Baixe o app para aproveitar ainda mais
Prévia do material em texto
Biotransformação dos fármacos Biotransformação/metabolismo: ocorrer por parte do corpo para com o fármaco, por meio de enzimas, por exemplo. Xenobióticos: substancias químicas que não fazem parte do nosso organismo, como aditivos alimentares, poluição ambiental e fármacos (grande maioria, exceto alguns como a insulina que já faz parte do nosso corpo), podem produzir um efeito farmacológico ou toxicológico. Reações de biotransformação: (não precisa ocorrer nessa ordem cronológica) Essas reações tem o papel de modificar a estrutura química do fármaco para uma forma mais fácil de sofrerem excreção renal, uma vez que está excreção é essencial. Esse processo tem como objetivo não permitir que um fármaco fique por muito tempo em nosso organismo ▪ Fase 1 – funcionalização: reações de oxidação, redução ou hidrólise Nesta fase temos a formação do fármaco em um metabólito reativo (ainda capaz de realizar dano hepático, por exemplo) considerado mais hidrofílico Temos a inserção ou exposição de grupos funcionais polares: OH-, -SH, -NH2, -O, -COOH –> ocorre aumento da hidrofilia desses compostos Os metabólitos podem ainda precisar de outros tipos de reação para serem excretados ▪ Fase 2 – conjugação: reações de conjugação Provocam alterações na estrutura química do fármaco por meio de algumas enzimas (transferases) se tornando conjugados Essas transferases fazem ligação do metabolito ou fármaco original a metabolitos que são mais hidrofílicos originando um fármaco conjugado O substrato (fármaco original ou metabolito reativo) tem oxigênio sendo o local aceptor para a molécula hidrofílica que vai transformar esse composto em um conjugado tendo então características suficientes para serem mais hidrossolúveis para serem excretados Para ser bem absorvido o fármaco deve ser hidrofóbico, enquanto para sua eliminação deve ser hidrofílico, e a biotransformação entra com o papel de realizar essa mudança química Formas de biotransformação: 1- Inativação 2- Metabólito da droga ativo (benzodiazepinas) ou tóxico (paracetamol) 3- Metabólito inativo 4- Alguns/poucos fármacos ativos conseguem ser eliminados de forma inalterada sem precisar se tornar um conjugado 5- Pró-fármaco é uma forma inativa do fármaco que é convertido em fármaco ativo na fase 1 e será conjugado na fase 2 e em seguida será eliminado Pró-fármaco: tem pouco ou nenhum efeito, podendo ser ativado em nosso corpo, como o caso do tamoxifeno - hidroxilação, enalapril - hidrólise, losartan – oxidação do grupo OH. Assim, esses pró-fármacos serão ativados na fase 1, pois foram administrados de forma inativa. Em caso de não ocorrer a biotransformação temos o acúmulo de substancias químicas em tecidos que podem ser tóxicas e que seriam então eliminadas de forma muito lenta pelo organismo. Efeito da primeira passagem: Fármacos administrados por via oral (VO) passam pelo trato gastrointestinal e serão absorvidos se dirigindo a veia porta para o fígado, onde sofrerá efeitos da biotransformação e então cairá para a circulação sistêmica. Alguns fármacos sofrem intensos efeitos de primeira passagem, isso significa que a dose passada será muito maior do que a que chegará na circulação sistêmica, uma vez que ao chegar no fígado boa parte do fármaco já será biotransformado para excreção. Um exemplo de fármaco com intenso efeito de primeira passagem (biodisponibilidade baixa) é a morfina. Enzimas envolvidas na biotransformação de fármacos ▪ Fase 1 – oxidação, redução ou hidrólise Citocromo p 450 (CYP): realiza oxidação do C ou O, redução (envolvido em cerca de 75% do metabolismo de fármacos disponíveis no mercado) Monooxigenases contendo flavina (FMO): oxidação do N, S, P Hidrolases do epóxido: hidrólise dos epóxidos (dois carbonos ligados a um único oxigênio) ▪ Fase 2 – Transferases Sulfotransferase (SULT) – acréscimo de sulfato UDP – glicuronosiltransferase (UGT) – acréscimo de ácido glicurônico Glutationa-S-transferase (GTS) – acréscimo de glutationa N-acetiltransferase (NAT) – acréscimo de acetila Metiltransferase (MT) – acréscimo de metila Locais da biotransformação: Envolvem sistemas enzimáticos do reticulo endoplasmático O principal local é o hepatócito As reações de fase 2 podem ocorrer no citosol e a de fase 1 no reticulo endoplasmático liso (onde temos as enzimas do CYP 450) Sobre a fase 1: Sistema enzimático NADPH CYP 450: o NADPH tem a função de transferir elétrons para o citocromo p450, que na presença de oxigênio e elétrons ele vai poder oxidar substratos de xenobióticos. Esse sistema faz parte da fase 1. Para ir para a fase 2, a molécula do fármaco já tem sofrido uma hidroxilação e então o fármaco em sua forma hidroxilada será capaz de se conjugar pela ação de algumas enzimas para formar um metabolito conjugado – composto mais hidrossolúvel Reações de oxidação cyp450: Um fármaco se liga ao cyp450 oxidado (estado de oxidação do ferro +3), o ferro vai receber 2 elétrons que vem do sistema NADPH por meio de uma flavoproteína redutase e vai sofrer um processo de redução do cyp450, pois o ferro passa do estado +3 para +2. O elétron reduzido reduz o oxigênio molecular o ativando, formando um complexo de oxigênio ativado e citocromo p450. Ao final o oxigênio vai ser introduzido na molécula do fármaco que antes era RH (radical + hidrogênio) e agora é radical ligado a hidroxila (ROH) – esse processo resulta na oxidação da molécula do fármaco, temos a liberação de água nesse processo. Logo, as enzimas do CYP irão usar o O2 e o H+ fornecido pelo sistema NADPH para realizar a oxidação dos substratos. Fármaco + cyp oxidado (fe3+) -> ferro recebe 2 e- (vem do sistema NADPH pela flavoproteína redutase) -> cyp sofre redução -> O2 molecular reduzido e ativado -> complexo de oxigênio ativado cyp450 -> O2 adicionado ao fármaco (radical + H -> radical + OH) Enzimas envolvidas na biotransformação de fármacos – fase 1 e fase 2 Todas com CYP são da família do citocromo P 450. Outro sistema enzimático da fase 1: flavina monooxigenase (FMO) Localizado no fígado, rins e pulmão (expressas em níveis altos no fígado no retículo endoplasmático) Microssomal Sobreposição com CYP, pois também oxida compostos oxidados pelo CYP Além disso, as FMOs não são induzidas por quaisquer receptores xenobióticos, ou não são inibidas facilmente – logo, é mais fácil que um fármaco metabolizado por CYP esteja envolvido em uma interação medicamentosa do que um fármaco metabolizado por FMOs. Reações de hidrólise da fase 1 Ocorre hidrólise nas funções éster e amida Epóxido hidrolase: É uma enzima que quebra a ligação dos dois carbonos ao oxigênio que formam o epóxido e adiciona duas hidroxilas. Essa enzima também catalisa (acelera) a adição de água em metabólitos formados pela biotransformação de hidrocarbonetos aromáticos por ação do CYP. Os epóxidos são compostos eletrofílicos altamente reativos, que podem ligar-se aos nucleofílicos celulares encontrados nas proteínas, no RNA e no DNA, acarretando toxicidade e transformação celulares. Logo a epóxido hidrolase irá ser responsável por desativar esse elemento eletrofílico tóxico gerado pelas CYP. Hidrólise de éster: As carboxilesterases constituem uma superfamília de enzimas que catalisam a hidrólise das substâncias químicas que contenham éster e amida. Essas enzimas são encontradas no retículo endoplasmático e no citosol de muitos tipos celulares e estão envolvidas na detoxificação ou ativação metabólica de vários fármacos, tóxicos ambientais e carcinógenos. As carboxilesterases também catalisam a ativação dos pró-fármacos em seus respectivos ácidos livres. Sobre a fase 2: Biotransformação da fase 2 - Conjugação O fármaco ou metabólitos do fármaco serão ligados a compostos endógenos para formar o conjugado que será liberado – ligação pela ação das enzimas transferases.Essa ligação transformará o fármaco alterando sua capacidade de excreção (melhora sua eliminação) Quase sempre essa ligação resulta na diminuição da potência e meia-vida, exceto a morfina, pois passando por esse processo a morfina conjugada a glucorónido se torna 100 vezes mais potente Essa conjugação forma compostos inativos (exceto a morfina) e hidrossolúveis que podem ser eliminados na urina ou bile Nesta etapa as reações são mais rápidas do que as de oxidação da fase 1 e ocorrem no fígado Dependente de cofatores: É necessário que exista cofator para que as reações ocorram como é o caso da UDP que precisa do glicuroniltransferase Glicuronidação – reação de conjugação Catalisado pela enzima UDP-glicuroniltransferases (presente no lúmen do reticulo liso). Essas enzimas catalisam a transferência do ácido glicurônico do cofator UDP-ácido glicurônico para um substrato. Pode ocorrer a partir de ligações hidroxila, carboxila, aminas Exemplo: paracetamol, morfina, oxazepam, lorazepam ▪ Exemplos de biotransformação pela conjugação glicuronidação: Um exemplo de glicuronidação é a produção de bilirrubina - a bilirrubina quando não conjugada irá se acumular (icterícia) e pode se ligar a albumina, de como que consegue ultrapassar a barreira hematoencefálica se tornando perigoso gerando lesão neurológica Metabolismo da codeína (analgésico potente usado na odontologia): é considerado um pró- fármaco, é ativada pelo CYP 2D6, uma parte formando um composto com potência analgésica maior que é a morfina, e uma pequena quantidade sofre glicuronidação tornando o composto inativo para ser excretado na urina. Biotransformação da irinotecana: conjugação com ácido glicurônico. A irinotecana sofre ação de algumas enzimas para formar seu composto ativo SN38 que sofre a conjugação com ac glicurônico inativando seu composto – fármaco usado para câncer Biotransformação da Fenitoina: anticonvulsivante, cyp vai transformar essa molécula mais hidrossolúvel e na sequencia sofrerá conjugação pela UDP com ac glicurônico alterando fortemente sua solubilidade se tornando altamente hidrossolúvel. Conjugação com glutationa A glutationa é um tripeptídeo envolvido na desintoxicação de compostos ou intermediários reativos eletrofílicos. As glutationa-S-transferases (GST) catalisam a transferência da glutationa aos eletrofílicos reativos, função que serve para proteger as macromoléculas celulares da interação com eletrófilos que contenham heteroátomos eletrofilicos (-O, -N e -S) e, por sua vez, proteger o ambiente celular contra danos. ▪ Exemplo de conjugação com glutationa: Biotransformação do paracetamol: Envolve a conjugação com glutationa O paracetamol pode sofrer conjugação com ácido glicurônico ou sulfatação (biotransformação preferencial), enquanto uma pequena parcela do paracetamol pode agir com a CYP 2E1(biotransformação secundária) formando um metabolito potencialmente tóxico sendo um composto eletrofílico exercendo efeito sobre proteínas hepáticas e ácidos nucleicos, em grande quantidade gera a morte de células hepáticas e por isso irá sofrer uma conjugação com glutationa. Ao tomar muita dose de paracetamol a biotransformação preferencial será saturada abrindo caminho para uma biotransformação secundária gerando o composto eletrofílico causando morte das células hepáticas sendo uma lesão grave irreversível O álcool eleva a hepatotoxicidade do paracetamol aumentando o agravamento. Fatores que afetam a biotransformação de fármacos: Idade: ou imaturidade de sistemas enzimáticos de bebes, ou redução de capacidade metabólica de idosos Sexo Fatores genéticos Enfermidades: doenças hepáticas, insuficiência cardíaca congestiva, hipertireoidismo, hipotireoidismo Dieta Indutores Inibidores Impacto do polimorfismo genético na biotransformação dos fármacos: Enzimas podem ser polimórficas, logo variam na quantidade, ou atividade das enzimas, como ocorre na biotransformação da codeína devido o polimorfismo da CYP 2D6 Quando ocorre uma menor expressão dessa enzima devido a genética esse indivíduo vai ter alterações relacionadas ao efeito desse fármaco, logo mostrando um efeito menor, não tendo a transformação adequada de codeína para morfina comprometendo o efeito analgésico Enzimas que sofrem indução: Indução enzimática: Aumenta a velocidade de biotransformação hepática dos fármacos. Logo, diminui a meia-vida séria do fármaco, reduz os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos. Aumenta a toxicidade se os metabólitos forem tóxicos (paracetamol). O citocromo P450 é rapidamente induzido por muito fármacos.
Compartilhar