio (grupos hidroxila ou epóxido)
- nitrogênio
- enxofre
- substancias hidrofílicas: glutationa, acido flicuronico sulfato, grupo acetila – essa substancia ligada a um derivado de fase I fora uma ligação covalente que é mais difícil de ser rompida o que possibilita que esse conjugado uma vez formado não seja desfeito.
O substrato depois de formado não se liga mais ao receptor alvo.
Exemplos:
ASPIRINA: sofre reação de hidrólise para que o oxigênio seja exposto.
ácido acetilsalicílico sofre hidrólise ácido salicílico sofre reação de conjugação (fase II) adiciona-se uma molécula de ác. Glicuronico formando o conjugado glicuronideo.
A reação de fase II diminui a lipossolubilidade do medicamento, para que assim ele se torne altamente polar e não seja reabsorvido.
O ácido glicuronico forma 2 compostos. Pode se ligar à glicina dando origem a outro conjugado. E também pode ser oxidade ou eliminado diretamente na urina em função de seu ph. Vários tipos de reação (em menor ou maior quantidade) então ocorrendo no organismo para que ele seja eliminado.
O fármaco pode ser excretado na forma inalterada (por filtração). 
Pode ser excretado após reação de fase I na forma de metabólito mais polar.
E também, quando sofre reação de fase II, forma o conjugado que será eliminado.
LOCAIS DE METABOLISMO:
- principalmente no fígado e no intestino delgado
- o fígado é o principal responsável pelo metabolismo de fármacos e de compostos endógenos (colesterol, proteínas, ácidos graxos, hormônios esteroides), utilizando as mesmas enzimas.
- os fármacos são considerados xenobióticos
- o intestino delgado também tem uma alta concentração de enzimas de fase I e II em função do metabolismo de primeira passagem.
- um fármaco ativo que escapou do metabolismo de primeira passagem chegará a corrente sanguínea e exercerá seu efeito, depois, passará pelo fígado onde, pouco a pouco, uma quantidade de medicamento será metabolizada até esse medicamento seja totalmente eliminado.
- também existem enzimas na mucosa nasal e pulmonar, e em menos quantidades, nos rins e no SNC, assim como nas membranas intracelulares e no citosol.
- no retículo endoplasmático liso: CYP, FMO, EH (fase I) e UGT (fase II). 
- A maioria das enzimas de fase II está no CITOSOL (GST, SULT..)
- os fármacos lipossolúveis penetram nas células, e, na membrana do reticulo endoplasmático liso sofrem as reações de Fase I.
- no citosol sofrem as reações de Fase II. 
- HEPATÓCITOS: responsáveis pelo metabolismo da maior parte dos medicamentos. Podem transportar os conjugados para a bile para chegar ao intestino onde poderão ser eliminados pelas fezes.
ENZIMAS DE FASE I
ENZIMAS CYP
- superfamília de enzimas
- CYP1, CYP2, CYP3 são as mais importantes
- há a formação de um substrato oxidado e a liberação de uma molécula de água. 
- são mais de 50 enzimas CYP
- denominadas pela raiz CYP, número (família), letra (subfamília) e número (tipo de CYP). 
Ex. CYP3A4
- envolvidas no metabolismo de fármacos: em torno de 12 enzimas CYP para metabolismo de xenobióticos
- além de metabolizar os fármacos elas também então envolvidas no metabolismo de componentes dietéticos, no metabolismo de ácidos nucleicos, na síntese de hormônios esteroides e no metabolismo dos ácidos biliares.
- localização: estão em alta concentração no TGI, no pulmões, rins e SNC.
- CYP3A4: a mais importante pois está envolvida no metabolismo de mais de 50% dos medicamentos. 
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
- administração simultânea de fármacos metabolizados pela mesma enzima CYP pode gerar efeitos adversos. Com a competição, há um aumento de concentração plasmática de um ou ambos os medicamentos, ou seja, mais risco de toxicidade.
ex: estatina e antifúngicos – elevam-se os níveis de estatina
- alguns fármacos podem inibir enzimas CYP
Ex: cetoconazol x terfenadina (pró-fármaco/anti-histamínico) – CYP3A4 aumento de concentração plasmática do pró-fármaco, que aumenta a repolarização ventricular, e assim, a arritmia ventricular.
- alguns fármacos podem induzir a enzima CYP – induzem seu metabolismo
ex: hormônios esteroides (CYP3A4) – aceleram o metabolismo de vários medicamentos – acabará o efeito mais rápido por diminui a concentração plasmática. Pode não ter o efeito desejado. 
- dieta: temos indutores e inibidores de enzima CYP – a nossa própria alimentação pode interferir aumentando ou diminuindo o efeito terapêutico.
MONOXIGENASES CONTENDO FLAVINA (FMO)
- localiza-se principalmente no fígado (na membrana do retículo endoplasmático liso)
- seis famílias: a mais abundante é a família 3 FMO3.
- exemplo: nicotina, cimetidina e ranitidina, clozapina e itoprida.
- contribuem pouco para o metabolismo dos medicamentos
- uma vantagem: não são induzidas ou inibidas facilmente
- sofrem menos interações medicamentosas
ENZIMAS HIDROLÍTICAS
- responsáveis pela hidrólise de epóxidos (CYP), que são compostos tóxicos instáveis eletrofílicos reativos formados depois que um medicamento sofreu metabolismo por uma enzima CYP.
- hidrolase solúvel do epóxido: citosol
- hidrolase microssômica do epoxido: RE
Ex: carbamazepina – enzima CYP forma o 10,11-epóxido carbamazepina que é tóxico. Ele será inativado por uma hidrolase epóxica. Neste momento, tem-se um metabólito inativo.
Interação com o ácido valproico inibe ahidrolase do epóxico.
CARBOXILESTERASES
- superfamília de enzimas
- hidrolise de ésteres e amidas
- na membrana do RE e no citosol
- tem a função de ativação de pró-fármacos e detoxificação – enalapril.
ENZIMAS DE FASE II
ENZIMAS DE CONJUGAÇÃO
glicorunidação e sulfatação: formam metabólicos que possuem coeficiente de partição hidrolipídicas mais altos – altamente solúveis em água
- aumentam a polaridade do medicamento
- aumentam o peso molecular – aumenta a eliminação através das fezes. 
- a maioria ocorre no citosol
GLICORUNIDAÇÃO
- considerada a mais importante pois é a que mais ocorre
- enzima: UDP – glicuronilfransferase (UGT)
- co- fator: UDP-ácido glicuronico
- produto: glicuronídeos (conjugado)
- esse ácido glicuronico será transferido para fármacos que contem um grupo hidroxila, uma carboxila, uma sulfurila, uma carbonila ou uma amina.
- exemplo: bilirrubina – produto da degradação do heme (composto formado por ferro e protoporfirina). Essa protoporfirina vira biliverdina que vira bilirrubina.
Bilirrubina indireta/apolar – tóxica para o organismo, em alta concentração consegue ultrapassar a barreira HC. 80% dela vem da hemoglobina. Como ela é apolar, liga-se facilmente à albumina para ser transportada e vai para a célula hepática, onde liga-se à proteínas no citosol da célula hepática para ser levada até a membrana do RE, onde e a bilirrubina sofre ação da enzima UDP-glicuroniltransferase que adiciona duas moléculas de ácido glicuronico para formar a bilirrubina conjugada/bilirrubina direta (altamente polar) que é um dos principais elementos excretados pela bile. Chegando no TGI será metabolizada e sofre eliminação em grande quantidade nas fezes.
- a UDP-glicuroniltransferase localiza-se no TGI e no fígado
- muitos fármacos que sofrem glicuronidação e são excretados na bile podem retornar a circulação sistêmica. Pois no TGI baixo temos enzimas (beta-glicutonidases) que tem a capacidade de degradação de glicuronídeos (hidrólise-retiram do fármaco o ácido glicuronico). Esse fármaco livre poderá Ser absorvido ou transportado para dentro da célula por difusão passiva ou por transportadores. Sendo transportado novamente para a célula intestinal, pela circulação porta ele chega ao fígado novamente, onde poderá chegar a corrente sanguínea para continuar seu efeito (circulação entero-hepática). EX: morfina
SULFATAÇÃO
- enzima: sulfotransferases (SULT)
- co-fator: 3’- fosfoadenosina-5’fosossulfato
- conjugam sulfato (grupos hidroxila aromáticos e alifáticos)
- metabolizam substratos endógenos e exógenos
- existem 11 isoformas de SULT
- três famílias: SULT1, SULT2, SULT4
Exemplos: SULT1B1- pele e cérebro, faz a catálise/sulfatação de colesterol e hormônios esteroides. 
SULT1A3- metabolismo das catecolaminas (noradrenalina).
SULT1E- presente em vários locais como no fígado, mamas, testículos, placenta e grandula suprarrenal. Com a função de sulfatação de esteroides endógenos e exógenos.
SULT1A1- a mais importante para o metabolismo de xenobióticos
SULT1- sulfotransferases de fenol – pois participam da sufatação de compostos fenólicos, como o paracetamol e o minoxidil. Essas reações geralmente fazem a formação de metabólitos reativos – instáveis – com capacidade de gerar danos, necessitam da ação de outras enzimas para serem eliminados.
CONJUGAÇÃO (GLUTATIONA)
- enzima: glutationa-5-transferase (GST)
- co-fator: glutationa (3aác: ácido glutâmico, cisteina e glicina)
- essa cisteina contém um grupamento enxofre –SH
- a enzima serátranferida sempre para derivados que contem eletrofilos reativos (-N, -S, -O)
- sempre que ela for adicionada ao fármaco, ocorrerá uma ligação tioéter
- todos os substratos terão um átomo eletrofílico e serão hidrofóbicos.
- temos a glutationa no organismo de duas maneiras, uma na fração reduzida (GDH), e uma fração na forma de gluationa oxidada (GSSG).
- a GSH tem que estar na forma reduzida para desintoxicação dos fármacos. Ela tua como uma anti-oxidante, então interfere no stress oxidativo também. 
- existem mais de 20 tipos de GST divididaas em citosólicas (importantes para o metabolismo de fármacos ) e microssômicas (presentes em organelas e presentes no metabolismo de compostos endógenos)
ex: paracetamol – numa dose terapêutica grande parte do paracetamol será inativada por glicuronidação, uma parte por sulfatação e uma pequena parte sofrerá oxidação por enzima CYP2E1 formando um metabolito toxico (n-acetil-benzoquineimina), o que leva a uma deplessão da glutationa hepática e gera hepatotoxicidade. É necessária adição de n-acetilcisteina por via venosa para repor cistina e formar mais glutationa. Também pode ser usada metionina via oral.
N-ACETILAÇÃO
- enzima n-acetil-transferase (NAT)
- co-fator: acetil CoA
- metabolismo de fármacos e agentes ambientais (amina aromática ou grupo hidrazina – R2N- NR2)
- acetiladores rápidos e lentos – fenótipo lento : toxicidade
- seres humanos: 2 genes ( NAT1 E NAT2)
- acetilador lento: é necessário reduzir a dose ou aumentar o interalo das doses. Exemplo: hidralazina (NAT2) – antihipertensivo utilizado como vasodilatador, é metabolizada pela NAT2, será metabolizada mais lentamente e será armazenada mais lentamente na corrente sanguínea, diminuindo bastante a pressão, quando será notável a necessidade da diminuição da dose. 
METILAÇÃO
- enzima: metil-transferase (MT)
- co- fator: s-adenosil-metionina
- O, S, N – metilação 
- exemplos: COMT, POMT, TPMT, TMT – terão como produto final um produto metilado
- possuem grande especificidade de ligação pelo substrato. 
- COMT também está envolvida na metilação de catecolaminas (noradrenalina, dopamina etc..
PAPEL METABOLISMO FÁRMACOS
- causar inativação do medicamento e inativa a eficácia terapêutica
- deixando ele mais polar e com maior peso molecular
- facilitar eliminação
- se um fármaco foi metabolizado muito rapidamente, pode haver uma hiperatividade de enzimas ou indução (fatores dietéticos e ambientais) – queda de concentração plasmática e queda de efeito terapêutico
- se um fármaco for metabolizado muito lentamente, ocorre com a inibição de enzimas metabolizadoras. Isso vai levar ao aumento de concentração plasmática desse medicamento, tendo assim, estimulação excessiva de receptor alvo.
INDUÇÃO METABOLISMO
- xenobióticos podem influenciar o metabolismo de fármacos através da ativação da transcrição ou da indução das expressões de genes
- os fármacos podem induzir seu próprio metabolismo