N1 - ONCOLOGIA

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Clarissa Rodrigues - 2021
N1 – ONCOLOGIA:
Câncer é o nome genérico p/ grupo de mais de 200 doenças que tem em comum o crescimento desordenado e descontrolado de células.
Segunda maior causa de morte no Brasil e no mundo.
Expectativa de aumento de 70% na sua incidência para os próximos 20 anos
Matéria mais frequente nas provas de residência medica.
CONCEITOS BÁSICOS:
PRINCIPAL FATOR DE RISCO: 
IDADE
Senescência das células (envelhecimento das células).
Mecanismo de dano do DNA começa a fica afuncional/envelhecimento
As células começam a ficar permutável e por isso quanto mais velho maior a chance de adquirir câncer.
Maioria dos cânceres é ocasionado pelo meio ambiente – mutação genética.
Advém de alteração genética.
Síndromes autossômicas dominantes: não ocorre nos cromossos sexuais e não ocorre por heterozigose.
Alteração genética autossômica dominante: câncer por genética, germinativa – nasce com deficiência do mecanismo de reparação.
Quanto mais velho mais caduco fica o sistema de reparo, chance maior de câncer.
A proliferação incontrolável de células anormais surge em função de alteração genética, sejam elas hereditárias ou adquiridas por exposição a fatores ambientais ou fisiológicos -> O maior fator de risco para CA de mama é o estrogênio, pois faz o epitélio da mama aumentar. O estrogênio fica em receptores de superfície na glândula mamária, vai para o núcleo e causa proliferação tecidual. Na menstruação a mama cresce, pois o ducto está proliferando por ação do estrogênio.
Em todas essas situações: nuliparidade, menarca precoce e menopausa tardia, reposição hormonal exclusivamente com estrogênio, etc., a mulher estará exposta a mais tempo a ação do estrogênio.
Quando vamos ficando mais velhos, o sistema imunológico fica caduco e algumas mutações começam a passar despercebidas, nosso sistema de reparo do DNA começa a ficar alterado a partir dos 40 anos. Mas o câncer aparece também em pacientes jovens que teoricamente tem exposição menos tempo aos fatores de risco (10% dos casos). 
Os fatores que fazem com que essas pessoas tenham predisposição genética são alterações dos genes (por isso é hereditário e passa como herança autossômica dominante) de reparo. A pessoa nasce com as proteínas de reparo alteradas. 
BRCA – câncer de mama.
BRCA 1 – ooforectomia profilática bilateral (gene mutante que causa câncer nos ovários).
QUIMIOTERAPIA:
A quimioterapia por si só é capaz de curar um CA, dependendo do tumor. Para isso tem que ser um tumor disseminado.
Um organismo repleto de células em diferentes níveis de proliferação. As células do sangue estão em constante proliferação. Quando uma alteração acontece nessas células, terão um índice de proliferação maior ainda. Um CA oriundo de um tecido com grau de diferenciação mais acelerado, será mais acelerado ainda. 
O tratamento citotóxico depende da célula em divisão; quanto maior a divisão celular, maior a chance de destruir aquela célula. 
A cura de um CA somente com quimioterapia acontece provavelmente porque todas as células tumorais estavam em proliferação naquele momento
A quimioterapia gruda mais em células medulares do que epiteliais, pois elas possuem uma alta taxa de proliferação, e o agente alquilante da quimio ela gruda no DNA quando este rompe suas ligações de hidrogênio, e com isso se une ao gene humano, e quando for fazer a leitura deste gene (incompleto/quebrado) este entrara em apoptose, diminuindo assim sua taxa de proliferação e reduzindo os genes/células tumorais; quanto mais o agente alquilante se liga ao DNA celular, mais apoptose ocorre.
Quimioterapia citotóxica: elimina todas as células pelo caminho.
Quimioterapia Especifica: controlam o meio.
Imunoterapia:
Quanto mais indiferenciado mais fácil é ser reconhecido pelo sistema imune.
O tumor consegue produzir proteínas que se ligam aos linfócitos e inibem os linfócitos – mimetização.
Taxa de resposta = resposta completa + resposta parcial
TIPOS DE CÉLULAS:
Tratamento para CA de tecidos de moderada proliferação é paliativo, pois nem todas as células dividem ao mesmo tempo. Não é curável.
Tumores de tecido bem diferenciado (tecido de sustentação do epitélio, como osso, músculo, tecido conjuntivo) se proliferam ainda mais lentamente, influenciando na taxa de resposta.
Alguns dos tumores oriundos de tecidos moderadamente diferenciados até bem diferenciados, podem sofrer ao longo de sua evolução proliferativa, um processo de desdiferenciação (ficam diferente do tecido original que surgiram).
O processo de desdiferenciação celular aumenta a taxa proliferativa desses tumores e eles acabam correspondendo mais ao tratamento, ou seja, às vezes na mesma doença teremos células de diferentes níveis de proliferação e a resposta terapêutica será diferente, sendo assim, a estratégia terapêutica será diferente.
Tumores epiteliais têm mais cânceres – mais expostos aos fatores ambientais, exemplos, pele epitélio respiratório, intestinal.
CA DE PULMÃO: 
Em 5 anos – 20%
CA DE MAMA:
Em 5 anos – 89% sobrevivem.
TRATAMENTO DEFINITIVO : intuito de tratar definitivamente o tumor primário.
Pode ser curativo ou paliativo; radioterapia, quimioterapia e cirurgia pode ser tratamento definitivo.
Radioterapia: Orofaringe, colo de útero, canal anal.
Quimioterapia: Hematológicas, leucêmicas, coriocarcinoma.
TERAPIA NEOADJUVANTE: uma modalidade de tratamento não definitiva, que pode ajudar a definitiva. Torna uma lesão antes irressecável, em uma lesão ressecável.
Ex: paciente jovem com tumor de 5 cm na mama, a conduta seria a mastectomia radical, mas para não perder a mama, pode ser feita uma quimioterapia neoadjuvante, com intenção de reduzir o tumor para uma cirurgia/ ressecção conservadora, fazendo a cirurgia apenas no quadrante afetado. Então também serve para reduzir o tumor para realização de uma cirurgia conservadora. 
Outras funções da terapia neoadjuvante: tornar um tumor irressecável para ressecável, cirurgia conservadora, testar pra ver resposta da terapia in vivo e tratar precocemente micrometástases. 
Neoadjuvante: precede o tratamento definitivo. 
ADJUVANTE: após o tratamento definitivo, com intuito de tratar precocemente micrometástases. 
A chance de ter micrometástases em um CA de mama, avançado com linfonodo envolvido, é enorme, então retira a mama e o linfonodo sentinela, porém ainda corre risco de ter doença no local, então faz radioterapia e quimioterapia adjuvantes. 
Dependendo do estadiamento é que se encaixará o tratamento adjuvante. Ex: não é necessário um tratamento adjuvante para um tumor menor que 3 mm; só tirar resolve.
TRATAMENTO PALIATIVO:
Melhora da qualidade de vida. A ideia é cobrir os sintomas e fazer o paciente se sentir melhor. A quimioterapia e cirurgia são modalidades de tratamento paliativo.
Quando um paciente tem um tumor metastático, há em média de 10 a 9 células tumorais no corpo. A taxa metabólica estará altíssima com muita repercussão (falta de ar, icterícia, perda de peso...); a maior parte dos tumores é de tecidos de proliferação intermediária.
Tumores mais prevalentes no Brasil em homens e mulheres: 
Mulheres: 1 lugar: mama, 2 lugar: cólon, 3 lugar: colo de útero, 4: pulmão.
Homem: 1 lugar: próstata, 2 lugar: pulmão, 3 lugar: cólon, 4: estômago. 
Todos esses tumores acima são oriundos de tecido de revestimento, e quando metastáticos não é possível curar porque nem todas as células estão em divisão ao mesmo tempo.
Então, a cada ciclo de quimioterapia feita, se reduz células tumorais; de 109celulas tumorais, cai pra 108; depois do 2º ciclo vai pra 107, 106, 105, 104 e 103. O numero mágico na oncologia clínica são 6 ciclos (entre 109 e 103 são 6 ciclos) porque o paciente que tem trilhões de células fica em torno de milhares, e isso é feito em ciclo porque é necessário esperar o tempo para o paciente se recuperar. É um tratamento paliativo, porque não se elimina todas as células, mas melhora sintomas e aumenta o tempo de vida.
AVALIAÇÃO DE RESPOSTA:
RECIST (como avaliar o comportamento da doença sistêmica):
Inicia com uma TC (ou o exame que for adequadopara o tumor) que é chamada de baseline; depois são feitas TCs intraciclo (a cada 3 ciclos é feita uma e no término, é feita a última). Terminado o tratamento, são feitas TCs a cada 3 meses para avaliar ao longo do tempo sem tratamento, e se surgem novas lesões.
Para avaliar se um tumor que teoricamente está no corpo todo, está respondendo à terapêutica, escolhe-se 2 lesões por órgão (lesão alvo) que precisa ser mensurável (lesão >1cm e linfonodo >1,5cm no menor diâmetro), e soma o tamanho delas.
LESÃO ALVO: Para avaliar se um tumor que teoricamente está no corpo todo, está respondendo à terapêutica, escolhe-se 2 lesões por órgão (lesão alvo) que precisa ser mensurável (lesão >1cm e linfonodo >1,5cm no menor diâmetro), e soma o tamanho delas.
Saber:
Biologia do tumor
Extensão do tumor ao prognostico.
RESPOSTA COMPLETA: desaparecimento do tumor.
RESPOSTA PARCIAL: redução acima de 30%
DOENÇA ESTÁVEL: redução maior que 30% ou quando tumor aumenta menos de 20%
PROGRESSÃO: crescimento tumoral acima de 20% ou surgimento de novas lesões.
O estadiamento é feito sempre com o exame com contraste.
LESÃO NÃO MENSURÁVEL – progressão da doença inequívoca (é fato que houve uma progressão), por ex.: tumor espalhado pela meninge; nesses casos de lesões não mensuráveis, a resposta é avaliada pelo aparecimento ou não de lesões mensuráveis e pela diminuição ou aumento de lesões mensuráveis. Lesões não mensuráveis: ascite, lesão óssea lítica, carcinomatose meníngea, linfangite carcinomatosa.
FATOR PREDITIVO DE RESPOSTA: é qualquer característica do tumor ou do próprio paciente, que interfere na resposta a determinada intervenção.
Resposta patológica completa sabe-se que o paciente vai viver mais.
Quem responde a resposta patológica completa vive mais,
PERFOMANCE STATUS:
SCORE ECOG: 
Analisa se o paciente consegue receber o tratamento citotóxico. 
Exemplo: paciente com CA de pulmão não pequenas células (taxa de resposta 35%), um tumor metastático, a intenção é diminuir com a quimio. Para isso, ele precisa ser capaz de receber o tratamento citotóxico. 
Score ECOG (escala Performance Status do Eastern Cooperative Oncology Group) serve para avaliar a capacidade funcional e o desempenho dos sistemas funcionais.
0: normal (não sente dor, nem sintoma). 
1: paciente sente dor, mas não é limitado, continua indo trabalhar. É um paciente ambulatorial.
2: o paciente tem sintomas da doença, não consegue trabalhar, mas realiza algumas atividades domésticas (lavar a louça, limpar casa, tomar banho) é um paciente ambulatorial, consegue ir para o hospital sozinho. 
3: paciente que fica acamado por mais 50% do tempo. Não consegue ir ao hospital sozinho, mas consegue tomar banho sozinho (autocuidado).
4: paciente que fica acamado por mais 80% do tempo. Não consegue tomar banho sozinho. 
5: Morte.
Se um paciente com CA de pulmão não pequenas células, ECOG 3, extremamente sintomático, acamado, faz quimio, pode piorar ainda mais, porque é um tumor de proliferação intermediária, a resposta é intermediária e a citotoxicidade é limitante. Se for um CA de pequenas células pode fazer, porque a taxa de resposta é boa (70%).
CIRURGIA ONCOLÓGICA:
60% dos casos são tratados de forma cirúrgica. 
90% dos pacientes oncológicos vão realizar algum procedimento cirúrgico durante a evolução da doença, não necessariamente de forma definitiva, mas pode ser um paliativo; até uma biopsia é considerada um procedimento cirúrgico.
CLASSIFICAÇÃO DOS PROCEDIMENTOS CIRURGICOS:
BIÓPSIA:
Em geral, todo paciente tem que fazer biópsia, não é possível tratar o tumor sem ela, é preciso saber da onde veio. 
Se não tem primário definido, faz imunohistoquímica pra saber a origem do citoesqueleto daquela célula. Então a biópsia é fundamental mesmo sem ideia do primário definido, porque talvez através imunohistoquímica é possível definir. Pode ser realizada através de uma agulha fina, grossa, incisão ou excisão. 
Na biópsia incisional é feita uma incisão cirúrgica e retirado um pedaço do tumor.
Estadiamento:
Nortear o tratamento
Estimar o prognostico
Linguagem universal dos tumores – pesquisas
Principais: TNM (siglas c, p, y e r).
C = clinica.
P = patológico.
Y = resposta 
R = recidiva
YP = resposta patológica completa.
Rssecabilidade é referente ao estágio do tumor, pode ser ressecável ou não – haver com a lesão.
Operabilidade diz respeito à condição do paciente, que pode tornar o tumor operável ou não.
Emergências Oncológicas:
Exemplos: 
Paciente com disfagia, massa mediastinal e com beta hcg positivo –
SINDROME DA LISE TUMORAL:
Câncer de Colorretal:
Comum em países desenvolvidos.
Predileção pelo sexo masculino.
Não acontece em todas as faixas idades.
No Brasil há um aumento da incidência e mortalidade pelo CA de cólon, o que significa que o screening não funciona.
FATORES DE RISCO:
História de câncer e familiar aumentam o risco, por isso faz o screening precocemente. Risco baixo: idade >50 anos.
Risco moderado: história familiar de câncer de intestino, historia pessoal de pólipos Risco alto: doença inflamatória intestinal, síndromes genéticas clássicas de origem germinativa, irradiação.
Dieta (rica em gorduras e pobre em fibras), obesidade, álcool, tabaco, fatores ambientais e mutações somáticas. Atividade física é um fator de proteção. As síndromes genéticas contribuem de 5-10% de causa para CA de colón.
CAUSAS:
CA de colo geralmente é ocasionado por via polipoide:
Gene APC controla a proliferação da mucosa, lesão no gene APC, não consegue se regenar, não tem limite, começa a sofrer novas mutações ficando sem limites, formando novas mutações.
Essas mutações pode ocorrer em qualquer gene APC espalhada pelo corpo.
Via não polipoide: é mais frequente que as síndromes poliposas. 
Via da instabilidade de microsatelites, bases nitrogenadas.
As moléculas mais envolvidas são MLH1, e MSH2, mas também pode ter MSH6 e PMS2.
Somático: dano genético, sofre alteração no gene.
Germinativo: alteração local somente.
2 genes alterados -> instabilidade microssatélites.
1 proteina -> estudo genomico p/ avaliar instablidalide dos microssatélites, se der 30% pode ter síndrome de Lynch, ai precisa fazer exame de sangue p/ ver se tem deficiência no corpo todo.
SÍNDROME DE LYNCH é causada por uma alteração nas enzimas de reparo do DNA.
A mutação germinativa ocorre em 1 alelo e o outro acaba desenvolvendo uma mutação somática, porque com a diminuição das enzimas de reparo, o alelo fica suscetível a ter uma mutação; quando elas se juntam, o paciente tem o fenótipo cancerígeno. Sem o reparo correto, acumula-se erros no DNA, vistos como acúmulo de bases nitrogenadas repetidas que deveriam ter sido consertadas (instabilidade de microssatélites).
>30% dos microssatélites -> instabilidade de microssatélites.
SÍNDROME DE TURCOT: pólipos colônicos (milhares) associado a meduloblastoma Quando supeitar de PAF? 10 ou mais adenomas na colonoscopia.
Esporádico:
Ao acaso
Idade + fatores ambientais
Hereditário:
Gene reconhecido de mutação
Familiar:
Não tem gene de mutação reconhecido.
FAP (SÍNDROME POLIPOSE ADENOMATOSA FAMILIAR): maior risco acumulativo de desenvolver câncer.
Gene APC
O paciente apresenta o intestino inteiro repleto de pólipos, 90% desenvolvem CA de cólon se não tratar até os 45 anos de idade. Normalmente serão submetidos a colectomia total, porque o risco é maior com a idade, todos até os 45 anos vão ter, então retira-se o colón com 20 anos e deixa-se o reto, mantendo a limpeza duas vezes por ano. Além disso, eles apresentam pólipo no estômago e no duodeno e podem gerar câncer nessas regiões. É necessário endoscopia uma vez por ano pra tirar pólipo do duodeno e do estômago.
SÍNDROME MUTYH: alteração do gene MUTYH, e é de característica recessiva, com padrão de penetrância é baixo. O MUTYH é um gene reparador de bases homólogas, o que acontece é que as bases homólogas geralmente são geradas por stresse oxidativo, o que lesiona o DNA. Então o stresse oxidativo leva ao aparecimento de bases homólogas, quem repara essas bases é o MUTYH, se ele está mutado, vaiter mais stresse oxidativo, fazendo alteração genética, e maior chance de ter CA de cólon.
OBS: Ela é menos freqüente do que PAF e Lynch, porque é recessiva. Um gene muito suscetível a ação oxidativa é o gene APC.
DOENÇA INFLAMATORIA INTESTINAL:
DOENÇA DE CROHN:
O acometimento da retocolite ulcerativa é toda a extensão colônica, pega o reto e o cólon. A Doença de Chron é da boca ao ânus. A retocolite ulcerativa é uma doença inflamatória que acomete só a mucosa de todo o reto e o cólon. Tem acometimento geral da mucosa. Está mais associada ao CA de cólon do que Chron, porque acomete toda a extensão da mucosa do cólon. 
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