FADIGA P1_P2 (1)

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PROBLEMA 1
FADIGA,PERDA DE PESO E ANEMIA
HEMATOPOIESE
· É o processo responsável pela formação das “novas” que compõem o sangue.
· INÍCIO → célula-tronco pluripotente começa a se dividir (divisão assimétrica).
· à medida que “AMADURECEM” essas céls. sofrem uma série de alterações funcionais.
· vai definir a função daquela célula e a diminuição da sua plasticidade.
· Célula Pluripotente => sofre divisão, dando origem a 2 céls. progenitoras (multipotentes)
· Linfoide: origem aos linfócitos (linfócitos B, linfócitos-T e células NK) 
· Mieloide: origem aos eosinófilos, neutrófilos, basófilos, macrófagos, eritrócitos, hemácias e plaquetas
OBS: progenitoras hematopoiéticas humanas levam 10 a 14 dias para tornar-se células maduras.
MEDULA ÓSSEA
· Ambiente propício para a proliferação, maturação e diferenciação das células sanguíneas.
· Céls. do estroma → são responsáveis por expressar fatores de crescimento (estimulação das céls. tronco).
· Rede microvascular → nutrição e transporte das células maduras para a corrente sanguínea.
REGULAÇÃO DA HEMATOPOIESE
· É realizado pelos FATORES DE CRESCIMENTO (HORMÔNIOS/CITOCINAS),que agem em diferentes etapa da hematopoiese.
· Hormônios → influenciam na proliferação e posterior diferenciação das células.
· Citocinas → proliferação (fazem a divisão celular), diferenciação (tornam as células mais específicas) e maturação das células
· Os fatores de crescimento são mediados por receptores específicos nas células alvo.
· superfamília dos receptores hematopoéticos (sofre dimerização)
A dimerização do receptor leva à ativação de uma complexa série de vias de transdução de sinais intracelulares.
1. VIA JAK/STAT → à ativação dos JAKs, fosforilam membros do transdutor de sinal e do ativador de transcrição (STAT) da família dos fatores de transcrição.
· dimerização e translocação (até o núcleo) dos dímeros STAT, para transcrição de genes específicos.
· JAK também pode ativar a via MAPK, que é regulada por RAS e controla a proliferação
2. VIA proteinoquinase ativada por mitogênio (MAP) 
3. VIA fosfatidil-inosiTol 3 (PI3) quinase (fosforila lipídios) → ativação de AKT, que causa bloqueio de apoptose.
RESUMINDO A REGULAÇÃO DA HEMATOPOIESE
FATORES DE CRESCIMENTO
· Fatores que agem nas células do estroma: IL-1 e TNF 
· Fatores que agem nas células-tronco pluripotentes: SCF, FLT3-L, VEGF 
· Fatores que agem nas células progenitoras multipotentes: IL-3, GM-CSF, IL-6, G-CSF, Trombopoetina.
· Fatores que agem em células progenitoras comprometidas: G-CSF, M-CSF, IL-5 (CSF eosinófilo), Eritropoetina (formação de eritrócitos), Trombopoetina (formação de trombócitos) 
FATORES INIBIDORES
· São produzidos pelas próprias células do estroma 
➜ promovem o “freio” da hematopoese.
· Interferon Gama e TNF alfa: são citocinas que modulam a proliferação das células hematopoiéticas.
· Prostaglandina E, Lactoferrinas e Fatores transformadores de crescimento
HEMÁCIAS (HEMOGLOBINA)
· As hemácias são originadas a partir da divisão de suas células precursoras, o proeritroblasto.
· nas gerações sucessivas, essas células vão acumulando hemoglobina
· Após diversas divisões chegará o momento da formação do reticulócito.
· ainda contém um pouco de material basofílico
· Ao sair da medula, esse reticulócito perde seu núcleo e por fim dão origem às hemácias maduras.
OBS: a produção das hemácias é regulada pela eritropoietina.
· Hemácias → discos bicôncavos
· apresentam a proteína carreadora hemoglobina (composição 4 cadeias polipeptídicas)
· globina: duas cadeias alfa e duas cadeias beta
· heme: pigmento não proteico anular (liga-se ao Fe²+)
BIOSSÍNTESE DO GRUPO HEME
1. Síntese do ácido aminolevulínico
· Succinil- CoA e a glicina condensam (na presença de piridoxal fosfato) formando o ácido delta-aminolevulínico
· ação realizada pela enzima ácido aminolevulínico-sintetase (ocorre na mitocôndria).
· processo controlado pela presença de proteínas de ligação ao Fe²+
2. Formação de porfobilinogènio (PBG)
· 2 moléculas de ácido aminolevulínico vão para o citosol e condensam-se para formar o PBG (ocorre a remoção de duas mol. de água).
· ação realizada pela enzima desidratase do ácido aminolevulínico ou sintase do PBG.
3. Formação de hidroximetilbilano (HMB)
· 4 moléculas de PBG condensam-se para formar a hidroximetilbilano 
· as moléculas ligam-se através de seus anéis de amina
· ação realizada pela enzima desaminase do PBG/sintase do HMB
4. Formação de uroporfirinogênio (UPG)
· O hidroximetilbilano (HMB) sofre ciclização da enzima sintase do UPG3, sendo convertido em uroporfirinogênio 3.
5. Síntese de coproporfirinogênio 3 (CPG 3)
· Ocorre a descarboxilação da uroporfirinogênio 3 (UPG 3) a coproporfirinogênio 3 (CPG 3) pela ação da enzima descarboxilase do uroporfirinogênio (UROD).
· grupos acetato são descarboxilados em grupo metil com a eliminação de 4 moléculas de CO₂
6. Síntese de protoporfirinogênio (PPG)
· Ocorre na mitocôndria a oxidação do coproporfirinogênio 3 a protoporfirinogênio IX (PPG IX) pela ação da enzima oxidase do CPG
· necessário a presença de oxigênio molecular para que essa reação aconteça
· ocorre a descarboxilação de 2 cadeias laterais propiônicas em grupos vinil.
7. Formação de protoporfirina (PP)
· O protoporfirinogênio IX é convertido em protoporfirina IX (PP IX) através do processo de oxidação realizado pela enzima oxidase PPG
· as pontes de metileno são oxidadas em pontes de metenil
8. Formação do grupo Heme
· Fixação do ferro na protoporfirina (PP)
· o ferro é inserido na região central do anel de porfirina pela enzima ferroquelatase/heme sintase
CATABOLISMO DO GRUPO HEME
· Ocorre a remoção da circulação dos eritrócitos “velhos” e danificados, sendo estes levados para serem degradados pelos macrófagos no baço.
· eritrócitos sofrem lise (ferro é removido)
· A porção porfirina da molécula de hemoglobina é convertida pelos macrofagos até formar a bilirrubina.
· grupo heme é oxidado a biliverdina pela enzima heme oxigenase
· a biliverdina é então reduzida e bilirrubina (ação da enzima biliverdina redutase)
· Formado a bilirrubina, está é transportada até o fígado, onde é conjugada com o ácido glucurônico
· bilirrubina conjugada é levada até o intestino grosso
· No intestino grosso, a bilirrubina sofre com ação de bactérias e então é convertida em urobilinogênio.
· excretado pela urina na forma de urobilina
· excretado nas fezes na forma de estercobilina
ANEMIA
· Diminuição da concentração de hemoglobina no sangue (redução da massa eritrocitária).
➜ capacidade de ligação de oxigênio fica comprometido.
· VALORES (OMS) a anemia é definida quando: 
· Hbdiminuição da sobrevida dos eritrócitos
1. Vamos olhar o ERITROGRAMA do nosso paciente:
· Hemoglobina corpuscular média (HCM) → classifica as anemias em hiper/normo/hipocrômicas.
· microcíticas (VCM 100 fl) 
· anemia megaloblástica, anemias hemolíticas, hipotireoidismo, hepatopatia crônica, anemia aplástica, mielodisplasia e anemia sideroblástica adquirida.
· normocíticas (VCM 80-100 fl)
· anemia ferropriva, anemia inflamatória da doença crônica, anemia da doença renal crônica, anemias hemolíticas, anemia aplásica e mielodisplasia.
· Concentração de hemoglobina corpuscular média (CHCM) → também é útil para a classificação das hemácias em hiper/normo/ hipercrômicas.
· Ampla distribuição de células vermelhas no sangue ou índice de anisocitose (RDW) → corresponde à medida da variação do tamanho das hemácias. 
· O esperado é que se tenha um RDW baixo, ou seja, que as hemácias tenham pouca variação no tamanho. 
· A anisocitose é quando há uma diferença no tamanho de hemácias
➜ FOI CONFIRMADO ANEMIA! E AGORA?!
· OLHA OS RETICULÓCITOS 
· Vamos saber qual o grupo que a anemia “se encaixa” → HIPERPROLIFERATIVA OU HIPOPROLIFERATIVA?
· Hiperproliferativa → Medula óssea consegue responder a anemia.
· Reticulocitose >2%
· MO está saudável, ela consegue proliferar a linhagem eritrocitária e consegue mandar vários reticulócitos para o sangue
· temos um quadro de perda eritrocitária periférica por hemólise ou sangramento
· Hipoproliferativa → Medula óssea NÃO consegue responder a anemia.
· Sem Reticulocitose 50 anos = EDA + Colonoscopia.
2. Reposição do Ferro :
· Sulfato ferroso 200 mg (67 mg de ferro elementar)
OBS: duração do tto deve ser feita até que o hemograma e o estoque de ferritina estejam normalizados (+- 6 meses).
ANEMIA MEGALOBLÁSTICA ➜ Anemia macrocítica (VCM > 100 fl HCM > 34 g/dL)
· Geralmente ocorre por 2 causas: carência de VITAMINA B12 e/ou carência de FOLATO.
· Vitamina B12 → metabolismo de ácidos nucleicos (sínt. purinas e succinil-CoA)
· Folato → síntese de DNA
METABOLISMO DA VITAMINA B12
· Ao sofrer proteólise a cobalamina liga-se a uma proteína R (secretada na saliva e suco gástrico) → complexo cobalamina-proteína R.
· ação de proteases pancreáticas (duodeno) degradam a proteína R e a cobalamina liga-se ao fator intrínseco.
· Esse complexo cobalamina-fator intrínseco é formado, e vão ligar-se em receptores presentes nos microvilos da mucosa ileal (recept. cuban)
· Nos enterócitos a cobalamina vai se ligar à proteína plasmática transcobalamina 2
· a cobalamina é transportada para médula óssea e tecidos.
OBS: Vitamina B12 (cobalamina) é responsável por duas reações bioquímicas : formação de metionina e de succinil-CoA
· citoplasma: cobalamina catalisa uma reação que retira o grupo heme do MTHF (folato inativo) tornando-o ativo → homocisteína se torna metionina.
Hematopoiese alterada
· Deficiência de ácido fólico/ vitaminaB12 → bloqueio na síntese de DNA
· formação de um núcleo mal formado juntamente de um citoplasma amadurecido (divisão celular não acontece).
· céls. gigantes (macrocitose) com dissociação da maturação núcleo-citoplasmático
METABOLISMO DO FOLATO
· Ao ser ingerido o folato é absorvido pelo trato gastrointestinal.
· proteina transportadora de folato próton-acoplada é responsável por fazer o transporte do folato até os enterócitos.
· No enterócito, é convertido em metiltetra-hidrofolato (metil-THF) que sofre ação da metionina sintetase.
· formado o poliglutamato (THF) → forma ativa
Clínica
· Síndrome anêmica : palidez, cefaleia, cansaço e astenia.
· Carência nutricional : icterícia leve (coloração amarelo-limão), glossite, queilite, sangramento de mucosa e alterações gastrointestinais (diarreia).
Laboratório
· AUMENTO VCM (> 110) e Neutrófilos plurissegmentares (patognomônico).
· Megaloblastose : VCM > 110 = anemia megaloblástica até que se prove o contrário.
· DIMINUIÇÃO de plaquetas e leucócitos (pancitopenia leve)
· AUMENTO LDH e BI (marcadores de hemólise)
· Lembrar! Parece mas não é hemólise
· temos a destruição dos precursores dos eritrócitos
· AUMENTO de homocisteína ou de ácido metilmalônico?! É falta de B12 ou folato?!
· homocisteína: pode ser causado pela deficiência de ambos.
· ácido metilmalônico: carência de B12
Tratamento
· Deficiência de B12
· Cobalamina 1000 mcg/ dia IM por 7 dias
· + semanal por 4 semanas
· + mensal por 6 meses
· Deficiência de ácido fólico
· Folato 5 mg/dia VO
ANEMIAS HEMOLÍTICAS
· DEFINIÇÃO → aumento do ritmo de destruição dos eritrócitos.
· Hemólise: morte patológica das hemácias ( 120 dias)
· Podem ser causadas por: defeitos genéticos, intrínsecos aos eritrócitos ou por causas adquiridas.
➜ HEMÓLISE = ANEMIA HEMOLÍTICA?
· NÃO, podemos ter uma hemólise compensada.
· Quando temos hemólise, vamos ter redução de hemoglobinas e hipoxemia, mas como consequência vamos ter aumento de eritropoetina.
· ocorre aumento da diferenciação de pré-eritroblastos em reticulócitos, que em menos de 24 horas perdem seu núcleo e tornam-se hemácias
· Anemia hemolítica é hiperproliferativa → medula óssea consegue responder a anemia.
· Como sei que é uma hemólise compensada? Vamos ter:
· hiperplasia de MO (produção de eritrócitos em ritmo 6-8X maior que o normal).
· matéria prima disponível (ferro, ác. fólico e vit. B12).
· tempo de vida das hemácias é menor que 20 dias
OBS: na anemia hemolítica teremos as hemácias (velhas ou esquisitas) destruídas rapidamente e nenhum mecanismo compensatório… só destruição!
· a medula produz, mas chega uma hora que o ritmo de destruição supera a produção das hemácias.
· Na anemia hemolítica temos 2 mecanismos de destruição dos eritrócitos:
· Hemólise extravascular → remoção excessiva de eritrócitos por macrófagos do sist. reticuloendotelial.
· observamos: icterícia, litíase vesicular, esplenomegalia, reticulocitose, aumento de bilirrubina não conjugada e ausência de haptoglobina no soro
· Hemólise intravascular → destruição direta dos eritrócitos na circulação
· observamos: hemoglobinemia livre, metemoglobinemia, hemoglobinúria e hemossiderinúria.
Laboratório
· AUMENTO do VCM (anemia habitualmente é normocítica)
· podemos ter reticulocitose, tendo como consequência aumento maior do VCM (anemia pode se tornar macrocítica).
· LEUCOCITOSE
· com uma medula hiperplasiada, temos também a estimulação da linhagem leucocitária.
· AUMENTO de LDH e BI (marcadores de hemólise)
· BI : hemácia destruída e libera a hemoglobina, sua porção protoporfirina irá se transformar em bilirrubina.
· pode ocorrer quadro leve de icterícia.
· DIMINUIÇÃO de HAPTOGLOBINA
· para impedir que a globina gere toxicidade ao organismo, o fígado produz haptoglobina que é consumida e fica com seus níveis séricos baixos.
ANEMIAS HEMOLÍTICA AUTOIMUNE
· É mediado por meio de hemólise extracelular
· fixação da imunoglobulina/proteína do sistema complemento na superfície da membrana da hemácia.
· Os auto-anticorpos antieritrocitários (são opsoninas), quando ligados ao auto-antígeno na membrana das hemácias estimulam a fagocitose.
· Os anticorpos IgG ou IgM ligam-se a um antígeno e sua região Fc expõem um sítio de ligação para C1q.
· C1q “ligado” : ativação da via clássica do sist. complemento
· Os macrófagos (responsáveis pela fagocitose) apresentam receptores para componentes C3b e C4b de ação tardia do complemento.
· esses componentes atuam de forma conjunta com os receptores Fc gama → aceleração da destruição dos eritrócitos
1. Anemia hemolítica autoimune anticorpos quentes (IgG)
· Eritrócitos estão cobertos pela imunoglobulina IgG que se ligara com receptores Fc nos fagócitos.
· fagocitose “parcial” : remoção da membrana eritrocitária
· eritrócitos perdem seu volume e apresentam formato esferócito.
· Síndrome anêmica : palidez, cefaleia, dispneia,fadiga, icterícia e esplenomegalia (pode haver hepatomegalia).
· Laboratório: 
· esferocitose e policromatose (típico de anemia p/hemólise extravascular)
· queda de hemoglobina (por conta da fagocitose “parcial”)
· reticulocitose e hiperplasia eritroblástica da medula óssea.
· bilirrubina ind. e LDH podem estar aumentados
· haptoglobina baixa
· Coombs direto: positivo (por conta da fixação do IgG, IgG e complemento ou IgA aos eritrócitos)
· Tratamento:
· Corticosteróides - 1º linha sendo a prednisolona (1-2 mg/kg/dia)
· hemólise fulminante: metilprednisolona endovenosa
· Transfusão de sangue - caso de anemia grave c/sintomatologia significativa
· Esplenectomia - casos que não respondem ou não mantém um nível satisfatório de hemoglobina
2. Anemia hemolítica autoimune anticorpos frios (IgM)
· hemólise pode ser extravascular ou intravascular
· Eritrócitos estão cobertos pela imunoglobulina IgM, esta apresenta 2 sítios de ligação ao complemento (C1q).
· ativado C1q temos a geração dos fragmentos C3b e C4b na superfície dos eritrócitos.
· na circulação visceral aquecida ocorre a liberação das aglutininas frias, mas o fragmento C3b permanece ligado ao receptor CR1 dos macrofágos.
· remoção dos eritrócitos afetados pelos fagócitos no baço, fígado e medula óssea.
· Síndrome anêmica : palidez, cefaleia, dispneia,fadiga e insuficiência cardíaca (pode haver esplenomegalia e icterícia leve).
· paciente cursa c/aparência cianótica (acrocianose)
· Laboratório: 
· anemia, auto-aglutinação espontânea e reticulocitose 
· esferocitose é menos notada 
· hemoglobinemia, hemoglobinúria e hemossiderinúria são incomuns (hemólise intravascular)
· Coombs direto: positiva (revela somente complemento C3b)
· Tratamento
· Transfusão de hemocomponentes aquecidos (p/evitar que ocorra hemólise) + Manter o paciente aquecido.
· Plasmaferese - benefício é transitório
· Esplenectomia - só indicado se houver grande esplenomegalia
· Corticosteróides - ineficazes 
· indicados apenas em casos de AHAI fria secundária a infecção (usado em um ciclo curto de tempo).
HEMOGLOBINÚRIA PAROXÍSTICA NOTURNA
· É um distúrbio raro e adquirido de anemia hemolítica.
· mutação somática na célula-tronco hematopoiética, resultando em eritrócitos suscetíveis aos componentes litícos do sist. complemento.
· perda dos inibidores do complemento ligados ao GPI, CD55 e CD59 nas hemácias.	Comment by Julia Camardelli: CD59 (inibidor de membrana da hemólise reativa) e CD55 (inibidor da C3 convertase) são proteínas responsáveis por ancorar o GPI ao eritrócitos. Eles previnem a polimerização de C9, que é o passo final do complexo de ataque a membrana.
A deficiência de CD59 e CD55 permitem a aglomeração do complexo de ataque a membrana sobre a superfície do eritrócito, iniciando assim a hemólise intravascular.
· Temos hemólise intravascular
· Ocorre uma mutação somática que causa um defeito na membrana do eritrócito (mutação no gene PIGA).
· gene localizado no cromossomo X
· mutação em apenas um alelo do gene gerará um fenótipo PNH
· O gene PIGA é responsável por codificar uma enzima (pig-a) essencial para a síntese de glicosilfosfatidilinositol (GPI).· glicopeptídeo liga-se ao aminoácido C-terminal de diversas proteína e as âncora na membrana dos eritrócitos
· Com esse gene mutado, teremos a inativação de GPI e como consequência os descendentes das células tronco-hematopoiéticas ficam mais suscetíveis a lise mediada por complemento.
Clínica
· Síndrome anêmica : palidez, cefaleia, dispneia,fadiga e icterícia
· sint. inespecíficos: dor abdominal (vasoespasmo), insuficiência renal, disfunção erétil, trombose e hipertensão pulmonar.
· MO sem hipoplasia ou displasia.
Laboratório
· Hemossidenúria e Hemoglobinúria (urina rosa/vermelha ou “cor de coca-cola”)
· Reticulocitose
· Lactato desidrogenase sérica (LDH) aumentado
· >1,5X limite superior do normal
· Leucopenia e trombocitopenia (indicativo de lesão da medula)
· Teste direto de antiglobulina (TDA-Coombs): negativo
OBS: diagnóstico de PNH é baseado na citometria de fluxo que mostra granulócitos e eritrócitos deficientes em CD55/CD59.
Tratamento
· Transplante alogênico de células tronco-hematopoiéticas (PNH c/insuficiência grave de MO)
· Inibidor de C5 (C5i)- ravulizumabe, eculizumab e crovalimab
· inibem a clivagem de C5 que é essencial para a formação do complexo de ataque a membrana
ANEMIAS HEMOLÍTICAS HEREDITÁRIAS
Esferocitose hereditária
· É uma desordem autossômica dominante (80% dos casos)
· autossômica recessiva (20% dos casos)
· Caracterizada por deficiência/defeitos em uma das proteínas do citoesqueleto:
· espectrina, anquirina, banda 3 ou proteína 4.2.
· Os defeitos na proteína levam a perda de fragmentos da camada lipídica da membrana (céls. perdem seu formato)
· perdem superfície em relação ao volume, transformando-se em esferócitos.
· Na circulação esplênica, os esferócitos não conseguem se “deforma” e penetrar nas fendas sinusoidais.
· ficam mais tempo em contato c/macrofágos (morte prematura).
Clínica:
· Podemos ter anemia ou apenas um quadro de hemólise compensada
· Síndrome anêmica : palidez, cefaleia, dispneia,fadiga e icterícia discreta
· esplenomegalia e litíase biliar são sintomas predominantes
Laboratório:
· Anemia (micro ou normo) c/hemácias hipercrômicas
· Reticulocitose
· Microesferócitos 
· teste de fragilidade osmótica (sensíveis a hipo-osmolaridade)
· Coombs (TDA) : negativo
· afasta anemia imuno-hemolítica (causa tbm esferocitose e hemólise)
Tratamento:
· Esplenectomia laparoscópica (preferencial)
· realização da vacina antipneumocócica em todos os indivíduos antes da esplenectomia
· Crianças: esplenectomia deve ser evitada antes dos 4 anos (maior risco de sepse fulminante)
· Ácido fólico - casos graves de EH para prevenção de deficiência de folato.
Eliptocitose hereditária
· Desordem autossômica dominante, caracterizada por distúrbios na síntese da espectrina ou da proteína 4.1
· espectrina: quando defeituosa prejudicam a capacidade dos dímeros de espectrina se auto associarem → rompimento do esqueleto da membrana
· proteína 4.1: defeitos estruturais ou funcionais parecem romper o contato espectrina-actina no esqueleto da membrana
· Apresentação clínica heterogênea - assintomáticos até desenvolvimento de anemia grave
· 10% dos pacientes apresentam o tempo de vida dos eritrócitos reduzido
· hemólise, esplenomegalia e icterícia intermitente 
· laboratório: esfregaço de sangue periférico revela ovalócitos e eliptócitos
Deficiência de G6PD
· Desordem hereditária extremamente comum e que apresenta uma herança recessiva ligada ao X sendo portanto mais comum em homens.
· existe dois tipos de enzima G6PD (tipo A e tipo B) que quando sofrem mutação são responsáveis por essa deficiência
· mutação acarreta atividade reduzida e/ou meia vida curta da enzima
· A glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD ) atua reduzindo a nicotinamida-adenina-dinucleotídeo-fosfato (NADP).
· NADP é convertido em NADPH
· O NADPH é necessário para a geração de glutationa, está que é essencial na prevenção de danos oxidativos a células
OBS: eritrócitos deficiente de G6PD são incapazes de gerar NADPH é com isso as céls. ficam suscetíveis ao dano oxidativo.
Clínica
· Pode-se ter anemia aguda c/hemólise intravascular rapidamente progressiva com hemoglobinúria.
· outros sint.: febre, icterícia, náuseas, dor abdominal, irritabilidade e diarreia.
· baço e fígado podem estar aumentados
Laboratório
· Anemia normocítica c/anisocitose e reticulocitose
· Hemoglobinemia, metalbumina e hemoglobinúria 
· hemoglobinúria intensa pode levar a necrose tubular aguda
· Esfregaço de sangue periférico - “céls. mordidas” e “céls. bolhosas”
· Corpúsculos de Heinz 
· OBS: para diagnóstico dosamos a atividade da G6PD no sangue do paciente
Tratamento
· Não há tto específico (apenas hemólise e suporte clínico)
Hemoglobinopatias (anemia falciforme e talassemias)
Anemia Falciforme
· Síndrome falcêmica que decorre da substituição de ácido glutâmico por valina na posição 6 na cadeia beta da hemoglobina (GAG → GTG).
· gene de β-globina S
· Anemia falciforme (homozigose) → βS do pai E βS da mãe
· Traço falcêmico (heterozigose) →  βS do pai OU βS da mãe
· Com a alteração no gene da cadeia beta da globina e a formação da HbS vamos ter alterações dessa molécula no estado desoxigenado.
· hemoglobina S polimeriza-se frente à hipóxia.
· Ocorre então a falcização dos eritrócitos que perdem sua forma discóide, sofrendo deformação até atingirem um aspecto alongado (foice).
· eritrócitos acabam perdendo sua capacidade de se “deformar”, aspecto importante quando estes estão na corrente sanguínea.
· falcização aumenta a viscosidade sanguínea
· Os glóbulos vermelhos com formato de foice não circulam de forma adequada na microcirculação acarretando diversas complicações.
OBS: HEMOGLOBINA S POLIMERIZAÇÃO (“DESIDRATAÇÃO OU DESOXIGENAÇÃO + ACIDOSE”) TENDÊNCIA À RUPTURA, FORMATO DIFERENTE E “GRUDENTA” + FLUXO TURBILHONAR HEMÓLISE + SINTOMAS VASO-OCLUSIVOS! 
Clínica
· Crises álgicas
· É uma das primeiras manifestações da doença e inicia aos 6 meses de vida. 
➔ Causadas pela obstrução do fluxo sanguíneo pela hemácia falcilizada, levando ao dano tissular isquêmico. 
· leva à hipóxia e acidose, que acelera o processo de falcização, aumentando o dano isquêmico 
· Crises vaso-oclusivas
· Síndrome mão-pé (1ª manifestação) 
· polimerização na medula →  dor por isquemia periosteal + dactilite (simétrica- duas mãos/dois pés).
· Crise óssea (crise álgica/osteoarticular + comum) : 
· polimerização na medula →  dor por isquemia periosteal sem dactilite princ. em ossos longos
· Síndrome torácica aguda
· infiltrado pulmonar na RX tórax 
· febre, dor torácica, tosse, expectoração purulenta, dispneia e/ou hipoxemia.
· Infecções
· capacidade fagocítica e a produção de anticorpos são diminuídas por consequência da persistente agressão esplênica (asplenia funcional)
· principais suspeitas: pneumonias, infecções renais e osteomielites (Salmonella)
· ATB (suspeita de infecção) →  beta-lactâmico + macrolídeo
· Vacinação →  pneumococo, meningococo e Haemophilus influenzae b
· Sequestro esplênico (complicação de maior gravidade)
· estagnação de células falciformes no baço →  causa palidez, aumento do baço e dor abdominal 
Laboratório
· Diminuição da hemoglobina e hematócrito (leve/moderado)
· anemia falcêmica normocrômica/microcítica
· Reticulocitose
· Hiperbilirrubinemia indireta e LDH aumentados
· Haptoglobina diminuída
· Esfregaço de sangue periférico - eritrócitos falciformes (drepanócitos)
Talassemias
· São alterações hereditárias na síntese de uma ou mais cadeias de globina.
· alteração nos genes 16 (cadeia alfa) e genes 11 (cadeias beta,delta e gama).
· a⁺ ou B⁺ -> existe alguma síntese de globina (+).
· a⁰ ou B⁰ -> não há produção da globina correspondente (0) 
ALFA TALASSEMIA
· Deleção/mutação de genes a-globínicos (normal 4 genes)
· a⁺ talassemia: deleção de 1 gene
· portador silencioso
· a⁰ talassemia: deleção de 2 genes no mesmo cromossomo 
· anemia discreta ( microcítica/hipocrômica)
· Doença da HbH (beta4): quando tem deleção de 3 genes 
· anemia hemolítica moderada/grave
· microcitose e hipocromia
OBS: frequente ter esplenomegalia, icterícia e colelitíasesecundária a hemólise
· Hidrópsia fetal por Hb de Bart (y4): 4 genes deletados 
· condição incompatível com a vida
· produção de hemoglobina c/cadeias gama → capta o O₂ mas não distribui para os tecidos.
· anemia grave com hepatoesplenomegalia
· OBS: utilizamos eletroforese de HB para identifica o tipo (Hb de Barts, HbH e Hb variantes)
BETA TALASSEMIA
· Caracterizada por redução ou ausência da produção de beta-globinas.
· β⁰ -> não há produção da cadeia beta
· β⁺ -> há produção porém em pouca quantidade
· Traço beta-talassêmico: quando o indivíduo tem uma mutação beta-talassêmica e um gene de beta-globina normal 
· Genótipos:
· talassemia MAJOR
· β⁰/β⁰ OU β⁰/β+ → gravissíma 
· manifesta precocemente -> entre 6 e 24 meses de idade
· anemia grave (micro/hipo) - Hb entre 2 a 6 anos de idade 
· anemia moderada (Hb 6-9g/dl)
· Clínica: icterícia intermitente + hepatoesplenomegalia + deformidades ósseas moderadas.
· talassemia MIJOR
· β/β+ OU β/β⁰ → assintomático/diag. diferencial com anemia ferropriva
· anemia leve (micro/hipo)- Hb10
· desproporcional ao VCM que está baixo (“anemia muito micro”)
· cinética do ferro está normal!!!!
· não há anisocitose.
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