Ciclo Celular

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Gustavo Penna 
O ciclo celular eucariótico é tradicionalmente dividido em 
quatro fases sequenciais: G1, S, G2 e M(Mitótica), as 
células quiescentes que não estão ativamente no ciclo 
encontram-se no estado G0. As fases G1, S e G2 são, em 
conjunto, chamadas de interfase. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Sistema de Controle do Ciclo Celular 
Na maioria das células eucarióticas, o sistema de controle 
do ciclo celular controla a progressão do ciclo celular em 
três principais pontos de transição reguladora. 
O primeiro é o Início (ou ponto de restrição) no final de 
G1, onde a célula se compromete à entrada no ciclo 
celular e à duplicação dos cromossomos. O segundo é a 
transição de G2 /M, onde o sistema de controle dispara 
um evento mitótico precoce que leva ao alinhamento de 
cromossomos no eixo mitótico na metáfase. O terceiro é 
a transição entre metáfase e anáfase, onde o sistema de 
controle estimula a separação das cromátides-irmãs, 
levando à conclusão da mitose e da citocinese. Se 
detecta problemas dentro ou fora da célula, o sistema de 
controle impede a progressão através de cada uma 
dessas transições. 
 
 
 
 
 
 
A progressão do ciclo celular é auxiliada por proteínas 
denominadas ciclinas e enzimas associadas às ciclinas, 
denominadas quinases dependentes de ciclina (CDK). As 
CDK sintetizadas de modo constitutivo adquirem a 
atividade de quinase –capacidade de fosforilar substratos 
proteicos – pela formação de complexos com as ciclinas 
relevantes. 
O aumento transitório na síntese de determinada ciclina 
leva, portanto, a um aumento da atividade de quinase da 
CDK parceira de ligação apropriada; quando a CDK 
completa o seu ciclo de fosforilação, a ciclina associada 
é degradada, e a atividade da CDK diminui. Assim, à 
medida que os níveis de ciclina aumentam e diminuem, a 
atividade das CDK associadas também aumenta e 
diminui. Foram identificadas mais de 15 ciclinas. A 
ciclinas D, E, A e B aparecem de modo sequencial 
durante o ciclo celular e ligam-se a uma ou mais CDK. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Existem quatro classes de ciclinas, cada uma definida 
pelo estágio do ciclo celular no qual se ligam às Cdks e 
em que atuam. 
1. As G1 /S-ciclinas ativam Cdks no final de G1 e, com 
isso, ajudam a desencadear a progressão ao Início, 
resultando no comprometimento à entrada no ciclo 
celular. Seus níveis diminuem na fase S. 
2. As S-ciclinas se ligam a Cdks logo após a progressão 
ao Início e ajudam a estimular a duplicação dos 
cromossomos. Os níveis das S-ciclinas permanecem 
elevados até a mitose, e essas ciclinas também 
 
contribuem ao controle de alguns eventos mitóticos 
iniciais. 
 3. As M-ciclinas ativam Cdks que estimulam a entrada na 
mitose na transição G2 /M. Os níveis de M-ciclinas 
diminuem na metade da mitose. 
Na maioria das células, uma quarta classe de ciclinas, as 
G1-ciclinas, ajuda a regular as atividades das G1 /S-
ciclinas, as quais controlam, no final de G1, a progressão 
ao Início. 
 
 
 
 
 
 
Em células de vertebrados, existem quatro Cdks. Duas 
interagem com ciclinas G1, uma com ciclina G1 /S e S, e 
uma com ciclinas S e M. 
A proteína ciclina não somente ativa sua Cdk parceira, 
mas também a direciona para proteínas-alvo específicas. 
Como resultado, cada complexo de ciclina-Cdk fosforila 
um conjunto diferente de proteínas-substrato. 
 
 
 
 
 
 
 
Estudos estruturais em três dimensões de proteínas Cdk 
e ciclinas têm revelado que, na ausência de ciclinas, o 
sítio ativo na proteína Cdk é parcialmente obstruído por 
uma alça proteica, como uma pedra bloqueia a entrada 
de uma caverna. 
A ciclina ligada faz a alça se mover do sítio ativo, 
resultando em uma ativação parcial da enzima Cdk. A 
ativação total do complexo de ciclina-Cdk ocorre, então, 
quando uma outra cinase, a cinase ativadora de Cdk 
(CAK), fosforila um aminoácido próximo à entrada do sítio 
ativo da Cdk. Isso causa uma pequena mudança 
conformacional que aumenta ainda mais a atividade da 
Cdk, permitindo que a cinase fosforile de maneira 
eficiente suas proteínas-alvo e, desse modo, induza 
eventos específicos do ciclo celular. 
 
 
 
 
 
O aumento e a diminuição dos níveis de ciclinas são os 
determinantes primordiais da atividade das Cdks durante 
o ciclo celular. 
A fosforilação de um par de aminoácidos na cavidade do 
sítio ativo da cinase inibe a atividade de um complexo de 
ciclina-Cdk. A fosforilação desses sítios por uma cinase 
conhecida como Wee1 inibe a atividade das Cdks, 
enquanto a desfosforilação desses sítios por uma 
fosfatase conhecida como Cdc25 aumenta a atividade 
das Cdks. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A ligação de proteínas inibidoras Cdk (CKIs) inativam 
complexos ciclina-Cdk. A estrutura tridimensional de um 
complexo de ciclina-Cdk-CKI revela que a ligação de CKI 
estimula um grande rearranjo na estrutura do sítio ativo 
da Cdk1, tornando-o inativo. As células usam as CKIs 
primordialmente para auxiliá-las na regulação das 
atividades de G1 /S-Cdks e S-Cdks no início do ciclo 
celular. 
Proteólise regulada desencadeia a transição 
metáfase-anáfase 
O principal regulador da transição entre metáfase e 
anáfase é o complexo promotor da anáfase, ou 
ciclossomo (APC/C), um membro da família enzimática 
de ubiquitinas-ligase. 
O APC/C catalisa a ubiquitinação e a destruição de dois 
tipos principais de proteínas. 
A primeira é a securina, que protege as ligações proteicas 
que mantêm os pares de cromátides-irmãs unidos no 
início da mitose. A destruição de securinas na metáfase 
ativa a protease(separase) que separa as cromátides-
irmãs e desencadeia a anáfase, como descrito mais 
tarde. 
As S-ciclinas e as M-ciclinas são os segundos principais 
alvos do APC/C. A destruição dessas ciclinas inativa a 
maioria das Cdks da célula. O resultado é que muitas 
proteínas fosforiladas por Cdks da fase S ao início da 
mitose são desfosforiladas por várias fosfatases na célula 
em anáfase. Essa desfosforilação de alvos das Cdks é 
necessária para a conclusão da fase M, incluindo as 
etapas finais da mitose e citocinese. 
Seguindo sua ativação na metade da mitose, APC/C 
permanece ativa em G1 para fornecer um período estável 
de Cdk inativa. Quando G1/S-Cdk é ativada em G1 tardio, 
APC/C é inativado já que a atividade de Cdk inibe a 
Cdh1(ver adiante), desativando o APC/C, permitindo, 
desse modo, um acúmulo da ciclina no próximo ciclo 
celular. 
O sistema de controle do ciclo celular também utiliza outra 
ubiquitina-ligase chamada SCF. Ela tem várias funções 
na célula, mas seu principal papel no ciclo celular é 
ubiquitinar certas proteínas CKI em G1 tardio, ajudando, 
portanto, o controle da ativação de S-Cdks e replicação 
de DNA. SCF é também responsável pela destruição das 
ciclinas G1/S na fase S inicial. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
As modificações na atividade de APC/C durante o ciclo 
celular, ocorrem inicialmente como resultado das trocas 
nas suas associações com uma subunidade ativadora – 
tanto Cdc20(estimulada pela atividade de M-Cdk) na 
metade da mitose ou Cdh1 a partir do final da mitose 
através de G1 precoce. Tais subunidades ajudam o 
APC/C a reconhecer suas proteínas-alvo. Com a ajuda de 
duas proteínas adicionais chamadas E1 e E2, APC/C liga 
cadeias poliubiquitina à proteína-alvo. O alvo 
poliubiquitinado é, então, reconhecido e degradado em 
um proteassomo. 
 
 
 
 
 
 
 
A atividade de SCF depende das subunidades ligadas ao 
substrato chamadas proteínas F-box. Contudo, 
diferentemente da atividade do APC/C, a atividade da 
SCF é constante durante o ciclo celular. A ubiquitinação 
pela SCF é controlada por mudanças no estado de 
fosforilação de suas proteínas-alvo, uma vez que as 
subunidades de F-box reconhecem somente proteínas 
específicas fosforiladas. 
 
 
 
 
 
 
 
Quando as condições para a proliferação celular são 
adequadas, vários sinais externos e internos estimulam a 
ativação do complexo G1-Cdk, que por sua vez estimula 
a expressão de genes que codificam G1/S-ciclinase S-
ciclinas. Então, a ativação resultante de G1/S-Cdk 
controla a progressão através do Início da transição. 
Fase S 
As G1/S-Cdks desencadeiam uma onda de atividade das 
S-Cdks, que inicia a duplicação dos cromossomos na 
fase S e também contribui para alguns eventos iniciais da 
mitose. 
As preparações para a replicação de DNA começam na 
mitose tardia e G1, quando as helicases de DNA se ligam 
a múltiplas proteínas na origem de replicação, formando 
o complexo pré-replicativo (pré-RC)-complexo formado 
por Cd6c e Cdt1. Essa etapa é ocasionalmente chamada 
de licenciamento das origens de replicação, é válido 
ressaltar que as proteínas do pré-RC são recrutadas pelo 
complexo de reconhecimento de origem (ORC). 
A ativação de S-Cdk leva à fosforilação específica de 
proteínas iniciadoras, as quais promovem a formação de 
um grande complexo proteico que ativa helicases de 
DNA, que desenrolam o DNA nas origens para iniciar a 
sua replicação. Uma vez que a origem de replicação 
tenha sido iniciada nessa via, as duas helicases se 
movem para fora da origem na forquilha de replicação, e 
a origem não pode ser reutilizada até que uma nova pré-
RC seja adicionada no final da mitose. 
Ao mesmo tempo que S-Cdk inicia a replicação de DNA, 
muitos mecanismos previnem a ligação de novas pré-
RCs. S-Cdk fosforila e dessa forma inibe proteínas ORC 
e Cdc6. 
A inativação do APC/C no final de G1 também ajuda a 
evitar a formação do pré-RC. Na mitose tardia e G1 
precoce, APC/C desencadeia a degradação de um 
inibidor Cdt1 chamado geminina, permitindo, assim, que 
Cdt1 se torne ativa. Quando APC/C é inativada em G1 
tardia, ocorre o acúmulo de geminina e a inibição de Cdt1. 
Nessas várias vias, a formação de pré-RC é impedida da 
fase S à mitose, assegurando, dessa forma, que cada 
origem seja ativada apenas uma vez por ciclo celular. 
O sistema de controle recompõe o ciclo da seguinte 
forma: No final da mitose, a ativação do APC/C leva à 
inativação das Cdks e à degradação da geminina. ORC e 
Cdc6 são desfosforiladas e Cdt1 é ativada, permitindo a 
formação do pré-RC para preparar a célula para a 
próxima fase S. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A duplicação cromossômica requer a duplicação da 
estrutura da cromatina 
A produção de proteínas da cromatina aumenta durante 
a fase S, a fim de que sejam fornecidas as matérias-
primas necessárias para empacotar o DNA recém-
sintetizado. Mais do que isso: as S-Cdks estimulam um 
grande aumento da síntese das quatro subunidades de 
histonas que formam os octâmeros de histonas no núcleo 
de cada nucleossomo. 
O empacotamento da cromatina ajuda a controlar a 
expressão gênica. Em algumas partes do cromossomo, a 
cromatina está altamente condensada e é chamada de 
heterocromatina, enquanto em outras regiões existem 
estruturas mais abertas chamadas eucromatina. 
No final da fase S, cada cromossomo replicado consiste 
em um par de cromátides-irmãs idênticas, ligadas uma à 
outra ao longo de sua extensão. Essa coesão de 
cromátides-irmãs monta o palco para uma mitose bem-
sucedida, pois facilita bastante a ligação das duas 
cromátides-irmãs a polos opostos do fuso mitótico. 
A coesão de cromátides-irmãs depende de um grande 
complexo de proteínas chamado coesina, que se liga a 
diversos locais ao longo do comprimento de cada 
cromátide-irmã assim que o DNA é replicado na fase S. 
Mitose 
A mitose é tradicionalmente dividida em cinco etapas – 
prófase, prometáfase, metáfase, anáfase e telófase –, 
inicialmente definidas com base no comportamento do 
cromossomo como visto em microscópio. 
Uma vez concluída a mitose, o segundo principal evento 
da fase M – citocinese – divide a célula em duas metades, 
cada uma com um núcleo idêntico. 
Uma das características mais notáveis do controle do 
ciclo celular é que uma única proteína-cinase, a M-Cdk, 
ocasiona todos os diversos e complexos rearranjos 
celulares que ocorrem nos estágios iniciais da mitose. 
A M-Cdk não atua sozinha na fosforilação de proteínas-
chave envolvidas no início da mitose. Duas famílias 
adicionais de cinases, as cinases similares a Polo e as 
cinases Aurora, também dão importantes contribuições 
ao controle dos eventos mitóticos iniciais. 
A desfosforilação ativa a M-Cdk no início da mitose 
A ativação da M-Cdk começa com o acúmulo de M-ciclina 
(ciclina B em células de vertebrados). A síntese de M-
ciclina aumenta durante G2 e M, devido principalmente 
ao aumento da transcrição do gene M- -ciclina. O 
aumento da proteína M-ciclina leva a um correspondente 
acúmulo do M-Cdk à medida que a célula se aproxima 
da mitose. 
 
 
 
 
 
 
Embora nesses complexos a Cdk seja fosforilada em um 
sítio ativador pela CAK a cinase Wee1 a mantém em um 
estado inativo, por meio de fosforilação inibidora em dois 
sítios adjacentes. Assim, quando a célula chega ao fim de 
G2, ela contém um estoque abundante de M-Cdk, que 
está preparada e pronta para agir, mas está inibida por 
fosfatos que bloqueiam o sítio ativo da cinase. 
O que desencadeia a ativação do estoque de M-Cdk é a 
ativação da proteína-fosfatase Cdc25, que remove os 
fosfatos inibidores que restringem a M-Cdk. Ao mesmo 
tempo, a atividade inibidora da cinase Wee1 é suprimida, 
assegurando ainda mais que a atividade da M-Cdk 
aumente. 
Os mecanismos que desencadeiam a atividade da Cdc25 
no início da mitose não são bem entendidos. Uma 
possibilidade é que as S-Cdks que estão ativas em G2 e 
no início da prófase estimulem a Cdc25. 
Curiosamente, a Cdc25 também pode ser ativada, ao 
menos em parte, pelo seu alvo, a M-Cdk. A M-Cdk 
também pode inibir a Wee1. A capacidade da M-Cdk de 
ativar seu próprio ativador (Cdc25) e inibir seu próprio 
inibidor (Wee1) sugere que a ativação da M-Cdk na 
mitose envolve ciclos de retroalimentação positiva. 
 
 
 
De acordo com esse modelo, a ativação parcial da Cdc25 
(talvez pela S-Cdk) leva à ativação parcial de uma 
subpopulação de complexos de M-Cdk, que, então, 
fosforilam mais moléculas de Cdc25 e Wee1. Isso leva a 
uma maior ativação da M-Cdk, e assim por diante. Tal 
mecanismo rapidamente promoveria a ativação de todos 
os complexos de M-Cdk na célula. 
A condensina ajuda a configurar os cromossomos 
duplicados para a separação