Resumo artigo - sickle cell

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Resumo do artigo científico: Sickle cell disease
Doença falciforme (DF) é um termo genérico que define um grupo de doenças hereditárias (incluindo anemia falciforme (AF), HbSC e HbSβ-talassemia) caracterizadas por mutações no gene que codifica a subunidade β da hemoglobina (HBB). 
A Hb A (HbA), a forma mais abundante (>90%) de Hb adulta, compreende duas subunidades α-globina e duas subunidades β-globina.
 Uma única substituição de nucleotídeo na HBB resulta no alelo βS da Hb falciforme (HbS); a proteína mutante gerada a partir do alelo βS é a subunidade β-globina falciforme e tem uma substituição de aminoácido. 
Em condições de desoxigenação (isto é, quando a Hb não está ligada ao oxigênio), os tetrâmeros de Hb que incluem duas dessas subunidades da HbS podem polimerizar e fazer com que os eritrócitos assumam uma forma falciforme.
A AF é herdada como um traço codominante autossômico; indivíduos que são heterozigotos para o alelo βS carregam o traço falciforme (HbAS), mas não têm AF, enquanto indivíduos que são homozigotos para o alelo βS têm AF.
Na anemia falciforme, os glóbulos vermelhos têm uma vida útil reduzida (em torno de 10-20 dias, comparado aos 120 dias normais), levando a uma hemólise crônica e ao aumento do turnover das células sanguíneas. Esse processo eleva a necessidade de ácido fólico, já que essa vitamina é essencial para a:
1. Biossíntese de nucleotídeos: Fundamental para a replicação celular e reparação de DNA.
2. Produção de hemácias: Atua como cofator na formação de purinas e pirimidinas, necessárias para a proliferação de precursores eritroides na medula óssea.
Uma deficiência de ácido fólico pode exacerbar a anemia megaloblástica, um tipo de anemia que resulta da produção inadequada de hemácias devido à síntese defeituosa de DNA.
Consequências da anemia falciforme
· Crises vaso-oclusivas
· Síndrome torácica aguda
· Hemólise crônica (destruição precoce das hemácias leva à anemia)
· Infecções recorrentes por disfunção esplênica secundária à falcização
· Alterações ósseas
· Retinopatia falciforme (oclusão microvascular na retina)
· Crises aplásicas (Parada transitória da produção de hemácias na medula óssea)
· Crises sequestradoras esplênicas
· Nefropatia falciforme 
· Acidente vascular cerebral 
· Úlceras (Má circulação devido à oclusão vascular)
· Disfunção hepática e biliar (oclusão microvascular e acúmulo de ferro)
· Alterações cardiorrespiratórias (cardiomegalia secundária à anemia crônica e aumento do débito cardíaco e hipertensão pulmonar associada a hemólise crônica e oclusão vascular pulmonar)
· Alterações neurológicas (múltiplos microinfartos cerebrais)
A complicação marcante associada à AF é a crise de dor vaso-oclusiva. A polimerização da HbS altera a forma e as propriedades físicas dos eritrócitos, resultando em anemia hemolítica e bloqueio do fluxo sanguíneo, particularmente em vasos pequenos. 
Lipídios plasmáticos: os níveis de triglicerídeos são altos e correlacionam-se com a gravidade hemolítica. Embora os níveis totais de colesterol sejam geralmente baixos em indivíduos com AF, os níveis de apolipoproteína A-I (que promove o catabolismo do colesterol hepático e a atividade da NOS) são particularmente baixos, especialmente durante crises de dor vaso-oclusiva e em associação com marcadores de hipertensão pulmonar e disfunção endotelial.
Eritrócito: Os eritrócitos falciformes são mais adesivos às células endoteliais do que os eritrócitos normais.
Tratamento: hidroxiureia, transfusão de eritrócitos e TMO.
Hidroxiureia: um inibidor da ribonucleotídeo redutase, tem múltiplos efeitos fisiológicos, incluindo aumento da expressão de HbF (na maioria dos indivíduos com SCA143) e diminuição da contagem de leucócitos. O medicamento reduz significativamente a incidência de crises vaso-oclusivas de AF, hospitalizações e mortalidade.
Transfusão de eritrócitos. Esta terapia melhora o fluxo microvascular ao diminuir o número de eritrócitos falciformes circulantes e está associada à diminuição da lesão endotelial e dano inflamatório. A terapia de transfusão crônica pode melhorar e prevenir derrames e crises vaso-oclusivas. 
Transplante de células-tronco hematopoiéticas. O transplante de células-tronco hematopoiéticas na AF é curativo e deve ser considerado em pacientes sintomáticos com um doador familiar compatível com antígeno leucocitário humano (HLA).
Síndrome torácica aguda. A lesão pulmonar inicial é multifatorial, incluindo infecção, embolia pulmonar gordurosa, infarto pulmonar e embolia pulmonar. Transfusões de troca (nas quais o sangue do paciente é substituído por sangue do doador) e esteroides, que diminuem a inflamação aguda, podem modificar um evento grave ou de rápida deterioração. A transfusão de troca é o método mais eficaz para reduzir o nível de HbS abaixo de 30% da Hb total sem elevar o nível de Hb total acima de 10 g/dl.
AVC agudo. Um AVC agudo, incluindo eventos isquêmicos e hemorrágicos, é uma emergência médica. Crianças com AF têm um risco 300 vezes maior de acidente vascular cerebral agudo do que outras crianças sem AF. Transfusão de troca rápida é o tratamento padrão.
Eventos anêmicos agudos. Os tipos mais comuns de eventos anêmicos são crise de sequestro esplênico, crise aplástica (ausência temporária de eritropoiese) e crise hiperhemolítica. A crise de sequestro esplênico aguda é caracterizada por inchaço rápido do baço e hipovolemia com queda repentina nos níveis de Hb. 
Colelitíase. A colelitíase (cálculos biliares) resulta da taxa acelerada crônica de destruição de eritrócitos em indivíduos com AF. A heme é metabolizada em bilirrubina, que na bile pode formar bilirrubinato de cálcio insolúvel, que por sua vez precipita como um pigmento e forma cálculos biliares.
A necrose avascular do quadril é uma causa comum de dor crônica que eventualmente se desenvolve em muitos indivíduos com AF.
Prevenção de complicações renais. A proteinúria está fortemente associada à doença progressiva; a triagem urinária serial para proteinúria acompanhada de tratamento com inibidores da enzima de conversão da angiotensina (que corrigem a proteinúria, como enalapril) pode reduzir o risco de doença renal crônica. 
A hipertensão sistêmica leve (120–139/80–90 mmHg) aumenta o risco de acidente vascular cerebral, hipertensão pulmonar, nefropatia, mortalidade e hospitalização. 
Retinopatia proliferativa assintomática: se não tratada, resulta em perda da acuidade visual.
Resumo do PCDT de anemia falciforme
As hemoglobinopatias decorrentes dos defeitos na estrutura da Hb são mais frequentes em povos africanos, e as talassemias decorrentes de defeitos na síntese da Hb em povos do Mediterrâneo, da Ásia e da China. Apesar dessa predileção étnica, a DF está presente em todos os continentes, como consequência das migrações populacionais (1-5). No Brasil, que reconhecidamente apresenta uma das populações de maior heterogeneidade genética do mundo (6), a maior prevalência da doença ocorre nas Regiões Norte e Nordeste.
Teste do pezinho: identifica um dos pais como afetado pela DF.
A hemólise intravascular, hoje reconhecida como um dos fatores centrais da fisiopatogenia da DF, compromete o metabolismo do óxido nítrico, o que ocasiona vasculopatia proliferativa. Há alterações endoteliais que geram um estado inflamatório crônico. O endotélio lesado expõe o fator tecidual, que desencadeia a cascata da coagulação e libera multímeros de Fator de von Willebrand. Ainda, na DF a expressão anômala de moléculas de adesão acentua a interação indesejada entre os elementos celulares sanguíneos e o endotélio vascular
Portanto, os pilares fisiopatogênicos da vasoclusão na DF são o fenômeno da eritrofalciformação, a maior interação entre células endoteliais, leucócitos e plaquetas, a vasculopatia proliferativa, o estado inflamatório crônico e a hipercoagulabilidade.
Diagnóstico: eletroforese de hemoglobina detecta bandas ou picos de hemoglobina S (SS, SC, SD ou SBetaTal).
Critérios para TMO
O paciente deve ter diagnóstico de doença falciforme tipo S homozigoto ou tipo S beta talassemia (Sbeta), estejaem uso de hidroxiureia e apresente pelo menos uma das seguintes condições: 
· alteração neurológica por acidente vascular encefálico, com alteração neurológica que persista por mais de 24 horas ou alteração de exame de imagem;
· doença cerebrovascular associada a doença falciforme; 
· mais de duas crises vasooclusivas (inclusive síndrome torácica aguda) graves no último ano; 
· mais de um episódio de priapismo; 
· presença de mais de dois anticorpos em pacientes sob hipertransfusão ou um anticorpo de alta frequência; ou 
· osteonecrose em mais de uma articulação.
Em qualquer indicação de transplante de medula óssea, a idade tem um papel prognóstico importante, e a evidência de benefício é maior em pacientes com menos de 16 anos de idade, sendo este um critério para priorização na regulação assistencial. Serão excluídos os pacientes que tenham presença de vasculopatia cerebral do tipo moya-moya.
TRATAMENTO 
Prevenção de crises e complicações: A hidroxiureia (HU) atua na inibição da enzima ribonucleotídeo redutase. Leva a aumento da produção de HbF, da hidratação do glóbulo vermelho e da taxa hemoglobínica, além de diminuição da hemólise, maior produção de óxido nítrico e diminuição da expressão de moléculas de adesão. Até o momento, a HU é considerada a terapia medicamentosa mais eficaz da DF. Deve ser usada indefinidamente pelos pacientes de que dela necessitam, uma vez que o uso da HU reduz em 40% o risco de óbito pela DF. Além disso, reduz em cerca de 50% as necessidades transfusionais e o número de episódios de síndrome torácica aguda.
Prevenção de infecções Pacientes com doença falciforme são frequentemente acometidos por asplenia funcional (ausência da função normal do baço), com consequente aumento da susceptibilidade a infecções por bactérias com parede celular. O Streptococcus pneumoniae é responsável por 70% das infecções nessa população. O risco de meningite pneumocócica é estimado em 600 vezes maior do que na população em geral, e a frequência de bacteremia é estimada em até 300 vezes maior que o esperado para a idade; 90% dos casos ocorrem nos três primeiros anos de vida.
Profilaxia antibiótica deve ser iniciada a partir do segundo ou terceiro mês de idade, com penicilina sintética V (fenoximetilpenicilina em suspensão). É ativa contra estafilococos (exceto cepas produtoras de penicilinase), estreptococos (grupos A, C, G, H, L e M) e pneumococos. No caso de crianças alérgicas à penicilina, utiliza-se a eritromicina por via oral, na dose de 20 mg/kg/dia, dividida em duas administrações diárias.
Outros medicamentos usados na prevenção de complicações e no tratamento de intercorrências incluem ácido fólico (uso contínuo), analgésicos e anti-inflamatórios. Quelantes de ferro podem ser indicados para tratamento da sobrecarga de ferro.
Hidroxiureia: Dose inicial: 15 mg/kg/dia, por via oral, em dose única (usar o peso real ou o ideal, aquele que for menor). Aumentar em 5 mg/kg/dia a cada 4 semanas até atingir a dose máxima de 35 mg/kg/dia ou a ocorrência de toxicidade hematológica ou outros efeitos adversos graves.
Fenoximetilpenicilina potássica (Penicilina V): 
- Crianças até 3 anos: 125 mg (equivalente a 200.000 UI ou 2,5 mL) a cada 12 horas (250 mg/dia); - Crianças de 3 a 5 anos: 250 mg (equivalente a 400.000 UI ou 5 mL) a cada 12 horas (500 mg/dia). Na impossibilidade de uso por via oral, utiliza-se a penicilina benzilpenicilina benzatina (penicilina G) por via intramuscular a cada 12 a 28 dias, nas seguintes doses: 
- Crianças menores de 1 ano: 25.000 a 50.000 UI/kg/dose; 
- Crianças até 25 kg: 600.000 UI; 
- Crianças acima de 25 kg: 1.200.000 UI. 
O tratamento profilático com fenoxipenicilina (penicilina V) deve ser mantido desde o diagnóstico até os 5 anos de idade.
BENEFÍCIOS ESPERADOS 
- eliminação ou diminuição dos episódios de dor; 
- aumento da produção de HbF; 
- aumento, mesmo que leve, da concentração total de Hb; 
- diminuição dos episódios de síndrome torácica aguda; 
- diminuição do número de hospitalizações; 
- diminuição do número de transfusões; 
- regressão ou estabilização de danos em órgãos ou tecidos; 
- diminuição do risco de infecções; 
- melhora do bem-estar e da qualidade de vida e maior sobrevida.
Monitorização laboratorial da hidroxiureia
Em caso de toxicidade, a HU deve ser suspensa até a recuperação hematológica, caracterizada pela verificação de parâmetros hematológicos aceitáveis.
A HU leva à macrocitose, dificultando o reconhecimento da deficiência de ácido fólico. Além de suplementação de ácido fólico na dose de 5 mg três vezes por semana, devem ser observados os cuidados com a dieta.
Ácido fólico (vitamina B9): usado para prevenir ou corrigir a deficiência dessa vitamina, que é essencial para a produção de glóbulos vermelhos e a síntese de DNA.
Uricosúria: o uso de HU pode aumentar os níveis séricos de ácido úrico. Em pessoas com níveis basais acima do limite normal, esses valores devem ser monitorados mensalmente.
Efeitos adversos da hidroxiureia: 
- Neurológicos: letargia, cefaleia, tonturas, desorientação, alucinações; 
- Gastrointestinais: estomatite, anorexia, náusea, vômitos, diarreia e constipação; 
- Dermatológicos: erupções macropapulares, eritema facial e periférico, ulceração de pele ou agravamento de úlceras já existentes e alterações como dermatomiosite e melanoníquia; 
- Renais: elevação de níveis de ureia e creatinina; 
- Hepáticos: elevação das aminotransferases/transferases; 
- Reprodutivos: oligospermia, azoospermia; efeito teratogênico fetal; 
- Hematológicos: mielotoxicidade e hiperesplenismo em crianças; 
- Outros: febre, calafrios, mal-estar, astenia. 
O esquema de transfusão de hemácias a cada 3 a 6 semanas utilizando-se transfusão de troca ou exsanguineotransfusão parcial está indicado para os pacientes que apresentarem pelo menos dois exames consecutivos de DTC com velocidade de fluxo sanguíneo cerebral (VSFC) média maior que 200 cm/s. 
A terapia de quelação de ferro está indicada para os pacientes submetidos a esquema regular de transfusão simples que tenham recebido mais de vinte unidades de concentrado de hemácias e apresentam nível sérico de ferritina acima de 1.000 ng/mL (pelo menos duas determinações em condições basais), siderose hepática grau III ou IV por biópsia hepática ou concentração hepática de ferro igual ou acima de 4 mg de ferro/grama de peso seco por ressonância magnética.
A quelação de ferro envolve a administração de agentes quelantes, que são moléculas capazes de se ligar ao ferro livre de forma estável, formando um complexo que pode ser excretado do corpo, reduzindo a toxicidade do ferro acumulado.
Deferoxamina:
Administrada por via subcutânea ou intravenosa.
Forma complexos estáveis com ferro livre, facilitando sua excreção pela urina e pelas fezes.
É eficaz, mas sua administração prolongada pode ser um desafio devido à necessidade de infusões contínuas.
Deferasirox:
Administrado por via oral.
Atua ligando-se ao ferro plasmático, promovendo sua excreção predominantemente pelas fezes.
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