MHC e transplantes

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Complexo de Histocompatibilidade (MHC) e transplantes
Andrea Santos Lima, PhD
Receptor de linfócito T (TCR) e Complexo Principal de Histocompatibilidade
Andrea Santos Lima, PhD
Anticorpo e TCR 
Heterodimeros ligados por pontes dissulfídricas. Com porções variáveis e porções constantes.
Propriedades dos receptores Ig e TCR
 Ig TCR 
Formas transmembrânicas sim sim
Formas secretadas sim não
Isotipos com funções sim não
 diversas 
 
TCR - Receptor de Linfócito T e Moléculas acessórias
Abbas, 2003
Moléculas acessórias CD4 E CD8
As moléculas de CD4 e CD8 se associam ao TCR e ligam-se também a molécula de MHC.
Essa ligação é necessária para um resposta efetora do linfocito T 
Aumentando a sensibilidade das células T ao antígenos em ate 100 vezes 
Embora tenham estruturas diferentes demonstram funções similares de co-receptores.
CD4 e CD8
TCR - Receptor de Linfócito T e Moléculas acessórias
Abbas, 2003
Abbas, 2003
COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE – MHC
E LINFÓCITOS T
Os Linfócitos T reconhecem antígenos expressos na superfície celular através do seu receptor (TCR). 
O TCR só reconhece o complexo – MHC:Peptídeo
Os Linfócitos T podem ser CD4 e CD8 e esses dois tipos diferem na classe de molécula MHC que eles reconhecem.
MHC Classe I
MHC Classe II
MHC
Revendo Conceitos
- Genes
 
O gene é uma seqüência de nucleotídeos em uma molécula de DNA, que contêm a informação necessária para sintetizar uma molécula de RNA mensageiro para, a partir dele construir uma proteína. 
Existem cerca de 100.000 genes distribuídos nos 46 cromossomos da espécie humana.
Cada gene se localiza em um ponto específico do cromossomo chamado lócus. 
Genes Alelos
Os genes que ocupam o mesmo locus em cromossomos homólogos. Cada uma das várias formas alternativas de um mesmo gene.
COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE - MHC
1940 – Transplantes de tumores entre diferentes linhagens de animais.
O MHC foi descoberto em um locus genético cujos produtos eram responsáveis pela rápida rejeição dos enxertos de tecidos transplantados entre espécies isogênicas de camundongos.
COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE - MHC
A partir de 1964 foram estabelecidas a maior parte da estrutura dessas proteínas, a organização genômica e a distribuição dessas moléculas em diferentes grupos populacionais.
A região que codifica essas protéinas é chamada de MHC (Major histocompatibility complex) e essas moléculas chamadas moléculas MHC.
Na espécie humana, o MHC se encontra no Cromossomo 6.
O MHC compreende diversos genes (Poligenia) com elevado Polimorfismo (variantes alélicas). 
COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE - MHC
Existem três grandes grupos de MHC: Classe I, Classe II e Classe III.
 As moléculas de Classe I e de Classe II estão envolvidas na apresentação de antígenos e são a base do reconhecimento de antígenos pelos linfócitos T.
As moléculas de Classe III possuem diferentes funções e codificam diferentes proteínas, algumas envolvidas na resposta imune (TNF, Sistema Complemento...). 
COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE - MHC
As moléculas MHC humanas são chamadas de antígenos leucocitários humanos (HLA) e equivalem às moléculas H-2 em camundongos.
MHC Classe I
 Glicoproteína de membrana
 Células nucleadas
 Duas cadeias polipeptídicas ligadas de forma não-covalente
 Peptídeos contendo de 8 a 11 aminoácidos
 Servem de sinal para células T citotóxicas (CD8)
Complexo Principal de Histocompatibilidade
Complexo Principal de Histocompatibilidade
1. Síntese de proteínas no citosol
2. Degradação proteolítica das proteínas no proteossoma
3. Transporte de peptídeos do citosol para o Reticulo Endoplasmático
4. Montagem de complexos peptídeo-MHC I no Reticulo Endoplasmático
5. Transporte através do Complexo de Golgi
6. Expressão superficial de complexos peptídeo-MHC I
Complexo Principal de Histocompatibilidade
Complexo Principal de Histocompatibilidade
MHC Classe II
 Glicoproteína de membrana
 Células dendríticas, linfócitos B, macrófagos
 Duas cadeias polipeptídicas ligadas de forma não-covalente
 Peptídeos contendo de 13 a 30 aminoácidos
 Servem de sinal para células T auxiliares (CD4)
Complexo Principal de Histocompatibilidade
1. Captação de proteínas extracelulares para compartimentos vesiculares de APCs
2. Processamento de proteínas interiorizadas em vesículas endossômicas
3. Biossintese e transporte de moléculas do MHC II para os endossomos
4. Associação de peptídeos processados com moléculas de MHC II em vesículas
5. Expressão de complexos peptídeo-MHC II na superfície da APC
Complexo Principal de Histocompatibilidade
Complexo Principal de Histocompatibilidade
Complexo Principal de Histocompatibilidade
MOLÉCULAS DE MHC DE CLASSE I
Normalmente apresentam peptídeos endógenos aos linfócitos T CD8+.
Expressas em células nucleadas.
MOLÉCULAS DE MHC DE CLASSE II
Normalmente apresentam peptídeos exógenos aos linfócitos T CD4+.
Expressas em células apresentadoras de antígenos (APCs).
Complexo Principal de Histocompatibilidade
Localização 
Degradado 
Peptídeos ligam-se 
Apresentado a 
Efeito sobre a célula 
Complexo Principal de Histocompatibilidade
Complexo Principal de Histocompatibilidade
Complexo Principal de Histocompatibilidade
Cromossomo 6 Paterno
Cromossomo 6 Materno
DR4
B43
Cw3
A23
DR10
B7
Cw5
A33
Haplótipo 1:
DR4, B43, Cw3, A23
Haplótipo 2:
DR10, B7, Cw5, A33
Complexo Principal de Histocompatibilidade
Os genes são co-dominantes, isto é, cada um de nós, apresenta duas moléculas HLA para cada lócus, uma oriunda do cromossomo 6 paterno e outra oriunda do cromossomo 6 materno.
O conjunto de genes do MHC encontrados em um cromossomo denominamos de Haplótipo. Assim, cada indivíduo possui dois cromossomos homológos, e portanto, dois haplótipos:
Crossing over
resultando em novos haplótipos
Poligenia: Vários genes de classes I e II codificam proteínas com distintas propriedades de ligação a peptídeos
Polimorfismo: Há múltiplos alelos em cada lócus. Os genes do MHC formam o grupo de genes mais polimórfico conhecido.
Complexo Principal de Histocompatibilidade
Importância do MHC
Importante na resposta imune
Importante no transplante de órgãos
Importante na predisposição à doenças
Major Histocompatibility Complex
Resposta imune: Ligam-se a peptídeos reconhecidos pelos LT
Transplantes: envolvidos na rejeição
Doenças: Alguns marcadores MHC estão envolvidos com a pré-disposição ao desenvolviemnto de doenças auto-imunes
Tipos de Transplante
Tipos de Transplante
Autoenxerto 
Transplante de órgãos ou tecidos procedentes do próprio indivíduo
Não se desenvolve resposta imune
Exemplos:
Ponte de Safena/Mamária
Enxerto de pele
Transplante de MO
Tipos de Transplante
Isoenxerto
Transplante de órgãos ou tecidos entre indivíduos geneticamente idênticos
Não há desenvolvimento de resposta
Tipos de Transplante
Aloenxerto
Transplantes entre indivíduos da mesma espécie, geneticamente diferentes
Enxerto é rejeitado
Grande maioria dos enxertos
 tecidos ou órgãos transplantados entre membros da mesma espécie, geneticamente diferentes. Nos seres humanos todos os transplantes de um individuo para outro são deste tipo, com excepção dos gêmeos monozigóticos. Sendo este tecido geneticamente diferente do receptor, este tipo de transplante é normalmente reconhecido como non-self pelo sistema imunitário resultando na sua rejeição
Tipos de Transplante
Xenoenxerto
Transplantes entre indivíduos de espécies diferentes
Enxerto fortemente rejeitado
Mecanismos efetores da rejeição de aloenxertos
Podem ocorrer três tipos principais de rejeição
Hiperaguda
Aguda
Crônica
Sinais de perigo:
Febre,hipertensão,edema, aumento súbito de peso,mudança de ritmo cardíaco e dor no local do transplante.
Rejeição Hiperaguda
Minutos, horas ou poucos dias após a intervenção cirúrgica
Reação de Anticorpos préformados 
Sedimentação de eritrócitos/microtrombos nos glomérulos
Função do órgão afetada:
Deposição de anticorpos
Ativação do complemento
Destruição vascular
Transplantes renais são mais susceptíveis
Prevenção : Detecção do Ac (Cross-Matching)
Reação Aguda
É a mais comum
Primeiros seis meses após a transplantação
Mediada por linfócitos T
Infiltração do Tx e destruição das células que o compõe
Drogas imunossupressoras: eficazes em conter essa rejeição - inibição da proliferação celular
Rejeição Crônica
Função lentamente perdida
Fibrose/Hipertrofia
Coração Doença da a. coronária
Rins  Fibrose intersticial
Fígado  Destruição do Epitélio biliar 
Etiologia não muito clara
Não há tratamento padrão
Terapia Imunossupressora
O objetivo da terapia imunossupressora após a transplantação é prevenir o reconhecimento dos aloantígenos como non-self e a subsequente destruição do tecido transplantado
HLA e associação a doenças
	“Diagnóstico muitas vezes é mais uma arte do que uma ciência.”
Allison Cameron em HOUSE M.D.
andreasantoslima@hotmail.com
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