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Campus Universitário de Almada Instituto de Estudos Interculturais Transdisciplinares de Almada Licenciatura em Psicologia- 1ºAno UNIDADE CURRICULAR ETOLOGIA E PSICOLOGIA COMPARADA Trabalho Académico Atuação da serotonina em modelos animais sobre ansiedade, depressão, aprendizagem e memória. Discentes: Sara Abiude Neto Martins - 2023128534 Renata Cerqueira - 61162 Rossana Medeiros – 2023130982 Docente: Elsa Neves Almada, 14 de Junho de 2024 II Índice Resumo…………………………………………………………………………………..1 Abstract…………………………………………………………………………………..1 Introdução………………………………………………………………………………..2 1. Modelos animais sobre ansiedade………………………………..…………………...4 2. Modelos animais de depressão………………………………………………………..7 3. Modelos animais de aprendizagem e memória…………………………………..........9 conclusão……………………………………………………………………………….10 Referências Bibliográficas…………………………………………………………...…12 1 Atuação da serotonina em modelos animais sobre ansiedade, depressão, aprendizagem e memória. Resumo Conhecida como o neurotransmissor do bem-estar, a serotonina é um neurotransmissor essencial para o funcionamento adequado do sistema nervoso central. Ela desempenha um papel crucial na regulação do humor, sono, apetite, e outras funções cerebrais. Entretanto, a atuação da serotonina sobre a ansiedade, depressão, aprendizagem e memória têm sido estudados, visto que a manipulação de neurotransmissores como a serotonina em modelos animais pode fornecer insights valiosos sobre as bases biológicas de distúrbios neurológicos, psiquiátricos e endócrinos entre humanos. Esses estudos são essenciais para o desenvolvimento de novas terapias e tratamentos. Com base nisso, o presente estudo tem como objectivo avaliar a actuação da serotonina em modelos animais sobre ansiedade, depressão, aprendizagem e memória. Trata-se de uma revisão bibliográfica nas bases de dados Scielo, LILACS, Rev. ABP. Google Académico. Com base nisso, concluímos que manter níveis adequados de serotonina é importante para a saúde mental e emocional do individuo. Entretanto, baixos níveis de serotonina, são dos muitos factores que levam à depressão, ansiedade e déficits de aprendizagem e memória. Consumir alimentos ricos em triptofano, como ovos, bananas, abacaxi, carnes, leites pode ajudar a aumentar a concentração de serotonina na corrente sanguínea e melhorar sintomas físicos e mentais. Além disso, alimentos ricos em ómega-3, como salmão e frutos secos, também são boas fontes de serotonina. Palavras-Chave: Serotonina, modelos animais, ansiedade, depressão, aprendizagem e memória. Role of serotonin in animal models on anxiety, depression, learning and memory. Abstract Known as the neurotransmitter of well-being, serotonin is an essential neurotransmitter for the proper functioning of the central nervous system. It plays a crucial role in 2 regulating mood, sleep, appetite, and other brain functions. However, the role of serotonin on anxiety, depression, learning and memory has been studied, as the manipulation of neurotransmitters such as serotonin in animal models can provide valuable insights into the biological bases of neurological, psychiatric and endocrine disorders among humans. These studies are essential for the development of new therapies and treatments. Based on this, the present study aims to evaluate the action of serotonin in animal models on anxiety, depression, learning and memory. This is a bibliographic review in the Scielo, LILACS, Rev. ABP databases. Academic Google. Based on this, we conclude that maintaining adequate levels of serotonin is important for an individual's mental and emotional health. However, low serotonin levels are one of the many factors that lead to depression, anxiety and learning and memory deficits. Consuming foods rich in tryptophan, such as eggs, bananas, pineapple, meat, milk, can help increase the concentration of serotonin in the bloodstream and improve physical and mental symptoms. Additionally, foods rich in omega-3, such as salmon and nuts, are also good sources of serotonin. Keywords: Serotonin, animal models, anxiety, depression, learning and memory. Introdução A serotonina, também conhecida como 5-hidroxitripamina, é um neurotransmissor, uma substância química que actua no cérebro e estabelece a comunicação entre as células nervosas. É secretada pelos neurónios do tronco encefálico, pelos neurónios que inervam o trato gastrointestinal e pelas plaquetas que a liberam durante a coagulação (hemostasia). (DeLucia, 2006). Ela foi vista pela primeira vez como enteramina e isolada em 1930 por Ersparmer e colaboradores a partir do intestino e relacionada à contração uterina. É redescoberta em 1940 em plaquetas sanguíneas e foi chamada de serotonina. Ainda neste mesmo período, foi encontrada no cérebro e foi constatado que este neurotransmissor poderia ser usado nos mecanismos de neurotransmissão do sistema nervoso central dos animais (Silva, 2010). 3 A serotonina é uma molécula produzida a partir do aminoácido triptofano, que é um aminoácido essencial e serve como precursor para a síntese de serotonina. Isso significa que o corpo utiliza o triptofano para produzir serotonina. Além disso, o triptofano é importante para a produção da niacina (vitamina B3) e melatonina, um hormônio que regula o sono e diminui o stress (Martins, 2019). Este aminoácido é obtido através dos alimentos ricos em proteínas como: o peixe, carne, lacticínios e frutas entre outros. Também é encontrado em sementes da planta medicinal Griffonia simplicifolia, indicado para aumentar a produção de serotonina no corpo e auxiliar no tratamento de algumas condições de saúde (Martins, 2019). Entretanto, a serotonina desempenha papeis importantes em uma variedade de funções cerebrais e corporais, incluindo a regulação do humor, controle do sono, a motivação e a memória, a função intestinal, regulação das náuseas, coagulação sanguínea e a saúde óssea (Silva, 2010). De acordo com Monti (2011), a serotonina actua no cérebro, regulando a ansiedade, aumentando a felicidade e melhorando o humor. Porém, baixo nível dessa molécula pode causar sintomas como: mau humor pela manhã, sonolência durante o dia, alteração do desejo sexual, dificuldade de aprender, distúrbios de memória e de concentração, irritabilidade, ansiedade e pode levar à depressão. Ela também influencia na neuroplasticidade, a capacidade do cérebro de se reorganizar e adaptar ao longo do tempo, formando novas conexões neurais, sendo importante para a aprendizagem e memória. No entanto, no controle do sono, a 5-HT é responsável por estimular as regiões cerebrais que controlam a manutenção do ciclo sono-vigília. Ela influencia os diferentes estágios do sono, incluindo o sono REM, que é fundamental para o processamento emocional e a consolidação da memória (Monti 2011). Na função Intestinal, ela encontra-se em grande quantidade no estômago e no intestino, auxiliando no controle dos movimentos intestinais. A sua produção aumenta quando o organismo precisa eliminar substâncias tóxicas do intestino, como em casos de 4 diarreia. Esse aumento também estimula uma região do cérebro que controla as náuseas e estimula a contração dos músculos intestinais, facilitando a digestão e a passagem dos alimentos (Martins 2019). Normalmente, as plaquetas do sangue liberam a serotonina para ajudar na cicatrização de feridas, o que leva a vasoconstrição, facilitando a coagulação do sangue. Entretanto, níveis altos de serotonina pode ter um impacto negativo na saúde dos ossos, tornando-os mais fracos e aumentando os riscos de sofrer de osteoporose (Martins, 2019). Vale salientar que de acordo com Andrade (2013), a maior parte dos neurónios serotoninérgicos encontram-se nos núcleos da rafe que fica localizado na basedo cérebro e a maior parte das projecções e a maior parte dos neurónios serotoninérgicos do córtex pré-frontal derivam dessa região. Contudo, as primeiras evidências sobre o envolvimento da serotonina em transtornos mentais, foram obtidas em animais de laboratórios submetidos a testes. Daí que, a serotonina desempenha um papel importante em modelos animais, especialmente na pesquisa psiquiátrica, sendo estas ferramentas, valiosas para estudar os transtornos mentais. Com base nisso, o presente trabalho, tem como objectivo avaliar a actuação da serotonina em modelos animais sobre a depressão, ansiedade, aprendizagem e memória. Para tal, dividimo-lo em três sessões: a primeira abordará o modelo animal sobre ansiedade, a segunda sessão, o modelo animal sobre depressão e a terceira sessão, o modelo animal sobre aprendizagem e memória, seguidamente da conclusão e respectivas referências bibliográficas. 1. Modelos animais sobre ansiedade A ansiedade é uma resposta natural do organismo a situações percebidas como ameaçadoras. Ela pode manifestar-se de várias formas, incluindo o comportamento inibitório (Meneses, 2023). A serotonina (5-HT) está envolvida na modulação da ansiedade, sendo que desempenha um papel importante na regulação de comportamentos relacionados à ansiedade em modelos de roedores, como ratos e camundongos. Estudos têm investigado 5 essa relação através da manipulação dos níveis desse neurotransmissor. Por exemplo a administração de drogas que apontam os níveis de serotonina, como inibidores seletivos da recaptação de serotonina, frequentemente resulta em comportamentos que indicam redução da ansiedade (Andreatini et al., 2001 & Silva, 2010). Além disso, o receptor 5-HT2C da serotonina parece ser importante na relação entre a ingestão alimentar e balanço energético, tornando o sistema serotonérgico um possível alvo para o tratamento de obesidade e diabetes. Vale ressaltar que a neurose obsessiva clássica também está associada à serotonina (Andreatini et al., 2001 & Silva, 2010). Estudos realizados por Graeff (2003), são relevantes para entender o papel da serotonina sobre a ansiedade. Essas pesquisas foram conduzidas em animais de laboratório submetidos a testes de conflito. Nesse modelo sobre ansiedade, um mesmo comportamento é simultaneamente recompensado e punido, gerando conflito entre aproximação e esquiva. Um exemplo desse tipo de teste é o experimento com ratos. Primeiro, um rato privado de alimento é treinado a apertar uma alavanca de alimento. Em seguida, o mesmo comportamento é associado à apresentação de um choque elétrico desconfortável aplicado nas patas do animal. Com o resultado dessa punição, o rato reduz a frequência com que pressiona a alavanca. Os resultados dos testes em animais indicam que a 5-HT está envolvida na regulação da ansiedade. Por exemplo, a 5-HT aumenta a ansiedade em testes de conflito (Graeff, 2003). Nesta senda, a hipótese formula por Graeff (2003), sugere que a serotonina esteja envolvida em diferentes formas de medo e ansiedade. Ele destacou a importância dos receptores de serotonina, especialmente o receptor 5-HT1A. Ele encontrou a estimulação deste receptor, particularmente no sistema límbico (uma área do cérebro associada a emoções) por ter efeitos ansiolíticos. Essa hipótese tem sido testada em modelos animais de ansiedade e pânico, como teste do labirinto em T-elevado, e em procedimentos experimentais para avaliar a ansiedade em roedores. Alterações nos níveis de serotonina, seja por meio de manipulação genética ou farmacológica, afetam o desempenho desses animais neste teste, oferecendo insights valiosos sobre os mecanismos de ansiedade. Entretanto, Graeff, demonstrou que 6 a manipulação dos níveis de serotonina no cérebro, especialmente em áreas como o hipocampo e o núcleo dorsal da rafe, pode alterar os comportamentos relacionados a ansiedade (Stein et al. citado em Graeff 2003). O estudo indicou também que as drogas como os ansiolíticos aumentam a acção da 5-HT, elevam diferentes índices de ansiedade, enquanto reduzem índices de pânico, corroborando as predições baseadas nessa hipótese. Os fármacos ansiolíticos mais utilizados são o diazepam, bromazepam, o alprazolam e o clonazepam (Andreatini et al., 2001). Os benzodiazepínos atuam como ampliadores do neurotransmissor ácido gama- aminobutírico (GABA), potencializando-o em todo sistema nervoso central, principalmente em áreas envolvidas com o humor (Martins, 2019). Outro factor aqui apresentado foram a diferença dos níveis de serotonina do córtex pré-frontal, que também podem ser considerados um factor chave para explicar o comportamento agressivo em algumas linhas de ratos como o Short- Attack-Latency (Narvaes, 2013). No entanto, altos níveis de testosterona podem estimular o comportamento agressivo, como observado em camundongos machos atacando fêmeas (Kloke et al., 2011). Estudos mostraram também o papel da serotonina na regulação do comportamento alimentar e da saciedade. Ratos foram tratados como agonistas e antagonistas para aliviar os efeitos na ingestão alimentar e na sensação de saciedade. (Lieberman & Robbins, 2008). Em estudos humanos, foi demostrado que os níveis de serotonina podem estar associados com a resposta à injustiça conforme demostrado em uma aplicação do jogo Ultimato. Este jogo, demonstrou que sempre que os níveis de serotonina eram baixos, os indivíduos eram mais propensos a retaliar, quando recebiam uma oferta baixa, mesmo que não relatassem mudanças de humor ou julgamentos sobre a justiça da oferta (Lieberman & Robbins, 2008). A serotonina como neurotransmissor, pode ter efeitos tanto inibitórios quanto estimulantes na agressividade, dependendo da região cerebral e dos receptores estudados. Portanto, a serotonina parece facilitar a ansiedade, mas inibir o pânico. Essa hipótese tem 7 sido testada em modelos animais de ansiedade e pânico, bem como transtorno do pânico. Os resultados até agora confirmam essas predições, destacando a importância da serotonina na regulação emocional e no tratamento desses transtornos. 2. Modelos animais sobre depressão A depressão é um dos transtornos mentais com maior ocorrência e constitui um problema de saúde pública, caracterizado por tristeza, perda de interesse, ausência de prazer, oscilações entre sentimento de culpa baixa auto-estima, entre outros (Silva 2010). Estudos indicam que muitos modelos animais sobre depressão são utilizados em novos fármacos depressivos para se conhecer mecanismos fisiopatológicos da doença. Entretanto, a serotonina tem sido crucial para os estudos dos mesmos, sobretudo pelo facto de que os agentes antidepressivos e ansiolíticos atuam como agonistas ou antagonistas neste neurotransmissor (Silva, 2010). Há muitos investigadores que acreditam que um desequilíbrio nos níveis de serotonina pode influenciar o humor, de forma a conduzir à depressão. Alguns destes possíveis problemas incluem a baixa produção de células cerebrais de serotonina, falta de receptores capazes de receber a serotonina que é produzida, incapacidade da serotonina de chegar aos receptores, ou falta de triptofano, o químico a partir do qual a serotonina é feita (Cardoso, 2017). De acordo com Cardoso (2017), na depressão acontece uma diminuição na quantidade de neurotransmissores liberados, mas a bomba de recaptação e a enzima continua a trabalhar normalmente. Isso acontece porque um neurónio receptor captura menos neurotransmissores e o sistema nervoso funciona com menos neurotransmissores do que normalmente seria usado. Em pessoas com depressão, este processo de recaptação pode ser excessivo, resultando em menos serotonina disponível para transmitir sinais entre os neurónios. 8 Entretanto, estudos pré-clínicos em ratos, têm investigado o papel da serotoninana depressão em ratos, como o teste do nado forçado, e são frequentemente utilizados para aliviar o impacto de manipulações na neurotransmissão de serotonina no comportamento depressivo. Neste teste, os animais são colocados em um recipiente com água do qual não conseguem escapar e são forçados a nadar até que desenvolvam um comportamento de imobilidade, que é interpretado como um indicativo de desesperança e desistência, que são sintomas comuns da depressão (Xavier et al., 2016). Nesta senda, a activação dos receptores 5-HT1A têm sido associados a efeitos antidepressivos. Animais geneticamente modificados para super expressar esses receptores mostram menos comportamentos depressivos. A modulação desses receptores também influencia o comportamento depressivo. Por exemplo, antagonistas do receptor 5-HT2A podem ter efeitos antidepressivos (Xavier et al., 2016). A teoria monoaminérgica da depressão é uma das hipóteses mais antigas e amplamente estudadas nas bases biológicas desse transtorno. Ela sugere que a depressão esta relacionada a uma diminuição na disponibilidade de neurotransmissores monoaminérgicos, como é o caso da serotonina. Essa hipótese foi inicialmente apoiada pelo achado clínico de que a depleção de monoaminas causada pelo anti-hipertensivo reserpina resulta em depressão em pacientes que não tinham a doença antes do tratamento com essa droga (Silva, 2010). Normalmente estes medicamentos atuam no sistema nervoso central, corrigindo a transmissão neuroquímica nas áreas do cérebro que regulam o humor. Por exemplo, a fluoxetina, sertralina e o citalopram actuam bloqueando a recaptação da serotonina. Isso aumenta a quantidade de serotonina disponível nas sinapses, ajudando a melhorar a comunicação entre os neurónios e, consequentemente o humor (Xavier et al., 2016). Em estudos humanos, foi demostrado que os níveis de serotonina podem estar associados com a resposta à injustiça conforme demostrado em uma aplicação do jogo Ultimato. Este jogo, demonstrou que sempre que os níveis de serotonina eram baixos, os indivíduos eram mais propensos a retaliar, quando recebiam uma oferta baixa, mesmo que não relatassem mudanças de humor ou julgamentos sobre a justiça da oferta (Lieberman & Robbins, 2008). 9 Portanto, existem diferentes tipos de receptores de serotonina, como: 5-HT1A, 5-HT2A, entre outros, e a sensibilidade e a quantidade desses receptores pode ser alterada em pessoas com depressão. Alguns tratamentos visam esses receptores diretamente para melhorar os sintomas depressivos (Silva, 2010). A serotonina como neurotransmissor, pode ter efeitos tanto inibitórios quanto estimulantes na agressividade, dependendo da região cerebral e dos receptores estudados. Vale salientar, que ela não atua isoladamente. Ela reage com outros neurotransmissores como a dopamina, norepinefrina, que também estão envolvidos na regulação do humor e das emoções. Desequilíbrios nesses sistemas podem contribuir para os sintomas de depressão. 3. Modelo animal sobre aprendizagem e memória A serotonina sendo um dos principais neurotransmissores e neuromoduladores encontrados no Sistema Nervoso Central, Sistema Nervoso Periférico, Plaquetas e nos Tecidos Neurais Entéricos, também esta ligado as alterações cognitivas, em especial na consolidação da memória de curto e longo prazo (Meneses, 2003). Esses receptores estão localizados na membrana celular de células nervosas e outros tipos celulares, incluindo o músculo liso dos animais. Além disso, o bloqueio 5- HT2A foi associado ao benefício à memória, devido a uma reversão na consolidação desta, associada com a disfunção de neurotransmissores (Meneses 2003). De acordo com Martins (2019), o labirinto aquático de Morris é um teste comportamental amplamente utilizado para estudar o aprendizado especial e a memória em roedores. Este labirinto era usado para avaliar a função cognitiva, estudar os modelos animais sobre doença neurodegenerativa e testar terapias medicamentosas potenciais. Além disso, este teste é usado para investigar como tratamentos, como a radiação, podem afetar a memória e como a modulação da transmissão serotoninérgica afeta a capacidade dos animais de aprenderem e recordar informações especiais. Já o teste Labirinto em Cruz Elevado foi utilizado para avaliar o envelhecimento na eficácia da serotonina na memória de reconhecimento de ratos. Os pesquisadores 10 investigaram como a administração de agentes que afetam a neurotransmissao de serotonina influencia a memória, em animais mais velhos, comparando com os mais jovens (Martins, 2019). Esses estudos demonstraram a importância da serotonina na regulação da aprendizagem e da memória em modelos animais, fornecendo insights sobre os mecanismos neuroquímicos envolvidos nesses processos e o seu potencial terapêutico em condições relacionadas a cognição. De acordo com (Meneses, 2007, citado em Lorke et al., 2006), pacientes com doença de Alzheimer apresentaram uma redução na expressão deste receptor, o que resultou uma perda neuronal, comparado aos indivíduos sem doença. Além disso, os receptores 5-HT afetam a liberação e a actividade de outros neurotransmissores, como o glutamato, a dopamina e a GABA. Por exemplo, os receptores 5-HT2A aumentam a actividade do glutamato em várias áreas do cérebro, enquanto outros receptores de serotonina têm efeito de suprimir o glutamato. No modelo animal de autismo induzido por ácido Valpróico durante a gestação de ratas, foram observadas alterações comportamentais eletrofisiológicas e celulares, semelhantes as que se observam nos pacientes com autismo. Vale salientar que a serotonina foi encontrada no cérebro dos mamíferos nos anos 50 e estudos demostraram que as semelhanças entre as plaquetas e os neurónios cerebrais que contém o (5-HT), torna as plaquetas num modelo laboratorial adequado para o estudo da função dos neurotransmissores (Levy et al., 1997). Além disso, a hiperserotoninemia pode ocorrer devido a vários factores, incluindo aumento na produção de serotonina pelas células intestinais, menor degradação ou maior liberação. Questões genéticas e exposição a toxinas ambientais também podem estar envolvidas na regulação dos níveis de serotonina. Alguns estudos sugerem que níveis anormais de serotonina podem afetar o desenvolvimento cerebral e a comunicação neural, contribuindo para características do autismo (Levy et al., 1997). Conclusão O presente trabalho teve como objectivo avaliar atuação da serotonina em modelos animais sobre ansiedade, depressão e aprendizagem e memória. Com base nisso, observamos que a serotonina é um dos neurotransmissores chave que contribuem para o 11 equilíbrio neuroquímico no cérebro, regulando uma gama de funções fisiológicas e psicológicas. Ela desempenha um papel fundamental em nossa saúde mental, no humor, sono, aprendizagem e memória, entre outros. Manter um equilíbrio saudável desse neurotransmissor é fundamental para o nosso bem-estar. A serotonina atua no cérebro e níveis baixos dela, podem levar a sintomas de ansiedade e até mesmo à depressão, que frequentemente incluem falta de motivação e anedonia (incapacidade de sentir prazer). Além disso, a serotonina também desempenha um papel importante na aprendizagem e memória. Ela esta relacionada com as funções cognitivas, como percepção, atenção, raciocínio e solução de problemas. Estudos sugerem que a formação hipocampal, especialmente sua inervação serotonérgica, está envolvida na modulação das respostas de ansiedade frente a ameaças aprendidas ou distais. Entretanto, a manipulação da serotonina em modelos animais pode fornecer insights valiosos sobre as bases biológicas de distúrbios neurológicos, psiquiátricos e endócrinos entre humanos, visto que os modelos animais desempenham um papel fundamental na pesquisa de transtornos neuropsiquiátricos.Eles nos permitem investigar os mecanismos subjacentes e testar novas abordagens terapêuticas. O uso de modelos animais, como o teste do nato forçado, tem sido crucial para entender o potencial antidepressivo dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina. No entanto, é importante que o animal escolhido geralmente tenha proximidade taxonómica com os humanos e, é de fácil manipulação. O que permite desenvolver doenças ou reagir a tratamentos de maneira semelhante. Na verdade, muitos tratamentos para doença humanas foram desenvolvidas com base com modelos animais. Os diferentes modelos animais, incluem a indução, espontaneidade, negatividade e modelos órfãos. Consumir alimentos ricos em triptofano, como ovos, bananas, abacaxi, carnes, leites pode ajudar a aumentar a concentração de serotonina na corrente sanguínea e melhorar sintomas físicos e mentais. Além disso, alimentos ricos em ómega-3, como salmão e frutos secos, também são boas fontes de serotonina. 12 Referências Bibliográficas Andrade, F. M., da Silva, V. K., & Schuch, J. B. (2011). A influência genética sobre a memória humana: uma revisão. 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