Neurônios Colinérgicos e Transmissão Noradrenérgica

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Neurônios Colinérgicos - Acetilcolina 
Neurônios motores → estimula contração (fibra muscular esquelética). 
Ligação com o receptor promove passagem de íons gerando alteração de potencial da placa motora. Há despolarização e abertura dos canais de cátion voltagem-dependentes.
Síntese → colinil-acetil-transferase (CoAT), marcadora de neurônio colinérgico, utiliza um Acetil CoA para formar acetilcolina, transferindo a colina para um acetil CoA. Colina vem do líquido extracelular, alimentação e degradação da acetilcolina. Captação da colina é feita por cotransporte Na-Colina. É etapa limitante devido ao gradiente de concentração do Na.
Concentração intracelular da Ca determina a exocitose.
Para que a reação não continue, acetilcolina é hidrolizada pela acetilcolinesterase (AcoE – alvo de fármacos/inseticidas). A hidrólise gera colina e acetato (retido no líquido extracelular) utilizado nas rotas metabólicas como fonte energética.
Ações → muscarínicas (injeção de muscarina, abolidas por atropina) têm estímulo parassimpático. Após bloqueio dos efeitos muscarínicos, doses maiores de acetilcolina produzem efeitos nicotínicos. Incluem estimulação de gânglios autônomos, da musculatura voluntária e secreção de adrenalina.
Exceções das Ações Muscarínicas → acetilcolina causa vasodilatação generalizada (vasos não têm inervação parassimpática) por efeito indireto da produção de NO. Secreção de glândulas sudoríparas, inervadas por fibras colinérgicas do SNS.
Receptores Nicotínicos → tipo I (ionotrópicos). Muscular, ganglionar e do SNC. Diferenciam-se pelas subunidades. Estruturas pentaméricas que atuam como canais iônicos regulados por ligantes. 4 subunidades (alfa, beta, gama, delta). 2 sítios de ligação da acetilcolina, situados entre interfaces entre uma das subunidades alfa e gama. Há resposta quando acetilcolina está ligada a ambos receptores. Sítios de ligação estão nas regiões aminoterminais de alfa.
Receptores Musculares → propagação da informação do neurônio motor para a fibra muscular. Há entrada de íons, gerando despolarização da membrana. Despolarização se propaga pelos retículos T, que fazem com que o retículo sarcoplasmático libere Ca, gerando contração.
Receptores Ganglionares → neurônios pré e pós-ganglionares. Acetilcolina faz com que ocorra aumento da permeabilidade do Ca e liberação de glutamato e dopamina.
Receptores Muscarínicos → tipo II (metabotrópicos) acoplados à proteína G. 5 tipos:
M1, M3, M5 → acoplados à Gq (ativa fosfolipase C → forma IP3). IP3 aumenta a [] intracelular de Ca.
M2/M4 → acoplados à Gi (inibe ação da adenilato-ciclase). Menos formação de AMPc.
M1 (Neurais) → neurônios do SNC e SNP e células parietais do estômago. Receptores muscarínicos de Ach em maior nº no cérebro. Efeito excitatório por menor condutância de K, retardando a repolarização e prolongando a despolarização. Aumento da secreção de ácido gástrico.
M2 (Cardíacos) → coração e neurônios periféricos/centrais. Inibição vagal do coração e pré-sináptica do SNC e SNP. Efeito inibitório por aumento da condutância de K (abertura do canal) inibindo canais de Ca. Repolarização e hiperpolarização. Inibição colinérgica do coração. Inibição pré-sináptica do SNC e SNP por diminuição da despolarização e da exocitose pela pouca entrada de Ca, inibindo liberação de neurotransmissores. Auto-regulação por menor liberação de acetilcolina.
M3 (Glandulares/Musculares Lisos) → efeito excitatório. Secreções glandulares e contração da musculatura lisa visceral. Mediadores do relaxamento vascular por liberação de NO.
Relaxamento → na célula endotelial há ativação da proteína Gq, aumentando Ca intracelular. Isso ativa a óxido-nítrico-sintase formando NO (vasodilatação). NO ativa a guanilato-ciclase que forma GMPc (ativa a cinase G causando relaxamento vascular).
M4/M5 → no SNC. M4 ativado causa melhora da locomoção (aumento da coordenação).
Efeito dos Agonistas Muscarínicos → parassimpaticomiméticos. 
Efeitos Cardiovasculares → redução da frequência e débito cardíaco (menos contração atrial, ventrículos têm baixa sensibilidade a agonistas muscarínicos). Interação acetilcolina-M2 no nodo sinusal e sinoatrial. Vasodilatação periférica graças ao NO. M2 ativam a proteína Go que libera as subunidades beta-gama. Ativação dos canais de K causando hiperpolarização. 
Musculatura lisa sofre contração, aumentando atividade peristáltica do TGI, contração da bexiga e do músculo liso brônquico. Estimulação de glândulas exócrinas. 
Músculos Ciliar e da Pupila → ativação dos receptores muscarínicos causa contração. 
Efeitos Cerebrais → por agonistas muscarínicos que atravessam a barreira hematencefálica. Nos M2 causam tremor e hipotermia. Nos M4 causam melhora da coordenação. Nos M1 há melhora da cognição (tratamento de demência).
Transmissão Noradrenérgica
Catecolaminas → núcleo catecol e cadeia lateral de amina (monoaminas). 
Norepinefrina → liberado por terminações simpáticas.
Epinefrina → secretado pela medula da suprerrenal e produzido na adrenal.
Dopamina → precursor metabólico da epinefrina e norepinefrina. Transmissor do SNC.
Isoprenalina (Isoproterenol) → derivado sintético da norepinefrina.
Depois de liberadas, catecolaminas armazendas nas vesículas sinápticas são degradadas pela MAO (inibida por cocaína → liga-se aos transportadores de catecolamina → intensifica a ação).
Não há degradação da adrenalina na fenda sináptica. Finalização por transporte Na-dependente.
Receptores Adrenérgicos → catecolaminas interagem com receptores alfa e beta-adrenérgicos (acoplados à proteína G → tipo II, metabotrópicos). 2 subtipos e 6 subclasses.
Alfa-Adrenérgicos
Alfa1 → importantes no sistema cardiovascular e trato urinário baixo. Acoplados à fosfolipase C (ativa → produz mensageiros secundários [IP3 e diacilglicerol]). Efeitos por liberação de Ca intracelular. Vasoconstrição, relaxamento da musculatura lisa GI (contração das outras), glicogenólise hepática. Ativam proteína Gq. Agem nas prórpias células musculares lisas.
Alfa2 → neuronais. Inibem liberação de transmissores (SNC e SNP). Negativamente acoplados à adenilil-ciclase (inibem). Reduzem formação de AMPc (diminuem a cascata de fosforilação). Inibem canais de Ca e ativam canais de K. Agregação plaquetária, contração do músculo liso vascular, inibição da liberação de insulina. Ativam proteína Gi. Participam do mecanismo de retroalimentação auto-inibitória. Atuam em terminações pré-sinápticas.
Beta-Adrenérgicos → estimulação da adenilil-ciclase.
Beta1 → aumento da frequência (efeito conotrópico) e contração cardíaca (efeito ionotrópico). Aumenta débito cardíaco e consumo de O2. Hipertrofia cardíaca tardia. Mais em ventrículos.
Beta 2 → broncodilatação, vasodilatação (liberação de NO), relaxamento da musculatura visceral, glicogenólise hepática e tremores. Ativa proteína Gs (forma AMPc → abre canais de Ca). Estimula liberação de noradrenalina. Ativam adenilato-ciclase. Agem nas próprias células musculares lisas.
Beta 3 → provocam lipólise.
Noradrenalina
Regulação da Liberação → afetada por substâncias que agem sobre receptores pré-sinápticos. Em receptores pré-sinápticos, pode regular a própria liberação e liberação de ATP (retroalimentação auto-inibitória → exerce efeito inibitório sobre terminações das quais se origina). Mecanismo atua por receptores alfa2 (inibem adenilil-ciclase → impedem abertura dos canais de Ca).
Interação Homotrópica → retroalimentação auto-inibitória.
Interação Heterotrópica → outros compostos regulam. Ex.: acetilcolina atua em receptores M2 nos terminais noradrenérgicos diminuindo a liberação de noradrenalina. Angiotensina II estimula a produção de nora atuando em terminais pré-sinápticos noradrenérgicos.
Captura e Degradação → ação termina com a captação nas terminações noradrenérgicas ou sequestro pelas células próximas. Adrenalina/Noradrenalina circulantes são degradas por enzimas (processo lento. Enzimas intracelulares → degradação por captação das catecolaminas). 
Monoaminos-oxigenase (MAO) → única que
atua no metabolismo da nora. Intracelular e ligada à membrana mitocondrial externa. Encontrada no fígado e epitélio intestinal. Converte catecolaminas nos aldeídos correspondentes. Oxida monoaminas (dopamina/serotonina). Inibida por vários fármacos. No interior de neurônios simpáticos controla o conteúdo de dopamina e noradrenalina (enzima inibida → estoque de noradrenalina aumenta).
Catecol-O-metil-transferase (COMT) → ausente no terminal noradrenérgico.
Fármacos e Transmissão Noradrenérgica → quando agonistas, aumentam a ação da noradrenalina. Ex.: agonista de receptor beta2-adrenérgicos (efeitos broncodilatadores). Quando antagonistas, diminuem ação da noradrenalina. Ex.: antagonistas beta-bloqueadores (efeitos cardiodepressivos) e alfa1-adrenérgicos (efeitos vasodilatadores).
Metabolismo → catecolaminas audam na conversão de glicogênio/lipídios em glicose/ácidos graxos livres. Glicogenólise muscular mediada por receptores beta2. Glicogenólise e gliconeogênese hepáticas mediadas por receptores alfa1 e beta2. Lipólise é estimulada por beta3.
Outros Efeitos → adrenalina e agonistas beta2 causam tremores. Antagonistas de beta2 são usados para controlar tremor patológico.
Dopamina
Funções → controle motor, efeitos comportamentais, controle endócrino.
Parkinson, esquizofrenia, déficit de atenção e distúrbios endócrinos.
Parkinson → distúrbio no controle motor por falta de dopamina na via nigroestriatal.
Distribuição cerebral mais restrita que noradrenalina (orpo estriado, sistema límbico e hipotálamo).
Síntese → conversão de tirosina em DOPA (limitante de velocidade) + descarboxilação. 
Retirada da fenda sináptica por cotransporte Na-dopamina para o terminal axonal pré-sináptico.
Metabolismo → degrada por MAO e COMT formando ácido diidroxifenilacético (DOPAC) e ácido homovanílico (HVA) → envolvem ação de sulfotransferase.
Receptores → transmembrana acoplados à proteína G (metabotrópicos, tipo II).
D1 → inervação dopaminérgica (corpo estriado, sistema límbico, tálamo e hipotálamo). Vasodilatação renal (aumento do AMPc), contratilidade miocárdica (maior concentração de Ca).
D2 → corpo estriado, sistema límbico, tálamo, hipotálamo e hipófise. Ações de antipsicóticos. Na hipófise anterior inibem secreção de prolactina. Desencadeamento do vômito (bulbo).
D3 → sistema límbico. D3 pré-sinápticos encontrados em neurônios dopaminérgicos do sistema estriado/límbico. Inibem a síntese e liberação de dopamina (autorreceptor).
D4 → córtex e sistema límbico. Relação com esquizofrenia e dependência químcia. No córtex é importante pelo controle de atenção/humor. Muitos polimorfismos.
Função Neuroendócrina → via dopaminérgica túbero-hipofisária envolvida na secreção de prolactina (efeito inibitório). Antipsicóticos (bloqueio de D2) aumentam a secreção de prolactina. Em indivíduos normais, aumenta a produção de hormônio do crescimento.
Vômitos → agonistas dos receptores de dopamina e drogas que aumentam liberação de dopamina no cérebro causam náuseas/vômitos. Antagonistas da dopamina têm efeito contrário.
Serotonina (5-HT)
Semelhante à adrenalina na síntese, armazenamento e distribuição.
Triptofano → precursor. Aminoácido essencial. Ativamente captado pelos neurônios. Convertido pela triptofano-hidroxilase e descarboxilado formando serotonina. Disponibilidade de triptofano e atividade da triptofano-hidroxilase são os processos que regulam a síntese de serotonina.
Recuperada por captação neuronal (inibido por drogas que impedem captação de catecolaminas). 
Inibidores Específicos da Recaptação → Antidepressivos.
Metabolismo → degradada pela MAO formando ácido 5-hidroxiindolacético (urina). Excreção urinária fornece uma medida de renovação de serotonina.
Cotransportadores com Na (finalização da serotonina) são alvo de fármacos.
Vias → distribuição assemelha-se à dos neurônios noradrenérgicos. Grupamentos na ponte e porção superior do bulbo (núcleos da rafe).
Receptores → acoplados à proteína G (tipo II, metabotrópicos). Exceto 5-HT3 (canal de cátion regulado por ligantes → tipo I, ionotrópico). Expressos no SNC.
5-HT1 → inibitórios autorreguladores.
5-HT1A → efeito auto-inibitório. Córtex e amígdala. Alvo de drogas para ansiedade e depressão. Relacionado com efeitos comportamentais (sono, fome, ansiedade).
5-HT1B e 5-HT1D → receptores inibitórios pré-sinápticos nos gânglios da base.
5-HT2 → efeito pós-sináptico excitatório. Córtex e hipocampo. Alvo de alucinógenos. Antagonista de 5-HT2 utilizados para enxaqueca.
5-HT3 → ionotrópico. Área postrema, parte do tronco cerebral, córtex e SNP. Excitação neuronal, êmese, efeitos comportamentais (ansiedade). Efeito excitatório rápido.
5-HT4 → aumento da motilidade GI, excitação neuronal, efeito facilitador pré-sináptico (estimula liberação de acetilcolina). Papel cognitivo. 
5-HT6 → córtex, hipocampo, sistema límbico. Alvo de fármacos que melhoram a cognição.
5-HT7 → córtex, hipocampo, tálamo e hipotálamo. Age nos vasos sanguíneos, TGI, termorregulação, regulação endócrina, humor, função cognitiva e sono. 
Menos serotonina, mais cortisol → depressão.
Menos Serotonina → + sono, + fome, + dor, + frio, - atividade sexual.
Glutamato
L-glutamato é o principal transmissor excitatório ubíquo do SNC.
Distribuição ampla e uniforme com função metabólica.
Vem da glicose (ciclo de Krebs) ou da glutamina (células gliais).
Liberado por exocitose Ca-dependente.
Proteínas transportadoras específicas (gradiente de prótons) responsáveis pela captação e acúmulo nas vesículas sinápticas (antiporte próton-glutamato).
Ação interrompida pela própria captação mediada por transportador Na-dependente.
Isquemia Cerebral → transporte inverso por despolarização e aumento de K extracelular.
Receptores → córtex, gânglios da base e vias sensoriais. 4 subtipos principais.
Ionotrópicos (Excitatórios)
Canais iônicos regulados por ligantes.
NMDA → formados a partir de 2 tipos de subunidades (NR1/NR2). Permeáveis a Na e Ca. Exibe co-ligação. Bloqueados por Mg (durante potencial de repouso). Anestésicos e psicomíméticos são bloqueadores seletivos (cetamina e fenciclidina). Passíveis de facilitação por moduladores que atuam em sítios diferentes (glicina e glutamato → bloqueador de glicina inibe indiretamente). Coexistem com AMPA. Componente lento para potencial excitatório pós-sináptico. Plasticidade sináptica, excitotoxicidade e patogenia da epilepsia.
AMPA → exibe co-ligação. GluR1-4 e ausência de GluR2 (mais permeável a Ca). Permeável a Na. Transmissão sináptica excitatória rápida no SNC.
Cainato → GluR5-7 e KA1,2. Permeável a Na e pouco permeável a Ca. Transmissão excitatória rápida em determinadas regiões (mais restrito).
Metabotrópicos → acoplados à proteína G, ligados a sistemas de mensageiros secundários.
Grupo I → ativa Gq (forma IP3).
Grupo II → ativa Gi (inibe adenilato-ciclase).
Grupo III → ativa Gi (inibie adenilato-ciclase).
Não exibem homologia de sequência com outros receptores acoplados à proteína G. Grande cauda aminoterminal extracelular que contém o sítio do glutamato. Ligados à produção de IP3, liberação de Ca intracelular ou inbição da adenilato-ciclase. Pré e pós-sinápticos. Encontrados em células não-neuronais. Efeitos excitatórios pós-sinápticos (inibição dos canais de K) e inibição pré-sináptica (inibição dos canais de Ca). Plasticidade sináptica, excitotoxicidade e patogenia da epilepsia.
Antagonistas de Glutamato → não desenvolvidos. Interesse na redução da lesão cerebral por AVC, tratamento de epilepsia e esquizofrenia.
Finalização → 2 maneiras: recaptura em direção aos terminais nervosos pré-sinápticos ou aos astrócitos. Auxílio de transportadores específicos Na-dependentes. Inibição da captura pode resultar em convulsões.
Glicina
Na substância cinzenta da medula.
Receptores Ionotrópicos → canal iônico (Cl) dependente ligante.
Quando liga-se aos canais iônicos há entrada de Cl . Hiperpolarização (inibitório) interrompendo a despolarização.
Estricnina → antagonista da glicina.
Liga-se ao mesmo sítio ativo (inibição competitiva). Veneno.
Finalização → recaptura em direção aos terminais nervosos pré-sinápticos ou aos astrócitos. Auxílio de transportadores específicos Na-dependentes.
Histamina
Presente no cérebro em quantidades menores que em outros tecidos.
Corpo celular dos neurônios histaminérgicos estão no hipotálamo (pode haver ramificações).
Sem recaptura → degradada na fenda → metilação por N-metil transferase → produtos inativos.
Receptores Metabotrópicos
H1 → neurônios pós-sinápticos. Acoplado à Gq. Efeito excitatório favorecendo alerta e manutenção do estado despertado. Anti-histamínicos causam sono. Controla ingestão de água, alimentos e influencia na termorregulação.
H2 → neurônios pós-sinápticos. Receptor acoplado à Gi. Ação inibitória. Controla ingestão de água, alimentos e influencia na termorregulação.
H3 → neurônio pré-sináptico. Acoplado à Gi. Autorreceptor reduzindo a síntese e liberação da própria histamina. Ações específicas desconhecidas.
GABA
Tem como precursor o glutamato, que sofre ação da glutamato descarboxilase (marcadora de neurônio gabaérgico) e se transforma em GABA. Isso ocorre no terminal nervoso.
Degradação → por transaminação. GABA transaminase (astrócito) atua retirando amina. Forma-se semialdeído succínico, que se transforma em succinato e faz parte do ciclo de Krebs. Amina retirada formará alfa-oxoglutarato que será transformado em glutamato para reiniciar o ciclo do GABA.
20% dos neurônios do SNC são gabaérgicos. Maior parte são interneurônios curtos sem ramificação. Outra parte se ramifica (atinge cerebelo/corpo estriado) e forma neurônios de projeção.
Quase todos os neurônios são sensíveis ao efeito do GABA (modula a liberação de outros transmissores).
Receptores
GABAa → canal iônico (Cl) regulado por ligante (tipo I). 5 subunidades proteicas transmembrana formando poro (mesma classe estrutural dos receptores nicotínicos de acetilcolina). Em terminações pré e pós-sinápticas. Quando GABA se liga há abertura do canal de Cl, entrada do íon e hiperpolarização (efeito inibitório → interrompe despolarização → anticonvulsivantes).
GABAb → acoplado à proteína G (tipo II). Neurônio pré e pós-sináptico. Ativa proteína Gi que inibe adenilato-ciclase. Quando GABA se liga a GABAb no terminal pré-sináptico inibe abertura do canal de Ca → não há potencial de ação, diminuindo a liberação de transmissores. Em receptor pós-sináptico causa abertura do canal de K para causar hiperpolarização.
Captação de GABA → em excesso na fenda é recaptado para o terminal nervoso por cotransporte Na-GABA. GABA dentro do terminal é transportado para as vesículas caso haja liberação de H+.
Retirada de GABA da Fenda → recaptado pelos astrócitos e pelo próprio terminal nervoso. Astrócito é importante na retirada da fenda porque apenas atuação do terminal nervoso não seria suficiente. No interior dos astrócitos, a GABA transminase transforma GABA em glutamato. Depois, a glutamato sintase forma glutamina a partir desse glutamato. Proteínas levam glutamina para o terminal gabaérgico, onde será transformada em glutamato pela glutaminase (desaminação). Inibição da captura pode resultar em relaxamento excessivo.
Adenosina
Neuromodulador com efeitos por intermédio de receptores acoplados à proteína G.
Produzida na hidrólise do ATP. Não armazenada em vesículas → liberada após a produção.
4 tipos de receptores no SNC: A1, A2a, A2b e A3.
Efeito final da ligação da adenosina ao receptor é inibitório. 
Sono, descoordenação motora, analgesia e atividade anticonvulsivante.
Efeito inibitório como forma de anular ação de transmissores excitatórios (protege o cérebro).
Cafeína → antagonista de receptor A2 causando despertar e alerta.
ATP
Receptor I → neurotransmissor rápido e excitatório.
Receptor II → neuromodulador local.
Armazenado em vesículas e liberado em sinpases do SNC/SNP.
Em grandes quantidades pode causar lesão tecidual, lesão neuronal e morte.
Conversão do ATP em Adenosina → proteção do sistema neuronal em caso de toxicidade. Degradação do ATP ocorre por conversão em adenosina (efeito protetor).
Pode ser armazenado em vesículas de outros transmissores (noradrenérgicas). Potencializa o transmissor.
Receptores → tipo P2 em neurônios pré e pós-sinápticos.
P2x → canal iônico depende de ligantes. Quando ATP se liga causa efeito excitatório.
P2y → receptor acoplado à proteína G. Efeito inibitório e neuromodulador. Ação lenta.
Quando ATP é liberado por lesão tecidual, a dor é causada por estimulação das terminações nervosas amielínicas, onde fibras C nociceptivas junto com P2x geram despolarização.
Óxido Nítrico e Monóxido de Carbono
Moduladores cerebrais.
Sintese depende de ativação sináptica excitatória mediada por glutamato atuando em NMDA.
A atiavação do receptor NMDA favorece a abertura de canais de Na e Ca. Canais de Ca, no terminal nervoso, ativam as enzimas responsáveis pela síntesde de NO e CO.
Sofrem difusão para a fenda sináptica e não são armazenados.
Atuam em elementos pré e pós-sinápticos e em sinapses vizinhas.
NO → sintetizado a partir da óxido-nítrico-sintase neuronal (2% dos neurônios) por conversão da arginina. Enzima é dependente de Ca e calmodulina. 
Efeito Fisiológico → em baixas concentrações há ativação da guanilato-ciclase, produzindo GMPc e ativando a cascata de fosforilação proteica. Altas concentrações (lesão isquêmica) causa reação com radical superóxido produzindo peroxinitrito (oxidação de proteínas e lesão neuronal).
CO → sintetizado endogenamente pela hemoxigenase (Ca-dependente).
Efeito Fisiológico → ativação da guanilato-ciclase, produzindo GMPc e ativamdo a cascata de fosforilação proteica.